PT2373660T - Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos como medicamentos - Google Patents

Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos como medicamentos Download PDF

Info

Publication number
PT2373660T
PT2373660T PT97715783T PT09771578T PT2373660T PT 2373660 T PT2373660 T PT 2373660T PT 97715783 T PT97715783 T PT 97715783T PT 09771578 T PT09771578 T PT 09771578T PT 2373660 T PT2373660 T PT 2373660T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
added
formula
mixture
saturated
Prior art date
Application number
PT97715783T
Other languages
English (en)
Inventor
Clunas Scott
Mervyn David Storey John
Elizabeth Rickard Janet
Horsley David
Robert Harrington Charles
Michel Wischik Claude
Original Assignee
Wista Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wista Lab Ltd filed Critical Wista Lab Ltd
Publication of PT2373660T publication Critical patent/PT2373660T/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
    • C09B11/10—Amino derivatives of triarylmethanes
    • C09B11/24—Phthaleins containing amino groups ; Phthalanes; Fluoranes; Phthalides; Rhodamine dyes; Phthaleins having heterocyclic aryl rings; Lactone or lactame forms of triarylmethane dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B17/00—Azine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B19/00—Oxazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B21/00—Thiazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7047—Fibrils-Filaments-Plaque formation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO SAIS DE XANTÍLIO 3,6-DISSUBSTITUIDOS COMO MEDICAMENTOS Campo Técnico
Esta invenção refere-se, em geral, a processos, utilizações, métodos e materiais que utilizam compostos de xantílio particulares. Estes compostos são úteis como fãrmacos, por exemplo, no tratamento de taupatias, tais como doença de Alzheimer.
Antecedentes
Ao longo desta memória descritiva, incluindo as reivindicações que se seguem, a não ser que o contexto exija o contrário, a palavra "compreender" e variações tais como "compreende" e "que compreende", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
Deve ser notado que, conforme utilizadas na memória descritiva e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um transportador farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais de tais transportadores, e semelhantes.
Os intervalos são normalmente expressos no presente documento como desde "cerca" um valor particular, e/ou até "cerca" outro valor particular. Quando um intervalo tal é expresso, outra forma de realização inclui desde o valor particular e/ou até ao outro valor particular. De forma semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, através da utilização do antecedente "cerca", será entendido que o valor particular forma outra forma de realização.
As condições de demência tais como a doença de Alzheimer (DA) são frequentemente caracterizadas por uma acumulação progressiva de depósitos intracelulares e/ou extracelulares de estruturas proteãceas tais como placas de β-amiloide e emaranhados neurofibrilares (NFTs) nos cérebros de doentes afetados. A aparência destas lesões correlaciona-se grandemente com a degeneração neurofibrilar patológica e a atrofia cerebral, bem como com a disfunção cognitiva (veja-se, por exemplo, Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, N° 2, pp. 623-636).
Na DA, ambas as placas neuríticas e os NFTs contêm filamentos helicoidais pareados (PHFs), dos quais um constituinte principal é a proteína tau associada aos microtúbulos (veja-se, por exemplo, Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510). As placas também contêm fibrilas de β-amiloide extracelulares derivadas a partir do processamento anormal da proteína percursora amiloide (APP) (veja-se, por exemplo, Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733). Um artigo por Wischik et al. (em 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) discute em detalhe o suposto papel da proteína tau na patogénese das demências neurodegenerativas. A perda da forma normal da tau, a acumulação de PHFs patológicos e a perda de sinapses no cortex médio-frontal, todas se correlacionam com disfunção cognitiva associada. Além disso, a perda de sinapses e a perda de células piramidais ambas se correlacionam com as medidas morfométricas da patologia neurof ibrilar reativa à tau, que paralela, a um nível molecular, uma redistribuição quase total do agrupamento da proteína tau a partir de uma forma solúvel para uma polimerizada (isto é, PHFs) na doença de Alzheimer. A tau existe em isoformas alternativamente clivadas, as quais contêm três ou quatro cópias de uma sequência
repetida que corresponde ao domínio de ligação aos microtúbulos (veja-se, por exemplo, Goedert, M., et al., 1989, EMBO J. , Vol. 8, pp. 393-399; Goedert, M., et al., 1989, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526). A tau nos PHFs é proteoliticamente processada para um domínio do núcleo (veja-se, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888; Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510; Novak, M., et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370) o qual está composto por uma versão de fase deslocada do domínio de repetição; apenas três repetições estão envolvidas na estável interação tau-tau (veja-se, por exemplo, Jakes, R., et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729). Uma vez formados, os agregados da tau do tipo PHF atuam como sementes para a captura adicional e proporcionam um modelo para o processamento proteolítico da proteína tau de comprimento completo (veja-se, por exemplo, Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218). A mudança de fase que é observada no domínio de repetição da tau incorporada nos PHFs sugere que o domínio de repetição passa por uma mudança conformacional induzida durante a incorporação no filamento. Durante o início da, está previsto que esta mudança conformacional possa ser iniciada através da ligação da tau a um substrato patológico, tal como proteínas de membrana danificadas ou mutadas (veja-se, por exemplo, Wischik, C.M., et al., 1997, em "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds. Avila, J., Brandt, R. e Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp. 185-241) .
No curso da sua formação e acumulação, os PHFs reúnem-se primeiramente para formar agregados amorfos dentro do citoplasma, provavelmente a partir de oligómeros da tau precoce que se tornam truncados antes, ou durante o curso, da agregação do PHF.(veja-se, por exemplo, Mena, R., et al. , 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56; Mena, R., et al., 1996, Acta Neuropathol. , Vol. 91, pp. 633-641).
Estes filamentos vão depois formar os NFTs intracelulares clássicos. Neste estado, os PHFs consistem num núcleo de tau truncada e um revestimento exterior difuso que contém tau de comprimento completo (veja-se, por exemplo, Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218). 0 processo de agregação é exponencial, consumindo o agrupamento celular de tau funcional normal e induzindo a síntese de nova tau para compensar o défice (veja-se, por exemplo, Lai, R. Y. K. , et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, N° 3, pp. 433-445) . Eventualmente, a disfunção funcional do neurõnio progride até ao ponto da morte celular, deixando para trás um NFT extracelular. A morte celular está altamente correlacionada com o número de NFTs extracelulares (vej a-se, por exemplo, Wischik et al., em 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) . A medida que os emaranhados são extrudidos para o espaço extracelular, existe uma perda progressiva do revestimento externo difuso do neurónio com a perda correspondente da imunorreatividade da tau N-terminal, mas preservação da imunorreatividade da tau associada com o núcleo de PHF (veja-se, por exemplo, Bondareff, W. et al., 1994, J.
Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, N° 2, pp. 158-164) .
Os compostos de xantílio (também conhecidos como compostos de pironina) mostraram-se, anteriormente, agir como corantes fluorescentes. Os compostos de xantílio anteriormente revelados incluem:
0 documento JP 2000/344684 descreve a utilização de compostos de xantílio, tais como o composto G e AA, como sondas para doenças que acumulam proteína β-amiloide.
0 documento WO 96/30766 descreve a utilização de um composto de xantílio, DMAXC, como capaz de inibir interações de proteína tau-tau:_
Mostrou-se anteriormente que as diaminofenotiazinas inibem a agregação da proteína tau e desfazem a estrutura dos PHFs e revertem a estabilidade proteolítica do núcleo de PHF (veja-se, por exemplo, o documento WO 96/30766, F Hoffman-La Roche). Tais compostos foram divulgados para a utilização no tratamento ou profilaxia de várias doenças, incluindo a doença de Alzheimer. Estes incluíam, entre outros:
Será entendido que o termo 'compostos de xantílio', como usado no presente documento, refere-se, em geral, a compostos que têm um estrutura principal de xantílio e compostos que têm compostos que têm estruturas principais relacionadas incluem, mas não se limitam a tioxantílio, fenazínio, oxazínio, e tionínio. Não obstante, nas divulgações acima, será apreciado que o fornecimento de um ou mais compostos de xantílio, não especificamente identificados anteriormente como sendo inibidores eficazes da agregação da proteína tau, proporcionaria uma contribuição para a técnica.
Descrição da Invenção
Os presentes inventores identificaram agora certos compostos de xantílio como sendo inibidores eficazes da agregação da proteína tau e em formas preferidas tendo determinadas outras propriedades desejáveis, por exemplo em comparação com os compostos da técnica anterior discutidos acima.
Conforme discutido acima, as proteínas tau caracterizam-se como sendo uma entre um número maior de famílias proteicas que co-purificam com os microtúbulos durante ciclos repetidos de montagem e desmontagem (Shelanski et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1973, 70, 765-768), e são conhecidas como proteínas associadas aos microtúbulos (MAPs). Os membros da família tau partilham as características comuns de terem um segmento N-terminal característico, sequências de aproximadamente 50 aminoãcidos inseridos no segmento N-terminal, os quais estão regulados do ponto de vista do desenvolvimento no cérebro, uma região de repetição em tandem característica que consiste em 3 ou 4 repetições em tandem de 31-32 aminoácidos e uma cauda C-terminal.
Um ou mais dos compostos de xantílio são conhecidos na especialidade - por exemplo, composto A (Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17- octahidro-lH,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] xantílio) é descrito no documento US 3 932 415. Contudo acredita-se que nenhum destes tenha sido previamente divulgado na técnica anterior como inibidores da agregação da proteína tau. A invenção portanto refere-se a métodos, utilizações, composições e outros materiais que empregam estes compostos como inibidores da agregação da proteína tau e como agentes terapêuticos ou profiláticos de doenças associadas com a agregação da proteína tau ("taupatias"). A invenção proporciona adicionalmente processos para preparar estes compostos.
Estes e outros aspetos da invenção são discutidos em mais pormenores a seguir no presente documento.
Compostos
Num aspeto a presente invenção proporciona compostos de fórmula (I), e particularmente sua utilização em medicina: (0 em que: X- é um anião; -R5 é independentemente -H, ou Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A; cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2j -C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, - S (=0) R6, -S(=0)2R5, e -S(=0)20H; e cada -R6 é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado, fenilo, ou benzilo; -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -Rlsb, -R16a, e -R16b são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e Ci-4 alquilo alifático saturado.
Numa forma de realização - R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R"63, e -RiSb são todos H, que proporcionam um composto de fórmula (Ic).
(íc) em que X e R5 são como foram definidos acima.
Numa forma de realização -R5 é independentemente -H, ou Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -RbA.
Numa forma de realização, o composto da invenção é um composto de fórmula (I) ou (!') com a condição de que o composto não seja: cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17- octahidro-lH,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] xantílio ("composto A"); perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-lH,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi] xantílio ("composto C"); ou perclorato de 2,3,6,7,12,13,16,17- octahidro- 1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc: 1 ',9'-hi] xantílio ("composto X").
Também descrito e discutido no presente documento são compostos de fórmula (II) e particularmente sua utilização em medicina:
(II) em que: X- é um contra-ião; Y é 0, e Z é N ou C-R5; ou Y é NH, e Z é N; ou Y é S, e Z é C-R5; -R1 e -R2, são, cada um, independentemente Ci_6alquilo saturado, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3-7 heterociclo saturado; -R3 e -R4 são, cada um, independentemente C:1_5alquilo saturado, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; -R5 é independentemente -H, Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A- ; cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2, -C (=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, - S(=0)R6, -S(=0) 2R6, e -S(=0)20H; cada -R6 é independentemente Ci_4alquilo alif ático saturado, fenilo, ou benzilo; e -R7 e -R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: -H, saturado Ci.4alquilo, C2-4alquenilo, e Ci_ 4alquilo halogenado; e adicionalmente, quando Z é C-R5 e Rb é fenilo, -R7 e -R8 podem, cada um, independentemente ser um grupo de ponte, W, que é unido ao dito R5; e W é 0, NR17, S, ou C(R1/)2 em que cada R17 é independentemente selecionado a partir de H, Ci_4 alquilo alif ático saturado, e R5A.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, independentemente Ci_6alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R' e -R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: -H, Ci_4alquilo saturado, C2-4alquenilo, e Ci-4alquilo halogenado.
Num exemplo, -R5 é independentemente -H, Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, pelo menos um de -R1, -R2, -R3 e -R4 é independentemente C2-salquilo alifático saturado não substituído.
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (II) com a condição de que o composto não seja: tricloreto de zinco de 3,6- bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto LZ"); perclorato de 3,6- bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto LP"); cloreto de 3,7- bis(dimetilamino)fenazínio ("composto MC") ; perclorato de 3,7- Bis(dimetilamino)fenazínio ("composto MP"); ou cloreto de 3,7- bis(dimetilamino)oxazínio ("composto 0"). Num outro exemplo, o composto é um composto de fórmula (II) com a condição de que o composto não seja: cloreto de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto E"); tetracloreto de ferro de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto G"); ou tricloreto de zinco de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto Y").
