BR122020004985B1 - Sais de xantílio 3,6-dissubstituído, seus usos, composição farmacêutica, e seu método de preparação - Google Patents

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Janet Elizabeth Rickard
David Horsley
Charles Robert Harrington
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Abstract

esta invenção se refere em geral a processos, usos, métodos e utilização de materiais que xantílio particular compõe, inclusive compostos de fórmulas (i) e (ii), como definidas no relatório descritivo. estes compostos são úteis como fármacos, por exemplo, no tratamento de tauopatias, como a doença de alzheimer.

Description

Dividido do PI0922326-6, depositado em 10.12.2009. CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invenção se refere de um modo geral aos processos, usos, métodos e matérias utilizando compostos de xantílio particulares. Estes compostos são úteis como fármacos, por exemplo, no tratamento de tauopatias, tal como doença de Alzheimer.
ANTECEDENTES
[0002] Um número de patentes e publicações é citado aqui a fim de mais facilmente descrever e constatar a invenção e o estado da técnica para a qual a invenção pertence. Cada uma destas referências é incorporada aqui por referência em sua totalidade na presente descrição, para a mesma extensão como se cada referência individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
[0003] Em todo este relatório, incluindo as reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreender", e variações tais como "compreende" e "compreendendo," serão entendidas insinuar a inclusão de um estado de número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0004] Deve ser observado que, como usado no relatório e reivindicações anexadas, as formas singulares "um, uma (a)" "um, uma (an)," e "o, a" inclui referências plurais a menos que o contexto indique claramente caso contrário. Desse modo, por exemplo, referência a "um veículo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais tais portadores, e outros mais.
[0005] As faixas são expressas frequentemente aqui como de "cerca de" um valor particular, e/ou a "cerca de" outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, outra modalidade inclui daquele valor particular e/ou ao outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de," será entendido que o valor particulare forma outra modalidade.
[0006] Condições de demência tais como a doença de Alzheimer (AD) são frequentemente caracterizadas por um acúmulo progressivo de depósitos intracelulares e/ou extracelulares de estruturas proteináceas tais como placas β- amiloide e confusões neurofibrilares (NFTs) nos cérebros de pacientes afetados. O aparecimento destas lesões correlaciona em grande parte com degeneração neurofibrilar patológica e atrofia de cérebro, assim como prejuízo cognitivo (veja, por exemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., e outros., 2000, J. Pathol., Vol. 157, N° 2, páginas 623-636).
[0007] Em AD, ambas as placas neuríticas e NFTs contêm filamentos helicoidais emparelhados (PHFs) dos quais um componente principal é proteína tau associada com microtúbulo (veja, por exemplo, Wischik e outros, 1988, PNAS E.U.A., Vol. 85, páginas 4506-4510). As placas também contêm fibrilas β- amiloides extracelulares derivadas do processo anormal de proteína de precursor de amiloide (APP) (veja, por exemplo, Kang e outros, 1987, natureza, Vol. 325, p., 733). Um artigo por Wischik e outros (in Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., S.J. The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) descrito com detalhes o papel putativo de proteína tau na patogênese de demências neurodegenerativa. Perda da forma normal de tau, acúmulo de PHFs patológico, e perda de sinapses no córtex de meso-frontal todos correlatam com prejuízo cognitivo associado. Além disso, perda de sinapses e perda de células piramidais ambos correlatam com medidas morfométricas patologia neurofibrillar reagida a tau que equipara-se com um nível molecular, em quase total redistribuição do lago de proteína tau de um solúvel a uma forma polimerisadda (isto é, PHFs) na doença de Alzheimer.
[0008] Tau existe em isoformas alternativamente ligadas que contém três ou quatro cópias de uma sequência repetida que corresponde ao domínio de ligação de microtúbulo (veja, por exemplo, Goedert, M., e outros., 1989, EMBO J., Volume 8, paginas 393-399; Goedert, M., e outros., 1989, neurônio, Volume 3, páginas 519-526). Tau em PHFs é proteoliticamente processado com um domínio de núcleo (veja, por exemplo, Wischik, C.M., e outros, 1988, PNAS USA, Volume, 85, páginas 4884-4888; Wischik e outros, 1988, PNAS USA, Volume 85, páginas. 4506-4510; Novak, M. e outros., 1993, EMBO J. Vol. 12, páginas 365-370) que está composto em uma versão de fase trocada do domínio repetido; só três repetições são envolvidas na interação tau-tau estável (veja, por exemplo, Jakes, R., e outros., 1991, EMBO J., Vol. 10, página, 2725-2729). Uma vez formado, agregados de tau tipo PHF agem como sementes para a outra captura e fornecem um padrão para processamento proteolítico de proteína tau de tamanho natural (veja, por exemplo, Wischik e outros, 1996, PNAS USA. Volume. 93, páginas 11213-11218).
[0009] A troca de fase que é observada no domínio repetição de tau incorporada em PHFs sugere que o domínio repetição sofre uma mudança conformacional induzida durante incorporação no filamento. Durante o início de AD, é considerado que esta mudança de conformacional pudesse ser iniciada pela ligação de tau a um substrato patológico, tais como proteínas de membrana danificadas ou mutadas (veja, por exemplo, Wischik, C.M., e outros., 1997, em "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R., and Kosik, K., S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) páginas185-241).
[00010] No curso de sua formação e acúmulo, PHFs primeiro agrupa-se para formar agregados amorfos no citoplasma, provavelmente do início de oligômeros de tau fica truncado antes de, ou no curso de, assembléia de PHF (veja, por exemplo, Mena, R., e outros., 1995, Acta Neuropathol., Volume 89, página 50-56; Mena, R., e outros., 1996, Acta Neuropathol., Volume. 91, páginas, 633-641). Estes filamentos então continuam para formar NFTs intracelular clássicas. Neste estado, os PHFs consistem em um núcleo de tau truncada e um revestimento externo penugento que contêm tau de tamanho natural (veja, por exemplo, Wischik e outros, 1996, PNAS USA., Vol. 93, páginas 11213-11218). O processo de montagem é exponencial, consumindo o lado celular de tau funcional normal e induzindo nova síntese de tau para compor o déficit (veja, por exemplo, Lai, R. Y. K., e outros, 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, N° 3, páginas 433-445). Eventualmente, dano funcional do neurônio progride para o ponto de morte celular, deixando para trás uma NFT extracelular. A morte celular está altamente correlacionada com o número de NFTs extracelulares (veja, por exemplo, Wischik e outros, em "Neurobiology of Alzheimer Disease", 2a Edição, 2001, Eds. Dawbarn, D., e Allen, S.J., The Molecular and Celular Series, Bios Sciencies Publisshers, Oxford). Como confusões são expulsas para o espaço extracelular, há perda progressiva do revestimento externo penugento do neurônio com perda correspondente de imunorreatividade de tau de terminal N, mas a preservação de imunorreatividade de tau associada com o núcleo de PHF (veja, por exemplo, Bondareff, W., e outros., 1994, J., Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, N° 2, páginas 158-164).
[00011] Compostos de xantílio (também conhecidos como compostos de pironina) foram mostrados anteriormente agir como pigmentos fluorescentes. Os compostos de Xantílio anteriormente descritos incluem:
Figure img0001
Figure img0002
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[00012] JP 2000/344684 descreve o uso de compostos de xantílio, tal como composto G e AA, como sondas para doenças que acumulam proteína de β-amiloide.
[00013] WO 96/30766 descreve o uso de um composto de xantílio, DMAXC, como capaz de inibir as interações de proteína de tau-tau:
Figure img0004
[00014] Diaminofenotiazinas foram mostradas anteriormente inibir a agregação de proteína tau e romper a estrutura de PHFs, e inverter a estabilidade proteolítica e núcleo de PHF (veja, por exemplo, WO 96/ 30766, F Hoffman-La Roche). Tais compostos foram descritos para uso no tratamento ou profilaxia de várias doenças, incluindo doença de Alzheimer. Estes incluídos, entre outros:
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[00015] Será entendido que o termo ‘composto de xantílio', como empregado aqui, se refere geralmente os compostos que têm uma estrutura de núcleo de xantílio e composto tendo núcleo de estruturas incluindo, mas não estão limitados a tioxantílio, fenazínio, oxazínio, e tionínio.
[00016] Não obstante, as descrições acima, será apreciado que a provisão de um ou mais compostos de xantílio, não anteriormente e especificamente identificados como sendo inibidores de agregação de proteína tau eficazes, forneceria uma contribuição à técnica.
Descrição da Invenção
[00017] Os presentes inventores identificaram atualmente certos composto de xantílio como sendo inibidores de agregação de proteína tau e em formas preferidas tendo certas outras propriedades desejáveis, por exemplo, por comparação com os compostos da técnica anterior descrita acima.
[00018] Como descrito acima, proteínas tau são caracterizadas como sendo uma entre um número maior de famílias de proteína que copurificam com microtúbulos durante ciclos repetidos de montagem e desmontagem (Shelanski e outros Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1973, 70, 765-768), e são conhecidas como proteínas associadas como microtúbulos (MAPs). Membros da família de tau compartilham as características comuns de ter um segmento de terminal N característico, sequências de cerca de 50 aminoácidos inseridos no segmento terminal N, que são de desenvolvimento regulado no cérebro, uma região de repetição tandem característica que consiste em 3 ou 4 repetições tandem de 31 a 32 aminoácidos, e uma calda terminal C .
[00019] Um ou mais dos compostos de xantílio são conhecidos na técnica-por exemplo, composto A (cloreto de xantílio de 2,3,6,7,12,13, 16,17-Octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]) é descrito na USA 3 932 415. Porém acredita-se que nenhum destes foi anteriormente foi descrito na técnica anterior como inibidores de agregação de proteína tau.
[00020] A invenção, portanto, se refere a métodos, usos, composições e outros materiais empregando-se estes compostos como inibidores de agregação de proteína tau e como terapêuticas ou profiláticos de doenças associados com agregação de proteína tau ("tauopatias"). A invenção também fornece processos para fazer estes compostos.
[00021] Estes e outros aspectos da invenção são descritos com maiores detalhes a seguir.
Compostos
[00022] Em um aspecto a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I), e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0006
em que: X- é um ânion; - R5 é independentemente -H, ou C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A, ou fenila, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A; cada - R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, -SH, SR6, CN, -NO2, NH2, NHR6, NR62, NHC(=O)R6, NR6C(=O) R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NH2, C(=O)NHR6, C(=O)NR62, C(=O)R6, C(=O)OH, S(=O)R6, S(=O)2R6, e S(=O)2OH; e cada R6 é C1-4 alquila, fenila, ou benzila alifática independentemente saturada; - R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -R16b são cada qual independentemente selecionado de H e C1-4 alquila alifática saturada.
[00023] Em uma modalidade -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são todos H, fornecendo um composto de Fórmula (Ic).
Figure img0007
em que X e R5 são tais como definidos acima.
[00024] Em uma modalidade, -R5 é independentemente -H, ou C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[00025] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (I) ou (I') com a condição de que o composto não seja:
[00026] Cloreto de xantílio de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H, 11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] ("composto A");
[00027] Perclorato de xantílio de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14, 15-octa-hidro-1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi] ("composto C"); ou
[00028] Perclorato de xantílio de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro- 1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] ("composto X").
[00029] Em um aspecto adicional da presente invenção são fornecidos compostos de Fórmula (II) e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0008
em que: X- é um contraíon; Y é O, e Z é N ou C-R5; ou Y é NH, e Z é N; ou - é S, e Z é C-R5; - R1 e -R2, são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R3 e -R4 são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R5 é independentemente -H, C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A, ou fenila, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A; cada - R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, -SH, SR6, CN, -NO2, NH2, NHR6, NR62, NHC(=O)R6, NR6C (=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NH2, C(=O)NHR6, C(=O)NR62, C(=O)R6, C(=O)OH, S(=O)R6, S(=O)2R6, e S(=O)2OH; cada R6 é C1-4 alquila, fenila, ou benzila alifática independentemente saturada; e - R7 e -R8 são cada qual independentemente selecionado de: -H, C 1-4 alquila saturada, C 2-4 alquenila, e C 1-4 alquila halogenada; e adicionalmente, quando Z é C-R5 e R5 é fenila, -R7 e -R8 podem cada qual ser independentemente um grupo ponte, W, que é ligado ao referido R5; e W é O, NR17, S, ou C(R17)2 em que cada R17 é independentemente selecionado de H, C 1-4 alquila alifática saturada, e R5A.
[00030] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual independentemente C1-6 alquila alifática saturada.
[00031] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são cada qual independentemente selecionado de: -H, C 1-4 alquila saturada, C 2-4 alquenila, e C 1-4 alquila halogenada.
[00032] Em uma modalidade, -R5 é independentemente -H, C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[00033] Em uma modalidade, pelo menos um de -R1, -R2, -R3 e -R4 é independentemente C 2-6 alquila alifática saturada não substituída.
[00034] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (II) com a condição de que o composto não seja:tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto LZ"); perclorato de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto LP"); cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazínio ("composto MC"); perclorato de 3,7-bis(dimetilamino)fenazínio ("composto MP"); ou cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio ("composto O").
[00035] Em outra modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (II) com a condição de que o composto não seja: cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto E"); tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("com-posto G"); ou tricloreto de zinco de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto Y").
[00036] Em outra modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (II) com a condição de que o composto não seja cloreto de xantílio de 9-(2-carboxietil)-3,6-bis-dimetilamino ("composto AA").
[00037] Em outra modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (II) com a condição de que o composto não seja cloreto de xantílio de 3,6-bis-dimetilamino ("DMAXC").
[00038] Em uma modalidade preferida da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (IIa) e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0009
em que: X- é um contraíon; - R9, e -R10 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada; ou -R9 e -R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R11 e -R12 são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou -R11 e -R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e - R5 é definido de acordo com os compostos de Fórmula (II).
[00039] Em uma modalidade, R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual independentemente C 2-6 alquila saturada.
[00040] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (IIa) com a condição de que o composto não seja: cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto E"); tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("com-posto G"); tricloreto de zinco de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto Y");
[00041] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (IIa) com a condição de que o composto não seja cloreto de xantílio de 3,6-bis-dimetilamino (DMAXC).
[00042] Em uma modalidade preferida da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (IIb) e particularmente o seu emprego em medicina: em que:
Figure img0010
X- é um contraíon; Y é O ou NH, e Z é N; ou Y é S, e Z é C-R5; -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -R7 e -R8 estão definidos de acordo com o composto de Fórmula (II).
[00043] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (IIb) com a condição de que o composto não seja: tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto L"); cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazínio ("composto M"); ou cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio ("composto O").
[00044] Em uma modalidade alternativa da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (IIc) e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0011
em que: X- é um contraíon; - é O ou S; - R9 e -R10 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada; - ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R11 e -R12 são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e - R5 é definido de acordo com os compostos de Fórmula (II).
[00045] Em uma modalidade, R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual independentemente C 2-6 alquila saturada.
[00046] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (IIc) com a condição de que o composto não seja: cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto E"); tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("com-posto G"); ou tricloreto de zinco de xantílio de 3,6-bis-dietilamino ("composto Y")
[00047] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (IIc) com a condição de que o composto não seja cloreto de xantílio de 3,6-bis-dimetilamino (DMAXC).
[00048] Em uma modalidade alternativa, são fornecidos compostos em que Z é C-R5, R5 é fenila, e -R7 e -R8 são cada qual independentemente um grupo ponte, W, que é ligado ao referido R5, e o seu emprego em medicina.
[00049] Estes compostos também podem ser descritos como compostos de Fórmula (VI): em que
Figure img0012
X-, Y, W, -R1, -R2, -R3, -R4 e -R5A são tais como definidos de acordo com os compostos de Fórmula (II).
[00050] Em uma modalidade, pelo menos um de -R1, -R2, -R3 e -R4 é independentemente C 2-6 alquila alifática saturada não substituída.
[00051] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (VI) com a condição de que o composto não seja hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo ("composto AL").
[00052] Em uma modalidade preferida da invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (VIa) e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0013
em que X-, -R1, -R2, -R3, -R4, -R5 e -R5A são tais como definidos de acordo com os compostos de Fórmula (VI).
[00053] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (VIa) com a condição de que o composto não seja hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo ("composto AL"). * * * *
[00054] Em um aspecto adicional da presente invenção, são fornecidos compostos de Fórmula (III), e particularmente o seu emprego em medicina:
Figure img0014
em que: X- é um contraíon; - é O ou S; - R9 e -R10 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada; ou R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R11 e -R12 são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R11 e R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e - R5 é definido de acordo com os compostos de Fórmula (II).
[00055] Em uma modalidade, R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual independentemente C 2-6 alquila saturada.
[00056] Em uma modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula (III) com a condição de que o composto não seja dicloridrato de xanteno 3,6-bis-dietilamino ("composto H"). * * * *
[00057] Os compostos (I), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III), (VI), e (VIa) são descritos aqui como "compostos xantílio" ou "compostos da invenção" ou (a menos que contexto demande de outra maneira) "compostos ativos".
[00058] Os contraíons preferidos e substituintes para os compostos (I), (Ic), (II), (IIa), (IIb), (IIc), (III). (VI) e (VIa) são apresentados abaixo. Eles são combináveis em qualquer combinação, onde apropriado. Cada uma e toda a combinação compatível das modalidades descritas acima, e abaixo, são explicitamente descritas aqui, como se cada um e toda a combinação fosse individualmente e explicitamente recitada.
Preferências para X-
[00059] X- é um contraíon. X- é um ou mais contraíons aniônicos para alcançar neutralidade elétrica.
[00060] Em uma modalidade, X- é um contraíon aniônico.
[00061] Em uma modalidade, cada X- é um ânion farmaceuticamente aceitável.
[00062] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado do grupo que consiste em: NO3-, ClO4-, F, Cl-, Br-, I-, ZnCl3-, FeCl4-, e PF6-.
[00063] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado do grupo que consiste em: NO3-, ClO4-, Cl-, Br-, I-, FeCl4-, e PF6-.
[00064] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado de NO3-, Cl-, e ClO4-.
[00065] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado de NO3-, Cl-, Br- e FeCl4-.
[00066] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado de I-, Br-, NO3- e Cl-.
[00067] Em uma modalidade, cada X- pode ser selecionado de I-,NO3- e Cl-.
[00068] X- pode ser ZnCl3-.
[00069] X- pode ser NO3-.
[00070] X- pode ser Cl-.
[00071] X- pode ser ClO4-.
[00072] X- pode ser Br-.
[00073] X- pode ser I-.
[00074] X- pode ser FeCl4-.
[00075] X- pode ser PF6-.
[00076] Em uma modalidade, X- é um contraíon aniônico misturado.Em uma modalidade, o composto está na forma de um sal misturado, por exemplo, um sal misturado de HNO3. Em uma modalidade o composto está na forma de um NO3- e Sal misturado de HNO3.
[00077] Preferências para -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a e -R16b
[00078] -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -R16b são cada qual independentemente selecionado de H e C1-4 alquila alifática saturada.
[00079] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são cada qual independentemente H.
[00080] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -R16b são todo o H.
[00081] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são cada qual independentemente saturou alifática C1-4 alquila.
[00082] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são cada qual independentemente selecionado de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, e t-butila.
[00083] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são cada qual independentemente metila ou etila.
[00084] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são cada qual independentemente metila.
[00085] Em uma modalidade, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, - R16a, e -R16b são todos metila.
[00086] Preferências para Y, Z, e W
[00087] Para os compostos de Fórmula (II), Y é independentemente O, NH ou S.
[00088] Em uma modalidade, Y é O.
[00089] Em uma modalidade, Y é NH.
[00090] Em uma modalidade, Y é S.
[00091] Em uma modalidade, Y é ou NH, e Z é N.
[00092] Em uma modalidade, Y é ou S, e Z é C-R5.
[00093] Em uma modalidade, Y é O, e Z é N ou C-R5.
[00094] Em uma modalidade, Y é O, e Z é N.
[00095] Em uma modalidade, Y é O, e Z é C-R5.
[00096] Em uma modalidade, Y é NH, e Z é N.
[00097] Em uma modalidade, Y é S, e Z é C-R5.
[00098] Para os compostos de Fórmula (IIb), Y é independentemente O, NH ou S.
[00099] Em uma modalidade, Y é O, e Z é N.
[000100] Em uma modalidade, Y é NH, e Z é N.