Num outro exemplo, o composto é um composto de fórmula (II) com a condição de que o composto não seja cloreto de 9-(2-carboxietil)-3,6-bis-dimetilamino xantílio ("composto AA") .
Num outro exemplo, o composto é um composto de fórmula (II) com a condição de que o composto não seja cloreto de 3,6- bis-dimetilamino xantílio ("DMAXC").
Num exemplo preferido descrevem-se compostos de fórmula (lia) e particularmente sua utilização em medicina:
(ila) em que: X" é um contra-ião; R9, e -R10 são, cada um, independentemente Ci_6alquilo saturado; ou -R9 e -R10, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; R11 e -Ri2 são, cada um, independentemente Ci.6alquilo saturado, ou -R11 e -Ri2, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3-7 heterociclo saturado; e -R5 é definido de acordo com os compostos de fórmula (II) .
Num exemplo, R9, -R10, -R11 e -R12 são, cada um, independentemente C2-salquilo saturado.
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (lia) com a condição de que o composto não seja: cloreto de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto E"); tetracloreto de ferro de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto G"); tricloreto de zinco de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto Y");
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (lia) com a condição de que o composto não seja cloreto de 3,6-bis-dimetilamino xantílio (DMAXC).
Num exemplo preferido descrevem-se compostos de fórmula (Ilb) e particularmente sua utilização em medicina:
(Nb) em que: X' é um contra-ião; Y é 0 ou NH, e Z é N; ou Y é S, e Z é C-R5; -R~, -R2, -R3, -R4, -R5, -R' e -R8 são definidos de acordo com o composto de fórmula (II).
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (Ilb) com a condição de que o composto não seja: tricloreto de zinco de 3,6- bis(dimetilamino)tioxantílio ("composto L"); cloreto de 3,7- bis(dimetilamino)fenazínio ("composto M"); ou cloreto de 3,7- bis(dimetilamino)oxazínio ("composto 0"). Num alternativa exemplo, descrevem-se compostos de fórmula (IIc) e particularmente sua utilização em medicina:
(lio) em que: X" é um contra-ião; Y é 0 ou S; - R9 e -R10 são, cada um, independentemente Ci_6alquilo saturado; - ou R9 e R10, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; R11 e -R12 são, cada um, independentemente Ci_6alquilo saturado, ou R11 e Ri2, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3.7 heterociclo saturado; e -R5 é definido de acordo com os compostos de fórmula (II).
Num exemplo, R9, -Ri0, -R11 e -R12 são, cada um, independentemente C2-salquilo saturado.
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (IIc) com a condição de que o composto não seja: cloreto de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto E"); tetracloreto de ferro de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto G"); ou tricloreto de zinco de 3,6- bis-dietilamino xantílio ("composto Y")
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (IIc) com a condição de que o composto não seja cloreto de 3,6-bis-dimetilamino xantílio (DMAXC).
Num exemplo alternativo, descrevem-se compostos em que Z é C-R5, R5 é fenilo, e -R' e -R8 são, cada um, independentemente um grupo de ponte, W, que é unido ao dito Rb, e sua utilização em medicina.
Estes compostos podem também ser descrito como compostos de fórmula (VI):
(VI) em que X-, Y, W, -R1, -R2, -R3, -R4 e -R5A são como foram definidos de acordo com os compostos de fórmula (II).
Num exemplo, pelo menos um de -R1, -R2, -R3 e -R4 é independentemente C2-salquilo alifático saturado não substituído.
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (VI) com a condição de que o composto não seja hexafluorofosfato de 2,6,10- tris-dietilamino-4,8,12 -trioxatrianguleo ('composto AL').
Num exemplo preferido, descrevem-se compostos de fórmula (Via) e particularmente sua utilização em medicina:
(Via) em que X", -R1, -R2, -R3, -R4, -R5 e -R5A são como foram definidos de acordo com os compostos de fórmula (VI).
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (Via) com a condição de que o composto não seja hexafluorofosfato de 2,6,10- tris-dietilamino-4,8,12 -trioxatrianguleo ('composto AL').
Também descrito e discutido no presente documento são compostos de fórmula (III), e particularmente sua utilização em medicina:
(III) em que: X“ é um contra-ião; Y é O ou S; R9 e -R10 são, cada um, independentemente Ci-6alquilo saturado; ou R9 e R10, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; R1L e -Ri2 são, cada um, independentemente Ci-.6alquilo saturado, ou R11 e R12, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; e -R5 é definido de acordo com os compostos de fórmula (II).
Num exemplo, R9, -R10, -R11 e -R12 são, cada um, independentemente C2-6alquilo saturado.
Num exemplo, o composto é um composto de fórmula (III) com a condição de que o composto não seja dicloridrato de 3,6- bis-dietilamino xanteno ("composto H").
Os compostos (I) e (Ic) são descritos no presente documento como "compostos de xantílio" ou "compostos da invenção" ou (a não ser que o contexto demande de outro modo) "compostos ativos". Os compostos (II), (Ila), (Ilb), (He) , (III) , (VI) , e (Via) são descritos no presente documento como "compostos de xantílio" ou (a não ser que o contexto demande de outro modo) "compostos ativos",
Os contra-iões e substituintes preferidos para os compostos (I), (Ic) , (II), (lia), (lib), (lie), (III). (VI) e (Via) são apresentados a seguir. São combináveis em qualquer combinação, onde apropriado. Toda e cada combinação compatível das formas de realização descritas acima, e a seguir, é explicitamente revelada no presente documento, como se toda e cada combinação fosse individualmente e explicitamente mencionada.
Preferências para X~ X” é um contra-ião. X“ é um ou mais contra-iões aniõnicos para alcançar a neutralidade elétrica.
Num exemplo, X' é um contra-ião aniónico.
Num exemplo, cada X” é um anião farmaceuticamente aceitável.
Num exemplo, cada X“ pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: M03-, C104-, F~, Cl~, Br-, I-, ZnCl3~, FeCl4", e PF6“.
Num exemplo, cada X" pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N03-, C104-, Cl“, Br, 1“, FeCl4", e PF6".
Num exemplo, cada X" pode ser selecionado a partir de NO3-, Cl", e C104".
Num exemplo, cada X" pode ser selecionado a partir de N03-, Cl", Br' e FeCl4".
Num exemplo, cada X" pode ser selecionado a partir de I", Br, NO3' e Cl'.
Num exemplo, cada X" pode ser selecionado a partir de I“, NO3- e Cl". X' pode ser ZnCl3'. X- pode ser N03“. X" pode ser Cl". X- pode ser C104'. X' pode ser Br'. X" pode ser I". X" pode ser FeCl4". X" pode ser PF6~.
Num exemplo, X' é um contra-ião aniónico misturado. Num exemplo, o composto é na forma de um sal misturado, por exemplo, um sal misturado de HN03. Num exemplo o composto é na forma de um N03- e sal misturado de HN03.
Preferências para -R13a, -R13b, -R14*, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -R16b -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R1Sa, e -R16b são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e C:L.4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -R16b são, cada um, independentemente H.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R:L4a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -
Rlsb são todos H.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -Rlsb, -R16a, e -Rl6b são, cada um, independentemente Ci_4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e -Rlsb são, cada um, independentemente selecionados a partir de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, e t-butilo.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e - R16b são, cada um, independentemente metilo ou etilo.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a, e - R16b são, cada um, independentemente metilo.
Num exemplo, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R1Sa, e - R16b são todos metilo.
Preferências para Y, Z, e W
Para os compostos de fórmula (II), Y é independentemente 0, NH ou S.
Num exemplo, Y é 0.
Num exemplo, Y é NH.
Num exemplo, Y é S.
Num exemplo, Y é 0 ou NH, e Z é N.
Num exemplo, YéOouS, eZé C-R5.
Num exemplo, YéO, eZéNou C-R5.
Num exemplo, YéO, e Z é N.
Num exemplo, YéO, e Z é C-R5.
Num exemplo, Y é NH, e Z é N.
Num exemplo, Y é S, e Z é C-R3.
Para os compostos de fórmula (lib) , Y é independentemente 0, NH ou S.
Num exemplo, YéO, e Z é N.
Num exemplo, Y é NH, e Z é N.
Num exemplo, Y é S, e Z é C-R3.
Para os compostos de fórmula (lie) , Y é independentemente 0 ou S.
Num exemplo, YéO.
Num exemplo, Y é S.
Para os compostos de fórmula (III), Y é independentemente 0 ou S.
Num exemplo, YéO.
Num exemplo, Y é S.
Para os compostos de fórmula (IV), Y é independentemente 0, NH ou S.
Num exemplo, YéO.
Num exemplo, Y é NH.
Num exemplo, Y é S.
Cada W é independentemente 0, NR17, CR172, ou S.
Num exemplo, cada W é independentemente 0, NR1' ou S.
Num exemplo, cada W é independentemente 0, NH ou S.
Num exemplo, cada W é independentemente 0 ou S.
Num exemplo, cada W é independentemente 0.
Num exemplo, cada W é independentemente CR172.
Num exemplo, cada W é independentemente CH2.
Preferências para -R17
Cada R17 é independentemente H, Ci_4 alquilo alifático saturado, ou é como foi definido para R5A.
Num exemplo, cada Ri7 é H.
Num exemplo, cada R17 é independentemente H ou Ci..4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo, cada R17 é independentemente Ci-4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo, cada R17 é independentemente selecionado a partir de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, e t-butilo.
Num exemplo, cada R1' é independentemente selecionado a partir de H ou metilo.
Num exemplo W é NRl7 e R17 é H ou Ci-4 alquilo alif ático saturado.
Num exemplo W é NR17 e R17 é H.
Num exemplo W ê NR17 e R17 é Ci-4 alquilo alif ático saturado.
Num exemplo W é C (R17) 2 e cada R17 é H ou C1..4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo W ê C (R17) 2 e cada R17 é H.
Num exemplo W é C (R17) 2 em que um R1' é H e o outro é C1..4 alquilo alifático saturado.
Num exemplo W é C (R17) 2 e cada R17 é Ci_4 alquilo alif ático saturado.
Preferências para -R1, -R2, -R3 e -R4
Num exemplo, -R1 e -R2, são, cada um, independentemente Ci-6alquilo saturado, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; e -R3 e -R4 são, cada um, independentemente Ci_6alquilo saturado, ou R3 e R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, independentemente Ci_5alquilo alifático saturado. Num exemplo, pelo menos um de -R1, -R2, ~R3 e -R4 é independentemente C2.6alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, independentemente C2..6alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, independentemente C3..scicloalquilo saturado. Num exemplo, pelo menos um de -R1, -R2, -R3 e -R4 é independentemente C3. scicloalquilo saturado.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são definidos de acordo com -R9, -R10, -R11 e -R12 respetivamente.
Num exemplo, -R1 e -R2 são os mesmos.
Num exemplo, -R1 e -R2 são, cada um, -Me.
Num exemplo, -R1 e -R2 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R1 e -R3 são os mesmos.
Num exemplo, -R3 e -R3 são os mesmos.
Num exemplo, -R3 e -R4 são, cada um, -Me.
Num exemplo, -R3 e -R4 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R2 e -R4 são os mesmos.
Num exemplo, um de -R1 e -R2 é -Me.
Num exemplo, um de -R1 e -R2 é -Et.
Num exemplo, um de -R3 e -R3 é -Me.
Num exemplo, um de -R3 e -R3 é -Et.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, -Me.
Num exemplo, -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R1 e -R2, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; e -R3 e -R4, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, independentemente formam um C3_7 heterociclo saturado.
Num exemplo o C3_7 heterociclo saturado formado por R1-e Rz e o C3_7 heterociclo saturado formado por R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, e diazepina.
Num exemplo o C3..7 heterociclo saturado formado por R1 e R2 e o C3_7 heterociclo saturado formado por R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de: morfolina, piperidina, e pirrolidina.
Num exemplo o C3-7 heterociclo saturado é morfolina.
Num exemplo o C3_7 heterociclo saturado é piperidina.
Num exemplo o C3-7 heterociclo saturado é pirrolidina.
Num exemplo o C3-7 heterociclo saturado formado por R1 e R2 e o C3-7 heterociclo saturado formado por R3 e R4 são os mesmos.
Preferências para -R5 e -R5A
Num exemplo, -R5 é independentemente -H, Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A. -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, - NHC (=0) R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2, - C (=0) NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, -S(=0)R6, S(=0)2R6, e -S(=0)20H.
Num exemplo, -R5 é -H.
Num exemplo, -R5 é Ci-6alquilo alifático saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R5 é C3.6cicloalquilo saturado ou 4alquilo alifãtico saturado, ambos os quais são substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes -RbA.
Num exemplo, -R5 é C3~6cicloalquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R5 é Ci_4alquilo alifãtico saturado não substituído.
Num exemplo, -R5 é Ci-4alquilo alifãtico saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R° é Ci-4alquilo substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R5 é Ci_4alquilo alifãtico saturado substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R5 é -Me ou -Et, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -Rb é -CF3 ou -Et.
Num exemplo, -R5 é -CF3.
Num exemplo, -R5 é -Et.
Num exemplo, -R5 é independentemente fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Num exemplo, -R5 é i ndepende nt ement e fenilo, que é substituído com um ou mais substituintes -R5A.
Quando R5 é fenilo, pode ser substituído com um ou mais substituintes -R5A numa posição orto, meta ou para ao núcleo tricíclico.
Num exemplo, um substituinte -R5A é na posição orto.
Num exemplo, um substituinte -R5A é na posição meta.
Num exemplo, um substituinte -R5A é na posição para.
Num exemplo, cada -R5a é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SR6, -N02, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NRsC(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, - C(=0)NH2, -C( = 0)NHR6, -C(=0)NR52, -C(=0)R6, e -C (=0) OH.
Num exemplo, cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SR6, -N02, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC (=0) R6, -NRsC(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, - C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, e -C (=0) NR62, e -C(=0)R6.
Num exemplo, cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SR6, -N02, -NH2, - NHR6, e -NR62,
Num exemplo, cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, ou -OH.
Num exemplo, cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, ou -I,
Num exemplo, cada R5A é independentemente selecionado a partir de - NH2, -NHR6, -NR62 e -N02.
Num exemplo, cada R5A é independentemente selecionado a partir de -NR62 e -N02.
Num exemplo, -R5 é substituído com um substituinte - r5A.
Num exemplo, -R5 é substituído com dois substituintes -R5A. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Num exemplo, -R5 é substituído com três substituintes -R5A. Os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Preferências para -Rs
Cada -Rfa é independentemente Ci_4alquilo alifático saturado, fenilo, ou benzilo.
Num exemplo, -R6 é Ci_4alquilo alifático saturado.
Num exemplo, -R6 é fenilo.
Num exemplo, -R6 é benzilo.
Preferências para -J?/ e -JRa -R7 e -R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: -H, C^alquilo saturado, C2-4alquenilo, e Ci_ 4alquilo halogenado,· e adicionalmente, quando Z é C-R5 e R5 é fenilo, -R7 e -R8 podem, cada um, independentemente ser um grupo de ponte, W, que é unido ao dito R5.
Num exemplo -R7 e -R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: -H; Ci..4alquilo saturado,· C2.. 4alquenilo; e Ci_4alquilo halogenado.
Num exemplo, -R' e -R8 são, cada um, independentemente -H.
Num exemplo, os grupos Ci-4alquilo são selecionados a partir de: grupos Ci_4alquilo lineares, tais como -Me, -Et, -nPr, -iPr, e -nBu; grupos C3_4alquilo ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu, e - tBu; e grupos C3-4alquilo cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
Num exemplo, os grupos C2-4alquenilo são selecionados a partir de grupos Ci_4alquenilo lineares, tais como -CH=CH2 (vinil) e -CH2-CH=CH2 (alilo).
Num exemplo, os grupos Ci-4alquilo halogenado são selecionados a partir de: -CF3, -CH2CF3, e -CF2CF3.
Num exemplo, cada um de -R7 e -R8 é independentemente -H ou Ci_4alquilo alifático saturado. Num exemplo, cada um de -R' e -R8 é independentemente Ci_4alquilo.
Num exemplo, cada um de -R7 e -R8 é independentemente -H, -Me, -Et, ou -CF3.
Num exemplo, cada um de -R7 e -R8 é independentemente -H, -Me, ou -Et.
Num exemplo, cada um de -R7 e -R8 é independentemente -H.
Num exemplo, cada um de -R7 e -R8 é independentemente -Me.
Num exemplo, cada um de -R' e -R8 é independentemente -Et.
Num exemplo, -R7 e -R8 são os mesmos.
Num exemplo, -R7 e -R8 são diferentes.
Num exemplo, quando Z é C-R5 e R5 é fenilo, -R7 e -R8 podem, cada um, independentemente ser um grupo de ponte, W, que é unido ao dito R5.
Num exemplo, -R7 e -R8 são, cada um, um grupo de ponte, W, que é unido ao dito grupo fenilo R5.
Num exemplo, -R7 e -R8 são, cada um, um grupo de ponte, W, que é unido ao dito grupo fenilo R5 numa posição orto, em relação ao núcleo xantílio, para produzir um anel fusionado de seis membros.
Num exemplo, ambos -R7 e -R8 são grupos de ponte, W, e são, cada um, unidos ao dito grupo fenilo R5 nas respetivas posições orto, para produzir anéis fusionados de seis membros como é mostrado na fórmula (VI).
Preferências para -R9, -R10, -R11 e -R12 -R9, -R10, -R11 e -Ri2 são, cada um, independentemente
Ci-6alquilo saturado.
Num exemplo, -R9, -R10, -R11 e -R12 são, cada um, independentemente C2-6alquilo saturado.
Num exemplo, os grupos C2-6alquilo são selecionados a partir de: grupos C2-6alquilo lineares, tais como -Et, -nPr, -iPr, e -nBu; grupos C3_4alquilo ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu, e -tBu; e grupos C?1-4alquilo cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
Num exemplo, cada -R9, -R10, -Rlx e -Ru' é independentemente C3..6cicloalquilo saturado ou C2..6alquilo alifático saturado não substituído.
Num exemplo, cada -R9, -R10, -R1" e -Rlz é independentemente C3..6cicloalquilo saturado.
Num exemplo, cada -R', -R , -R ‘ e -R ‘ e independentemente C2-6alquilo alifático saturado.
Num exemplo, cada -R9, -R1C, -R11 e -R12 é independentemente C2-4alquilo alif ático saturado.
Num exemplo cada -R9, -R10, -R11 e -R12 é independentemente selecionado a partir de -Et; -n-Pr, -iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu, e -terc-Bu.
Num exemplo, um de -R9 e -R10 é -Et.
Num exemplo, um de -R11 e -Rlz é -Et.
Num exemplo, -R9 e -R10 são os mesmos.
Num exemplo, -R9 e -R10 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R11 e -R12 são os mesmos.
Num exemplo, -R11 e -R12 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R9 e -R11 são os mesmos. Num exemplo -R9 e -R11 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R10 e -Ri2 são os mesmos. Num exemplo, -R10 e -R12 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R9, -R10, -R11 e -R12 são os mesmos.
Num exemplo, -R9, -R10, -R11 e -R12 são, cada um, -Et.
Num exemplo, -R9 e -R10, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, formam um C3_7 heterociclo saturado; e -R11 e -R12, juntamente com o átomo de azoto ao qual são unidos, independentemente formam um C3_7 heterociclo saturado.
Num exemplo o C3_7 heterociclo saturado formado por R9 e R10 e o C3_7 heterociclo saturado formado por R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, iso- xazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina, e diazepina.
Num exemplo o C3..7 heterociclo saturado formado por R9 e R10 e o C3-7 heterociclo saturado formado por R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de: morfolina, piperidina, e pirrolidina.
Num exemplo o C3-7 heterociclo saturado é morfolina.
Num exemplo o C3-7 heterociclo saturado é piperidina.
Num exemplo o C3_7 heterociclo saturado é pirrolidina.
Num exemplo o C3_7 heterociclo saturado formado por R9 e R]C e o C3-7 heterociclo saturado formado por Rn e R12 são os mesmos.
Compostos Preferidos
Os compostos preferidos são:
Num exemplo, um composto pode ser selecionado a partir da lista que consiste em A, B, C, D, E, F, G, Η, I, I · HN03, J, K, L, Μ, N, e 0.
Num exemplo, um composto pode ser selecionado a partir da lista que consiste em A, B, C, D, E, F, G, Η, I, I · HN03, e J.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em A, B, C, e D.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em B e D.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em E, F, G, Η, I, I · HNO:3, J, e K.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em E, F, G, I, I · HN03, J, e K.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em F, I, I · HN03, e J.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em L, Μ, N, e 0.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em N e 0.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em K, L, e, M.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em L e M.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir de lista que consiste em AB, AC, DA, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, AK, e AL. Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em AB, AC, DA, AE, AF, AG, AH, Al, AJ, e AK.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em AC e DA.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em AF, AG, AH, Al, AJ, e AK.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em AF, AG e AH.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em Al, AJ, e AK.
Num exemplo, o composto é selecionado a partir da lista que consiste em AM e AN.
Num exemplo, é composto A.
Num exemplo, é composto B.
Num exemplo, é composto C.
Num exemplo, é composto D.
Num exemplo, é composto E.
Num exemplo, é composto F.
Num exemplo, é composto G.
Num exemplo, é composto H.
Num exemplo, é composto I.
Num exemplo, é composto I · HN03.
Num exemplo, é composto J.
Num exemplo, é composto K.
Num exemplo, é composto L.
Num exemplo, é composto M.
Num exemplo, é composto N.
Num exemplo, é composto 0.
Num exemplo, é composto AB.
Num exemplo, é composto AC.
Num exemplo, é composto DA.
Num exemplo, é composto AE.
Num exemplo, é composto AF.
Num exemplo, é composto AG.
Num exemplo, é composto AH.
Num exemplo, é composto AI.
Num exemplo, é composto AJ.
Num exemplo, é composto AK.
Num exemplo, é composto AL.
Num exemplo, é composto AM.
Num exemplo, é composto AN.
Num exemplo o composto de xantílio pode ser um que é obtido através, ou é obtenível através, de um método conforme descrito no presente documento (veja-se fMétodos de Síntesef a seguir).
Os compostos preferidos s são aqueles que mostram uma alta atividade nos ensaios descritos no presente documento, particularmente no ensaio in vitro descrito abaixo. Os compostos preferidos têm uma B50 de menos do que 500, mais preferivelmente menos do que 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50, ou 40 μΜ, como determinado com referência aos Exemplos no presente documento.
Num exemplo o composto de xantílio tem um valor de índiceRx (Rxl) obtido conforme determinado com referência aos Exemplos no presente documento ou maior do que ou igual a 150, preferivelmente maior do que ou igual a 200, 250, 300, 500, 1000, 1500, ou 2000. A presente invenção também proporciona intermediários para utilização na preparação dos compostos da invenção. Tais intermediários são descritos a seguir na seção métodos de síntese Variação Isotôpica
Num exemplo, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 1XC ou l3C ou 14C.
Num exemplo, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 11C.
Num exemplo, um ou mais dos átomos de carbono do composto é
13C
Num exemplo, um ou mais dos átomos de carbono do composto é 14C.
Num exemplo, um ou mais dos átomos de azoto do composto é 15n .
Num exemplo, um ou mais ou todos os átomos de carbono de um ou mais ou todos os grupos -R1, -R2, -R3, -R4, -R9, -R10, -R11, e -R12 é 11C.
Num exemplo, os grupos -R1, -R2, -R‘‘ e -R4 são, cada um, - (^CHa^CHa) .
Num exemplo, os grupos -R1, -R2, -R3 e -R4 são, cada um, - í1:1CH3) .
Num exemplo, os grupos -R9, -R10, -R11 e -R12 são, cada um, - (^CHs^CHa) .
Num exemplo, um ou mais ou todos os átomos de carbono, onde estiver presente, dos grupos -R5, -R5A, -R6, -R', ou -R8 é 41α.
Num exemplo, um ou mais ou todos os átomos de carbono, onde estiver presente, dos grupos -R5, -R5A, ou -R6 é 3iC.
Num exemplo, um ou mais ou todos os átomos de carbono, onde estiver presente, dos grupos -R7 ou -R8 é liC.
Utilizações para reverter ou inibir a agregação de proteína tau.
Também se descreve no presente documento a utilização de um composto de xantílio para reverter ou inibir a agregação de proteína tau. Esta agregação pode ser in vitro, ou in vivo, e pode ser associada com um estado de doença de tauopatia como discutido no presente documento. Também se descrevem métodos de reversão ou inibição da agregação de proteína tau que compreende colocar em contacto o agregado ou proteína com um composto como descrito no presente documento.
Como discutido a seguir, vários distúrbios de tauopatia foram reconhecidos, os quais caracterizam a patologia tau proeminente em neurónios e/ou glia e este termo foi usado na especialidade durante diversos anos. As similaridades entre estas inclusões patológicas e as inclusões de tau características em doenças tais como AD indicam que as características estruturais são partilhadas e que é a distribuição topográfica da patologia que é responsável pelos fenótipos clínicos diferentes observados. Além das doenças específicas discutidas a seguir, os peritos na especialidade podem identificar taupatias por meio de combinações de sintomas cognitivos ou de comportamento, mais adicionalmente através da utilização de ligandos apropriados para tau agregado como visualizado usando PET ou MRI, tais como aqueles descritos no documento W002/075318. Métodos de tratamento ou profilaxia e Ia & 2a utilizações médicas
Também se descreve no presente documento um método de tratamento ou profilaxia de uma condição de taupatia num paciente, que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de xantílio, como descrito no presente documento.