[000101] Em uma modalidade, Y é S, e Z é C-R5.
[000102] Para os compostos de Fórmula (IIc), Y é independentemente O ou S.
[000103] Em uma modalidade, Y é O.
[000104] Em uma modalidade, Y é S.
[000105] Para os compostos de Fórmula (III), Y é independentemente O ou S.
[000106] Em uma modalidade, Y é O.
[000107] Em uma modalidade, Y é S.
[000108] Para os compostos de Fórmula (IV), Y é independentemente O, NH ou S.
[000109] Em uma modalidade, Y é O.
[000110] Em uma modalidade, Y é NH.
[000111] Em uma modalidade, Y é S.
[000112] Cada W é independentemente O, NR17, CR172, ou S.
[000113] Em uma modalidade, cada W é independentemente O, NR17 ou S.
[000114] Em uma modalidade, cada W é independentemente O, NH ou S.
[000115] Em uma modalidade, cada W é independentemente O ou S.
[000116] Em uma modalidade, cada W é independentemente O.
[000117] Em uma modalidade, cada W é independentemente CR172.
[000118] Em uma modalidade, cada W é independentemente CH2.
[000119] Preferências para-R17
[000120] Cada R17 é independentemente H, C1-4 alquila alifática saturada, ou é como definido para R5A.
[000121] Em uma modalidade, cada R17 é H.
[000122] Em uma modalidade, cada R17 é independentemente H ou C1-4 alquila alifática saturada.
[000123] Em uma modalidade, cada R17 é independentemente C1-4 alquila alifática saturada.
[000124] Em uma modalidade, cada R17 é independentemente selecionado de metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, e t-butila.
[000125] Em uma modalidade, cada R17 é independentemente selecionado de H ou metila.
[000126] Em uma modalidade W é NR17 e R17 é H ou C1-4 alquila alifática saturada.
[000127] Em uma modalidade W é NR17 e R17 é H.
[000128] Em uma modalidade W é NR17 e R17 é C1-4 alquila saturada alifática
[000129] Em uma modalidade W é C(R17)2 e cada R17 é H ou C1-4 alquila saturou alifática.
[000130] Em uma modalidade W é C(R17)2 e cada R17 é H.
[000131] Em uma modalidade W é C(R17)2 em que um R17 é H é C1-4 alquila saturada alifática
[000132] Em uma modalidade W é C(R17)2 e cada R17 é C1-4 alquila saturada alifática
[000133] Preferências para -R1, -R2, -R3 e -R4
[000134] Em uma modalidade, -R1 e -R2, é cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e -R3 e -R4 são cada qual C1-6 alquila independentemente saturada, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado.
[000135] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual independentemente C1-6 alquila alifática saturada.
[000136] Em uma modalidade, pelo menos um dentre -R1, -R2, -R3 e -R4 é C2-6 alquila saturado alifática independentemente.
[000137] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual independentemente C2-6 alquila saturada alifática.
[000138] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual independentemente C3-6 cicloalquila saturada.
[000139] Em uma modalidade, pelo menos um dentre -R1, -R2, -R3 e -R4 são independentemente C3-6 cicloalquila saturada.
[000140] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são definidos de acordo com -R9, -R10, -R11 e -R12 respectivamente.
[000141] Em uma modalidade, -R1 e -R2 são iguais.
[000142] Em uma modalidade, -R1 e -R2 são cada qual -Me.
[000143] Em uma modalidade, -R1 e -R2 são cada qual -Et.
[000144] Em uma modalidade, -R1 e -R3 são iguais.
[000145] Em uma modalidade, -R3 e -R3 são iguais.
[000146] Em uma modalidade, -R3 e -R4 são cada qual -Me.
[000147] Em uma modalidade, -R3 e -R4 são cada qual -Et.
[000148] Em uma modalidade, -R2 e -R4 são iguais.
[000149] Em uma modalidade, um dentre -R1 e -R2 é -Me.
[000150] Em uma modalidade, um dentre -R1 e -R2 é -Et.
[000151] Em uma modalidade, um dentre -R3 e -R3 é -Me.
[000152] Em uma modalidade, um dentre -R3 e -R3 é -Et.
[000153] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual -Me.
[000154] Em uma modalidade, -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual- Et.
[000155] Em uma modalidade, -R1 e -R2, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e -R3 e -R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, independentemente formam um C3-7 heterociclo saturado.
[000156] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado formado por R1 e R2 e o C3-7 heterociclo saturado formados por R3 e R4 são selecionados independentemente de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, e diazepina.
[000157] Em uma modalidade, C3-7 heterociclo saturado formado por R1 e R2 e C3-7 heterociclo saturado formados por R3 e R4 são selecionados independentemente de: morfolina, piperidina, e pirrolidina.
[000158] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclosaturado é morfolina.
[000159] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclosaturado é piperidina.
[000160] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado é pirrolidina.
[000161] Em uma modalidade, C3-7 heterociclo saturado formados por R1, e R2 e o C3-7 heterociclo saturado formados por R3 e R4 são iguais.
[000162] Preferências para -R5 e -R5A
[000163] Em uma modalidade, -R5 é independentemente -H, C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A, ou fenila, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A. -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, -SH, SR6, CN, -NO2, NH2, NHR6, NR62, NHC(=O)R6, NR6C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NH2,C(=O)NHR6, C(=O)NR62, C(=O)R6, C(=O)OH, S(=O)R6, S(=O)2R6, e S(=O)2OH.
[000164] Em uma modalidade, -R5 é -H.
[000165] Em uma modalidade, -R5 é C1-6 alquila alifática saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes - R5A.
[000166] Em uma modalidade, -R5 é C3-6 cicloalquila saturada ou C1-4 alquila alifática saturada, ambas as quais são não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000167] Em uma modalidade, -R5 é C3-6 cicloalquila saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000168] Em uma modalidade, -R5 é não C1-6 alquila alifática saturada não substituída.
[000169] Em uma modalidade, -R5 é C1-4 alquila saturada alifática que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes - R5A.
[000170] Em uma modalidade, -R5 é C1-4 alquila substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000171] Em uma modalidade, -R5 é C1-4 alquila saturada alifática substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000172] Em uma modalidade, -R5 é -Me ou -Et que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000173] Em uma modalidade, -R5 é -CF3 ou -Et.
[000174] Em uma modalidade, -R5 é -CF3.
[000175] Em uma modalidade, -R5 é -Et.
[000176] Em uma modalidade, -R5 é independentemente fenila que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000177] Em uma modalidade, -R5 é independentemente fenila que é substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000178] Quando R5 for fenila, ele pode ser substituído com um ou mais substituintes -R5A em uma posição orto, meta ou para núcleo tricíclico.
[000179] Em uma modalidade, um substituinte -R5A está na posição orto.
[000180] Em uma modalidade, um substituinte -R5A está na posição de meta.
[000181] Em uma modalidade, um substituinte -R5A está na posição para.
[000182] Em uma modalidade, cada -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, SR6, -NO2, NH2, NHR6, NR62, NHC(=O)R6, NR6C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NH2, C(=O)NHR6, C(=O)NR62, C(=O)R6, e C(=O)OH.
[000183] Em uma modalidade, cada -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, SR6, -NO2, NH2, NHR6, NR62, NHC(=O)R6, NR6C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NH2, C(=O)NHR6, e C(=O)NR62, e C(=O)R6.
[000184] Em uma modalidade, cada -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, OH, OR6, SR6, -NO2, NH2, NHR6, e NR62,
[000185] Em uma modalidade, cada -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, I, ou OH.
[000186] Em uma modalidade, cada -R5A é independentemente selecionado de F, Cl, Br, ou -I.
[000187] Em uma modalidade, cada R5A é independentemente selecionado de-NH2, NHR6, NR62 e NO2.
[000188] Em uma modalidade, cada R5A é independentemente selecionado de NR62 e NO2.
[000189] Em uma modalidade, -R5 é substituído com um substituinte -R5A.
[000190] Em uma modalidade, -R5 é substituído com dois substituintes -R5A. Os substituintes podem ser são iguais ou diferentes.
[000191] Em uma modalidade, -R5 é substituído com três substituintes -R5A. Os substituintes podem ser são iguais ou diferentes.
[000192] Preferências para -R6
[000193] Cada R6 é C1-4 alquila, fenila, ou benzila alifática independentemente saturada.
[000194] Em uma modalidade, -R6 é C1-4 alquila saturada alifática
[000195] Em uma modalidade, -R6 é fenila.
[000196] Em uma modalidade, -R6 é benzila.
[000197] Preferências para -R7 e -R8
[000198] -R7 e -R8 são cada qual independentemente selecionado de: -H, C1-4 alquila saturada, C2-4 alquenila, e C1-4 alquila halogenada; e
[000199] adicionalmente, quando Z é C-R5 e R5 é fenila, -R7 e -R8 podem cada qual ser independentemente um grupo em ponte, W, que é ligado ao referido R5.
[000200] Em uma modalidade -R7 e -R8 são cada qual independentemente selecionado de: -H; C1-4 alquila saturada; C2-4 alquenila; e C1-4 alquila halogenada.
[000201] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são cada qual independentemente -H.
[000202] Em uma modalidade, os grupos C1-4 alquila são selecionados de: grupo C1-4 alquila linear, tal como -Me, -Et, -nPr, -iPr, e grupos -nBu; C3-4alquila, como -iPr, -iBu, -sBu, e -tBu; e grupos C3-4 alquila cíclico, tais como -cPr e -cBu.
[000203] Em uma modalidade, os grupos C2-4 alquenila são selecionados de grupos C1-4 alquenila lineares, tais como CH=CH2 (vinila) e CH2 CH=CH2 (alila).
[000204] Em uma modalidade, os grupos C1-4 alquila halogenada são selecionados de: -CF3, CH2CF3, e CF2CF3.
[000205] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente -H ou C1-4 alquila saturada alifática.
[000206] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente C1-4 alquila.
[000207] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente -H, -I, -Et, ou -CF3.
[000208] Em uma modalidade, independentemente -H, -I, ou -Et. cada um dentre -R7 e -R8 é
[000209] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente -H.
[000210] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente -Me.
[000211] Em uma modalidade, cada um dentre -R7 e -R8 é independentemente -Et.
[000212] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são iguais.
[000213] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são diferentes.
[000214] Em uma modalidade, quando Z é C-R5 e R5 é fenila, -R7 e - R8 podem cada qual ser independentemente um grupo em ponte, W, que é ligado ao referido R5.
[000215] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são cada qual um grupo em ponte, W, que é ligado ao referido grupo fenila R5.
[000216] Em uma modalidade, -R7 e -R8 são cada qual um grupo em ponte, W, que é ligado ao referido grupo fenila R5 em uma posição orto, relativa ao núcleo de xantílio, para produzir um anel fundido de seis membros.
[000217] Em uma modalidade, ambos -R7 e -R8 são grupos de ligação, W, e são cada um ligado ao referido grupo fenila R5 nas respectivas posições orto, para produzir anéis fundidos de seis membros como mostrado na Fórmula (VI).
[000218] Preferências para -R9, -R10, -R11 e -R12
[000219] -R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada.
[000220] Em uma modalidade, -R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual independentemente C2-6 alquila saturada.
[000221] Em uma modalidade, os grupos C2-6 alquila são selecionados de: grupos C2-6 alquila linear, tais como Et, nPr, iPr, e nBu; grupo C3-4 alquila se ramificado, tal como iPr, iBu, sBu, e tBu; e grupo C3-4 alquila cíclico, tal como -cPr e -cBu.
[000222] Em uma modalidade, cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente C3-6 cicloalquila saturado ou C2-6 alquila alifática saturada não substituída.
[000223] Em uma modalidade, cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente C3-6 cicloalquila saturada.
[000224] Em uma modalidade, cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente C2-6 alquila saturado alifática.
[000225] Em uma modalidade, cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente C2-4 alquila saturado alifática.
[000226] Em uma modalidade cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente selecionado de -Et; -n-Pr, iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, - iso-Bu, e -terc-Bu.
[000227] Em uma modalidade, um dentre -R9 e -R10 é -Et.
[000228] Em uma modalidade, um dentre -R11 e -R12 é -Et.
[000229] Em uma modalidade, -R9 e -R10 são iguais.
[000230] Em uma modalidade, -R9 e -R10 são cada qual -Et.
[000231] Em uma modalidade, -R11 e -R12 são iguais.
[000232] Em uma modalidade, -R11 e -R12 são cada qual -Et.
[000233] Em uma modalidade, -R9 e -R11 são iguais. Em uma modalidade -R9 e -R11 são cada qual -Et.
[000234] Em uma modalidade, -R10 e -R12 são iguais. Em uma modalidade, -R10 e -R12 são cada qual -Et.
[000235] Em uma modalidade, -R9, -R10, -R11 e -R12 são iguais. Em uma modalidade, -R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual -Et.
[000236] Em uma modalidade, -R9 e -R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e -R11 e -R12, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam independentemente um C3-7 heterociclo saturado.
[000237] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado formado por R9 e R10 e o C3-7 heterociclo saturado formado por R11 e R12 são independentemente selecionados de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, e diazepina.
[000238] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado formado por R9 e R10 e o C3-7 heterociclo saturado formado por R11 e R12 são independentemente selecionados de: morfolina, piperidina, e pirrolidina.
[000239] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado é morfolina.
[000240] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado é piperidina.
[000241] Em uma modalidade, o C3-7 heterociclo saturado é pirrolidina.
[000242] Em uma modalidade, estão o C3-7 heterociclo saturado formado por R9 e R10 e o C3-7 heterociclo saturado formado por R11 e R12 são iguais.
Compostos Preferidos
[000243] Em geral, a presente invenção se refere a um ou mais compostos selecionados dos seguintes compostos, e o seu uso em medicina:
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Figure img0021
[000244] Neste e todos os outros aspectos da invenção, a menos que o contexto demande de outro modo, um composto pode ser selecionado da lista consistindo em A, B, C, D, E, F, G, H, I, I . HNO3, J, K, L, M, N, O, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM e AN.
[000245] Em uma modalidade, um composto pode ser selecionado da lista que consiste em A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO3, J, K, L, M, N, e O.
[000246] Em uma modalidade, um composto pode ser selecionado da lista que consiste em A, B, C, D, E, F, G, H, I, I • HNO3, e J.
[000247] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em A, B, C, e D.
[000248] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em B e D.
[000249] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em E, F, G, H, I, I • HNO3, J, e K.
[000250] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em E, F, G, I, I • HNO3, J, e K.
[000251] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em F, I, I • HNO3, e J.
[000252] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em L, M, N, e O.
[000253] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em N e O.
[000254] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em K, L, e, M.
[000255] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em L e M.
[000256] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, e AL.
[000257] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, e AK.
[000258] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AC e AD.
[000259] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AF, AG, AH, AI, AJ, e AK.
[000260] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AF, AG e AH.
[000261] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AI, AJ, e AK.
[000262] Em uma modalidade, o composto é selecionado da lista que consiste em AM e AN.
[000263] Em uma modalidade, é composto A
[000264] Em uma modalidade, é composto B
[000265] Em uma modalidade, é composto C
[000266] Em uma modalidade, é composto D
[000267] Em uma modalidade, é composto E
[000268] Em uma modalidade, é composto F
[000269] Em uma modalidade, é composto G
[000270] Em uma modalidade, é composto H
[000271] Em uma modalidade, é composto I
[000272] Em uma modalidade, é composto I • HNO3
[000273] Em uma modalidade, é composto J
[000274] Em uma modalidade, é composto K
[000275] Em uma modalidade, é composto L
[000276] Em uma modalidade, é composto M
[000277] Em uma modalidade, é composto N
[000278] Em uma modalidade, é composto O
[000279] Em uma modalidade, é composto AB.
[000280] Em uma modalidade, é composto AC
[000281] Em uma modalidade, é composto AD
[000282] Em uma modalidade, é composto E.
[000283] Em uma modalidade, é composto AF.
[000284] Em uma modalidade, é composto AG.
[000285] Em uma modalidade, é composto AH.
[000286] Em uma modalidade, é composto AI.
[000287] Em uma modalidade, é composto AJ.
[000288] Em uma modalidade, é composto AK.
[000289] Em uma modalidade, é composto AL.
[000290] Em uma modalidade, é composto AM.
[000291] Em uma modalidade, é composto AN.
[000292] Em uma modalidade, o composto de xantílio pode ser um que é obtido, ou pode se obtido por um método tal como descrito aqui (veja "Métodos de Síntese" abaixo).
[000293] Os compostos preferidos da presente invenção são aqueles que mostram alta atividade nos ensaios descritos aqui, particularmente o ensaio in vitro descrito abaixo. Os Compostos preferidos têm um B50 de menos que 500, mais preferivelmente menos que 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, ou 40 μM, tal como determinado com referência aos Exemplos aqui.
[000294] Em uma modalidade o composto de xantílio tem um valor de RxIndex (RxI) obtido como determinado com referência aos exemplos inclusos maior do que ou igual a 150, mais preferivelmente maior do que ou igual a 200, 250, 300, 500, 1000, 1500, ou 2000.
[000295] A presente invenção também fornece intermediários para uso na preparação dos compostos da invenção. Tais intermediários são descritos abaixo nos métodos de seção de síntese
Variação Isotópicas
[000296] Em uma modalidade, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 11C ou 13C ou 14C.
[000297] Em uma modalidade, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 11C.
[000298] Em uma modalidade, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 13C.
[000299] Em uma modalidade, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 14C.
[000300] Em uma modalidade, um ou mais dos átomos de nitrogênio do composto é 15N.
[000301] Em uma modalidade, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou todos os grupos -R1, -R2, -R3, -R4, -R9, -R10, -R11, e -R12 é 11C.
[000302] Em uma modalidade, os grupos -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual- (11CH211CH3).
[000303] Em uma modalidade, os grupos -R1, -R2, -R3 e -R4 são cada qual- (11CH3).
[000304] Em uma modalidade, os grupos -R9, -R10, -R11 e -R12 são cada qual -(11CH211CH3).
[000305] Em uma modalidade, um ou mais ou todos os átomos de carbono onde apresentam os grupos R5, R5A, -R6, -R7, ou -R8 é 11C.
[000306] Em uma modalidade, um ou mais ou todos os átomos de carbono onde apresentam os grupos R5, R5A, ou -R6 é 11C .
[000307] Em uma modalidade, um ou mais ou todos os átomos de carbono onde apresentam os grupos -R7 ou -R8 é 11C.
[000308] Usos para reverter ou inibir a agregação de proteína tau.
[000309] Um aspecto da invenção é o uso de um composto de xantílio para inverter ou inibir a agregação de proteína tau. Esta agregação pode ser in vitro, ou in vivo, e pode ser associada com um estado de doença de tauopatia tal como discutida aqui. Também fornecidos são os métodos de reversão ou inibição da agregação de proteína tau compreendendo contatar o agregado ou proteína com um composto como descrito aqui.
[000310] Como discutido abaixo, vários distúrbios de tauopatia que foram reconhecidos que caracteriza patologia de tau proeminente em neurônios e/ou glia e este termo foi usado na técnica por vários anos. As similaridades entre estas inclusões patológicas e as inclusões de tau características em doenças tais como AD indicam que as características estruturais são compartilhadas e que é a distribuição topográfica da patologia que é responsável pelos fenótipos clínicos diferentes observados. Além das doenças específicas discutidas abaixo, aqueles versados na técnica podem identificar tauopatias por combinação de sintomas cognitivos ou eavioural, mais adicionalmente pelo uso de ligantes apropriado para tau agregada como visualizado usando PET ou MRI, tais como aqueles descritos no WO02/075318.
[000311] Métodos de tratamento ou profilaxia e 1° & 2° usos médicos
[000312] Um aspecto da presente invenção pertence a um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de tauopatia em um paciente, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de xantílio, tal como descrito aqui.
[000313] Aspectos da presente invenção referem-se a "tauopathies." Assim como doença de Alzheimer (AD), a patogênese de distúrbios neurodegenerativos tal como doença de Pico e Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) parecem correlacionar-se com um acúmulo de agregados de tau truncados patológicos no giro dentado e células piramidais estreladas do neocórtex, respectivamente. Outras demências incluem demência fronto-temporal (FTD); demência frontotemporal com parkinsonismo ligado a cromossomo 17 (FTDP-17);complexo desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC); degeneração palido-ponto-nigral (PPND); síndrome Guam-ALS; degeneração de palido-nigro-luisian (PNLD); degeneração cortico- basal (CBD); Demência com grãos Argirofílicos (AgD); Demência pugilística (DP) em que apesar de diferente topografia, NFTs são similares àqueles observados em AD (Hof P.R., Bouras C., Buée L., Delacourte A., Perl D.P. e Morrison J.H. (1992) distribuição diferencial de confusões de neurofibrillares no córtex cerebral de demência pugilística e os casos de doença de Alzheimer. Acta Neuropathol. 85, 23-30); encefalopatia traumática crônica (CTE), uma tauopatia compreendendo DP assim como concussões repetidas e realacionadas com esportes (McKee, A., Cantu, R., Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H. -S., Kubilus, C., & Stem, R. (2009) encefalopatia traumática crônica em atletas: tauopatia progressiva após dano de cabeça repetitivo. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735). Outros são descritos em Wischik e outros 2000, loc. cit, para descrição detalhada - especialmente Tabela 5.1).
[000314] Tau anormal em NFTs também é encontrado em (DS) ( Flament S., Delacourte A. e Mann D.M.A. (1990) Fosforilação de proteínas tau: um evento principal durante o processo de degeneração neurofibrilar. Um estudo comparativo entre AD e síndrome de Down, Brain Res., 516, 15-19). Também Demência com corpos de Lewy (DLB) (Harrington, C.R., Perry, R.H., Perry, E.K., Hurt, J., McKeith, I.G., Roth, M., & Wischik, C.M. (1994) Demência senil tipo corpo Lewy e tipo Alzheimer é bioquimicamente distinta em termos de filamentos helicoidais emparelhados e proteína tau hiperfosforilada. Dementia 5, 215-228). Tau-positive NFTs are also found in Postencephalitic Parkinsonism (PEP) (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D., Perl D.P. e Bouras, C., (1992) distribuição de confusões neurofibrillares e placas senis no córtex cerebral em parkinsonismo pós-tencefalítico. Neurosci. Lett. 139, 10-14). Glial tau tangles are observed in Subacute sclerosing panencephalitis of sclerosing Subagudo (SSPE) (Ikeda K., Akiyama H., Kondo H., Arai T., Arai N. and Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillry tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tagles. Neurosci. Lett., 194, 133-135).
[000315] Outras tauopatias incluem doença de Niemann-Pick do tipo C (NPC) (Love, S., Brigdges, L.R. & Case, C.P. (1995), Brain, 118, 119-129); Sanfilippo syndrome type B (or mucopolysaccharidosis III B, MPS III B) (Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., e outros. (2009) PNAS, 106, 8332-8337; myotonic dystrophies (DM), DM1 (Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., e outros. (2001) Humam Molecular Genetics, 10, 2143-2155 e referências citadas aqui) e DM2 (Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., e outros. (2005) Neurology, 65, 1636-1638).
[000316] Adicionalmente, há um consenso crescente na literatura de que uma patologia de tau pode também contribuir mais geralmente para déficits cognitivos e declínio, compreendendo em comprometimento cognitivo moderado (MCI) (veja, por exemplo, Braak, H., Del Tredici, K, Braak, E., (2003) espectro de patologia. Em comprometimento cognitivo moderado: Envelhecimento à doença de Alzheimer editada por Petersen, R.C.; pp. 149-189).
[000317] Todas estas doenças, que são caracterizadas principalmente ou parcialmente por agregação de tau anormal, são referidas aqui como "tauopatias" ou "doenças de agregação de proteína tau".
[000318] Neste e todos os outros aspectos da invenção relativos à tauopatas, de preferência a tauopatia é selecionada da lista que consiste nas indicações acima, isto é, AD, doença de Pico, PSP, FTD, FTDP-17, DDPAC, PPND, síndrome de Guam-ALS, PNLD, e CBD e AgD, DS, SSPE, DP, PEP, DLB, CTE e MCI.
[000319] Em uma modalidade preferida, a tauopatia é a doença de Alzheimer (AD).
[000320] Um aspecto da presente invenção pertence a um composto de xantílio, tal como descrito aqui, para uso em um método de tratamento ou profilaxia (por exemplo, de uma condição de tauopatia) do corpo humano ou animal através de terapia.
[000321] Um aspecto da presente invenção relativo ao uso de um composto de xantílio, tal como descrito aqui, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou profilaxia de uma condição de tauopatia.
[000322] Uma modalidade adicional é um método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito aqui, onde o método compreende administrar a um paciente um composto de xantílio, ou composição terapêutica que compreende o mesmo, tal como inibir a agregação da proteína tau associada com estado de doença.
Outros Métodos e Usos
[000323] Em uma outra modalidade é descrito um composto de xantílio, ou composição terapêutica compreendendo o mesmo, para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito acima, cujo método compreende administrar a um paciente o composto ou composição tal como inibir a agregação da proteína tau associada com estado da referida doença.
[000324] Em uma outra modalidade é descrito o uso de um composto de xantílio na preparação de um medicamento para uso em um método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito acima, cujo método compreende administrar a um paciente o medicamento tal como inibir a agregação da proteína tau associada com o referido estado de doença.
[000325] Em uma modalidade é descrito um método de regular a agregação de uma proteína tau no cérebro de um mamífero, cuja agregação é associada com um estado de doença como descrito acima, o tratamento compreendendo a etapa de administrar ao referido mamífero com necessidade do tratamento, um quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de um inibidor da referida agregação, em que o inibidor é um composto de xantílio.
[000326] Um aspecto da invenção é um método de inibir a produção de agregados de proteína (por exemplo, na forma de filamentos helicoidais emparelhados (PHFs), opcionalmente confusões neurofibrilar (NFTs)) no cérebro de um mamífero, tratamento sendo como descrito aqui.
[000327] Em um aspecto a invenção fornece um produto de fármaco para o tratamento de um estado de doença associado com agregação de proteína tau em um mamífero que sofre desta, compreendendo um recipiente rotulado ou acompanhado por um rótulo indicando que o produto de fármaco é para o tratamento da referida doença, o recipiente contendo uma ou mais unidades de dosagens cada compreendendo um pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, como um ingrediente ativo, um composto de xantílio puro isolado da invenção.
Composições, Formulações e Pureza
[000328] Em uma modalidade, o composto de xantílio pode se fornecido ou empregado em uma composição para a qual é igual ou menos que 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, ou 90% puro.
[000329] Um aspecto da presente invenção pertence a uma unidade de dosagem (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutica) compreendendo 20 a 300 mg de um composto de xantílio como descrito aqui (por exemplo, obtido por, ou alcançável por, um método como descrito aqui; tendo uma pureza como descrito aqui; etc.), e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000330] Em uma modalidade, a unidade de dosagem é um comprimido.
[000331] Em uma modalidade, a unidade de dosagem é uma cápsula.
[000332] Unidades de dosagens (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutica) compreendendo 20 a 300 mg de um composto de xantílio como descrito aqui em um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável em seguida com mais detalhes aqui.
[000333] Em uma modalidade, a quantidade é 30 a 200 mg.
[000334] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 25 mg.
[000335] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 35 mg.
[000336] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 50 mg.
[000337] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 70 mg.
[000338] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 125 mg.
[000339] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 175 mg.
[000340] Em uma modalidade, a quantidade é cerca de 250 mg.
[000341] Em uma modalidade, o veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável é ou compreende um ou ambos de um glicerídeo (por exemplo, Gelucire 44/14 ®; glicerídeos de macrogol-32 de lauroyl PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2% Aerosil 200 ®; Dióxido de silício de Colliodal PhEur, USP).
Formulações
[000342] Enquanto é possível para o composto de xantílio ser usado (por exemplo, administrado) sozinho, é frequentemente preferível para apresentar como uma composição ou formulação.
[000343] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) compreendendo um composto de xantílio, como descrito aqui, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000344] Em uma modalidade, a composição é uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de xantílio, como descrito aqui, junto com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos àqueles versado na técnica, compreendendo, mas não limitado a, veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável, adjuvantes, cargas, tampões, preservativos, antioxidantes, lubrificantes, estabilizadores,solubilizantes, tensoativos (por exemplo, agentes umectantes), agentes de mascaramento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes.
[000345] Em uma modalidade, a composição também compreende outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[000346] Veículos, diluentes, excipientes adequados, etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Veja, Por exemplo, Manual de Aditivos Farmacêuticos, 2a Edição (eds. M. M. Ash ande I), 2001 (Synapse information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, E.U.A.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994.
[000347] Outro aspecto da presente invenção pertence um método de preparação de uma composição farmacêutica que compreende administrar pelo menos um composto de xantílio ou similar ao xantílio [11C]-radiorrotulado, como definido aqui, junto com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos àqueles versado na técnica, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formulado como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo.
[000348] O termo "farmaceuticamente aceitável," como usado aqui, pertence aos compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagens, etc., que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos do paciente em questão (por exemplo, ser humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de risco/benefício razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. também deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
[000349] As formulações podem ser preparadas por qualquer método assim conhecido na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o composto ativo com um veículo que constitui um ou ingredientes mais adicionais. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação o composto ativo com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, etc.), e então modelando o produto, se necessário.
[000350] A formulação pode estar preparada para prover liberação rápida ou lenta; imediata, atrasado, cronometrada, ou prolongada; ou uma combinação das mesmas.
[000351] Formulações adequadas para administração parenteral (por exemplo, através de injeção), incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotônicos, livres de pirogênios, estéreis (por exemplo, soluções, suspensões) em que o ingrediente ativo é dissolvido, suspenso, ou de outro modo fornecido (por exemplo, em um lipossoma ou outros microparticulados). Tais líquidos podem adicional conter outro ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes antioxidantes, tampões, preservativos, estabilizantes, bacteriostatos, de suspensão, espessantes, e solutos que fazem a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido corporal pertinente) do recipiente planejado. Exemplos de excipientes incluem, Por exemplo, óleos água, alcoóis, polióis, de glicerol, vegetais, e outros mais. Exemplos de veículos isotônicos adequaos para uso em tais formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer lactada. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo na forma líquida é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 μg/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/mL para cerca de 1 μg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes lacrados dose unária ou multidose, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição de secagem por congelamento (liofilisada) que requer somente a adição do ve'culo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes de uso. Soluções de injeção extemporâneas e suspensões podem estar preparadas de pós, grânulos, e comprimidos estéreis.
Dosagem
[000352] Será apreciado por alguém versado na técnica que as dosagens apropriadas do composto xantílio, e composições que incluem o composto de xantílio, podem variar de paciente para paciente. A Determinação da dosagem opcional geralmente envolverá o balanceamento do nível do benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais danosos. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados a, a atividade do composto particular, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, materiais e/ou materiais empregados em combinação com, a gravidade da condição, e as espécies, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e história médica anterior do paciente. A quantidade de composto e rotina de administração finalmente estará no na discrição do médico, veterinário, ou clínico, embora geralmente a dosagem será selecionada para alcançar concentrações locais no local de ação que alcance o efeito desejado sem causar efeitos colaterais prejudiciais ou danosos significativos.
[000353] Administração pode ser efetuada em uma dose, continuamente ou com intermitentemente (por exemplo, em doses divididas a intervalos apropriados) ao longo do curso de tratamento. Métodos de determinar os meios mais eficazes e dosagem de administração a são bem conhecidas para aqueles versados na técnica e variarão com a formulação usada para a terapia, o propósito da terapia, a(s) célula(s) sendo tratada, e o paciente sendo tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível e padrão de dose que é selecionado pelo tratamento médico, veterinário, ou clínico.
[000354] Em geral, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 100 ng para cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 μg para cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do paciente por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um profármaco, ou similares, a quantidade administrada é calculada com base no composto origem e desse modo o peso real a ser usado é aumentado proporcionalmente.
[000355] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
[000356] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
[000357] Em uma modalidade, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
[000358] Entretanto, em uma modalidade, o composto de xantílio é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes ao dia.
[000359] Em uma modalidade, o composto de xantílio é administrado a um paciente humano de acordo com o regime de dosagem seguinte: cerca de 100 ou cerca de 125 mg, 2 vezes ao dia.
Terapias de Combinação Preferidas
[000360] Tratamentos de combinação e terapias nas quais dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, consecutivamente ou simultaneamente, são discutidos em seguida com mais detalhes. Desse modo, será entendido que quaisquer dos usos médicos ou métodos descritos aqui podem ser empregados em uma terapia de combinação.
[000361] Em uma modalidade, um tratamento da invenção (por exemplo, empregando um composto da invenção) está em combinação com um inibidor de colinesterase tal como donepezil (Aricept®), rivastigmine (Exelon®) ou galantamina (Reminyl®).
[000362] Em uma modalidade, um tratamento da invenção (por exemplo, empregando um composto da invenção) está em combinação com um antagonista de receptor NMDA tal como memantina (Ebixa®, Namenda®).
[000363] Em uma modalidade, um tratamento da invenção (por exemplo, empregando um composto da invenção) está em combinação com um agonista de receptor muscarínico.
[000364] Em uma modalidade, um tratamento da invenção (por exemplo, empregando um composto da invenção) está em combinação com um inibidor de proteína precursora de amiloide para beta-amiloide (por exemplo, um inibidor de proteína precursora de amiloide que induz a geração realçada de beta-amiloide).
Ligantes e Rótulos
[000365] Os compostos de Xantílio descritos aqui são capazes de inibir a agregação de proteína tau também serão capazes de agir como ligantes ou rotulados de proteína tau (ou proteína tau agregada). Desse modo, em uma modalidade, o composto de xantílio é um ligante de proteína tau (ou se agregado à proteína tau).
[000366] Tais composto de xantílio (ligantes) podem incorporar, ser conjugado a, ser quelado com, ou caso contrário ser associado com, outros grupos de químicos, tais como isótopos detectáveis instáveis e não estáveis, radioisótopos, átomos de posição de pósitron, rótulos de ressonância magnética, tinturas, pigmentos, marcadores fluorescentes, grupos antigênicos, porções terapêuticas, ou qualquer outra porção que possa auxiliar em uma aplicação prognóstica, diagnóstica ou terapêutica.
[000367] Por exemplo, como observado acima, em uma modalidade, o composto de xantílio é como definido acima, mas com a limitação adicional que os compostos incorporados, são conjugados com, é quelado com, ou é de outro modo associado com um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, de átomos de emissão de pósitron, ressonância magnética rotulada, pigmentos, marcadores fluorescentes, grupos antigênicos, ou porções terapêuticas.
[000368] Em uma modalidade, o composto de xantílio é um ligante assim como um rotulado, por exemplo, um rótulo para proteína tau (ou proteína tau agregada), e incorporações, é conjugado para, é quelado com, ou é de outra forma associado com, um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) rotulados detectáveis.
[000369] Por exemplo, em uma modalidade, o composto de xantílio é como definido acima, porém com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado, é quelado com, ou é de outra forma associado com, um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) rotulado detectável.
[000370] Compostos de Xantílio rotulado (por exemplo, quando ligado à proteína tau ou proteína tau agregada) podem ser visualizados ou detectados por quaisquer métodos adequados, e a pessoa versada apreciará que quaisquer métodos de detecção adequados como conhecido na técnica podem ser usados.
[000371] Por exemplo, o composto de xantílio (ligante rótulo) pode ser adequadamente detectável incorporação um átomo de emissão de pósitron (por exemplo, 11C) (por exemplo, como um átomo de carbono de um ou mais substituintes de grupos alquila, por exemplo, substituintes de grupo metila) e detecção do composto empregando tomografia de emissão de pósitrons (PET) como é conhecido na técnica.
Tratamento
[000372] O termo "tratamento," como empregado aqui neste contexto de tratar uma condição, geralmente pertence ao tratamento e terapia, seja de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias) em que alguns efeitos terapêuticos desejados são obtidos, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma interrupção na taxa de progresso, regressão da condição, melhora da condição, e cura da condição. Tratamento como uma medida profiláctica (isto é, profilaxia, prevenção) também é incluído.
[000373] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como empregado aqui, é relativo àquela quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir alguns efeitos terapêuticos desejados, comensurável com uma relação de risco/benefício razoável, quando administrado conforme um regime de tratamento desejado.
[000374] Similarmente, o termo "quantidade profilaticamente eficaz," como empregado aqui, pertence àquela quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto ativo, que é eficaz para produzir alguns efeitos profiláticos desejados, comensurável com uma relação risco/benefício razoável, quando administrada conforme um regime de tratamento desejado.
[000375] O termo "tratamento" inclui tratamentos de combinação e terapias, nas quais dois ou mais tratamentos ou terapias, por exemplo, consecutivamente ou simultaneamente. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como em imunoterapia), profármacos (por exemplo, como em terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPET, etc.); cirurgia; terapia de radiação; e terapia de gene.
Vias de Administração
[000376] O composto de xantílio, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, pode ser administrado indivíduo/paciente por qualquer via conveniente de administração, se sistemicamente/perifericamente ou topicamente (isto é, no sítio de ação desejada).
[000377] Vias de administração incluem, mas não estão limitadas a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um emplastro (patch) emplastro (plaster), etc.); transmucosal (incluindo, por exemplo, por um emplastro (patch) emplastro (plaster), etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal); ocular (por exemplo, por colírio); pulmonar (por exemplo, por inalação ou terapia por insuflação empregando, por exemplo, por meio de um aerossol, por exemplo, pela boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, através de injeção, compreendendo subcutânea, intradérmcia, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardiáca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular,subaracnoíde, e intra-esternal (compreendendo, por exemplo, injeção intracatéter no cérebro); por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscular.
Insuflação O Indivíduo/Paciente
[000378] O indivíduo/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, wombat), um monotreme (por exemplo, ornitorrinco de duckbilled), um roedor (por exemplo, cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo, um camundongo), um lagomorph (por exemplo, um coelho), aviário (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco ou macaco), um macaco (por exemplo, marmoset, babuíno), um macaco (ape) (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibbon), ou um humano.
[000379] Além disso, o indivíduo/paciente pode ser qualquer uma de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
[000380] Em uma modalidade preferida, o indivíduo/paciente é um ser humano.
[000381] Indivíduos adequados para o método pode ser selecionados base de fatores convencionais. Desse modo a seleção inicial de um paciente pode envolver qualquer uma ou mais de: avaliação rigorosa por clínico experiente; exclusão de diagnose não- DC até onde possível por laboratório adicional e outras investigações; avaliação objetiva de nível de função cognitiva empregando bateria neuropatologicamente validada.
[000382] Em uma modalidade, o indivíduo/paciente não é um ser humano.
[000383] A invenção será descrita também agora com referência aos seguintes exemplos não limitantes. Outras modalidades da invenção ocorrerão àqueles versado na técnica levando em consideração estes.
[000384] A descrição de todas as referências citadas aqui, na medida em que pode ser usada por àqueles versados na técnica para realizar a invenção, é pelo presente incorporada aqui por referência cruzada.
Métodos de Síntese
[000385] Métodos para a síntese química de compostos da presente invenção são descritos nos Exemplos aqui. Este e/ou outros métodos bem conhecidos pode ser modificados e/ou adaptados de modos conhecidos a fim de facilitar a síntese de outros compostos da presente invenção.
[000386] Desse modo um aspecto da invenção fornece um método de sintetizar um composto da invenção como descrito aqui, descrito, ou substancialmente como descrito, com referência a quaisquer dos Exemplos a seguir.
[000387] A invenção também fornece um composto de xantílio da invenção que é obtido por ou pode ser obtido por, um método como descrito aqui.
[000388] Um aspecto da presente invenção pertence aos métodos para a preparação de compostos de xantílio, como descrito aqui.
[000389] A presente invenção também fornece composto intermediário para uso na preparação dos compostos da invenção.
Compostos (Iva) e (IVb)
[000390] Os compostos de Fórmula (Ic) podem ser preparados de um composto de Fórmula (Iva) e os sais destes, os compostos de Fórmula (I) podem estar preparados de um composto de Fórmula (IVd) e os sais destes, e os compostos de Fórmula (IIa) e (III) podem estar preparados dos composto de Fórmula (IVb) e os sais destes:
Figure img0022
em que
[000391] os substituintes -R5, -R9 para -R12, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, - R15a, -R15b, -R16a, e -R16b são tais como definidos para os compostos de Fórmula (I), (Ic), (IIa) e (III) como apropriado.
[000392] Em um aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (Iva) e sal deste, onde -R5 é C1-6 alquila saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A, e -R5A é como definido para os compostos de Fórmula (I).