Aspetos da presente invenção referem-se a "taupatias". Bem como doença de Alzheimer (DA) , a patogénese de distúrbios neurodegenerativos tais como Doença de Pick e Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) parecem correlacionar com um acúmulo de agregados de tau truncados patológicos no giro dentado e células piramidais estreladas do neocórtex, respetivamente. Outras demências incluem demência fronto-temporal (FTD); demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17); complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAG); degeneração pallido-ponto-nigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneração pallido-nigro-lousiana (PNLD); cortico-basal degeneração (CBD); Demência com grãos Argirofílicos (AgD); Demência do pugilista (DP) em que apesar da topografia diferente, NFTs são similares a aquelas observadas em AD (Hof P.R., Bouras C., Buée L., Delacourte A., Perl D.P. e Morrison J.H. (1992) Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer's disease cases. Acta Neuropathol. 85, 23-30); Encefalopatia traumática crónica (GTE), uma taupatia incluindo DP bem como concussão repetida e relacionada com o desporto (McKee, A. , Cantu, R. , Nowinski, C., Hedley-Whyte, E., Gavett, B. , Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735) . Outras são discutidas em Wischik et al. 2000, loc. cit, para uma discussão pormenorizada - especialmente Quadro 5.1). tau anormal em NFTs é encontrado também em Síndrome de Down (DS) (Flament S. , Delacourte A. e Mann D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrillary degeneration. A comparative study between AD and Down's syndrome. Brain Res., 516, 15-19) . Também Demência com corpos de Lewy (DLB) (Harrington, C. R. , Perry, R.H., Perry, E.K., Hurt, J. , McKeith, I.G., Roth, M. & Wischik, C.M. (1994) Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphosphorylated tau protein. Dementia 5, 215-228). NFTs tau-positivos são também encontrados em Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP) (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D. , Perl D.P. e Bouras, C. (1992) Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett. 139, 10-14) . Emaranhados de tau glial são observados em panencefalite esclerosante subaguda (SSPE) (Ikeda K., Akiyama H. , Kondo H. , Arai T., Arai N. e Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary tangles in ο1igodendrog1ia in cases of subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles . Neurosci. Lett., 194, 133-135) .
Outras taupatias incluem doença de Niemann-Pick do tipo C (NPC) (Love, S., Bridges, L.R. & Case, C.P. (1995) , Brain, 118, 119-129); sindrome de Sanfilippo do tipo B (ou mucopolisacaridose III B, MPS III B) (Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S. , et al. (2009) PNAS, 106, 8332-8337; distrofias miotonicas (DM), DM1 (Sergeant, N., Sablonniere, B. , Schraen-Maschke, S. , et al. (2001) Human Molecular Genetics, 10, 2143-2155 e referências ditadas nos mesmos) e DM2 (Maurage, C.A., Udd, B. , Ruchoux, M.M., et al. (2005) Neurology, 65, 1636-1638).
Adicionalmente existe um consenso crescente na literatura que uma patologia de tau pode também contribuir mais geralmente a deficits cognitivos e declínio, incluindo em deficiência cognitiva suave (MCI) (veja-se, por exemplo, Braak, H. , Del Tredici, K, Braak, E. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R.C.; pp. 149-189).
Todas estas doenças, que são caracterizadas primariamente ou parcialmente pela agregação anormal da tau, são referidas no presente documento como ítaupatiasf ou fdoenças da agregação da proteína tauí.
Neste e em todos os outros aspetos da invenção que se relacionam com as taupatias, preferivelmente a taupatia é selecionada a partir da lista que consiste das indicações anteriores, isto é, DA, doença de Pick, PSP, FTD, FTDP-17, DDPAC, PPND, síndrome de Guam-ALS, PNLD, e CBD e AgD, DS, SSPE, DP, PEP, DLB, GTE e MCI.
Numa forma de realização preferida a taupatia é doença de Alzheimer (DA).
Um aspeto da presente invenção refere-se a um composto de xantílio, como descrito no presente documento, para utilização num método de tratamento ou profilaxia (por exemplo, de uma condição de taupatia) do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto de xantílio, como descrito no presente documento, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou profilaxia de uma condição de taupatia.
Uma forma de realização adicional é um método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito no presente documento, o método compreende administrar a um indivíduo um composto de xantílio, ou composição terapêutica que compreende o mesmo, de forma a inibir a agregação da proteína tau associada ao dito estado de doença.
Gutros métodos e utilizações
Numa forma de realização adicional existe revelado um composto de xantílio, ou composição terapêutica que compreende o mesmo, para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito acima, o método compreende administrar a um indivíduo o composto de xantílio ou composição de forma a inibir a agregação da proteína tau associada ao dito estado de doença.
Numa forma de realização adicional existe revelado utilização de um composto de xantílio na preparação de um medicamento para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma doença de agregação de proteína tau como descrito acima, o método compreende administrar a um indivíduo o medicamento de forma a inibir a agregação da proteína tau associada ao dito estado de doença.
Também é descrito no presente documento um método para a regulação da agregação da proteína tau no cérebro de um mamífero, agregação a qual está associada com um estado de doença conforme descrito acima, o tratamento compreendendo a etapa de administrar ao dito mamífero em necessidade do dito tratamento, uma quantidade profilática ou terapêutica eficaz de um inibidor da dita agregação, em que o inibidor é um composto de xantílio.
Também se descreve um método para a inibição da produção de agregados proteicos (por exemplo, sob a forma de filamentos helicoidais pareados (PHFs), opcionalmente em emaranhados neurofibrilares (NFTs)) no cérebro de um mamífero, o tratamento sendo conforme descrito no presente documento.
Num aspeto a invenção proporciona um produto farmacêutico para o tratamento de um estado de doença associado com a agregação da proteína tau num mamífero que sofra da mesma, que compreende um recipiente etiquetado ou acompanhado por uma etiqueta que indica que o produto farmacêutico é para o tratamento da dita doença, o recipiente contendo uma ou mais unidades de dosagem cada uma compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, como um ingrediente ativo, um composto de xantílio puro isolado conforme descrito no presente documento.
Composições, formulações e pureza
Numa forma de realização, o composto de xantílio pode ser proporcionado ou usado numa composição que é igual a ou menos de 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91, ou 90 ™ puro.
Um aspeto da presente invenção refere-se a uma dosagem unitária (por exemplo, um comprimido ou cápsula farmacêutica) que compreende 20 a 300 mg de um composto de xantílio conforme descrito no presente documento (por exemplo, obtido através de, ou obtenível através de, um método conforme descrito no presente documento, tendo uma pureza conforme descrita no presente documento; etc.), e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Numa forma de realização, a dosagem unitária é um comprimido.
Numa forma de realização, a dosagem unitária é uma cápsula.
Dosagens unitárias (por exemplo, um comprimido farmacêutico ou cápsula) que compreende 20 a 300 mg de um composto de xantílio como descrito no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente são discutidos em mais pormenores a seguir no presente documento.
Numa forma de realização, a quantidade é 30 a 200 mg. Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 25 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 35 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 50 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 70 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 125 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 175 mg.
Numa forma de realização, a quantidade é de cerca de 250 mg.
Numa forma de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente é ou compreende um ou tanto um glicérido (por exemplo, Gelucire 44/14 ®; glicéridos lauroil macrogol-32 PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2 ™ Aerosil 200 ®; Dióxido de Silício Coloidal PhEur, USP).
Formulações
Embora seja possível que o composto de xantílio seja usado (por exemplo, administrado) em separado, é com frequência preferível apresentá-lo como uma composição ou formulação.
Numa forma de realização, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) que compreende um composto de xantílio, como descrito no presente documento, e um veículo farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente.
Numa forma de realização, a composição é uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de xantílio, como descrito no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos para os peritos na especialidade, incluindo, mas não limitados a, veículos, diluentes, excipientes, cargas, auxiliares, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioativos (por exemplo, agentes humectantes), agentes mascarantes, agentes corantes, agentes aromatizantes e agentes edulcorantes, farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, a composição compreende adicionalmente outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
Veículos, diluentes, excipientes, etc. adequados podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Veja-se, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, EUA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott,
Williams & Wilkins, 2000; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994,
Também são descritos no presente documento métodos para fazer uma composição farmacêutica que compreende misturar pelo menos um xantíiio ou composto tipo xantílio marcados com [11C] , conforme definido no presente documento, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmacêuticos bem conhecidos para aqueles peritos na especialidade, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formuladas como unidades distintas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo. 0 termo ífarmaceuticamente aceitávelf conforme utilizado no presente documento, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas farmacêuticas, etc., que estão, dentro do âmbito do julgamento médico razoável, adequados para a utilização em contacto com os tecidos do sujeito em questão (por exemplo, humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de risco/benefício razoável. Cada transportador, diluente, excipiente, etc. deve também ser IaceitávelI no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
As formulações podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na especialidade da farmácia. Tais métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto ativo com um transportador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas através da uniforme e íntima colocação em associação do composto ativo com veículos (por exemplo, veículos líquidos, transportador sólido finamente dividido, etc.), e em seguida, da moldagem do produto, se necessária. A formulação pode ser preparada para proporcionar uma libertação rápida ou lenta; imediata, retardada, programada, ou prolongada; ou uma combinação das mesmas.
As formulações adequadas para a administração parentérica (por exemplo, através de injeção), incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotónicos, livres de pirogéneos e estéreis (por exemplo, soluções, suspensões) , em que o ingrediente ativo é dissolvido, suspendido, ou de outra forma fornecido (por exemplo, num lipossoma ou outro microparticulado). Tais líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como antioxidantes, tampões, conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes e solutos os quais tornam a formulação isotónica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recetor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e semelhantes. Exemplos de veículos isotónicos adequados para utilização em tais formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Lactato de Ringer. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo no líquido é desde cerca de 1 ng/ml até cerca de 10 pg/ml, por exemplo desde cerca de 10 ng/ml até cerca de 1 pg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de doses unitárias ou doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas numa condição de desidratação por congelamento (liofilizado) exigindo apenas a adição do transportador de líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões de injeções extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Dosagem
Será apreciado por um perito na especialidade que dosagens apropriadas do composto de xantílio, e das composições que compreendem o composto de xantílio, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima irá geralmente envolver o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco de efeitos secundários deletérios. 0 nível de dosagem selecionado irá depender de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitado a, a atividade do composto particular, a via de administração, o momento da administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais utilizados em combinação, a severidade da condição, e a espécie, sexo, idade, peso, condição, saúde geral e historial médico prévio do paciente. A quantidade de composto e via de administração serão, em última análise, à descrição do médico, veterinário, ou clínico, apesar de que geralmente a dose será selecionada para alcançar concentrações locais no local de ação que alcançam o efeito pretendido sem causar efeitos secundários prejudiciais ou deletérios substanciais. A administração pode ser efetuada numa dose, de forma contínua ou intermitente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) ao longo do curso do tratamento. Os métodos para a determinação dos meios e dosagens mais eficazes são bem conhecidos para aqueles peritos na especialidade e irão variar com a formulação utilizada para a terapêutica, o propósito da terapêutica, a (s) célula(s) alvo a ser(era) tratada(s), e o sujeito a ser tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser efetuadas com o nível e padrão de dose a ser selecionado pelo médico, veterinário ou clínico responsável.
Geralmente, uma dose adequada do composto ativo está no intervalo de cerca de 100 ng até cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 pg até cerca de 10 mg) por quilograma de peso corporal do sujeito, por dia. Onde o composto ativo é um sal, um éster, uma amida, um pró-fármaco, ou semelhante, a quantidade administrada é calculada com base no composto mãe e assim o peso real a ser utilizado é aumentado proporcionalmente.
Numa forma de realização, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes ao dia.
Numa forma de realização, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes ao dia.
Numa forma de realização, o composto ativo é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes ao dia.
No entanto numa forma de realização, o composto de xantílio é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 50 ou cerca de 75 mg, 3 ou 4 vezes ao dia.
Numa forma de realização, o composto de xantílio é administrado a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 ou cerca de 125 mg, 2 vezes ao dia.
Terapêuticas de combinação preferidas
Tratamentos e terapêuticas de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente, são discutidos em mais pormenores a seguir no presente documento. Assim será entendido que qualquer das utilizações médicas ou métodos descritos no presente documento podem ser usados numa terapêutica de combinação.
Numa fornia de realização, um tratamento da invenção (por exemplo, que utiliza um composto da invenção) é em combinação com um inibidor de colinesterase tal como donepezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) ou galantamina (Reminil™).
Numa forma de realização, um tratamento da invenção (por exemplo, que utiliza um composto da invenção) é em combinação com um NMDA recetor antagonista tal como memantina (Ebixa™, Namenda™).
Numa forma de realização, um tratamento da invenção (por exemplo, que utiliza um composto da invenção) é em combinação com um agonista de recetor muscarínico.