[000393] Em uma modalidade, é fornecido um composto de Fórmula (Iva) com a condição de que R5 não seja -CF3.
[000394] Em outro aspecto da invenção é fornecido um composto de Fórmula (IVb) e sais destes, onde -R9 a -R12 são definidos de acordo com os compostos de Fórmula (IIa) e (III), e -R5 é C1-6 alquila saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes - R5A, onde -R5A é como definido para os compostos de Fórmula (IIa) e (III).
[000395] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (Iva), o método compreende a etapa de reação de uma mistura de 8 hidroxijulolidina e um composto R5-CHO em um solvente a temperatura ambiente ou acima, em que - R5 é tal como definido para os compostos de Fórmula (Iva).
[000396] Em outro aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (IVb) de um composto de Fórmula (V):
Figure img0023
em que
[000397] -R13 e -R14 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada.
[000398] Em uma modalidade, -R13 e -R14 são cada qual independentemente C2-6 alquila saturada.
[000399] Em uma modalidade, os grupos C2-6 alquila são selecionados de: grupo C2-6 alquila linear, tal como Et, nPr, iPr, e nBu; grupos C3-4 alquila ramificados, tais como iPr, iBu, sBu, e tBu; e grupos C3-4 alquila cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
[000400] Em uma modalidade, cada -R13 e -R14 é C1-4 alquila alifática independentemente saturada.
[000401] Em uma modalidade, cada -R13 e -R14 é C2-4 alquila alifática independentemente saturada.
[000402] Em uma modalidade, cada -R13 e -R14 é independentemente selecionado de -Me, -Et; n-Pr, iso-Pr, n-Bu, -sec- Bu, -iso-Bu, e -terc-Bu.
[000403] Em uma modalidade, cada -R13 e -R14 são iguais.
[000404] Em uma modalidade, cada -R13 e -R14 são cada qual -Et.In uma modalidade, -R13 e -R14 são cada qual -Me.
[000405] O método compreende a etapa de reação de uma mistura de um composto de Fórmula (V) e um composto R5-CHO em um solvente a temperatura ambiente ou acima, em que -R5 é como definido para os compostos de Fórmula (IVb).
[000406] As preferências para -R5 para os compostos de Fórmula (I) também são aplicáveis aos compostos de Fórmula (Iva) e (IVb), e composto R5-CHO onde adequado.
[000407] Onde -R5 é -H, o composto R5-CHO é formalina. Onde -R5 é -Et, o composto R5 CHO é propionaldeído.
[000408] Nos métodos descritos acima, a reação pode ser executada a 35°C ou acima, 40°C ou acima, 50°C ou acima, ou 55°C ou acima.
[000409] Em uma modalidade, a temperatura pode ser executada a ± 2°C da temperatura especificada.
[000410] O solvente pode ser um álcool C1-4 alquila. O solvente pode ser metanol ou etanol. A reação pode ser executada na presença de um ácido. Preferivelmente o ácido é ácido clorídrico. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (o Iva) e (IVb) podem ser obtidos como sais clorídricos.
[000411] Em uma modalidade, o método também compreende a etapa de base suficiente de adição para o produto da reação tal que a mistura resultante tem um pH de 7 ou mais. Em uma modalidade os compostos de Fórmula (Iva) e (IVb) podem ser obtidos como uma base livre.
Composto P
[000412] Em uma modalidade, é fornecido um método de preparação de um composto P e sais destes, o método compreende a etapa de reação de uma mistura de 8-hidroxijulolidina e formalina em um solvente a temperatura ambiente ou acima.
Figure img0024
7,7'-Metilenebis-2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol
[000413] O solvente pode ser metanol.
[000414] A mistura de reação pode ser aquecida ao refluxo.
[000415] A reação pode ser executada a 35°C ou acima, 40°C ou acima, 50°C ou acima, ou 55°C ou acima.
[000416] Em uma modalidade a reação é executada a 55°C ou acima.
[000417] Em uma modalidade a temperatura pode ser executada a ±2°C da temperatura especificada.
[000418] A reação pode ser executada na presença de um ácido. Preferivelmente o ácido é ácido clorídrico. Em uma modalidade, o composto P pode ser obtido como um sal de cloridrato.
[000419] Em uma modalidade, o método também compreende a etapa de adicionar a base suficiente para o produto da reação tal que a mistura resultante tem um pH de 7 ou mais. Em uma modalidade, o composto pode ser obtido como uma base livre.
[000420] O composto b encontra use como um intermediário na síntese dos compostos A e B. em um aspecto os métodos descritos aqui fornecem, o sal de cloridrato do composto P final uso na síntese dos compostos de Fórmula (I), e preferivelmente a síntese dos compostos A e B.
[000421] O método descrito aqui fornece um campo maior do composto P que descreve previamente na US 3 932 415. O presente método tem uma produção de 81%, embora o método descrito na US 3 932 415 é referido tendo um rendimento de 68%. Além disso, o composto P pode ser obtido substancialmente livre de impurezas no presente sem método a necessidade de cromatografia de coluna em contraste com o método US 3 932 415.
Composto Q
[000422] A presente invenção fornece um composto Q de intermediário e os sais do mesmo:
Figure img0025
7,7'-Propilidinabis-2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol
[000423] O composto Q constata uso como um intermediário na síntese de composto D
[000424] Em uma modalidade, é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula Q e sais do mesmo, o método compreende a etapa de reação de uma mistura de 8-hidroxijulolidina e propionaldeído em um solvente a temperatura ambiente ou acima.
[000425] O solvente pode ser etanol.
[000426] A reação pode ser realizada em aproximadamente 35°C ou acima, ou aproximadamente 40°C ou acima. Em uma modalidade a reação é realizada em aproximadamente 40°C ou acima.
[000427] Em uma modalidade a reação pode ser realizada em ±2°C da temperatura especificada.
[000428] A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferivelmente o ácido é ácido clorídrico. Em uma modalidade, o composto Q pode ser obtido como um sal de cloridrato.
[000429] Em uma modalidade, o método também compreende a etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. Em uma modalidade, o composto Q pode ser obtido como uma base livre.
Composto R
[000430] A presente invenção fornece um composto R de intermediário e os sais do mesmo:
Figure img0026
5,5'-bis-dietilamino-2,2'-propilidina-di-fenol
[000431] O composto R constata uso como um intermediário na síntese de composto J.
[000432] Em uma modalidade, é fornecido um método de preparação de um composto de Fórmula R e o sal do mesmo, o método compreende a etapa de reação de uma mistura de 3-dietilaminofenol e propionaldeído em um solvente a temperatura ambiente ou acima.
[000433] O solvente pode ser metanol.
[000434] A reação pode ser realizada em aproximadamente 35°C ou acima, ou aproximadamente 40°C ou acima.
[000435] Em uma modalidade a reação é realizada em aproximadamente 40°C ou acima.
[000436] Em uma modalidade a reação pode ser realizada em ± 2°C da temperatura especificada.
[000437] A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferivelmente o ácido é ácido clorídrico. Em uma modalidade, composto R pode ser obtido como um sal de cloridrato.
[000438] Em uma modalidade, o método também compreende etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. Em uma modalidade, composto R pode ser obtido como uma base livre.
Compostos (I), (IIa) ou (III)
[000439] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (I), (IIa) ou (III), o método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (Iva) ou (IVb) com ácido; e (ii) adição subsequentemente de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000440] O composto de Fórmula (Iva) pode ser usado para preparar compostos de Fórmula (I). O composto de Fórmula (IVb) pode ser usado para preparar compostos de Fórmula (II) e (III).
[000441] O ácido pode ser ácido sulfúrico.
[000442] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (Iva) ou (IVb) com ácido a 40°C ou acima, 60°C ou acima, ou 80°C ou acima.
[000443] Etapa (ii) pode compreender adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou maior, ou 9 ou maior.
[000444] Etapa (ii) pode compreender adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH em torno de 7 - 8.
[000445] Etapa (ii) pode compreender adição de hidróxido de sódio suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. O hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
[000446] Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida a uma temperatura de 20°C ou abaixo.
[000447] O método descrito aqui pode fornecer uma produção maior do produto, comparada às reações que foram anteriormente descritas na técnica.
[000448] Em outro aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (I), (IIa) ou (III), o método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (Iva) ou (IVb) com ácido; e (ii) adição subsequente de um oxidante ao produto de etapa (i).
[000449] Na etapa (ii) o oxidante é independentemente selecionado de ácido nítrico, cloranila, benzoquinona, DDQ, hipocloreto de sódio, peróxido de hidrogênio, permanganato de potássio, oxidantes contendo cromo, dióxido de manganês, nitrito de sódio, nitrito de isopentila, nitrito de terc-butila e FeCl3. Em uma modalidade, o oxidante é ácido nítrico. Em outra modalidade o oxidante é FeCl3. Os inventores estabeleceram que uso do oxidante FeCl3 permite a preparação de produto tendo uma pureza maior comparada aos produtos produzidos usando outros oxidantes.
[000450] Em uma modalidade, etapa (i) compreende a etapa de (i) reação de um composto de Fórmula (Iva) ou (IVb) com ácido e subsequentemente adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000451] Em um aspecto da invenção é fornecido um método para a preparação de compostos de Fórmula (I), (IIa) ou (III) onde X é NO3-, o método compreendendo as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (Iva) ou (IVb) com ácido e, e em seguida tratamento do produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido, e (ii) adição subsequentemente de ácido nítrico ao produto de etapa (i).
[000452] Foi mostrado que a adição de ácido nítrico ao produto de tetracloreto de ferro formado nesta etapa (i) fornece o composto (I), (IIa) ou (III) com baixos níveis de ferro. Níveis excessivos de ferro são geralmente inaceitáveis em produtos farmacêuticos. Também foi estabelecida que tais compostos podem ser produzidos tendo baixos níveis de outros metais farmaceuticamente inaceitáveis tais como chumbo, alumínio, e mercúrio.
Composto A ou Composto B
[000453] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto A ou composto B, o método compreende as etapas de: (i) reação do composto P com ácido; e (ii) subsequentemente adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000454] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (I) descritas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação de compostos A e B, quando apropriado.
[000455] O método descrito aqui pode fornecer uma maior produção de composto A que descreveu anteriormente em EUA 3.932.415. O método presente tem uma produção de 52%, ainda o método descrito em EUA 3.932.415 produziu 33%.
Composto E, Composto F, Composto H ou composto I
[000456] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto E, composto F, composto H, ou composto I, o método compreende as etapas de: (i) reação de um composto de Fórmula (IVb) com ácido; e (ii) adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000457] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (IIa) descritas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação de compostos E, F, H, e I, onde apropriado.
Composto AB, Composto AC, Composto AD, Composto AF, Composto AG, Composto AH, Composto AI, Composto AJ, e Composto AK
[000458] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto AB, composto AC, composto DC, composto AF, composto AG, composto AH, composto AI, composto AJ, e composto AK, o método compreende as etapas de: (i) reação de um composto de Fórmula (IVb) com ácido; e (ii) adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000459] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (IIa) descitas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação de compostos AB, AC, AD, AF, AG, AH, AI, AJ, e AK, onde apropriado.
Composto (Ia)
[000460] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (Ia):
Figure img0027
em que
[000461] -R5 é tal como definido de acordo com os compostos de Fórmula (I), o método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (Iva) com ácido; e (ii) adição subsequentemente de um oxidante ao produto de etapa (i).
[000462] O ácido pode ser ácido sulfúrico.
[000463] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (Iva) com ácido a 40°C ou acima, 60°C ou acima, ou 80°C ou acima.
[000464] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (Iva) com ácido em seguida adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. A base suficiente pode ser adicionada à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou maior, ou 9 ou maior. A etapa pode compreender adição hidróxido de sódio suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. O hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
[000465] Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida a uma temperatura de 20°C ou abaixo.
[000466] Na etapa (ii), o oxidante é preferivelmente ácido nítrico ou FeCl3.
[000467] Na etapa (ii), ácido nítrico pode ser adicionado ao produto da etapa (i), e o sólido resultante pode ser isolado da mistura reacional.
[000468] Na etapa (ii), ácido nítrico pode ser adicionado ao produto da etapa (i), e a mistura resultante aquecida para 40°C ou acima, ou 50°C ou acima.
[000469] O sólido resultante pode também ser tratado com ácido nítrico e o produto sólido pode ser isolado da mistura reacional.
Composto B
[000470] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto B, o método compreendendo as etapas de: (i) reação do composto P com ácido; e (ii) adição subsequentemente de ácido nítrico ao produto da etapa (i).
[000471] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (Ia) descrita acima, também se aplica aos métodos para a preparação do composto B, quando apropriado.
Composto (Ib)
[000472] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparação de um composto de Fórmula (Ib) de um composto de Fórmula (IVc).
[000473] O composto de Fórmula (Ib) é representado dessa maneira:
Figure img0028
em que
[000474] -R5 é independentemente C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A onde -R5A é tal como definido de acordo com os compostos de Fórmula (I).
[000475] O composto de Fórmula (IVc) é representado dessa maneira:
Figure img0029
em que
[000476] -R5 é independentemente C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A onde -R5A é tal como definido de acordo com os compostos de Fórmula (I).
[000477] O método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (IVc) com ácido; e (ii) adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior; em seguida (iii) adição subsequente de ácido clorídrico e nitrito de sódio à mistura reacional,
[000478] O ácido pode ser ácido sulfúrico.
[000479] Etapa (ii) pode compreender adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou maior, ou 9 ou maior.
[000480] Etapa (ii) pode compreender adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH em torno de 7 - 8.
[000481] Etapa (ii) pode compreender adição de hidróxido de sódio suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. O hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
Composto D
[000482] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto D, o método compreende as etapas de: (i) reação de 7,7'-propilidinabis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) com ácido; e (ii) adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior; em seguida (iii) adição subsequente de ácido clorídrico e nitrito de sódio à mistura reacional.
[000483] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (Ib) descritas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação do composto D, quando apropriado.
Composto (Ie)
[000484] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (Ie) a partir de um composto de Fórmula (IVe).
[000485] O composto de Fórmula (Ie) é representado dessa forma:
Figure img0030
em que
[000486] -R5 é tal como definido de acordo com os compostos de Fórmula (I).
[000487] O composto de Fórmula (IVe) é representado dessa forma:
Figure img0031
em que
[000488] -R5 é tal com definido de acordo com os compostos de Fórmula (I).
[000489] O método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (IVe) com ácido; e (ii) adição subsequentemente de um oxidante ao produto de etapa (i).
[000490] O ácido pode ser ácido sulfúrico.
[000491] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (IVe) com ácido a 40°C ou acima, 50°C ou acima, ou 65°C ou acima.
[000492] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (IVe) com ácido em seguida neutralização da mistura reacional. Base suficiente pode ser adicionada à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior, 8 ou maior, ou 9 ou maior. A etapa pode compreender adição de hidróxido de sódio suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. O hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
[000493] Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida a uma temperatura de 20°C ou abaixo, ou 18 °C ou abaixo.
[000494] Na etapa (ii), o oxidante compreende FeCl3.
[000495] Na etapa (ii), o oxidante pode ser adicionado ao produto da etapa (i), e o sólido resultante pode ser isolado da mistura reacional.
[000496] O sólido resultante pode também ser tratado com ácido nítrico e o produto sólido pode ser isolado a partir da mistura reacional.
Composto AE
[000497] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto AE, o método comprrende as etapas de: (i) reação de 1,1,7,7, -tetrametil-8-hidroxijulolidina com ácido; e (ii) adição subsequentemente de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior.
[000498] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (I) descritas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação de compostos AE, quando apropriado.
Composto (IId)
[000499] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (IId) a partir de um composto de Fórmula (IVb).
[000500] O composto de Fórmula (IId) é representado dessa forma:
Figure img0032
iem que x- é um contraíon selecionado de Cl-, Br- e NO3 -; -R5, -R9, -R10, -R11 e -R12 são tais como definidos de acordo com os compostos de Fórmula (IIa), o método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (III) com ácido; e (ii) adição subsequentemente de ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido nítrico ao produto da etapa (i); com a condição de que, quando x- é Cl-, -R5 não seja -H.
[000501] Em uma modalidade, o método compreende a etapa de preparar um composto de Fórmula (IId) onde o grupo -R5 é independentemente C1-6 alquila saturada, que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
[000502] Em uma modalidade x é um contraíon selecionado de Br- e NO3-. Por conseguinte a etapa (ii) compreende adição subsequentemente de ácido bromídrico ou ácido nítrico ao produto da etapa (i).
[000503] Na etapa (ii) ácido bromídrico pode ser usado para gerar um produto onde x- é Br-. Etapa (ii) pode compreender adição sebsequente de ácido hidrbrômico ao produto de etapa (i), e em seguida adição subsequente de um nitrito de metal de álcali à mistura. O nitrito de metal de álcali pode ser nitrito de sódio.
[000504] Na modalidade acima, etapa (ii) compreende adição subsequente de ácido hidrbrômico ao produto de etapa (i). Alternativamente, etapa (ii) compreede subsequentemente ácido nítrico ao produto de etapa (i), e em seguida subsequentemente tratando com produto com KBr. Nesta modalidade, o método compreende a etapa de (i) reação de um composto de Fórmula (III) com ácido, e em seguida subsequentemente tratando o produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido.
[000505] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (III) com ácido sulfúrico.
[000506] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (III) com ácido em seguida subsequentemente adição de base suficiente à mistura reacional tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou maior. A base pode ser hidróxido de sódio. Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida a uma temperatura de 20°C ou abaixo.
[000507] Na etapa (ii) ácido nítrico pode ser usado para gerar um produto onde X- é NO3-.
[000508] Em uma modalidade alternativa, o método compreende a etapa de (i) reação de um composto de Fórmula (III) com ácido, e em seguida subsequentemente tratamendo do produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido. O ácido pode ser ácido clorídrico. Etapa (ii) compreende adição subsequentemente de ácido nítrico ao produto de etapa (i).
[000509] Como notado acima, foi mostrado que a adição de ácido nítrico ao produto de tetracloreto de ferro formado nesta etapa (i) fornece composto (IId) com baixos níveis de ferro e outros metais.
[000510] Na etapa (ii) ácido clorídrico pode ser usado para gerar um produto onde X- é Cl-. Etapa (ii) pode compreender sebsequente adição de ácido clorídrico ao produto de etapa (i), e em seguida adição de um nitrito de metal de álcali à mistura. O nitrito de metal de álcali pode ser nitrito de sódio.
Composto F, Composto I ou Composto J
[000511] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto F ou composto I, o método compreende as etapas de: (i) reação de 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol ou 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-propilidina-di-fenol com ácido; e (ii) adição subsequentemente de ácido hidrbrômico, ácido nítrico ou ácido clorídrico ao produto de etapa (i).
[000512] As preferências para o método para a preparação de compostos de Fórmula (IId) descritas acima, também se aplicam aos métodos para a preparação de compostos F, I ou J, onde apropriado.
Composto (IIe)
[000513] Em um aspecto alternativo da invenção, é fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (IIe) de um composto de Fórmula (IVb), em que o composto de Fórmula (IIe) é tal como definido de acordo com o composto de Fórmula (IId) exceto que X é FeCl4.
[000514] O método compreende as etapas de (i) reação de um composto de Fórmula (III) com ácido; e (ii) adição subsequentemente de FeCl3 ao produto de etapa (i).
[000515] Etapa (i) pode compreender reação de um composto de Fórmula (III) com ácido sulfúrico.
Composto (IIb)
[000516] A presente invenção fornece métodos de preparar os compostos de Fórmula (IIb) tal como descrito aqui.
Composto M
[000517] Em um aspecto da invenção é fornecido um método de preparar o composto M, o método compreende a etapa de reação de 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano com enxofre e ácido.
[000518] O ácido na etapa (i) pode ser ácido sulfúrico.
[000519] Na etapa (i), o enxofre pode ser adicionado ao ácido, seguido subsequentemente por adição de 4,4 bis(dimetilamino)difenilmetano à mistura reacional. A mistura reacional pode ser mantida a 5°C antes da adição de bis(dimetilamino)difenilmetano. A mistura reacional pode ser mantida a 20°C ou abaixo durante adição de bis(dimetilamino)difenilmetano.
[000520] O método pode compreender a etapa adicional de (ii) adição subsequentemente de cloreto de zinco ao produto de etapa (i).
EXEMPLOS Exemplo 1: Métodos de Síntese
[000521] As sínteses seguintes são fornecidas somente para propósitos ilustrativos e não são pretendidas para limitar o escopo da invenção, tal como descrito aqui.
Síntese 1
[000522] Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantílio
Figure img0033
Método A: De EUA 3,932,415 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol)
[000523] Ácido clorídrico (0,8 cm3, 32%) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8-hidroxijulolidina (3,00 g, 15,9 mmols) em metanol (16 cm3) a 5°C. Formalina (0,593 cm3, 40% em água) foi em seguida adicionada à reação e a mistura resultante foi deixada em repouso durante a noite a 5°C. A mistura foi em seguida despejada em água (50 cm3) antes de ser neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 40 cm3), os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (3:7 de acetato de etila/hexano) produziu o material-alvo como um sólido incolor (2,11 g, 68%).
[000524] δH (250 MHz, CDCl3): 6,68 (2H, s, CH), 3,64 (2H, s, CH2), 3,00 (8H, t, J1 = 6 Hz, CH2), 2,67 (4H, J1 = 6 Hz, CH2), 2,60 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 1,97 - 1,90 (8H, m, CH2); δc (100 MHz, CDCl3): 149,3, 142,7, 127,6, 114,6, 114,5, 108,5, 50,2, 49,4, 30,9, 27,0, 22,5, 21,7, 21,2; Vmax (KBr)/cm-1: 3431,2927, 2853, 2842, 1618, 1494, 1450, 1350, 1332, 1310, 1281, 1270, 1153, 1132; m/z (ESI): 389,3 (100%, [M-H]+).
[000525] Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H- diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantílio
[000526] 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (630 mg, 1,62 mmol) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (2,5 cm3) a 25°C. A solução resultante foi aquecida a 95°C durante 3 horas. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente antes de ser vertida em gelo (15 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 5 com hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Ácido clorídrico (1 cm3, 32%) foi adicionado e a temperatura de reação foi em seguida deixada subir para temperatura ambiente. Uma solução de nitrito de sódio (222 mg, 3,23 mmols) em água (10 cm3) foi adicionada gota a gota com agitação e a reação deixada em repouso durante 20 horas. A solução foi em seguida saturada com cloreto de sódio antes de ser extraída com clorofórmio (6 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o material-alvo como um sólido verde (214 mg, 33%).
Método B Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina- 8,8'-diol)
[000527] Ácido clorídrico (1 cm3, 32%) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8-hidroxijulolidina (3,51 g, 18,57 mmols) em metanol (17,5 cm3) a 5°C. Formalina (0,72 cm3, 40% em água) foi em seguida adicionada à reação e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 6 horas. Ácido clorídrico (1 cm3, 32%) foi adicionado à mistura, antes de resfriar para temperatura ambiente. O produto foi em seguida coletado através de filtragem, lavado com metanol frio (2 x 5 cm3) e secado durante a noite sob vácuo para produzir o material-alvo como um sólido incolor (3,49 g, 81%).
[000528] δH (250 MHz, D2O): 6,76 (2H, s, CH), 3,76 (2H, s, CH2), 3,46 - 3,38 (8H, m, CH2), 2,78 - 2,72 (8H, m, CH2), 2,10 - 2,04 (8H, m, CH2); vmax (KBr)/cm-1: 3463, 2930, 1634, 1477, 1435, 1306, 1224,1095; m/z (ESI): 391,3 (89%, [M-HCl2]+), 196,7 (100%).
[000529] Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantílio
[000530] Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j] quinolizina-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmols) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) a 25°C. A solução resultante foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A reação foi deixada resfriar antes de ser vertida em gelo (5 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 9 com hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura abaixo de 15°C. Ácido clorídrico (2 cm3, 32%) foi adicionado e a temperatura de reação foi deixada subir para temperatura ambiente. Uma solução de nitrito de sódio (298 mg, 4,32 mmols) em água (5 cm3) foi adicionada gota a gota com agitação e a reação agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o sólido coletado e secado durante a noite sob vácuo. O sólido foi em seguida extraído com metanol (15 cm3) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde (455 mg, 52%).
[000531] δH (250 MHz, CD3OD): 8,18 (1H, s, CH), 7,32 (2H, s, CH), 3,63 (8H, t, J1 = 6 Hz, CH2), 3,00 (4H, J1 = 6 Hz, CH2), 2,87 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 2,09 - 2,02 (8H, m, CH2); δc (100 MHz, CD3OD): 152,4, 151,7, 142,7, 128,0, 124,1, 113,7, 105,3, 50,8, 50,2, 27,2, 20,6, 19,6, 19,5; vmax (KBr)/cm-1: 3042, 3028, 2921, 1600, 1580, 1517, 1305, 1166, 1147; m/z (ESI): 371,3 (100%, [M-Cl]+). Síntese 2 Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino [1,9-bc:1',9'-hi]xantílio
Figure img0034
[000532] Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H- diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantílio
[000533] Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j] quinolizina-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmols) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (3 cm3) a 25°C. A solução resultante foi aquecida a 90°C durante 2 horas. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente antes de água gelada (6 cm3) ser adicionada. o pH da solução foi ajustado para pH 9 com hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura abaixo de 20°C. Ácido nítrico (0,5 cm3, 70%) foi adicionado e a temperatura de reação foi deixada subir para temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de filtragem. o sólido foi coletado e dissolvido em água doce (50 cm3). Ácido nítrico (0,5 cm3, 70%) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. o produto bruto foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo. o sólido foi re-dissolvido em água (25 cm3) e ácido nítrico (70%) adicionado até alcançar ponto de turvação. A mistura aqueceu para 50°C durante 1 hora antes de resfriar para temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (323 mg, 34%).
[000534] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,26 (1H, s, CH), 7,35 (2H, s, CH), 3,49 - 3,41 (8H, m, CH2), 2,90 - 2,71 (8H, m, CH2), 2,00 - 1,82 (8H, m, CH2); δC (100 MHz, DMSO-d6): 152,2, 151,6, 143,1, 128,6, 124,0, 113,5, 105,3, 51,0, 50,4, 27,4, 20,7, 19,8, 19,7; vmax (KBr)/cm-1: 2972, 2853, 1600, 1514, 1436, 1361, 1336, 1299, 1200, 1164, 1093, 1030. Síntese 3 Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octa-hidro-1H,4H, 10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantílio
Figure img0035
[000535] Método descrito em N. F. Haley, Journal Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
[000536] Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octa-hi- dro-1H,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi]xantílio
[000537] Ácido trifluoroacético (0,25 cm3), 8-hidroxijulolidina (1,00 g, 5,29 mmols) e anidrido trifluoroacético (3,94 g, 21,1 mmols) foram agitados juntamente em diclorometano (8 cm3) sob nitrogênio a temperatura ambiente durante 4 dias. O solvente foi removido sob vácuo e o sólido restante adicionado à água (100 cm3). A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com água (2 x 10 cm3). Ácido perclórico (3 cm3) foi adicionado ao filtrado e a mistura mantida em repouso durante a noite a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado através de filtragem e secado. A cromatografia de coluna (1:9 de metanol/diclorometano) produziu o material-alvo como um sólido roxo (67 mg, 5%).
[000538] δH (250 MHz, CDCl3): 7,52 (2H, s, CH), 3,60 (8H, t, J1 = 6 Hz, CH2), 2,97 (4H, J1 = 6 Hz, CH2), 2,88 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2), 2,07 - 2,03 (8H, m, CH2); δC (100 MHz, CD3OD): 152,2, 151,4, 125,9, 124,0, 123,9, 110,0, 106,2, 51,0, 50,4, 27,7, 20,6, 19,7, 19,5; vmax (KBr)/cm-1: 2926, 1598, 1500, 1317, 1297, 1265, 1150, 1109; m/z (ESI): 439,3 (100%, [M-ClO4]+). Síntese 4 Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diqui- nolizino[1,9-bc;1',9'-hi] xantílio
Figure img0036
7,7'-Propilidina-bis-(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol)
[000539] 8-Hidroxijulolidina (5,00 g, 26,45 mmols) foi dissolvido em uma solução de etanol (50 cm3) e ácido clorídrico (1,3 cm3, 32%). Propionaldeído (767 mg, 13,23 mmols) foi adicionado à mistura e a reação aquecida a 40°C durante 18 horas. Uma quantidade adicional de propionaldeído (767 mg, 13,23 mmols) foi adicionada e a reação aquecida durante umas 24 horas adicionais. A solução resultante foi resfriada e vertida em água (75 cm3). A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio (solução saturada) e extraída com diclorometano (3 x 40 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (3:7 de acetato de etila/hexano) produziu o material-alvo como um ólido incolor de baixa fusão (2,76 g, 50%).
[000540] δH (250 MHz, CDCl3): 6,69 (2H, s, CH), 5,57 (2H, s, OH), 3,83 (1H, t, Ji = 6,5 Hz, CH), 3,02 - 3,00 (8H, m, CH2), 2,68 - 2,65 (4H, m, CH2), 2,60-2,55 (4H, m, CH2), 2,02 - 1,91 (6H, m, CH2), 0,88 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3); vmax (KBr)/cm-i: 34ii, 2930, i626, i493, i353, ii97,.
[000541] Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,i2,i3,i6,i7-octa-hidro-iH,5H,iiH, i5H-diquinolizino[i,9-bc;i',9'-hi] xantílio
[000542] 7,7'-Propilidina-bis-(2,3,6,7-tetra-hidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (i,00 g, 2,39 mmols) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) e a solução resultante aquecida para 90°C durante 3 horas. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente antes de extinguir com água gelada (20 cm3). A mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação de i5°C ou abaixo. Ácido clorídrico (2 cm3, 32%) foi adicionado e a mistura deixada aquecer para temperatura ambiente. Nitrito de sódio (330 mg, 4,78 mmols) em água (i5 cm3) foi adicionado gota a gota e a reação agitada à temperatura ambiente durante i6 horas. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem e secados durante a noite sob vácuo. A cromatografia de coluna (i:9 de metanol/diclorometano) produziu o material-alvo como um sólido verde (94 mg, 9%).
[000543] δH (250 MHz, CD3OD): 7,64 (2H, s, CH), 3,53 (8H, t, Ji = 5 Hz, CH2), 3,00 - 2,89 (8H, m, CH2), 2,03 - 2,0i (i0H, m, CH2), i,34 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3); m/z (ESI): 399,3 (i00%, [M Cl]+). Síntese 5 Cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino
Figure img0037
5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol
[000544] Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 235.
[000545] Uma suspensão de 3-dietilaminofenol (200 g, 1,21 mmol) e isopropanol (600 cm3) foi agitada em um recipiente de reator de camisa de 2L. A camisa foi mantida a 20°C enuquanto ácido clorídrico concentrado (67 cm3, 32%) foi adicionado. A reação foi deixada resfriar a 20°C antes de formalina (47 cm3, 39% em água) ser adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 3,5 horas depois de que a reação foi julgada completa por TLC [Rf = 0,4 (produto) vs. 0,7 (material de partida) (3:7 de acetato de etila/Éter de petróleo 40/60)]. Uma solução de bicarbonato de amônio (90,0 g) em água (800 cm3) foi preparada, e em seguida adicionada gota a gota à reação durante 35 minutos. A reação foi agitada durante um adicional de 1 hora depois do que o sólido resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 200 cm3). O sólido foi secado a 60°C durante a noite e em seguida dissolvido em isopropanol (250 cm3) sob refluxo durante 1 hora. A solução foi resfriada para 5°C durante 90 minutos, e agitada a 5 °C durante uma 1 hora adicional. O produto foi coletado através de filtragem, lavado com isopropanol pré- resfriado (2 x 100 cm3), e secado a 50°C durante 2 horas para produzir o material-alvo como um sólido cristalino marrom claro (141 g, 68%).
[000546] δH (250 MHz, CDCl3): 7,03 (2H, d, J1 = 8 Hz, CH), 6,20 (2H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,14 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,71 (2H, s, CH2), 3,22 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2), 1,07 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); δC (63 MHz, CDCl3): 153,6, 147,7, 131,0, 116,2, 106,3, 100,9, 44,7, 29,8, 12,3; vmax (KBr)/cm-1: 3446, 3383, 2975, 2925, 1596, 1519, 1396, 1374, 1262, 1169, 1152; m/z (ESI): 343,3 (100%, [M+H]+).
Cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino
[000547] Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217;
[000548] J. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299; e Patente dos Estados Unidos 3.932.415.
[000549] 5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmols) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (7,2 cm3) e água (0,8 cm3). A solução foi aquecida a 140°C durante 2 horas sob nitrogênio. A solução foi deixada resfriar a 5°C antes da adição de água gelada (10 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 9 pela adição lenta de hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido clorídrico (3,5 cm3, 32%) foi adicionado e a solução deixada aquecer para temperatura ambiente. Nitrito de sódio (807 mg, 11,7 mmols) dissolvido em água (10 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez a adição foi concluída a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada e o sólido secado sob vácuo durante 20 horas. O sólido foi extraído com metanol e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde (1,18g, 56%).
Procedimento de Escalonameno:
[000550] 5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmols) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (28,5 cm3) e água (9,5 cm3) pré-resfriada para 5 °C. A solução foi aquecida a 140 °C durante 2 horas sob nitrogênio. A solução foi deixada resfriar para 5°C antes da adição de água gelada (50 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 9 pela adição lenta de hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido clorídrico (17,5 cm3, 32%) foi adicionado e a solução deixada aquecer para temperatura ambiente. Nitrito de sódio (4,03 mg, 58,48 mmols) dissolvido em água (25 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição estar concluída a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido secado sob vácuo. O sólido foi extraído com metanol (60 cm3) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde (5,78 g, 55%).
[000551] δH (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1H, s, CH), 7,76 (2H, d, J1 = 9 Hz, CH), 7,13 (2H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,88 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,68 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2), 1,31 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); δC (100 MHz, DMSO-d6): 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 13,1; δmax (KBr)/cm-1: 2975, 2925, 1596, 1579, 1519, 1347, 1169, 1132, 1076; m/z (ESI): 323,3 (100%, [M-Cl]+).
Síntese 6
[000552] Brometo de xantílio 3,6-bis-dietilamino
[000553] Brometo de xantílio 3,6-bis-dietilamino Método A
Figure img0038
[000554] 5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (5,00 g, 14,62 mmols) foi adicionado em porções a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (15 cm3) e água (5 cm3). A solução foi aquecida a 160°C durante 2 horas sob nitrogênio. A solução foi deixada resfriar a 5°C antes da adição de água gelada (25 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 9 pela adição lenta de hidróxido de sódio (40%) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido hidrbrômico (8 cm3, 48%) foi adicionado gota a gota e a solução deixada aquecer para temperatura ambiente. Nitrito de sódio (2,02 mg, 29,24 mmols) dissolvido em água (25 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição estar concluída a reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem e secados sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde/marrom (2,51 g, 43%). Método B
Figure img0039
[000555] Ácido sulfúrico concentrado (10,8 cm3) foi adicionado à água (1,2 cm3) e a mistura resfriada para 5°C em gelo. 5,5'-bis- dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (4,00 g, 11,70 mmols) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 110°C durante 22 horas sob nitrogênio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo para 5°C antes da adição de água gelada (20 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido clorídrico (12 cm3, 32%) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de ferro (III) (12,64 g, 46,78 mmols) em água (12 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida a 90°C durante 4 horas. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado verde resultante foi coletado através de filtragem. O sólido foi dissolvido em água (60 cm3). Ácido nítrico (3 cm3, 70%) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo. O sólido foi dissolvido em água (40 cm3) e KBr (4,00 g, 33,61 mmols) foi adicionado e a mistura aquecida a 60°C durante 30 minutos. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido cristalino verde (3,52 g, 74%). Método C
Figure img0040
[000556] Ácido sulfúrico concentrado (162 cm3) foi adicionado à água (18 cm3) e a mistura resfriada para 5°C em gelo. 5,5'-bis-Dietilamino- 2,2'-metandiil-di-fenol (60,00 g, 0,175 mol) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 110°C durante 22 horas sob argônio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo a 5°C antes da adição de água gelada (300 cm3). Cloreto de ferro (III) (94,74 g, 0,351 mol) em água (240 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida a 90°C durante 22 horas em ar. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado verde resultante foi coletado através de filtragem. O sólido foi dissolvido em água (90 cm3). Ácido nítrico (50 cm3, 70%) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo. O sólido foi dissolvido em água (170 cm3) e KBr (38,00 g, 0,319 mol) foi adicionado e a mistura aquecida para 60°C durante 30 minutos. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante 3 horas. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido cristalino verde (34,34 g, 48%).
[000557] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,74 (1H, s, CH), 7,85 (2H, d, J1 = 9 Hz, CH), 7,19 (2H, d, J1 = 9 Hz, CH), 6,88 (2H, s, CH), 3,65 (8H, q, J2 = 6 Hz, CH), 1,20 (12H, t, J2 = 6 Hz, CH3);
[000558] δC (100 MHz, DMSO-d6): 158,1, 156,2, 146,2, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 19,1;
[000559] vmax (KBr)/cm-1: 2970, 1650, 1594, 1520, 1489, 1428, 1396, 1346, 1265, 1168, 1073, 1006, 968; m/z (ESI): 323,2 (100%, [M-Br]+).
Síntese 7
[000560] Tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino
[000561] Tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino Método A
Figure img0041
[000562] Cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino (40 mg, 0,111 mmol), foi dissolvido em água (5 cm3). Cloreto de ferro (III) (30 mg, 0,111 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada repousar a temperatura ambiente 2 horas. Cloreto de sódio foi adicionado até que um precipitado verde fosse observado. Isto foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo (53 mg, 91%).
Método Modificado:
[000563] Cloreto de xantílio de 3,6-bis-dietilamino (100 mg, 0,279 mmol), foi dissolvido em água (15 cm3). Cloreto de ferro (III) (75 mg, 0,279 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada repousar a temperatura ambiente durante 30 minuntos. Cloreto de sódio foi adicionado até que um precipitado verde fosse observado. Isto foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo (141 mg, 97%) Método B
Figure img0042
[000564] Ácido sulfúrico concentrado (27 cm3) foi adicionado à água (3 cm3) e a mistura resfriada para 5°C em gelo. 5,5'-bis-Dietilamino- 2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmols) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 140°C durante 90 minutos sob nitrogênio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo para 5°C antes da adição de água gelada (60 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido clorídrico (10 cm3, 32%) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sulfato de sódio sólido lavado com água (3 x 50 cm3). Cloreto de ferro (III) (15,79 g, 58,47 mmols) em água (50 cm3) foi adicionado ao filtrado e a mistura aquecida a 90°C durante 2 horas. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e ácido clorídrico concentrado foi adicionado lentamente até precipitação do produto ocorrer (pH ~ 1). A mistura foi filtrada e o sólido secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (11,43 g, 75%).
[000565] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,76 (1H, s, CH), 7,85 (2H, d, J1 = 9 Hz, CH), 7,16 (2H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,86 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,64 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2), 1,27 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 2970, 2926, 1585, 1495, 1396, 1343, 1252, 1074; m/z (ESI): 323,2 (100%, [M-FeCl4]+). Síntese 8 Dicloridrato de xanteno 3,6-bis-dietilamino
Figure img0043
Dicloridrato de xanteno 3,6-bis-dietilamino
[000566] Ácido sulfúrico concentrado (6 cm3) foi adicionado à água (2 cm3) e a mistura resfriou para 5°C em gelo. 5,5'-bis-Dietilamino-2,2‘- metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmols) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 160°C durante 2 horas sob nitrogênio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo a 5°C antes da adição de água gelada (10 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) mantendo a temperatura sob 20°C. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com água (2 x 10 cm3) e secados durante a noite sob vácuo. O intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (20 cm3) e ácido clorídrico (1,3 cm3, 32%) e agitado durante 1 hora até homogêneo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido roxo (1,03 g, 44%).
[000567] δH (250 MHz, D2O): 7,49 (2H, d, J1 = 8 Hz, CH), 7,26 - 7,21 (4H, m, CH), 4,16 (2H, s, CH2), 3,63 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2), 1,12 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 2980, 2614, 1612, 1479, 1414, 1344, 1290, 1153, 1106, 1015; m/z (ESI): 325,3 (41%, [M HCl2]+).