Numa forma de realização, um tratamento da invenção (por exemplo, que utiliza um composto da invenção) é em combinação com um inibidor de proteína de precursor amiloide a beta-amiloide (por exemplo, um inibidor de processamento de proteína de precursor amiloide que leva a geração aumentada de beta-amiloide).
Ligandos e marcadores
Os compostos de xantílio discutidos no presente documento que são capazes de inibir a agregação de proteína tau também serão capazes de atuar como ligandos ou marcadores de proteína tau (ou proteína tau agregada). Assim, numa forma de realização, o composto de xantílio é um ligando de proteína tau (ou proteína tau agregada).
Tais compostos de xantílio (ligandos) podem incorporar, ser conjugados a, ser quelados com, ou de outro modo ser associados a, outros grupos químicos, tais como isótopos detetáveis estáveis e instáveis, radioisótopos, átomos de emissão de positrão, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, frações terapêuticas, ou qualquer outra fração que possa ajudar numa aplicação de prognóstico, de diagnóstico ou terapêutica.
Por exemplo, conforme indicado acima, numa forma de realização, o composto de xantílio é como foi definido acima, mas com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos de emissão de positrão, marcadores de ressonância magnética, corantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, ou frações terapêuticas.
Numa forma de realização, o composto de xantílio é um ligando bem como um marcador, por exemplo, um marcador para proteína tau (ou proteína tau agregada), e incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a, um ou mais (por exemplo, 1,2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis.
Por exemplo, numa forma de realização, o composto de xantílio é como foi definido acima, mas com a limitação adicional de que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a, um ou mais (por exemplo, 1,2, 3, 4, etc.) marcadores detetáveis.
Os compostos de xantílio marcados (por exemplo, quando ligados a proteína tau ou proteína tau agregada) podem ser visualizados ou detetados por quaisquer meios adequados, e o perito apreciará que quaisquer meios de deteção adequados como é conhecido na técnica podem ser usados.
Por exemplo, o composto de xantílio (ligando-marcador) pode ser adequadamente detetado por meio da incorporação de um átomo de emissão de positrão (por exemplo, 1:LC) (por exemplo, como um átomo de carbono de um ou mais substituintes de grupo alquilo, por exemplo, substituintes de grupo metilo) e detetar o composto usando tomografia de emissão de positrão (PET) como é conhecido na técnica. Tratamento 0 termo "tratamento", conforme utilizado no presente documento no contexto de tratar uma condição, refere-se geralmente ao tratamento e terapêutica, quer seja de um humano ou de um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), nos quais algum efeito terapêutico pretendido é alcançado, por exemplo, a inibição da progressão da condição, e inclui uma redução na taxa de progressão, uma paragem na taxa de progressão, regressão da condição, melhoria da condição e cura da condição. 0 tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) é também incluído. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como usado no presente documento, refere-se a essa quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma farmacêutica que compreende um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito terapêutico desejado, comensurando com uma proporção de risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desej ado.
De modo similar, o termo "quantidade profilaticamente eficaz," como usado no presente documento, refere-se a essa quantidade de um composto ativo, ou um material, composição ou forma farmacêutica que compreende um composto ativo, que é eficaz para produzir algum efeito profilático desejado, comensurando com uma proporção de risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desej ado. 0 termo "tratamento" inclui tratamentos e terapêuticas de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapêuticas são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente.
Exemplos de tratamentos e terapêuticas incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como uma imunoterapia) pró-fármacos (por exemplo, como na terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.)); cirurgia, radioterapia e terapia génica.
Vias de Administração 0 composto de xantílio, ou composição farmacêutica que o compreende, pode ser administrado a um indivíduo/paciente por qualquer via de administração conveniente, se sistematicamente/perifericamente ou topicamente (isto é, no local de ação desejado).
As vias de administração incluem, mas não são limitadas a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, por exemplo, por um sistema transdérmico, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, por exemplo, por um sistema transdérmico, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por meio de spray nasal); ocular (por exemplo, por gotas oculares); pulmonar (por exemplo, por meio de terapêutica por inalação ou insuflação usando, por exemplo, via um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por meio de supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por meio de pessário) ; parentérica, por exemplo, por meio de injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, e intrasternal (incluindo, por exemplo, injeção intracatéter no cérebro) ,- por meio de implante de um depot ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente. 0 Indivíduo/Paciente 0 indivíduo/paciente pode ser um animal, um mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (por exemplo, canguru, vombate), um monotrémato (por exemplo, ornitorrinco), um roedor (por exemplo, um porquinho-da-índia, um hamster, uma ratazana, um rato), murino (por exemplo, um rato), um lagomorfo (por exemplo, um coelho), ave (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cão), felino (por exemplo, um gato) , equino (por exemplo, um cavalo), porcino (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco), um macaco (por exemplo, saguim, babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibão), ou um humano.
Além disso, o indivíduo/paciente pode estar em qualquer de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.
Numa forma de realização preferida, o indivíduo/paciente é um ser humano.
Indivíduos adequados para o método podem ser selecionados com base em fatores convencionais. Assim a seleção inicial de um paciente pode envolver qualquer um ou mais de: avaliação rigorosa por clínicos experientes; exclusão de diagnóstico não AD tanto quanto possível por laboratório suplementar e outras investigações; avaliação objetiva de nível de função cognitiva usando bateria neuropatologicamente validada.
Numa forma de realização, o indivíduo/paciente não é um ser humano. A invenção será agora adicionalmente descrita com referência aos seguintes Exemplos não limitantes. Outras formas de realização da invenção ocorrerão para aqueles peritos na especialidade na luz destas. Métodos de Síntese Métodos para a síntese química de compostos da presente invenção e compostos de xantílio relacionados são descritos nos Exemplos no presente documento. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas de forma a facilitar a síntese de outros compostos da presente invenção.
Assim é descrito no presente documento um método de sintetização de um composto da invenção como descrito no presente documento, descrito, ou substancialmente como descrito, com referência a qualquer dos Exemplos a seguir no presente documento.
Descreve-se ainda um composto de xantílio da invenção que é obtido por ou e obtenível por, um método como descrito no presente documento.
Também se descrevem métodos para a preparação de compostos de xantílio, como descrito no presente documento.
Também se descrevem compostos intermediários para utilização na preparação dos compostos da invenção. Compostos (IVa) e (IVb)
Os compostos de fórmula (Ic) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IVa) e os sais do mesmo, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (IVd) e os sais do mesmo, e os compostos de fórmula (lia) e (III) podem ser preparados a partir do comnosto de fórmula (IVh) e os sais do mesmo:
(iVa)
(iVd)
(IVb) em que os substituintes -R5 , -R9 a -R12, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -Rlba, -Rlsb, -R15a, e -R15b são como foram definidos para os compostos de fórmula (I) , (Ic) , (lia) e (III) como apropriado.
Descreve-se no presente documento um composto de fórmula (IVa) e sais do mesmo, onde -R5 é Ci_salquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, e - R5A é como definido para os compostos de fórmula (I).
Num exemplo, descreve-se um composto de fórmula (IVa) com a condição de que -R5 não é -CF3.
Também se descreve um composto de fórmula (IVb) e sais do mesmo, onde -R9 a -R12 são definidos de acordo com os compostos de fórmula (lia) e (III) , e -R5 é Ci-6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, onde - R5A é como definido para os compostos de fórmula (lia) e (III) .
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (IVa), o método compreende a etapa de fazer reagir uma mistura de 8-hidroxijulolidina e um composto R5 -CHO num solvente à temperatura ambiente ou acima, em que -R3 é como definido para os compostos de fórmula (IVa).
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (IVb) a partir de um composto de
fórmula (V): (V) em que -R13 e -R14 são, cada um, independentemente Ci_ 6alquilo saturado.
Num exemplo, -R13 e -R14 são, cada um, independentemente C2-6alquilo saturado.
Num exemplo, os grupos C2-6alquilo são selecionados a partir de: grupos C2.salquilo lineares, tais como -Et, -nPr, -iPr, e -nBu; grupos C3-4alquilo ramificados, tais como -iPr, -iBu, -sBu, e -tBu; e grupos C3-4alquilo cíclicos, tais como -cPr e -cBu.
Num exemplo, cada -R13 e -R14 é independentemente Ci_ 4alquilo alifático saturado. Num exemplo, cada -R13 e -R14 ê independentemente C2-4alquilo alifático saturado. Num exemplo cada-R13 e -R14 é independentemente selecionado a partir de -Me, -Et; -n-Pr, -íso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu, e -terc-Bu.
Num exemplo, -R13 e -R14 são os mesmos.
Num exemplo, -R13 e -R14 são, cada um, -Et. Num exemplo, -R1J e -Ri4 são, cada um, -Me. 0 método compreende a etapa de fazer reagir uma mistura de um composto de fórmula (V) e um composto R3 - CHO num solvente à temperatura ambiente ou acima, em que -R5 é como definido para os compostos de fórmula (IVb).
As preferências para -Rs para os compostos de fórmula (I) são também aplicáveis aos compostos de fórmula (IVa) e (IVb), e composto R5-CHO, onde apropriado.
Onde -R5 é -Η, o composto R5 - CHO é formal ina. Onde -R5 é -Et, o composto R5-CHO é propionaldeído.
Nos métodos descritos acima, a reação pode ser realizada a 35 °C ou acima, 40 °C ou acima, 50 °C ou acima, ou 55 °C ou acima.
Num exemplo, a temperatura pode ser realizada a ±2 °C da temperatura especificada. 0 solvente pode ser um álcool C^alquilo. 0 solvente pode ser metanol ou etanol. A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferentemente o ácido é ácido clorídrico. Num exemplo, os compostos de fórmula (IVa) e (IVb) podem ser obtidos como sais cloridrato.
Num exemplo, o método compreende ainda a etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. Num exemplo os compostos de fórmula (IVa) e (IVb) podem ser obtidos como uma base livre.
Composto P
Também se descreve um método de preparação de um composto P e os sais do mesmo, o método compreende a etapa de fazer reagir uma mistura de 8-hidroxijulolidina e formalina num solvente à temperatura ambiente ou acima.
0 solvente pode ser metanol. A mistura de reação pode ser aquecida até o refluxo. A reação pode ser realizada a 35 °C ou acima, 40 °C ou acima, 50 °C ou acima, ou 55 °C ou acima.
Num exemplo a reação é realizada a 55 °C ou acima.
Num exemplo a temperatura pode ser realizada a ±2 °C da temperatura especificada. A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferentemente o ácido é ácido clorídrico. Num exemplo, o composto P pode ser obtido como um sal cloridrato.
Num exemplo, o método compreende ainda a etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. Num exemplo, o composto P pode ser obtido como uma base livre. 0 composto P encontra utilização como um intermediário na síntese dos compostos A e B. Num aspeto dos métodos descritos no presente documento, o sal cloridrato de composto P encontra utilização na síntese dos compostos de fórmula (I), e preferentemente a síntese dos compostos A e B. 0 método descrito no presente documento proporciona um maior rendimento do composto P que o descrito anteriormente no documento US 3 932 415. 0 presente método tem um rendimento de 81 %, enquanto o método descrito no documento US 3 932 415 é dito que tem um rendimento de 68 %. Além disso, o composto P pode ser obtido substancialmente livre de impurezas no presente método sem a necessidade de cromatografia em coluna ao contrário do método do documento US 3 932 415.
Composto Q A presente invenção proporciona um intermediário composto Q e os sais do mesmo:
0 composto Q encontra utilização como um intermediário na síntese do composto D.
Num exemplo, proporciona-se um método de preparação de um composto de fórmula Q e os sais do mesmo, o método compreende a etapa de fazer reagir uma mistura de 8-hidroxijulolidina e propionaldeído num solvente à temperatura ambiente ou acima. 0 solvente pode ser etanol. A reação pode ser realizada a cerca de 35 °C ou acima, ou cerca de 4 0 °C ou acima. Num exemplo a reação é realizada a cerca de 40 °C ou acima.
Num exemplo a reação pode ser realizada a + 2 °C da temperatura especificada. A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferentemente o ácido é ácido clorídrico. Num exemplo, o composto Q pode ser obtido como um sal cloridrato.
Num exemplo, o método compreende ainda a etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. Num exemplo, o composto Q pode ser obtido como uma base livre.
Composto R A presente invenção proporciona um intermediário composto R e os sais do mesmo:
0 composto R encontra utilização como um intermediário na síntese do composto J.
Num exemplo, proporciona-se um método de preparação de um composto de fórmula R e os sais do mesmo, o método compreende a etapa de fazer reagir uma mistura de 3-dietilaminofenol e propionaldeído num solvente à temperatura ambiente ou acima. 0 solvente pode ser metanol. A reação pode ser realizada a cerca de 35 °C ou acima, ou cerca de 40 °C ou acima.
Num exemplo a reação é realizada a cerca de 40 °C ou acima.
Num exemplo a reação pode ser realizada a ± 2 °C da temperatura especificada. A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Preferentemente o ácido é ácido clorídrico. Num exemplo, o composto R pode ser obtido como um sal cloridrato.
Num exemplo, o método compreende ainda a etapa de adição de base suficiente ao produto da reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. Num exemplo, o composto R pode ser obtido como uma base livre.
Compostos (I), (IIa) ou (III)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (I), (lia) ou (III), o método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. 0 composto de fórmula (IVa) pode ser usado para preparar os compostos de fórmula (I). 0 composto de fórmula (IVb) pode ser usado para preparar os compostos de fórmula (II) e (III) . 0 ácido pode ser ácido sulfúrico. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com ácido a 40 °C ou acima, 60 °C ou acima, ou 80 °C ou acima. A etapa (ii) pode compreender adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou mais, ou 9 ou mais. A etapa (ii) pode compreender adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de ao redor de 7-8. A etapa (ii) pode compreender adicionar suficiente sódio hidróxido à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. 0 hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida numa temperatura de 20 °C ou abaixo. 0 método descrito no presente documento pode proporcionar um maior rendimento do produto, em comparação com as reações que foram anteriormente descritas na especialidade.
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (I) , (lia) ou (III) , o método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar um oxidante ao produto de etapa (i).
Na etapa (ii) o oxidante é independentemente selecionado a partir de ácido nítrico, cloranil, benzoquinona, DDQ, hipoclorito de sódio, peróxido de hidrogénio, permanganato de potássio, oxidantes que contêm cromo, dióxido de manganês, nitrito de sódio, nitrito de isopentilo, nitrito de terc-butilo e FeCl3. Num exemplo, o oxidante é ácido nítrico. Num outro exemplo o oxidante é FeCl3. Os inventores estabeleceram que a utilização do oxidante FeCl3 permite a preparação de produto que tem uma maior pureza em comparação com os produtos produzidos usando outros oxidant.es.
Num exemplo, a etapa (i) compreende a etapa de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com ácido e subsequentemente adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais.
Também se descreve um método para a preparação dos compostos fórmula (I), (lia) ou (III) onde X é N03-, o método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVa) ou (IVb) com ácido e, e em seguida tratar o produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido, e (ii) subsequentemente adicionar ácido nítrico ao produto de etapa (i).
Foi encontrado que a adição de ácido nítrico ao produto tetracloreto de ferro formado nesta etapa (i) proporciona os compostos (I) , (lia) ou (III) com baixos níveis de ferro. Níveis excessivos de ferro são geralmente inaceitáveis em produtos farmacêuticos. Foi também
estabelecido que tais compostos podem ser produzidos com baixos níveis de outros metais farmaceuticamente inaceitáveis tais como chumbo, alumínio, e mercúrio. Composto A ou Composto B
Também se descreve um método de preparação do composto A ou composto B, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir o composto P com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais.
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (I) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação dos compostos A e B, onde apropriado. 0 método descrito no presente documento pode proporcionar um maior rendimento do composto A que o descrito anteriormente no documento US 3 932 415. 0 presente método tem um rendimento de 52 ™, enquanto o método descrito no documento US 3 932 415 dá 33 ™.
Composto E, Composto F, Composto H ou Composto I
Também se descreve um método de preparação do composto E, o composto F, o composto H, ou composto I, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVb) com ácido; e (ii) adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais.
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (Ila) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação dos compostos E, F, H, e I, onde apropriado.
Composto AB, Composto AC, Composto DA, Composto AF,
Composto AG, Composto AH, Composto AI, Composto AJ, e Composto AK,
Também se descreve um método de preparação do composto AB, o composto AC, o composto DA, o composto AF, o composto AG, o composto AH, o composto AI, o composto AJ, e composto AK, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVb) com ácido; e (ii) adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais.
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (Ila) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação dos compostos AB, AC, DA, AF, AG, AH, AI, AJ, e AK, onde apropriado.
Composto (Ia)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (Ia):
(ia) em que -R5 é como definido de acordo com os compostos de fórmula (I) , o método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVa) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar um oxidante ao produto de etapa (i) . 0 ácido pode ser ácido sulfúrico. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (IVa) com ácido a 40 °C ou acima, 60 °C ou acima, ou 80 °C ou acima. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (IVa) com ácido em seguida adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. Base suficiente pode ser adicionado à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou mais, ou 9 ou mais. A etapa pode compreender adicionar suficiente hidróxido de sódio à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. O hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida numa temperatura de 20 °C ou abaixo.
Na etapa (ii) , o oxidante é preferentemente ácido nítrico ou FeCl3.
Na etapa (ii), ácido nítrico pode ser adicionado ao produto de etapa (i) , e o sólido resultante pode ser isolado da mistura de reação.
Na etapa (ii), ácido nítrico pode ser adicionado ao produto de etapa (i), e a mistura resultante aquecida até 40 °C ou acima, ou 50 °C ou acima. 0 sólido resultante pode ser tratado ainda com ácido nítrico e o produto sólido pode ser isolado da mistura de reação.
Composto B
Também se descreve um método de preparação do composto B, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir o composto P com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar ácido nítrico ao produto de etapa (i).
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (Ia) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação do composto B, onde apropriado,
Compos to (Ib)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (Ib) a partir de um composto de fórmula (IVc). 0 composto de fórmula(Ib) é representado assim:
(ib) em que -Rb é independentemente Ci-6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, onde -R5A é como definido de acordo com os compostos de fórmula (I). 0 composto de fórmula (IVc) é representado assim:
(IVc) em que -R5 é independentemente Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -RdA, onde -R5A é como definido de acordo com os compostos de fórmula (I). 0 método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVc) com ácido; e (ii) adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais; então (iii) subsequentemente adicionar ácido clorídrico e nitrito de sódio à mistura de reação, 0 ácido pode ser ácido sulfúrico. A etapa (ii) pode compreender adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 8 ou mais, ou 9 ou mais. A etapa (ii) pode compreender adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de ao redor de 7-8. A etapa (ii) pode compreender adicionar suficiente hidróxido de sódio à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. 0 hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
Composto D
Também se descreve um método de preparação do composto D, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir 7,7'-propilidinobis(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) com ácido; e (ii) adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais; então (iii) subsequentemente adicionar ácido clorídrico e nitrito de sódio à mistura de reação,
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (Ib) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação do composto D, onde apropriado.
Composto (Ie)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (Ie) a partir de um composto de fórmula (IVe). 0 composto de fórmula (Ie) é representado assim:
(ie) em que -R5 é como definido de acordo com os compostos de fórmula (I). 0 composto de fórmula (IVe) é representado assim:
(!Ve) em que -Ra é como definido de acordo com os compostos de fórmula (I). 0 método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (IVe) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar um oxidante ao produto de etapa (i) . 0 ácido pode ser ácido sulfúrico. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (IVe) com ácido a 40 °C ou acima, 50 °C ou acima, ou 65 °C ou acima. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (IVe) com ácido em seguida neutralizar a mistura de reação. Base suficiente pode ser adicionada à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais, 8 ou mais, ou 9 ou mais. A etapa pode compreender adicionar suficiente hidróxido de sódio à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. 0 hidróxido de sódio pode ser uma solução aquosa.
Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida numa temperatura de 20 °C ou abaixo, ou 18 °C ou abaixo.
Na etapa (ii), o oxidante compreende FeCl3.
Na etapa (ii) , o oxidante pode ser adicionado ao produto de etapa (i) , e o sólido resultante pode ser isolado da mistura de reação. 0 sólido resultante pode ser tratado ainda com ácido nítrico e o produto sólido pode ser isolado da mistura de reação.
Composto AE
Também se descreve um método de preparação do composto AE, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir 1,1,7,7,-tetrametil-8-hidroxijulolidina com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais.
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (I) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação dos compostos AE, onde apropriado.
Composto (Ild)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (Ild) a partir de um composto de fórmula (IVb). 0 composto de fórmula (Ild) é representado assim:
(Md) em que X' é um contra-ião selecionado a partir de Cl", Br" e N03" t -R5, -R9, -R10, -R11 e -R12 são como foram definidos de acordo com os compostos de fórmula (lia), o método compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar ácido clorídrico, ácido foromídrico ou ácido nítrico ao produto de etapa (i); com a condição de que onde X" é Cl', -R5 não é -H.
Num exemplo, o método compreende a etapa de preparação de um composto de fórmula (Ild) onde o grupo -R5 é independentemente Ci_6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -RbA.
Num exemplo X' é um contra-ião selecionado a partir de Br- e N03~. Consequentemente a etapa (ii) compreende subsequentemente adicionar ácido bromídrico ou ácido nítrico ao produto de etapa (i).
Na etapa (ii) ácido bromídrico pode ser usado para gerar um produto onde X" é Br. A etapa (ii) pode compreender subsequentemente adicionar ácido bromídrico ao produto de etapa (i), e em seguida adicionar um nitrito de metal alcalino à subsequente mistura. 0 nitrito de metal alcalino pode ser nitrito de sódio.
No exemplo acima, a etapa (ii) compreende subsequentemente adicionar ácido bromídrico ao produto de etapa (i). Alternativamente, a etapa (ii) compreende subsequentemente ácido nítrico ao produto de etapa (i) , e então subsequentemente tratar com produto com KBr, Neste exemplo, o método compreende a etapa de (i) fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido, e então subsequentemente tratar o produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido sulfúrico. A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido então subsequentemente adicionar base suficiente à mistura de reação tal que a mistura resultante tenha um pH de 7 ou mais. A base pode ser hidróxido de sódio. Durante a adição da base, a mistura pode ser mantida numa temperatura de 20 °C ou abaixo.
Na etapa (ii) ácido nítrico pode ser usado para gerar um produto onde X" é N03".
Num exemplo alternativo, o método compreende a etapa de (i) fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido, e então subsequentemente tratar o produto com FeCl3 e opcionalmente um ácido. 0 ácido pode ser ácido clorídrico. A etapa (ii) compreende subsequentemente adicionar ácido nítrico ao produto de etapa (i).
Como indicado acima, foi encontrado que a adição de ácido nítrico ao produto tetracloreto de ferro formado nesta etapa (i) proporciona o composto (lid) com baixos níveis de ferro e outros metais.
Na etapa (ii) ácido clorídrico pode ser usado para gerar um produto onde X" é Cl'. A etapa (ii) pode compreender subsequentemente adicionar ácido clorídrico ao produto de etapa (i), e em seguida adicionar um nitrito de metal alcalino à subsequente mistura. 0 nitrito de metal alcalino pode ser nitrito de sódio.
Composto F, Composto I ou Composto J
Também se descreve um método de preparação do composto F ou composto I, o método compreende as etapas de: (i) fazer reagir 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol ou 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar ácido bromídrico, ácido nítrico ou ácido clorídrico ao produto de etapa (i).
As preferências para o método para a preparação dos compostos de fórmula (Ild) descrito acima, também se aplicam aos métodos para a preparação dos compostos F, I ou J, onde apropriado.
Composto (lie)
Também se descreve um método de preparação de um composto de fórmula (He) a partir de um composto de fórmula (IVb) , em que o composto de fórmula (Ile) é como definido de acordo com o composto de fórmula (Ild) exceto que X é FeCl4" - 0 método que compreende as etapas de (i) fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido; e (ii) subsequentemente adicionar FeCl3 ao produto de etapa (i). A etapa (i) pode compreender fazer reagir um composto de fórmula (III) com ácido sulfúrico.
Compos to (Ilb)
Também se descrevem métodos de preparação dos compostos de fórmula (lib) como descrito no presente documento.
Composto M
Também se descreve um método de preparação do composto Μ, o método compreende a etapa de fazer reagir 4,4'- bis(dimetilamino)difenilmetano com enxofre e ácido. 0 ácido na Etapa (i) pode ser ácido sulfúrico.
Na etapa (i) , o enxofre pode ser adicionado ao ácido, seguido, subsequentemente, de adição de 4,4'- bis(dimetilamino)difenilmetano à mistura de reação. A mistura de reação pode ser mantida a 5 °C antes da adição de bis(dimetil- amino)difenilmetano. A mistura de reação pode ser mantida a 20 °C ou abaixo durante adição de bis(dimetilamino)difenilmetano. 0 método pode compreender a etapa adicional de (ii) subsequentemente adicionar cloreto de zinco ao produto de etapa (i).