Síntese 9
[000568] Nitrato de xantílio de 3,6-bis-dietilamino
[000569] Nitrato de xantílio de 3,6-bis-dietilamino
Figure img0044
[000570] Ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) foi adicionado à água (0,6 cm3) e a mistura resfriou para 5°C em gelo. 5,5'-bis-dietilamino- 2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmols) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 140°C durante 90 minutos sob nitrogênio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo para 5°C antes da adição de água gelada (12 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido nítrico (1 cm3, 70%) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sulfato de sódio sólido lavado com água (3 x 10 cm3). Ácido nítrico (1 cm3, 70%) foi adicionado ao filtrado seguido pela adição em gotas de nitrito de sódio (807 mg, 11,70 mmols) em água (10 cm3). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, e em seguida o sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido púrpura/verde (643 mg, 29%).
[000571] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,55 (1H, s, CH), 7,79 (2H, d, J1 = 9 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, CH), 6,93 (2H, d, J2 = 2 Hz, CH), 3,69 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2), 1,32 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3); δC (100 MHz, DMSO-d6): 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 96,4, 45,0, 13,1; vmax (KBr)/cm-1: 2978, 1596, 1522, 1493, 1387, 1347, 1264, 1168, 1074, 1007; m/z (ESI): 323,2 (100%, [M-NO3]+).
[000572] Nitrato de xantílio de 3,6-bis-dietilamino HNO3
[000573] Método B
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[000574] Ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) foi adicionado à água (0,6 m3) e a mistura resfriada para 5°C em gelo. 5,5'-bis-Dietilamino- 2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmols) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida a 140°C durante 90 minutos sob nitrogênio. A solução laranja-escura resultante foi resfriada em gelo a 5°C antes da adição de água gelada (12 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) ainda mantendo uma temperatura de 20°C ou abaixo. Ácido nítrico (6 cm3, 70%) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos até o precipitado ser completamente dissolvido. A reação foi aquecida a 100°C durante 24 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente. Ácido nítrico (0,5 cm3, 70%) foi adicionado e o sólido resultante foi coletado através de filtragem.
[000575] O produto bruto foi dissolvido em água doce (20 cm3) e ácido nítrico (poucas gotas, 70%) adicionado até o produto começar a precipitar-se. A mistura foi em seguida aquecida a 60°C durante 30 minutos antes de resfriar para temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi em seguida filtrada e o precipitado secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde/púrpura (467 mg, 21%).
[000576] Alternativamente, o produto bruto foi dissolvido em água doce (20 cm3) e ácido nítrico (poucos gotas, 70%) adicionado até o produto começar a precipitar-se. A mistura foi em seguida filtrada e o precipitado secado durante a noite sob vácuo. O material foi dissolvido no volume mínimo de IPA quente, resfriado durante a noite para 5 °C, e o sólido coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde/púrpura (401 mg, 18%).
[000577] Ntrato de xantílio de 3,6-bis-dietilamino • HNO3 Método C
Figure img0046
[000578] Tetracloreto de ferro de xantílio de 3,6-bis-dietilamino (11,00 g, 21,11 mmols) foi dissolvido em água (40 cm3). Ácido nítrico (2 cm3, 70%) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido roxo (7,11 g, 54%).
[000579] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,73 (1H, s, CH), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 6,90 (2H, s, CH), 3,72-3,55 (8H, m, CH2), 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3).
[000580] O Método C descrito acima envolve a preparação de um intermediário que tem um contraíon de tetracloreto de ferro. Ácido nítrico pode ser usado para substituir aquele contraíon. Níveis excessivos de ferro são geralmente inaceitáveis em produtos farmacêuticos. Tabela 1 abaixo apresenta os níveis de metal dentro de um produto obtido pelo Método C (Pironina B NO3-.HNO3) em comparação com o sal de tetracloreto de ferro de intermediário (Pironina FeCl4 -). Tabela 1: Níveis de Metal no Produto de Método C
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Figure img0049
5,5'-bis-dietilamino-2,2'-propilidina-di-fenol
[000581] 3-Dietilaminofenol (10,00 g, 60,61 mmols) foi dissolvido em metanol (15 cm3). A solução foi resfriada para 5°C antes de ácido clorídrico (3 cm3, 32%) ser adicionado. Propionaldeído (1,76 g, 30,30 mmols) foi em seguida adicionado gota a gota e a solução resultante foi aquecida durante a noite a 40°C. Uma segunda porção de propionaldeído (1,76 g, 30,30 mmols) foi adicionada e a mistura aquecida durante um adicional de 24 horas. A mistura foi vertida em água (30 cm3) antes do pH ser ajustado para pH 8 com uma solução saturada de bicarbonato de amônio. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 cm3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (3:7 de acetato de etila/hexano) produziu o material-alvo como um sólido rosa (2,11 g, 19%).
[000582] δH (250 MHz, CDCl3): 7,05 (2H, d, J1 = 8,5 Hz, CH), 6,23 (2H, dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, CH), 6,09 (2H, d, J2 = 2,5 Hz, CH), 3,96 (1H, t, J3 = 7 Hz, CH), 3,23 (8H, q, J4 = 7 Hz, CH2), 2,06 - 2,00 (2H, m, CH2), 1,08 (12H, t, J4 = 7 Hz, CH3), 0,90 (3H, t, J3 = 7 Hz, CH3);
[000583] δC (62,5 MHz, CDCl3): 153,8, 147,4, 127,5, 118,5, 105,8, 99,9, 44,3, 36,6, 26,3, 12,8, 12,5; vmax (KBr)/cm-1: 2967, 2899, 1620, 1517, 1354, 1210, 1091, 1076; m/z (ESI+): 371,3 (100%, [M+H]+).
Coreto de xantílio de 9-etil-3,6-bis-dietilamino Adaptado de EUA 3,932,415
[000584] 5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-propilidina-di-fenol (500 mg, 1,35 mmol) foi adicionado em porções ao ácido sulfúrico concentrado (2 cm3). A solução foi aquecida a 90°C durante 3 horas. A solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente e em seguida vertida em água gelada (20 cm3). O pH da solução foi ajustado para pH 6 pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água). Ácido clorídrico (1 cm3, 32%) foi adicionado e a solução deixada aquecer para temperatura ambiente. Nitrito de sódio (186 mg, 2,70 mmols) dissolvido em água (10 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez a adição estar concluída a reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem e secados sob vácuo. O sólido foi extraído com metanol/diclorometano (1:20, 3 x 10 cm3). O solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido verde. Isto foi em seguida dissolvido em água (10 cm3), filtrado e o resíduo sólido lavado com água (2 x 5 cm3). A solução aquosa foi saturada com cloreto de sódio antes de ser extraída com clorofórmio (7 x 30 cm3). Os extratos orgânicos combinados foram secados (sulfato de sódio), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde (59 mg, 11%).
[000585] δH (250 MHz, CD3OD): 8,11 (2H, d, J1 = 8 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, J1 = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,89 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH), 3,65 (8H, J3 = 7 Hz, CH2), 3,45 - 3,38 (2H, m, CH2), 1,40 - 1,20 (15H, m, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 2972, 1592, 1469, 1398, 1343, 1248, 1185,1132, 1073; m/z (ESI): 351,2 (100%, [M-Cl]+). Síntese 11 lodeto de 3,6-bis(dietilamino))tioxantílio
Figure img0050
4,4'-Bis(dietilamino)difenilmetano
[000586] Ácido acético (8,05 g, 0,134 mol) foi adicionado gota a gota a N,N-dietilanilina (10,0 g, 67,1 mmols). Formalina (3,00 cm3, 37% em água) foi adicionada com agitação e a mistura aquecida ao refluxo durante 90 minutos. A reação foi deixada resfriar, antes da diluição com água gelada (50 cm3). A reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado (pH 9). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 50 cm3), os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:9 de acetato de etila/hexano, Rf 0,3) produziu o material-alvo como um óleo incolor (10,01 g, 96%).
[000587] δH (250 MHz, CDCl3): 7,02 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,61 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 3,77 (2H, s, CH2), 3,30 (8H, q, J = 7 Hz, CH2), 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3); δc (63 MHz, CDCl3): 146,1, 129,9, 129,6, 129,2, 112,2, 44,5, 39,8, 12,7; vmax (puro)/cm-1: 2969, 2928, 1614, 1564, 1517, 1465, 1354, 1264, 1195, 1151, 1075, 1012; m/z (ESI): 311,3 (100%, [M+H]+).
lodeto de 3,6-bis(dietilamino)tioxantílio
[000588] Adaptado de R. H. Nealey, J., S. Driscoll, J., Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
[000589] Enxofre (1,65 g, 51,6 mmols) foi adicionado em pequenas porções com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (8,00 g) durante um período de 15 minutos. A reação foi resfriada para 5°C e 4,4 bis(dietilamino)difenilmetano (2,00 g, 6,45 mmols) foi adicionado a uma tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20°C. A reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e em seguida vertida em 40 cm3 de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente antes da filtragem. Iodeto de potássio foi adicionado ao filtrado até um precipitado ser observado. A mistura foi resfriada em gelo antes de o sólido verde ser coletado através de filtragem e secado sob pressão reduzida (253 mg, 8%).
[000590] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,62 (1H, s, CH), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,36 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,23 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,68, (8H, q, J = 7 Hz, CH2), 1,23 (12H, t, J = 7 Hz, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 3456, 3393, 1593, 1560, 1509, 1392, 1343, 1191, 1152, 1071; m/z (ESI): 339,4 (100%, [M-I]+).Síntese 12 Tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantílio
Figure img0051
4,4'-Bis(dimetilamino)difenilmetano
[000591] Ácido acético (9,91 g, 0,165 mol) foi adicionado gota a gota a N,N-dimetilanilina (10,00 g, 82,6 mmols). Paraformaldeído (1,23 g, 41,3 mmols) foi adicionado com agitação e a mistura aquecida ao refluxo durante 90 minutos. A reação foi deixada resfriar, antes de diluição com água gelada (50 cm3). A reação foi basificada com hidróxido de sódio a 10% (pH 9) e o sólido resultante coletado através de filtragem. O sólido foi lavado com água (2 x 5 cm3), e secadu. A recristalisação de etanol produziu o material-alvo como um sólido incolor (6,54 g, 63%).
[000592] δH (250 MHz, CDCl3): 7,05 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,68 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH), 3,80 (2H, s, CH2), 2,62 (12H, s, CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 149,1, 130,4, 129,5, 113,1, 41,0, 39,9; vmax (KBr)/cm-1: 2886, 2797, 1615, 1499, 1361, 1230, 1070, 828, 796;
[000593] m/z (ESI): 253,2 (100%, [M-H]+).
Tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantílio
[000594] De R. H. Nealey, J., S. Driscoll, J., Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
[000595] Enxofre (10,0 g, 0,33 mol) foi adicionado em porções pequenas com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (50 g) durante um período de 15 minutos. A reação foi resfriada para 5°C e 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano (10,00 g, 39,4 mmols) foi adicionado a uma tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20°C. A reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e em seguida vertida em 250 cm3 de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente antes de filtragem. Uma solução aquosa a 40% de cloreto de zinco foi adicionada ao filtrado até que uma cor verde foi observada. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e o sólido coletado através de filtragem. O sólido foi secado durante a noite sob pressão reduzida para produzir o material-alvo como um sólido verde (1,81 g, 10%).
[000596] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,68 (1H, s, CH), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,37 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,25 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH), 3,28(12H, s, CH3); δc (62,5 MHz, DMSO-d6): 154,5, 149,3, 143,6, 138,1, 119,0, 116,2, 106,4, 41,0; vmax (KBr)/cm-1: 3755, 3381, 1614, 1599, 1527, 1395, 1179, 1073; m/z (ESI): 283,2 (100%, [M-ZnCl3]+). Síntese 13 Tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantílio
Figure img0052
4,4'-Bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano
[000597] Ácido clorídrico (1,5 cm3, 10 M) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-N,N-trimetilanilina (5,00 g, 37,0 mmols) em metanol (10 cm3) resfriado para 5°C. Formalina (1,50 cm3, 40% em água) foi adicionada e a reação deixada em repouso a 6°C durante 48 horas. os cristais incolor resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com metanol frio (5 m3) e secados sob pressão reduzida (4,13 g, 79%).
[000598] δH (250 MHz, CDCl3): 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH), 6,64 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 6,54 (2H, dd, J = 8,5, 3 Hz, CH), 3,75 (2H, s, CH2), 2,91 (12 H, s, CH3), 2,24 (6H, s CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 149,2, 137,1, 129,9, 127,7, 114,9, 110,7, 41,0, 34,9, 20,2; vmax (KBr)/cm-1: 3341, 3328, 1613, 1507, 1344, 1330, 1226, 1059, 1010, 841, 799; m/z (ESI): 283,2 (100%, [M+H]+).
Tricloreto de zinco de 3,6-bis(dimetilamino)-1,9-dimetiltioxantílio
[000599] Adaptado de R. H. Nealey, J., S. Driscoll, J., Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
[000600] Enxofre (907 mg, 28,4 mmols) foi adicionado em porções pequenas com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (5,0 cm3) durante um período de 15 minutos. A reação foi resfriada para 5°C e 4,4-bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano (1,00 g, 3,55 mmols) foi adicionado a uma tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20°C. A reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e em seguida vertida em 30 cm3 de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente antes de filtragem. Uma solução aquosa a 40% de cloreto de zinco foi adicionada ao filtrado até que uma cor verde foi observada. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e o sólido coletado através de filtragem. Esta precipitação foi repetida e o sólido resultante foi secado durante a noite sob pressão reduzida para produzir o material-alvo como um sólido verde (98 mg, 6%).
[000601] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,58 (1H, s, CH), 7,19 (2H, s, CH), 7,17 (2H, s, CH), 3,24 (12H, s, CH3), 2,84 (6H, s, CH3); δc (62,5 MHz, DMSO-d6): 154,1, 145,7, 144,2, 141,6, 118,1, 116,7, 104,6, 40,9, 20,2; m/z (ESI): 311,2 (100%, [M-ZnCl3]+).Síntese 14 Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazínio
Figure img0053
N,N-dimetil-1,3-fenilenodiamina
[000602] N,N-dimetil-3-nitroanilina (3,00 g, 18,1 mmols) foi dissolvido em etanol (40 cm3). Dicloreto de estanho (16,3 g, 72,0 mmols) foi adicionado e a reação aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar antes do volume do solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo restante foi despejado em água (100 cm3), e basificado com hidróxido de sódio (3M). A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom (2,01 g, 82%).
[000603] δH (250 MHz, CDCl3): 7,02 (1H, t, J = 8 Hz, CH), 6,23 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, CH), 6,12 (1H, t, J = 3 Hz, CH), 6,09 (1H, s, CH), 2,94 (6H, s, CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 151,8, 147,4, 129,9, 104,3, 103,8, 99,6, 40,7; vmax (puro)/cm-1: 2879, 2800, 1611, 1504, 1443, 1354, 1260, 1174, 994,.
N-[3-(dimetilamino)fenil]metanossulfonamida
[000604] Cloreto de metanossulfonila (838 mg, 7,35 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução resfriada (5°C) de N,N-dimetil- 1,3-fenilenodiamina (1,00 g, 7,35 mmols) e hidróxido de sódio (5M, 1,5 cm3) em água (10 cm3). A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 15 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:20 de metanol/diclorometano) produziu o material-alvo como um óleo marrom (1,24 g, 79%).
[000605] δH (250 MHz, CDCl3): 7,20 (1H, t, J = 8 Hz, CH), 6,55 - 6,47 (3H, m, CH), 3,00 (3H, s, CH3), 2,95 (6H, s, CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 151,6, 137,8, 130,1, 109,5, 108,5, 104,6, 40,8, 38,7; vmax (puro)/cm-1: 2929, 2806, 1607, 1511, 1394, 1321, 1231, 1148, 1004, 940.
Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)fenazínio
[000606] Adaptado de D. F. Gloster, L., Cincotta, J., W. Foley, J., Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
[000607] Cloridrato de N,N-dimetil-1,4-fenilenodiamina (402 mg, 2,34 mmols) em água (40 cm3) foi adicionado lentamente a N-[3-(dime- tilamino)fenil]metanossulfonamida (500 mg, 2,34 mmols) em metanol (20 cm3). Uma solução saturada de dicromato de potássio (1 cm3) foi adicionada e a mistura refluxada durante 15 minutos. A mistura foi resfriada e diluída com água (80 cm3), acidificada com ácido clorídrico (1M) e em seguida extraída com clorofórmio (3 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna (1:9 metanol/diclorometano) produziu o material-alvo como um sólido verde (153 mg, 22%).
[000608] δH (250 MHz, CDCl3): 7,90 (2H, d, J = 10 Hz, CH), 7,35 (2H, dd J = 10 Hz, J = 3 Hz, CH), 7,02 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 3,18 (12H, s, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 2854, 1596, 1506, 1475, 1428, 1338, 1167, 1142, 807. Síntese 15 Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio
Figure img0054
Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio
[000609] Adaptado de A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem,. 1999, 923.
[000610] 3-Dimetilaminofenol (910 mg, 6,67 mmols), N,N-dimetil-4- nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmols) e ácido perclórico (1 cm3) foram aquecidos juntamente em etanol (20 cm3) durante 5 minutos. A reação foi mantida em repouso durante a noite a temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e lavado com EtOAc (2 x 5 cm3). A cromatografia de coluna (1:9 de metanol/diclorometano) produziu o produto como um sólido verde/azul (13 mg, 1%).
[000611] δH (250 MHz, CD3OD): 7,80 (2H, d, J = 10 Hz, CH), 7,41 (2H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, CH), 6,96 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 3,31 (12H, s, CH3); vmax (KBr)/cm-1: 1607, 1526, 1490, 1397, 1346, 1179, 1094, 772. Síntese 16 Nitrato de 3,6-bis-(dimetilamino)xantílio
Figure img0055
5,5'-Bis-(dimetilamino)-2,2'-metandiil-di-fenol
[000612] 3-(Dimetilamino)fenol (3,00 g, 21,87 mmols) foi adicionado a MeoH (30 cm3). A mistura foi resfriada para 6 °C em gelo antes de HCl (1,24 cm3, io,93 mmols, 32%) ser adicionado. Formalina (842 μl, 10,93 mmol, 39%) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada a ~6 °C durante 22 horas depois de que análise de TLC [2:3 de EtoAc/Hexano (Rf: 0,3)] mostrou a reação ser concluída. A mistura reacional foi vertida em H2o (40 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCo3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secados (Na2So4). o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido roxo. A cromatografia de coluna (2:3 de EtoAc/Hexano) produziu o produto como um sólido roxo (1,74 g, 56%).
[000613] δH (250 MHz, CDCl3): 7,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,27 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,13 (2H, s, 2ArH), 3,73 (2H, s, CH2), 2,75 (12H, s, 4CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 153,5, 150,9, 130,8, 116,5, 106,5, 101,2, 41,0, 29,8; vmax (KBr)/cm-1: 3366, 2975, 2929, 1626,1561, 1519, 1438, 1362, 1241, 1142, 1112, 980; m/z (ESI): 287,17 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-bis-(dimetilamino)xantílio
[000614] H2SO4 (1,6 cm3, 98%) foi adicionado à H2O (160 μl) e resfriado para 6 °C em gelo. 5,5'-Bis-(dimetilamino)-2,2'-metandiil-di- fenol (440 mg, 1,40 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90 °C sob N2 durante 17 horas. A solução resultante foi resfriada para 6°C em gelo e H2O (4 cm3) foi adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 15 °C. HCl (800 μl, 32%) foi adicionado e a reação agitada a 20 °C durante 30 minutos sob N2. FeCl3.6H2O (755 mg, 2,80 mmols) em H2O (4 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida para 90 °C durante 2 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite e entãoum óleo verde precipitou-se. A solução rosada de volume foi decantada e o óleo restante absorvido em MeOH (20 cm3). A mistura foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. O óleo foi dissolvido em H2O (8 cm3) e HNO3 (poucas gotas, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura /verde precipitou-se. Isto foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (190 mg, 41%).
[000615] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,72, (1H, s ArH), 7,83 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,17 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 6,83 (2H, s, 2ArH), 3,27 (12H, s, 4CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 157,8, 157,7, 145,9, 132,8,114,1, 114,0, 95,9, 39,6; vmax (KBr)/cm-1: 2921, 1653, 1604, 1528, 1497, 1384, 1168, 918; m/z (ESI): 267,15 (100%, [M-NO3]+).Síntese 17 Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantílio
Figure img0056
5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobenzilidine)-di-fenol
[000616] 3-Dimetilamino-fenol (5,00 g, 30,30 mmols) foi adicionado a MeOH (20 cm3). HCl (1,73 cm3, 15,15 mmols, 32%) foi em seguida adicionado à mistura. 4-Dietilamino-benzaldeído (2,68 g, 15,15 mmols) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h depois de que análise de TLC [2:3 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,25)] mostrou a reação ser concluída. A mistura reacional foi vertida em H2O (40 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCO3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 40 cm3) e os extratos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho. A cromatografia de coluna (2:3 de EtOAc/Hexano) produziu o produto como um sólido vermelho (4,15 g, 57%).
[000617] δH (250 MHz, CDCl3): 7,03 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,71 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,57 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,23 - 6,18 (2H, m, 2ArH), 6,21 (2H, s, 2ArH), 5,33 (1H, s, CH), 4,98 (2H, bs, OH), 3,33 - 3,24 (12H, m, 6CH2), 1,12 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); δc (100 MHz, CDCl3): 155,1, 148,3, 146,7, 130,5, 130,2, 130,1, 128,1, 116,1, 112,1, 104,7, 100,0, 44,3, 44,0, 12,7, 12,6; vmax (KBr)/cm-1: 2969, 2929, 2869, 1618, 1516, 1465, 1399, 1374, 1355, 1266, 1228, 1199, 1094; m/z (ESI): 490,34 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantílio
[000618] H2SO4 (5,4 cm3, 98%) foi adicionado à H2O (600 μl) e resfriado para 5 °C em gelo. 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4- dietilaminobenzilidine)-di-fenol (2,00 g, 4,19 mmols) foi adicionado e a mistura aquecida a 150 °C sob N2 durante 3 horas. A solução resultante foi resfriada para 5 °C em gelo e H2O (20 cm3) foi adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 20 °C. HCl (4 cm3, 32%) foi adicionado e a reação agitada a 5 °C durante 2 horas sob N2. FeCl3.6H2O (2,26 g, 8,39 mmols) em H2O (20 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida a 90 °C durante 2 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite. NaCl foi adicionado até um precipitado aparecer. O sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo. O sólido foi extraído com MeOH (40 cm3). O solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido verde. Este material foi dissolvido em H2O (12 cm3) e HNO3 (1 cm3, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura /verde precipitar. Depois de 10 minutos o sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (1,11 g, 50%).
[000619] δH (250 MHz, CD3OD): 7,50 - 7,40 (4H, m, 4ArH), 7,20 - 7,03 (4H, m, 4ArH), 6,93 (2H, s, 2ArH), 3,72 - 3,45 (12H, m, 6CH2), 1,30 - 1,15 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); δc (100 MHz, CDCl3): 159,6, 157,3, 156,5, 141,3, 133,4, 123,5, 115,9, 97,7, 54,5, 47,1, 13,0, 11,2; vmax (KBr)/cm-1: 1646, 1594, 1473, 1419, 1384, 1349, 1186, 1073; m/z (ESI): 470,32 (100%, [M-NO3]+). Síntese 18 Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantílio
Figure img0057
5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobenzilidine)-di-fenol
[000620] 3-Dimetilamino-fenol (3,00 g, 18,18 mmols) foi adicionado a MeOH (30 cm3). HCl (1,04 cm3, 9,09 mmols, 32%) foi em seguida adicionado à mistura. 4-Nitro-benzaldeído (1,37 g, 9,09 mmols) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi aquecida para 40 °C durante 18 horas e a 50 °C durante 24 horas depois de que análise de TLC [1:1 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] mostrou a reação ser quase completa. A mistura reacional foi vertida em H2O (40 cm3) e o pH da mistura resultante basificado pela adição de uma solução aquosa de NaHCO3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho. A cromatografia de coluna (1:1 de EtOAc/Hexano) produziu o produto como um sólido vermelho-alaranjado (2,84 g, 69 %).
[000621] δH (250 MHz, CDCl3): 8,11 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 7,34 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,65 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,20 - 6,15 (4H, m, 4ArH), 5,71 (1H, s, CH), 3,27 (8H, q, J = 7 Hz, 4CH2), 1,11 (12H, t, J = 7 Hz, 4CH3); δc (100 MHz, CDCl3): 154,5, 151,8, 148,4, 146,2, 130,6, 130,0, 123,4, 115,1, 104,9, 99,8, 44,4, 43,9, 12,6; vmax (KBr)/cm- 1: 2971, 1618, 1559, 1540, 1522, 1457, 1343, 1375, 1228, 1094; m/z (ESI): 464,25 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantílio
[000622] H2SO4 (1,2 cm3, 98%) foi adicionado a H2O (120 μl) e resfriado para 5 °C em gelo. 5,5'-Bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobenzilidina)-di-fenol (400 mg, 0,863 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida para 70 °C sob N2 durante 20 horas e em seguida a 90 °C durante 29 horas. A solução resultante foi resfriada para 6 °C em gelo e H2O (4 cm3) adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (20%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 16 °C. HCl (1,2 cm3, 32%) foi adicionado e a reação agitada a 19 °C durante 30 min sob N2. FeCl3.6H2O (467 mg, 1,73 mmol) em H2O (4 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida a 88 °C durante 3 horas em ar. A reação foi deixada resfriar durante a noite a 20 °C. O precipitado verde resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo. Este material foi dissolvido em H2O (4 cm3) e HNO3 (poucas gotas, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura /verde precipitou. Depois de 10 minutos o sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo. A cromatografia de coluna (1:9 de MeOH/DCM) produziu o produto como um sólido verde (243 mg, 56%).
[000623] δH (250 MHz, CD3OD): 8,53 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,76 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,10 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,02 (2H, s, 2ArH), 3,83 - 3,57 (8H, m, 4CH2), 1,44 - 1,18 (12H, m, 4CH3); δc (100 MHz, CD3OD): 158,0, 155,9, 154,5, 148,9, 138,7, 131,1, 130,8, 123,6, 114,4, 112,8, 96,2, 45,5, 11,4; vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1593, 1467, 1384, 1347, 1184, 1074; m/z (ESI): 444,23 (100%, [M-NO3]+). Síntese 19 Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octa-hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantílio
Figure img0058
3-Metóxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina
[000624] Uddin, M., J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
[000625] A uma solução de anisidina (5,00 g, 40 65 mmols) em CH3CN (20 cm3), K2CO3 (11,22 g, 80,13 mmols) e 1-cloro-3-metilbut-2- eno (8,49 g, 80,13 mmols) foi adicionada. Peneiras moleculares (4 Â, 10 g) foram adicionadas e a reação agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com CH3CN (2 x 15 cm3). O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna [1:1 40:60 de petrol/DCM (Rf: 0,4)] produziu o produto como um óleo incolor (8,54 g, 81%).
[000626] δH (250 MHz, CDCl3): 7,14 - 7,07 (1H, m, ArH), 6,32 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,30 - 6,25 (2H, m, 2ArH), 5,23 - 5,19 (2H, m, 2CH), 3,84 (4H, d, J = 6 Hz, 2CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 1,72 (6H, s, 2CH3), 1,70 (6H, s, 2CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 160,8, 150,5, 134,1, 129,8, 121,8, 105,9, 101,0, 99,1, 55,1, 48,4, 25,8, 18,0; vmax (puro)/cm-1: 2967, 2927, 1671, 1610, 1498, 1452, 1376, 1327, 1263, 1214, 1164, 1060, 1043, 986, 941; m/z (ESI): 260,20 (100%, [M+H]+).
Cloridrato de 3-metóxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina
[000627] Baseado em Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
[000628] 3-Metóxi-N,N-Bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,50 g, 28,96 mmols) foi dissolvido em EtOH (20 cm3). HCl (9,65 cm3, 32%) foi adicionado e a mistura reacional agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido incolor pegajoso (8,33 g, 97%).
[000629] δH (250 MHz, DMSO-d6): 7,55 - 7,35 (3H, m, 3ArH), 7,04 - 6,95 (1H, m, ArH), 5,30 - 5,02 (2H, m, 2CH), 4,30 - 4,01 (4H, m, 2CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 1,56 (6H, s, 2CH3), 1,52 (6H, s, 2CH3);
1,1,7,7-Tetrametil-8-hidroxijulolidina
[000630] Cloridrato de 3-metóxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,00 g, 17,68 mmols) foi adicionado ao ácido metanosulfônico (70 cm3). A solução resultante foi aquecida para 95 °C durante 24 horas. Foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida água gelada (140 cm3) foi adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NH4OH (saturado) e em seguida extraída com CHCl3 (3 x 60 cm3). Os extratos foram secados (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna [3:2 40:60 petrol/DCM (Rf: 0,25)] produziu o produto como um sólido rosa (3,04 g, 52%).
[000631] δH (250 MHz, CDCl3): 6,89 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,00 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,50 (1H, s, OH), 3,09 - 2,99 (4H, m, 2CH2), 1,80 - 1,72 (4H, m, 2CH2), 1,42 (6H, s, 2CH3), 1,24 (6H, s, 2CH3); δc (62,5 MHz, CDCl3): 153,2, 143,6, 125,0, 124,3, 116,8, 105,3, 47,8, 47,4,40,6, 37,4, 32,4, 32,3, 29,2; vmax (KBr)/cm-1: 2953, 2928, 2859, 2826, 1586, 1424, 1385, 1272, 1165, 1133, 1102, 952, 800; m/z (ESI):246,19 (100%, [M+H]+).
Dicloridrato de 7,7-metileno-bis(1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina)
[000632] 1,1,7,7-Tetrametil-8-hidroxijulolidina (800 mg, 3,27 mmols) foi adicionado a MeOH (10 cm3). HCl (186 μl, 1,63 mmol, 32%) foi em seguida adicionado à mistura. Formalina (122 μl, 1,63 mmol, 39%) foi adicionada à mistura reacional. A reação foi aquecida para 60 °C durante 16 horas e a após o que análise de TLC [3:7 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,6)] mostrou a reação estar completa. O volume de reação foi reduzido pela metade sob pressão reduzida e o restante resfriado para ~ 6 °C durante a noite. O precipitado resultante foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (494 mg, 60%).
[000633] δH (250 MHz, DMSO-d6): 8,95 (2H, bs, 2OH), 7,08 (2H, s, 2ArH), 3,90 (2H, s, CH2), 3,39 - 3,25 (4H, m, 2CH2), 2,19 - 1,86 (4H, m, 2CH2), 1,41 (6H, s, 2CH3), 1,17 (6H, s, 2CH3); vmax (KBr)/cm-1: 3390, 2960, 2928, 2619, 2531, 1472, 1428, 1386, 1361, 1265, 1177; m/z (ESI): 503,36 (100%, [M-HCl2]+).
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octa- hidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantílio
[000634] H2SO4 (600 μl, 98%) foi adicionado à H2O (60 μl) e resfriado para 5 °C em gelo. Dicloridrato de 7,7-metileno-bis(1,1,7,7-tetrametil-8- hidroxijulolidina) (200 mg, 0,348 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida PAra 50°C sob N2 durante 4 horas e em seguida a 65 °C durante 2 horas. A solução resultante foi resfriada para 6 °C em gelo e H2O (2 cm3) foi adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (20%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 18 °C. HCl (400 μl, 32%) foi adicionado e a reação agitada a 20 °C durante 30 minutos sob N2. FeCl3.6H2O (188 mg, 0,696 mmol) em H2O (1 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida a 89 °C durante 3 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado durante a noite sob vácuo. Este material foi dissolvido em H2O (20 cm3) e HNO3 (70%) foi adicionado lentamente até que um sólido verde precipitou. Depois de 10 minutos o sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (126 mg, 66%).
[000635] δH (250 MHz, CD3OD): 8,29 (1H, s, ArH), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 3,66 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2), 3,57 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,87 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,82 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2), 1,71 (13H, s, 4CH2), 1,37 (12H, s, 4CH3); δc (100 MHz, CD3OD): 154,3, 151,8,144,3, 132,9, 126,7, 114,3, 114,2, 38,8, 33,8, 31,9, 31,6, 27,8, 27,6; vmax (KBr)/cm-1: 2957, 1596, 1507, 1384, 1309, 1202, 1038; m/z (ESI): 483,34 (100%, [M-NO3]+). Síntese 20 Nitrato de 3,6-bis-morfolino-xantílio
Figure img0059
N-(3-Hidroxifenil)morfolina
[000636] Pd(OAc)2 (78 mg, 0,347 mmol) foi adicionado a morfolina (1,81 g, 20,81 mmols) e 3-bromofenol (3,00 g, 17,34 mmols) sob N2. 2,8,9-Tri-isobutil-2,5,8,9-tetra-aza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano (238 mg, 0,694 mmol), LiHMDS (39,88 cm3, 1 M em THF) e tolueno seco (80 cm3) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 18 horas, antes de ser resfriado para temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo extraído com EtOAc/DCM quente (1:1, 200 cm3). A mistura foi filtrada e o solvente removido. A cromatografia de coluna [1:1 de EtOAc/DCM (Rf: 0,25)] produziu o produto como um sólido quase branco (2,38 g, 77%).
[000637] δH (250 MHz, CDCl3): 7,14 - 7,08 (1H, m, ArH), 6,48 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,36 - 6,32 (2H, m, 2ArH), 5,82 (1H, bs, OH), 3,85 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 3,11 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2); δc (62,5 MHz, CDCl3): 156,9, 152,6, 130,2, 108,2, 107,6, 103,2, 66,8, 49,4; vmax (KBr)/cm-1: 3242, 2974, 2816, 1610, 1582, 1491, 1448, 1267, 1191, 1104, 1064, 975, 773; m/z (ESI): 180,10 (100%, [M+H]+).
[000638] 5,5'-Bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol
[000639] N-(3-Hidroxifenil)morfolina (2,00 g, 11,17 mmols) foi adicionado a MeOH (25 cm3). A mistura foi resfriada para 5°C em gelo antes de HCl (637 μl, 5,89 mmols, 32%) ser adicionado. Formalina (419 μl, 5,89 mmols, 39%) foi adicionada à mistura reacional. A reação foi agitada para 5 °C durante 18 horas, e em seguida a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi vertida em H2O (40 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCO3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna [4:1 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] produziu o produto como um sólido roxo (684 mg, 33%).
[000640] δH (250 MHz, DMSO-d6): 9,08 (2H, s, OH), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,35 (2H, s, 2ArH), 6,29 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 3,72 - 3,68 (8H, m, 4CH2), 3,59 (2H, s, CH2), 2,98 - 2,94 (8H, m, 4CH2); δc (62,5 MHz, DMSO-d6): 155,3, 150,5, 130,4, 118,7, 106,5, 102,2, 66,2, 49,0, 28,0; vmax (KBr)/cm-1: 3246, 2965, 2825, 1618, 1584, 1527, 1451, 1261, 1191, 1112, 981, 882; m/z (ESI): 371,19 (100%, [M+H]+).
[000641] Nitrato de 3,6-bis-(morfolino)xantílio
[000642] H2SO4 (900 μl, 98%) foi adicionado à H2O (100 μl) e resfriado para temperatura ambiente. 5,5-bis-morfolino-2,2'-metandiil- di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 140 °C sob N2 durante 3 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e H2O (2 cm3) foi adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 15 °C. HCl (600 μl, 32%) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob N2. FeCl3.6H2O (438 mg, 1,62 mmol) em H2O (2 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida para 90 °C durante 2 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo. Este material foi dissolvido em H2O (10 cm3) e HNO3 (300 μl, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido verde precipitou. Depois de 10 minutos o sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (198 mg, 67%).
[000643] δH (250 MHz, CD3OD): 8,70 (1H, s, ArH), 7,87 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,37 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,15 (2H, s, 2ArH), 3,86 - 3,85 (8H, m, 4CH2), 3,79 - 3,67 (8H, m, 4CH2); δc (100 MHz, CD3OD): 158,4, 157,9, 146,5, 133,3, 115,2, 114,6, 96,9, 66,0, 46,9; vmax (KBr)/cm-1: 2865, 1598, 1489, 1384, 1244, 1170, 1109, 1034, 903; m/z (ESI): 351,17 (100%, [M-NO3]+). Síntese 21 Nitrato de 3,6-bis-piperidino-xantílio
Figure img0060
N-(3-Hidroxifenil)piperidina
[000644] Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) foi adicionado a piperidina (2,95 g, 34,68 mmols) e 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmols) sob N2. 2,8,9-Triisobutil-2,5,8,9-tetra-aza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M em THF) e tolueno seco (110 cm3) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida para 80 °C durante 18 horas, antes de ser resfriada para temperatura ambiente. H2O (50 cm3) foi adicionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (3 x 30 cm3). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna [3:7 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,4)] produziu o produto como um sólido quase branco (2,56 g, 50%).
[000645] δH (250 MHz, CDCl3): 7,11 - 7,04 (1H, m, ArH), 6,52 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,35 (1H, s, ArH), 6,29 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 5,84 (1H, bs, OH), 3,08 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2), 1,75 - 1,62 (4H, m, 2CH2), 1,60 - 1,50 (2H, m, CH2); δc (62,5 MHz, CDCl3): 156,7, 153,4, 130,0, 109,3, 107,4, 104,6, 51,0, 25,5, 24,2; vmax (KBr)/cm-1: 3064, 2959, 2937, 2921, 2856, 1597, 1503, 1454, 1276, 1201, 1133, 1104, 971, 877; m/z (ESI): 178,12 (100%, [M+H]+).
5,5'-Bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol
[000646] N-(3-Hidroxifenil)piperidina (1,50 g, 8,52 mmols) foi adicionado a MeOH (20 cm3). A mistura foi resfriada para 5 °C em gelo antes de HCl (486 μl, 4,26 mmols, 32%) ser adicionado. Formalina (327 μl, 4,26 mmols, 39%) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada para 5 °C durante 18 horas, e em seguida a 30 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi vertida em H2O (30 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCO3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (3:7 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,4)] produziu o produto como um sólido púrpura/rosa (886 mg, 57%).
[000647] δH (250 MHz, CDCl3): 7,06 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,44 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,23 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH2), 2,96 - 2,83 (8H, m, 4CH2), 1,70 - 1,56 (8H, m, 4CH2), 1,56 - 1,40 (4H, m, 2CH2); δc (62,5 MHz, CDCl3): 153,4, 151,7, 130,8, 119,9, 110,1, 105,4, 51,3,30,2, 25,4, 24,2; vmax (KBr)/cm-1: 3268, 2928, 2854, 2798, 1618, 1577, 1522, 1497, 1447, 1383, 1253, 1177, 1115, 969; m/z (ESI): 367,24 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-bis-(piperidino)xantílio
[000648] H2SO4 (900 μl, 98%) foi adicionado à H2O (100 μl) e resfriado para temperatura ambiente. 5,5 Bis-piperidino-2,2'-metandiil- di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida para 140 °C sob N2 durante 3 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e H2O (5 cm3) foi adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor d que 20 °C. HCl (700 μl, 32%) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob N2. FeCl3.6H2O (516 mg, 1,91 mmol) em H2O (3 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida para 80 °C durante 2 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite e então um óleo verde precipitou. A solução rosada de volume foi decantada e o óleo restante absorvido em H2O fresco (8 cm3). HNO3 (poucas gotas, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido verde precipitou. Isto foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo. Cromatografia de coluna (1:9 de MeOH/DCM (Rf: 0,2)] produziu o produto como um sólido verde (117 mg, 30%).
[000649] δH (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1H, s, ArH), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,30 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,07 (2H, s, ArH), 3,86 - 3,72 (8H, m, 4CH2), 1,90 - 1,66 (12H, m, 6CH2); δc (100 MHz, CD3OD): 158,5, 157,1, 144,9, 133,1, 114,5, 96,6, 46,9, 25,7, 23,9; vmax (KBr)/cm- 1: 2928, 1653, 1577, 1560, 1490, 1384, 1244, 1169, 1017; m/z (ESI): 347,21 (100%, [M-NO3]+). Síntese 22 Nitrato 3,6-bis-pirolidino-xantílio
Figure img0061
N-(3-Hidroxifenil)pirolidina
[000650] Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) foi adicionado a pirolidina (2,46 g, 34,68 mmols) e 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmols) sob N2. 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetra-aza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiHMDS (66,50 cm3, 1 M em THF) e tolueno seco (110 cm3) foi adicionado consecutivamente. A mistura foi aquecida para 80 °C durante 18 horas, antes de ser resfriada para temperatura ambiente. H2O (50 cm3) foi adicionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (3 x 40 cm3). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna [3:7 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,5)] produziu o produto como um sólido quase branco (1,92 g, 51%).