Exemplos
Exemplo 1 - Métodos de Síntese
As seguintes sínteses são proporcionadas unicamente para propósitos ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito da invenção, como descrito no presente documento. Síntese 1
Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-lH,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantílio
Método A - Do documento US 3.932.415 7,7'-Metilenobis(2,3, 6, 7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) Ácido clorídrico (0,8 cm3, 32 ™) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8-hidroxijulolidina (3,00 g, 15,9 mmol) em metanol (16 cm3) a 5 °C. Formalina (0,593 cm3, 40 ™ em água) foi então adicionada à reação e a mistura resultante foi deixada a repousar durante a noite a 5 °C. A mistura foi então deitada em água (50 cm3) antes de ser neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 40 cm3), os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (3:7 acetato de etilo/hexano) deu o material alvo como um sólido incolor (2,11 g, 68 ™) . SH (250 MHz, CDC13) : 6,68 (2H, s, CH) , 3,64 (2H, s, CH2) , 3,00 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2) , 2,67 (4H, J, = 6 Hz, CH2) , 2,60 (4H, t, J, = 7 Hz, CH2) , 1,97 - 1,90 (8H, m, CH2) ,- Sc (100 MHz, CDCI3) : 149,3, 142,7, 127,6, 114,6, 114,5, 108,5, 50,2, 49,4, 30,9, 27,0, 22,5, 21,7, 21,2; vOTax (KBr) /cm'1: 3431,2927, 2853, 2842, 1618, 1494, 1450, 1350, 1332, 1310, 1281, 1270, 1153, 1132; m/z (ESI): 389,3 (100 ™, [M-H]É).
Cloreto de 2,3,6,1,12,13,16,17- octahidro-1H,5H, 11H, 15H- diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi]xantílio 7,7'-Metilenobis(2,3,6,7- tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (630 mg, 1,62 mmol) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (2,5 cm3) a 25 °C. A solução resultante foi aquecida até 95 °C durante 3 horas. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes de ser deitada em gelo (15 cm3) . 0 pH da solução foi ajustado até o pH 5 com hidróxido de sódio (40 %) ao mesmo tempo em que se mantém a temperatura abaixo de 15 °C. Ácido clorídrico (1 cm3, 32 %) foi adicionado e a temperatura de reação foi então deixada que subisse até a temperatura ambiente. Uma solução de nitrito de sódio (222 mg, 3,23 mmol) em água (10 cm3) foi adicionada gota a gota com agitação e a reação deixada a repousar durante 20 horas. A solução foi então saturada com cloreto de sódio antes de ser extraída com clorofórmio (6 x 3 0 cm3) . Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o material alvo como um sólido verde (214 mg, 33 %) .
Método B
Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2, 3,6, 7- tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) Ácido clorídrico (1 cm3, 32 %) foi adicionado gota a gota a uma solução de 8-hidroxijulolidina (3,51 g, 18,57 mmol) em metanol (17,5 cm3) a 5 °C. Formalina (0,72 cm3, 40 % em água) foi então adicionada à reação e a mistura resultante foi aquecida até 60 °C durante 6 horas. Ácido clorídrico (1 cm3, 32 %) foi adicionado à mistura, antes de arrefecer até a temperatura ambiente. O produto foi então colhido por meio de filtração, lavado com metanol frio (2 x 5 cm3) e seco sob vácuo durante a noite para dar o material alvo como um sólido incolor (3,49 g, 81 %) . SH (250 MHz, D20) : 6,76 (2H, s, CH) , 3,76 (2H, s, CH2) , 3,46 - 3,38 (8H, m, CH2) , 2,78 - 2,72 (8H, m, CH2) , 2,10 - 2,04 (8H, m, CH2) ; vmax (KBr)/cm"1: 3463, 2930, 1634, 1477, 1435, 1306, 1224, 1095; m/z (ESI) : 391,3 (89 ™, [M-HC12] É) , 196,7 (100 ™).
Cloreto de 2,3,6,1,12,13,16,17- octahidro-lH, 5H, 11H,15H- diquinolizino[1,9-bc;l',9'-hi]xantilio
Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7- tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) a 2 5 °C. A solução resultante foi aquecida até 90 °C durante 3 horas. A reação foi deixada a arrefecer antes de ser deitada em gelo (5 cm3) . 0 pH da solução foi ajustado até o pH 9 com hidróxido de sódio (40 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura abaixo de 15 °C. Ácido clorídrico (2 cm3, 32 ™) foi adicionado e a temperatura de reação foi deixada que subisse até a temperatura ambiente.
Uma solução de nitrito de sódio (298 mg, 4,32 mmol) em água (5 cm3) foi adicionada gota a gota com agitação e a reação agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o sólido colhido e seco sob vácuo durante a noite. 0 sólido foi então extraído com metanol (15 cm3) e o solvente removido sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido verde (455 mg, 52 ™). SH (250 MHz, CD30D) : 8,18 (1 H, s, CH) , 7,32 (2H, s, CH) , 3,63 (8H, t, Jx = 6 Hz, CH2) , 3,00 (4H, Jx = 6 Hz, CH2) , 2,87 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2) , 2,09 - 2,02 (8H, m, CH2) ; Sc (100 MHz, CD3OD): 152,4, 151,7, 142,7, 128,0, 124,1, 113,7, 105,3, 50,8, 50,2, 27,2, 20,6, 19,6, 19,5; vmax (KBr) /cm-1: 3042, 3028, 2921, 1600, 1580, 1517, 1305, 1166, 1147; m/z (ESI): 371,3 (100 ™, [Μ-Cl]É). Síntese 2
Nitrato de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-lH,5H,11H,15H- diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi]xantílio
Nitrato de 2,3,6,1,12,13,16,17 -octahidro-1H,5H, 11H, 15H- diquinolizino[1,9-bc:1', 9'-hi]xantílio
Dicloridrato de 7,7'-metilenobis(2,3,6,7-
tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (1,00 g, 2,15 mmol) foi adicionado ao ácido sulfúrico concentrado (3 cm3) a 25 °C. A solução resultante foi aquecida até 90 °C durante 2 horas. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes de gelo água (6 cm3) foi adicionado. 0 pH da solução foi ajustado até o pH 9 com hidróxido de sódio (40 %) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura abaixo de 20 °C. Ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) foi adicionado e a temperatura de reação foi deixada que subisse até a temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de filtração. 0 sólido foi colhido e dissolvido em água fresca (50 cm3) . Ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto bruto foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. 0 sólido foi redissolvido em água (25 cm3) e ácido nítrico (70 %) adicionado até que o ponto de turbidez tenha sido alcançado. A mistura aquecida até 50 °C durante 1 hora antes de arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 1 hora. 0 precipitado colhido e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido verde (323 mg, 34 %). SH (250 MHz, DMSO-ds) : 8,26 (1 H, s, CH) , 7,35 (2H, s, CH) , 3,49-3,41 (8H, m, CH2) , 2,90 - 2,71 (8H, m, CH2) , 2,00 -1,82 (8H, m, CH2) ; Sc (100 MHz, DMSO - ds) : 152,2 , 151,6 , 143,1, 128,6, 124,0, 113,5, 105,3, 51,0, 50,4, 27,4, 20,7, 19,8, 19,7; vmax (KBr) /cm"1: 2972, 2853, 1600, 1514, 1436, 1361, 1336, 1299, 1200, 1164, 1093, 1030. Síntese 3
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15- octahidro-ΙΗ,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'l'-hi]xantílio
0 método descrito em N. F. Haley, Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15- octahidro- 1H,4H,10H, 13H-diguinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'l '-hi]xantílio Ácido trifluoroacético (0,25 cm3), 8-hidroxijulolidina (1,00 g, 5,29 mmol) e anidrido trifluoroacético (3,94 g, 21,1 mmol) foram agitados juntos em diclorometano (8 cm3) sob azoto à temperatura ambiente durante 4 dias. 0 solvente foi removido sob vácuo e o solido restante adicionado à água (100 cm3) . A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com água (2 x 10 cm3) . Ácido perclórico (3 cm3) foi adicionado ao filtrado e a mistura deixada a repousar à temperatura ambiente durante a noite. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração e seco. A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o material alvo como um sólido púrpura (67 mg, 5 %). SH (250 MHz, CDC13) : 7,52 (2H, s, CH) , 3,60 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2) , 2,97 (4H, J± = 6 Hz, CH2) , 2,88 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2) , 2,07 - 2,03 (8H, m, CH2) ; Sc (100 MHz, CD30D) : 152,2, 151,4, 125,9, 124,0, 123,9, 110,0, 106,2, 51,0, 50,4, 27,7, 20,6, 19,7, 19,5; vmax (KBr) /cm"1: 2926, 1598, 1500, 1317, 1297, 1265, 1150, 1109; m/z (ESI): 439,3 (100 %, [M- C104]+) . Síntese 4
Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro- 1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi] xantílio
7, 7' -Propilidino-bis- (2,3,6, 7-tetrahiãrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) 8-Hidroxijulolidina (5,00 g, 26,45 mmol) foi dissolvida numa solução de etanol (50 cm3) e ácido clorídrico (1,3 cm3, 32 ™) . Propionaldeído (767 mg, 13,23 mmol) foi adicionado à mistura e a reação aquecida até 40 °C durante 18 horas. Uma quantidade adicional de propionaldeído (767 mg, 13,23 mmol) foi adicionada e a reação aquecida durante mais 24 horas. A solução resultante foi arrefecida e deitada em água (75 cm3) . A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio (solução saturada) e extraída com diclorometano (3 x 4 0 cm3) . Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (3:7 acetato de etilo/hexano) deu o material alvo como um sólido incolor de baixo ponto de fusão (2,76 g, 50 ™) . SH (250 MHz, CDC13) : 6,69 (2H, s, CH) , 5,57 (2H, s, OH) , 3,83 (1 H, t, Ji = 6,5 Hz, CH) , 3,02 - 3,00 (8H, m, CH2) , 2,68-2,65 (4H, m, CH2) , 2,60 - 2,55 (4H, m, CH2) , 2,02 -1,91 (6H, m, CH2) , 0,88 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3) ; vmax (KBr)/cm-1: 3411,2930, 1626, 1493, 1353, 1197.
Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-lH,5H, 11H, 15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi] xantilio 1,1'-Propilidino-bis-(2,3,6,7-tetrahidrobenzo[i,j]quinolizina-8,8'-diol) (1,00 g, 2,39 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) e a solução resultante aquecida até 90 °C durante 3 horas. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes de ser extinta com água com gelo (20 cm3) . A mistura foi neutralizada com hidróxido de sódio (4 0 %) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de 15 °C ou abaixo. Ácido clorídrico (2 cm3, 32 %) foi adicionado e a mistura deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Nitrito de sódio (330 mg, 4,78 mmol) em água (15 cm3) foi adicionado gota gota e a reação agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o material alvo como um sólido verde (94 mg, 9 %) . SH (250 MHz, CD30D) : 7,64 (2H, s, CH) , 3,53 (8H, t, Ji = 5
Hz, CH2) , 3,00-2,89 (8H, m, CH2) , 2,03 - 2,01 (10H, m, CH2) , 1,34 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3) ; m/z (ESI) : 399,3 (100 %, [M-
Cl] +) . Síntese 5
Cloreto de 3,6-bis-dietilamino xantílio
5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol
Adaptado a partir de J, Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 235.
Uma suspensão de 3-dietilaminofenol (200 g, 1,21 mmol) e isopropanol (600 cm3) foi agitada num recipiente de reator revestido de 2 L. 0 revestimento foi mantido a 20 °C enquanto ácido clorídrico concentrado (67 cm3, 32 ™) era adicionado. A reação foi deixada a arrefecer até 20 °C antes de formalina (47 cm3, 39 ™ em água) ser adicionada gota a gota ao longo de um período de 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 3,5 horas após o qual a reação foi julgada completada por meio de TLC [Rf = 0,4 (produto) vs. 0,7 (material de partida) (3:7 Acetato de etilo/Pet. Éter 40/60)]. Uma solução de bicarbonato de amónio (90,0 g) em água (800 cm3) foi preparada, e então
adicionada gota a gota à reação ao longo de 35 minutos. A reação foi agitada durante mais 1 hora após o qual o sólido resultante foi filtrado e lavado com água (2 x 200 cm3) . 0 sólido foi seco a 60 °C durante a noite e então dissolvido em isopropanol (250 cm3) sob refluxo durante 1 hora. A solução foi arrefecida até 5 °C ao longo de 90 minutos, e agitada a 5 °C durante mais 1 hora. 0 produto foi colhido por meio de filtração, lavado com isopropanol pré-arrefecido (2 x 100 cm3) , e seco a 50 °C durante 2 horas para dar o material alvo como um sólido cristalino castanho claro (141 g, 68 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,03 (2H, d, Jx = 8 Hz, CH) , 6,20 (2H, dd, JL = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH) , 6,14 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3,71 (2H, s, CH2) , 3,22 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1,07 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; Sc (63 MHz, CDC13) : 153,6, 147,7, 131,0, 116,2, 106,3, 100,9, 44,7, 29,8, 12,3; vmax (KBrJ/cm"1: 3446, 3383, 2975, 2925, 1596, 1519, 1396, 1374, 1262, 1169, 1152; m/z (ESI): 343,3 (100 ™, [MÉH]É).