[000651] δH (250 MHz, CDCl3): 7,10 - 7,04 (1H, m, ArH), 6,18 - 6,11 (2H, m, 2ArH), 6,05 (1H, s, ArH), 4,70 (1H, bs, OH), 3,30 - 3,20 (4H, m, 2CH2), 2,01 - 1,96 (4H, m, 2CH2); δc (62,5 MHz, CDCl3): 156,5, 149,5, 130,1, 104,8, 102,5, 98,7, 47,7, 25,5; vmax (KBr)/cm-1: 3315, 2979, 2891, 2852, 1618, 1578, 1518, 1491, 1459, 1217, 1202, 1170, 817; m/z (ESI): 164,11 (100%, [M+H]+).
5,5'-bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol
[000652] N-(3-Hidroxifenil)pirolidina (1,00 g, 6,13 mmols) foi adicionado a MeOH (15 cm3). HCl (350 μl, 3,07 mmols, 32%) foi em seguida adicionado. Formalina (236 μl, 3,07 mmols, 39%) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, e em seguida a 30 °C durante 24 horas. A mistura reacional foi vertida em H2O (30 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHCO3 (saturado). A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secados (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna [3:7 de EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] produziu o produto como um sólido quase branco (384 mg, 37%).
[000653] δH (250 MHz, CDCl3): 7,01 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,92 (2H, bs, OH), 6,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 5,93 (2H, s, ArH), 3,72 (2H, s, CH2), 3,13 - 3,00 (8H, m, 4CH2), 1,96 - 1,85 (8H, m, 4CH2); δc (62,5 MHz, CDCl3): 153,2, 148,2, 130,8, 114,9, 105,3, 99,5, 47,7, 29,7, 25,4; vmax (KBr)/cm-1: 3389, 2967, 2834, 1624, 1560, 1515, 1483, 1431, 1371, 1204, 1176, 1126; m/z (ESI): 339,21 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3,6-bis-(pirolidino)xantílio
[000654] H2SO4 (500 μl, 98%) foi adicionado a H2O (50 μl) e resfriado para temperatura ambiente. 5,5 Bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol (150 mg, 0,419 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida para 140 °C sob N2 durante 3 horas. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e H2O gelado (1 cm3) foi adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40%) ainda mantendo uma temperatura de reação menor do que 20 °C. HCl (300 μl, 32%) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sob N2. FeCh.6H2O (226 mg, 0,838 mmol) em H2O (1 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida para 90 °C durante 2 horas em ar. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo. Este material foi dissolvido em H2O (5 cm3) e HNO3 (poucas gotas, 70%) foi adicionado lentamente até que um sólido verde precipitou. Depois de 10 minutos o sólido foi coletado através de filtragem e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde (121 mg, 71%).
[000655] δH (250 MHz, CD3OD): 8,51 (1H, s, ArH), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7,00 (2H, d, J = 9 Hz, 2ArH), 6,72 (2H, s, ArH), 3,69 - 3,52 (8H, m, 4CH2), 2,23 - 2,10 (8H, m, 4CH2); δc (100 MHz, CDCl3): 157,4, 155,0, 145,6, 132,8, 114,7, 114,0, 96,2, 47,0, 24,7; vmax (KBr)/cm-1: 2961, 2865, 1652, 1601, 1518, 1384, 1345, 1165, 820; m/z (ESI): 319,18 (100%, [M-NO3]+). Síntese 23 Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-morfolino
Figure img0062
Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-morfolino
[000656] H2SO4 (1 cm3, 98%) foi adicionado à água (100 μl) e a mistura resfriada para temperatura ambiente. 5,5'-Bis-morfolino-2,2'- metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida para 140 °C durante 3 horas sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente antes da adição de água gelada (5 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40% em água) mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. O precipitado rosa resultante foi coletado através de filtragem, lavado com água (2 x 3 cm3). O intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HCl (600 μl, 32%) e agitado durante 30 minutos até homogêneo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido roxo (276 mg, 80%).
[000657] δH (250 MHz, DMSO-d6): 7,24 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 7,10 - 7,00 (2H, m, 2ArH), 7,05 (2H, s, 2ArH), 3,94 (2H, s, CH2), 3,92 - 3,81 (8H, m, 4CH2), 3,35 - 3,27 (8H, m, 4CH2); vmax (KBr)/cm-1: 2916, 2866, 2637, 2581, 1649, 1597, 1487, 1459, 1384, 1246, 1167, 1118, 1058; m/z (ESI): 353,19 (100%, [M-HCl2]+). Síntese 24 Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-pirrolidino
Figure img0063
Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-pirolidino
[000658] H2SO4 (900 μl, 98%) foi adicionado à água (100 μl) e a mistura resfriada para temperatura ambiente. 5,5'-Bis-pirolidino-2,2'- metandiil-di-fenol (100 mg, 0,296 mmol) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida para 140 °C durante 3 horas sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente antes da adição de água gelada (5 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40%) mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. Os precipitados resultantes foram coletados através de filtragem, lavados com água (5 cm3). O intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HCl (400 μl, 32%) e agitado durante 30 minutos até homogêneo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido roxo (84 mg, 72%).
[000659] δH (250 MHz, DMSO-d6): 7,13 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,70 - 6,58 (6H, m, 6ArH), 3,87 (2H, s, CH2), 3,40 - 3,29 (4H, m, 4CH2), 2,10 - 1,94 (4H, m, 4CH2); vmax (KBr)/cm-1: 2984, 2658, 1604, 1508, 1492, 1384, 1345, 1221, 1164, 1117, 1059, 1000; m/z (ESI): 321,20 (100%, [M-HCl2]+). Síntese 25 Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-piperidino
Figure img0064
Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-piperidino
[000660] H2SO4 (900 μl, 98%) foi adicionado à água (100 μl) e a mistura resfriada para temperatura ambiente. 5,5'-Bis-piperidino-2,2'- metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) foi adicionado em porção com agitação. A mistura foi em seguida aquecida para 140 °C durante 3 horas sob nitrogênio. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente antes da adição de água gelada (5 cm3). A mistura foi neutralizada pela adição lenta de hidróxido de sódio (40%) mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. O precipitado resultante rosa foi coletado através de filtragem, lavado com água (2 x 5 cm3). O intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HCl (600 μl, 32%) e agitado durante 30 minutos até homogêneo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido secado durante a noite sob vácuo para produzir o produto como um sólido roxo (298 mg, 74%).
[000661] δH (250 MHz, DMSO-d6): 7,73 (2H, s, ArH), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,47 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,12 (2H, s, CH2), 3,64 - 3,47 (8H, m, 4CH2), 2,20 - 1,89 (8H, m, 4CH2), 1,77 - 1,57 (4H, m, 2CH2); vmax (KBr)/cm-1: 2951, 2522, 1613, 1504, 1479, 1447, 1412, 1300, 1272, 1225, 1198, 1154, 1119; m/z (ESI): 349,23 (100%, [M-HCl2]+). Síntese 26 Hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
Figure img0065
Laursen, B., W., Krebs, F., C., Nielsen, M., F., Bechgaard, K., Christensen, J., B., Harrit, N., Journal of the American Chemica Society, 120, 1998, 12255.
Tetrafluoroborato de tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbênio
[000662] PhLi (20 cm3, 35,71 mmols, éter de dibutila a 1,8 M) foi adicionado a trimetoxibenzeno (5,00 g, 29,76 mmols) em benzeno seco (20 cm3) sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Carbonato de dietila (1,17 g, 9,22 mmols) em benzeno (30 cm3) foi adicionado e a reação aquecida ao refluxo durante 3 dias, antes de ser resfriada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em NaOH (60 cm3, 1 M). A mistura foi extraída com éter de dietila (3 x 40 cm3) e os extratos combinados secados (MgSO4). HBF4 (2,3 cm3, 48%) foi adicionado à solução e os precipitados resultantes coletados por filtragem e secados sob vácuo. O sólido foi dissolvido em CH3CN (30 cm3) e H2O foi adicionado até precipitação do produto ocorrer. A solução de volume foi decantada e o resíduo secado sob vácuo. A cromatografia de coluna [1:9 de MeOH/DCM (Rf: 0,2)] produziu o produto como um sólido verde (1,68 g, 28%).
[000663] δH (250 MHz, CDCl3): 6,04 (6H, s, 6ArH), 3,97 (9H, s, 3OCH3), 3,57 (18H, s, 6OCH3); vmax (KBr)/cm-1: 2941, 1594, 1560,1474, 1420, 1260, 1229, 1166, 1118, 1084, 1060, 1022; m/z (ESI): 513,21 (100%, [M-HBF4]+).
Hexafluorofosfato de tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil)carbênio
[000664] Tetrafluoroborato de tris-(2,4,6-trimetoxifenil)carbênio (270 mg, 0,450 mmol) foi dissolvido em NMP (3 cm3). Dietilamina (7,56 g, 0,103 mol) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 9 dias. A mistura foi em seguida despejada em uma solução aquosa de KPF6 (20 cm3, 0,2 M). A mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, coletada através de filtragem e foi secada sob vácuo para produzir o produto como um sólido verde/azul (295 mg, 84%)
[000665] δH (250 MHz, CDCl3): 5,71 (6H, s, 6ArH), 3,60 - 3,21 (30H, m, 6OCH3 e 6CH2), 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); δc (100 MHz, CDCl3): 163,3, 153,9, 114,9, 88,4, 56,0, 45,2, 13,0 (1 carbono ausente); vmax (KBr)/cm-1: 2974, 1595, 1507, 1458, 1386, 1340, 1269, 1124, 1076, 843; m/z (ESI): 636,40 (100%, [M-HPF6]+).
Hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12-trioxatrianguleo
[000666] Hexafluorofosfato de tris(4-dietilamino-2,6-dimetoxifenil)car- bênio (250 mg, 0,32 mmol) e LiI (428 mg, 3,20 mmols) foram adicionados a NMP (25 cm3). A mistura foi aquecida para 170 °C durante 4 horas sob N2. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente durante a noite antes de ser vertida em uma solução aquosa de KPF6 (125 cm3, 0,2 M). O precipitado laranja resultante foi coletado através de filtragem, e em seguida dissolvido em DCM (100 cm3). A solução foi lavada com uma solução aquosa de KPF6 (2 x 30 cm3, 0,2 M), secada (Na2SO4) e o solvente removido. A cromatografia de coluna [1:2 EtOAc/DCM (Rf: 0,35)] produziu o produto como um sólido laranja (96 mg, 47%).
[000667] δH (250 MHz, CDCl3): 6,45 (6H, s, 6ArH), 3,53 (12H, q, J = 7 Hz, 6CH2), 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3); δc (100 MHz, CDCl3): 155,8, 150,3, 94,3, 94,2, 46,0, 12,3; vmax (KBr)/cm-1: 2977, 1647, 1605, 1509, 1446, 1349, 1281, 1139, 843; m/z (ESI): 498,27 (100%, [M-HPF6]+). Síntese 27 Cloreo de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazínio
Figure img0066
Cloreto de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazínio
[000668] Adaptado de D. F. Gloster, L., Cincotta, J., W. Foley, J., Heterocyclic Chem., 36, 1999, 25.
[000669] N,N-dietil-1,4-fenilenodiamina (1,00 g, 6,17 mmols) foi adicionado lentamente para diluir HCl (700 μl, 32%) em H2O (100 cm3). A mistura foi agitada até tornar-se homogênea. N-[3- (dimetilamino)fenil]metanossulfonamida (1,32 g, 6,17 mmols) em metanol (60 cm3) foi adicionado, seguido por uma solução aquosa saturada de dicromato de potássio (2 cm3). A mistura foi refluxada durante 15 minutos. A mistura foi esfriada e diluída com água (200 cm3), acidificada com ácido clorídrico (1M) e em seguida extraída com clorofórmio (6 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia de coluna (1:9 de metanol/diclorometano) produziu o material-alvo como um sólido verde (451 mg, 22%).
[000670] δH (250 MHz, CDCl3): 7,85 (2H, d, J = 10 Hz, 2ArH), 7,30 - 7,25 (2H, m, 2ArH), 6,97 (2H, s, 2ArH), 3,51 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2),3,13 (6H, s, 2CH3), 1,26 (6H, J = 7 Hz, 2CH3);
[000671] m/z (ESI): 295 (26%, [M-Cl]+), 324 (100%). Síntese 28 Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazínio
Figure img0067
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazínio
[000672] Adaptado de um procedimento por: A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J. Org. Chem., 1999, 923.
[000673] 3-Dietilaminofenol (1,10 g, 6,67 mmols), N,N-dimetil-4- nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmols) e ácido perclórico (1 cm3) foram aquecidos juntos com etanol (30 cm3) durante 5 minutos. A reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. O sólido resultante foi coletado através de filtração e secado durante a noite sob vácuo. Cromatografia de coluna (1:9 metanol/diclorometano) forneceu o produto como um sólido verde (184 mg, 7%).
[000674] δH (250 MHz, CADI3): 7,76 - 7,71 (2H, m, 2ArH), 7,19 - 7,14 (2H, m, 2ArH), 6,98 - 6,95 (2H, m, 2ArH), 3,75 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2), 3,43 (6H, s, 2CH3), 1,39 (6H, J = 7 Hz, 2CH3); m/z (ESI): 296 (100%, [M-Cl]+).
Exemplo 2: Atividade e Índice Terapêutico Ensaio In Vitro para Estabelecer B50
[000675] Isto é descrito em detalhes no WO 96/30766. Em síntese, um fragmento de tau correspondendo ao domínio de repetição do núcleo, que foi adsorvido a um substrato de fase sólida, é capaz de capturar tau de tamanho natural solúvel e ligar tau de com alta afinidade. Esta associação confere estabilidade contra digestão de proteolítica das moléculas de tau agregadas. O processo é de autopropagação, e pode ser bloqueado seletivamente por agentes protótipos farmacêuticos.
[000676] Mais especificamente, tau truncada (resíduos 297-390; dGA) diluído em tampão de carbonato (pH 9,6) foi ligado à placa de ensaio, e tau de tamanho natural (T40) foi adicionada na fase aquosa. O tampão de ligação de fase aquosa continha 0,05% de Tween-20 e 1% de gelatina em salina tamponada por fosfato (pH7,4). A ligação de tau foi detectada empregando-se mAb 499 que reconhece um epítopo de terminal N na tau de tamanho natural de fase aquosa, porém que não reconhece o fragmento de tau truncada ligada à fase sólida.
[000677] A concentração do composto requerida para inibir a ligação tau-tau em 50% é referida como o valor B50.
Ensaio com Base em Célula para Estabilizar EC50
[000678] O processo é descrito em maiores detalhes no WO 02/055720. Em essência, células de fibroblasto (3T6) expressam tau de tamanho natural ("T40") sob controle de um promotor induzível, e baixos níveis constitutivos do fragmento de tau de núcleo de PHF (fragmento de 12 kD). Quando a expressão de T40 é induzida, sofre truncação dependente de agregação na célula, N terminalmente αα ~ 295 e C terminalmente αα~ 390, desse modo procedimentos de níveis elevados do fragmento de domínio 12 kD PHF. Produção do fragmento de 12 kD pode ser bloqueado de uma maneira dependente de dose por inibidores de agregação de tau. Realmente a quantificação de atividade de inibitóris de compostos com respeito à geração proteolítica do fragmento de 12 kD dentro das células pode ser descrito completamente nos termos dos mesmos parâmetros que descrevem inibição de ligação de tau-tau in vitro. Isto é, a extensão de geração de proteolítica do fragmento de 12 kD dentro das células é determinada totalmente pela extensão para ligação tau-tau por meio do domínio de repetição. A disponibilidade das proteases pertinentes dentro da célula é não limitante.
[000679] Os resultados são expressos como a concentração nas quais existem uma inibição de 50% de geração do fragmento de 12 kD. Isto é referido como o valor de EC50.
Toxicidade em Células-LD50 e Índice Terapêutico (RxI)
[000680] A toxicidade dos compostos descrita aqui foi avaliada no ensaio baseado em célula usado para estimar EC50. A toxicidade foi medida por números celulares após 24 de exposição ao composto usando um kit de ensaio de desidrogenase TOX-7 (Sigma Biosciences) de acordo com as instruções do do fabricante após lise das células restantes. Alternativamente um kit do promega UK (CytoTox 96) foi usado, novamente de acordo com as instruções do fabricante.
[000681] O índice terapêutico (RxI) foi calculado como segue:
[000682] RxI = LD50/EC50. Tabela 2: Atividade e Índice Terapêutico de Compostos A a O
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NE = nenhum efeito quando testado a 500 μM. NT = não testado Valores de B50, EC50, LD50 são expressos como meios de valores (em μM) ± SE, com número de replicações em parênteses. RxI = LD50/EC50. * resultado de duas bateladas sintéticas diferentes do composto E
Referências:
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Claims (16)

1. Uso de um composto que apresenta a Fórmula (III):
Figure img0070
na qual: X- é um contraíon; - é O ou S; - R9, e -R10 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada; ou -R9 e -R10, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R11 e -R12 são cada qual independentemente C1-6 alquila saturada, ou -R11 e -R12, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; - R5 é independentemente -H, ou C1-6alquila saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A, ou fenila que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A; cada -R5A é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -NO2, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=O)R6, -NR6C(=O)R6, -C(=O)OR6, -OC(=O)R6, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR6, e -C(=O)NR62, -C(=O)R6, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, e -S(=O)2OH; cada -R6 é C1-4alquila, fenila, ou benzila alifática independentemente saturada; caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para: tratamento ou profilaxia de uma condição de tauopatia em um paciente, ou tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau em um paciente, ou tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer (AD), a doença de Pick, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), demência fronto-temporal (FTD), parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP 17), complexo de desinibição-demência-parkinsonismo- amiotrofia (DDPAC), degeneração de palido-ponto-nigral (PPND), síndrome Guam-ALS, degeneração de palido nigro luisian (PNLD), degeneração córtico-basal (CBD), Demência com grão Argirofílicos (AgD), pugilística de Demência (DP), Síndrome de Downs (DS), Demência com corpos de Lewy (DLB), panencefalite esclerosante Subaguda (SSPE), MCI, doença Neumann Pico, tipo C (NPC), síndrome Sanfilippo tipo B, mucopolissacaridose III B (MPS III B), distrofia miotônica (DM), DM1 ou DM2, ou encefalopatia traumática crônica (CTE) em um paciente.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X- é selecionado do grupo que consiste em: NO3-, ClO4-, F-, Cl-, Br-, I-, ZnCl3-, FeCl4- e PF6-.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que -R5 é -H.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que -R5 é independentemente C1-6alquila saturada que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que -R5A é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br ou -I.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que -R5 é -CF3.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que -R5 é -Et.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que -R5 é fenila que é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes -R5A.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que -R5A é independentemente selecionado de NH2 e NO2.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que -R9, -R10, -R11 e -R12 são cada um - Et.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que -R9, e -R10, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; e -R11 e -R12, juntos com o átomo de nitrogênio aos quais eles estão ligados, formam um C3-7 heterociclo saturado; em que cada um do dito C3-7 heterociclo é independentemente selecionado de morfolina, piperidina, e pirrolidina.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto selecionado do grupo consistindo em:
Figure img0071
Di-hidro-cloreto de xanteno 3,6-bis-dietilamino;
Figure img0072
Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-morfolino;
Figure img0073
Dicloridrato de xanteno 3,6-bis-pirrolidino;
Figure img0074
Dicloridrato de xanteno de 3,6-bis-piperidino.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um reagente diagnóstico ou prognóstico para diagnose ou prognose de uma proteinopatia de tau de paciente; em que o composto incorporado, é conjugado a, é quelado com, ou é de outra forma associado com, um ou mais rótulos detectáveis.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (III):
Figure img0075
na qual Y, X, R5, R9, R10, R11 e R12 são como definidos na reivindicação 1, com a condição que o composto seja diferente de 3,6- bis-dietilamino di-hidrocloreto de xanteno ("composto H").
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
16. Método para preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e 14, junto com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter unidades distintas, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada do composto ativo.
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