Cloreto de 3,6-bis-dietilamino xantílio
Adaptado a partir de J. Biehringer, Journal Fur
Praktische Chemie 1896, 54, 217; J. Biehringer, Chemische
Berichte 1894, 27, 3299; e Patente US 3.932.415. 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (7,2 cm3) e água (0,8 cm3). A solução foi aquecida até 140 °C durante 2 horas sob azoto. A solução foi deixada a arrefecer até 5 °C antes da adição de água com gelo (10 cm3) . 0 pH da solução foi ajustado até o pH 9 por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 %) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido clorídrico (3,5 cm3, 32 %) foi adicionado e a solução deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Nitrito de sódio (807 mg, 11,7 mmol) dissolvido em água (10 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição tenha sido completada a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi filtrada e o sólido seco sob vácuo durante 20 horas. 0 sólido foi extraído com metanol e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido verde (1,18g, 56 %).
Procedimento em aumento de escala: 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (28,5 cm3) e água (9,5 cm3) pré-arrefecida até 5 °C. A solução foi aquecida até 140 °C durante 2 horas sob azoto. A solução foi deixada a arrefecer até 5 °C antes da adição de água com gelo (50 cm3) . 0 pH da solução foi ajustado até o pH 9 por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 %) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 2 0 °C ou abaixo. Ácido clorídrico (17,5 cm3, 32 %) foi adicionado e a solução deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Nitrito de sódio (4,03 mg, 58,48 mmol) dissolvido em água (25 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição tenha sido completada a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada e o sólido seco sob vácuo. 0 sólido foi extraído com metanol (60 cm3) e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido verde (5,78 g, 55 ™). SH (250 MHz, CD30D): 8,51 (1 H, s, CH), 7,76 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH), 7,13 (2H, dd, = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH), 6,88 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3,68 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1,31 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; Sc (100 MHz, DMSO-ds) : 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 13,1; vmax (KBr)/Cmv: 2975, 2925, 1596, 1579, 1519, 1347, 1169, 1132, 1076; m/z (ESI): 323,3 (100 ™, [Μ-Cl]É). Síntese 6
Brometo de 3,6- bis-dietilamino xantílio brometo de 3,6- bis-dietilamino xantílio Método A
5,5' -bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (5,00 g, 14,62 mmol) foi adicionado porção a porção a uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (15 cm3) e água (5 cmJ) . A solução foi aquecida até 160 °C durante 2 horas sob azoto. A solução foi deixada a arrefecer até 5 °C antes da adição de água com gelo (25 cm3) . 0 pH da solução foi ajustado até o pH 9 por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido bromídrico (8 cm3, 48 ™) foi adicionado gota a gota e a solução deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Nitrito de sódio (2,02 mg, 29,24 mmol) dissolvido em água (25 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição tenha sido completada a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde/cast anho (2,51 g, 43 ™).
Método B
Ácido sulfúrico concentrado (10,8 cm3) foi adicionado à água (1,2 cm3) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'-bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (4,00 g, 11,70 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 110 °C durante 22 horas sob azoto. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (20 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (4 0 ™ em água) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido clorídrico (12 cm3, 32 ™) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de ferro (III) (12,64 g, 46,78 mmol) em água (12 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 4 horas. A solução foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. O precipitado verde resultante foi colhido por meio de filtração. 0 sólido foi dissolvido em água (60 cm3) . Ácido nítrico (3 cm3, 70 ™) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. 0 sólido foi dissolvido em água (40 cm3) e KBr (4,00 g, 33,61 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 60 °C durante 30 minutos. A mistura foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido cristalino verde (3,52 g, 74 ™).
Método C
Ácido sulfúrico concentrado (162 cm3) foi adicionado à água (18 cmJ) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'- Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (60,00 g, 0,175 mol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 110 °C durante 22 horas sob árgon. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (300 cm3). Cloreto de ferro (III) (94,74 g, 0,351 mol) em água (240 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 22 horas ao ar. A solução foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. 0 precipitado verde resultante foi colhido por meio de filtração. 0 sólido foi dissolvido em água (90 cm3). Ácido nítrico (50 cm3, 70 %) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. 0 sólido foi dissolvido em água (170 cm3) e KBr (38,00 g, 0,319 mol) foi adicionado e a mistura aquecida até 60 °C durante 30 minutos. A mistura foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido cristalino verde (34,34 g, 48 %). SH ( 250 MHz, DMSO-dg) : 8,74 (1H, s, CH) , 7,85 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH) , 7,19 (2H, d, Jj. = 9 Hz, CH) , 6,88 (2H, s, CH) , 3,65 (8H, q, J2 = 6 Hz, CH), 1,20 (12H, t, J2 = 6 Hz, CH3) ;
Sc (100 MHz, DMSO-dg) : 158,1, 156,2, 146,2, 134,2, 114,9, 114,3, 96,4, 46,0, 19,1; vmax (KBr) /cm-1: 2970, 1650, 1594, 1520, 1489, 1428, 1396, 1346, 1265, 1168, 1073, 1006, 968; m/z (ESI): 323,2 (100 ™, [M-Br]É). Síntese 7
Tetracloreto de ferro de 3,6- bis-dietilamino xantílio Tetracloreto de ferro de 3,6- bis-dietilamino xantílio Método A
Cloreto de 3,6-bis-dietilamino xantílio (40 mg, 0,111 mmol) , foi dissolvido em água (5 cm3) . Cloreto de ferro (III) (30 mg, 0,111 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante 2 horas.
Cloreto de sódio foi adicionado até um precipitado verde ter sido observado. Este foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite (53 mg, 91 ™). Método modificado:
Cloreto de 3,6-bis-dietilamino xantílio (100 mg, 0,279 mmol) , foi dissolvido em água (15 cm3) . Cloreto de ferro
(III) (75 mg, 0,279 mmol) foi adicionado e a solução foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloreto de sódio foi adicionado até um precipitado verde ter sido observado. Este foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite (141 mg, 97 ™). Método B
Ácido sulfúrico concentrado (27 cm3) foi adicionado à água (3 cm3) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'-Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (10,00 g, 29,24 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 140 °C durante 90 minutos sob azoto. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (60 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 % em água) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido clorídrico (10 cm3, 32 %) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido sulfato de sódio lavado com água (3 x 50 cmJ) . Cloreto de ferro (III) (15,79 g, 58,47 mmol) em água (50 cm3) foi adicionado ao filtrado e a mistura aquecida até 90 °C durante 2 horas. A solução foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e ácido clorídrico concentrado foi adicionado lentamente até que a precipitação do produto ocorresse (pH ~ 1) . A mistura foi filtrada e o sólido seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido verde (11,43 g, 75 %). SH (250 MHz, DMS0-d6) : 8,76 (1 H, S, CH) , 7,85 (2H, d, = 9 Hz, CH) , 7,16 (2H, dd, Jx = 9 Hz, J2 = 3 Hz, CH) , 6,86 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3,64 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1,27 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; vraax (KBr) /cm"1: 2970, 2926, 1585, 1495, 1396, 1343, 1252, 1074; m/z (ESI): 323,2 (100 %, [M-
FeCl4]É) . Síntese 8
Dicloridrato de 3,6-bis-dietilamino xanteno
Dicloridrato de 3,6- bis-dietilamino xanteno Ácido sulfúrico concentrado (6 cm3) foi adicionado à água (2 cm3) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'-bis- dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 160 °C durante 2 horas sob azoto. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (10 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 % em água) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20 °C. 0 precipitado resultante foi colhido por meio de filtração, lavado com água (2 x 10 cm3) e seco sob vácuo durante a noite. 0 intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (20 cm3) e ácido clorídrico (1,3 cm3, 32 %) e agitado durante 1 hora até ficar homogéneo. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura (1,03 g, 44 %). SH (250 MHz, D20) : 7,49 (2H, d, J± = 8 Hz, CH) , 7,26 - 7,21 (4H, m, CH) , 4,16 (2H, s, CH2) , 3,63 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1,12 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; vmax (KBr) /cm-1: 2980, 2614, 1612, 1479, 1414, 1344, 1290, 1153, 1106, 1015; m/z (ESI): 325,3 (41 %, [M-HC12] É) . Síntese 9
Nitrato de 3,6- bis-dietilamino xantílio Nitrato de 3,6- bis-dietilamino xantílio Método A
Ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) foi adicionado à água (0,6 cm3) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'- Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida até 140 °C durante 90 minutos sob azoto. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (12 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 % em água) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido nítrico (1 cm3, 70 %) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido sulfato de sódio lavado com água (3 x 10 cm3) . Ácido nítrico (1 cm3, 70 %) foi adicionado ao filtrado seguido da adição gota a gota de nitrito de sódio (807 mg, 11,70 mmol) em água (10 cm3) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, após o qual o sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura/verde (643 mg, 29 %). SH (250 MHz, DMSO-ds) : 8,55 (1 H, s, CH) , 7,79 (2H, d, J± = 9 Hz, CH) , 7,17 (2H, dd, J± = 9 Hz, J2 = 2 Hz, CH) , 6,93 (2H, d, J2 = 2 Hz, CH) , 3,69 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1,32 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; 8C (100 MHz, DMS0-ds) : 158,2, 156,2, 146,3, 134,2, 114,9, 96,4, 45,0, 13,1; vmax (KBr) /cm" 2978, 1596, 1522, 1493, 1387, 1347, 1264, 1168, 1074, 1007; m/z (ESI) : 323,2 (100 %, [M-N03] +) .
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino xantilio HN03 Método B
Ácido sulfúrico concentrado (5,4 cm3) foi adicionado à água (0,6 cm3) e a mistura arrefecida até 5 °C em gelo. 5,5'- Bis-dietilamino-2,2'-metandiil-di-fenol (2,00 g, 5,85 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 140 °C durante 90 minutos sob azoto. A solução laranja escura resultante foi arrefecida em gelo até 5 °C antes da adição de água com gelo (12 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 % em água) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de 20 °C ou abaixo. Ácido nítrico (6 cm3, 70 %) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos até que o precipitado tenha sido completamente dissolvido. A reação foi aquecida até 100 °C durante 24 horas e então arrefecida até a temperatura ambiente. Ácido nítrico (0,5 cm3, 70 %) foi adicionado e o sólido resultante colhido por meio de filtração. 0 produto bruto foi dissolvido em água fresca (20 cm3) e ácido nítrico (umas poucas gotas, 70 %) adicionado até que o produto começasse a precipitar. A mistura foi então aquecida até 60 °C durante 30 minutos antes de arrefecer até a temperatura ambiente ao longo de 4 horas. A mistura foi então filtrada e o precipitado seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido verde/púrpura (467 mg, 21 %).
Alternativamente, o produto bruto foi dissolvido em água fresca (20 cm3) e ácido nítrico (umas poucas gotas, 70 %) adicionado até que o produto precipitasse. A mistura foi então filtrada e o precipitado seco sob vácuo durante a noite. 0 material foi dissolvido no volume mínimo de IPA quente, arrefecido até 5 °C durante a noite, e o sólido colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde/púrpura (401 mg, 18 ™).
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino xantílio HN03 Método C
Tetracloreto de ferro de 3,6-bis-dietilamino xantílio (11,00 g, 21,11 mmol) foi dissolvido em água (40 cm3). Ácido nítrico (2 cm3, 70 ™) foi adicionado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura (7,11 g, 54 ™). SH (250 MHz, DMSO-ds) : 8,73 (1 H, s, CH) , 7,86 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 7,21 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 6,90 (2H, s, CH) , 3,72 - 3,55 (8H, m, CH2) , 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) .
0 método C descrito acima envolve a preparação de um intermediário que tem um contra-ião de tetracloreto de ferro. Ácido nítrico pode ser usado para substituir esse contra-ião. Níveis excessivos de ferro são geralmente inaceitáveis em produtos farmacêuticos. 0 Quadro 1 a seguir mostra os níveis de metal dentro de um produto obtido pelo Método C (Pironina B N03“.HN03) em comparação com o intermediário sal tetracloreto de ferro (Pironina FeCl4~) . Quadro 1: Níveis de metal no vroduto de Método C
Síntese 10
Cloreto de 9-etil-3,6-bis-dietilamino xantílio
5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol 3-Dietilaminofenol (10,00 g, 60,61 mmol) foi dissolvido em metanol (15 cm3) . A solução foi arrefecida até 5 °C antes de ácido clorídrico (3 cm3, 32 %) ter sido adicionado. Propionaldeído (1,76 g, 30,30 mmol) foi então adicionado gota a gota e a solução resultante foi aquecida até 40 °C durante a noite. Uma segunda porção de propionaldeído (1,76 g, 30,30 mmol) foi adicionada e a mistura aquecida durante mais 24 horas. A mistura foi deitada em água (30 cm3) antes de que o pH tenha sido ajustado até o pH 8 com uma solução saturada de bicarbonato de amónio. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 cm3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (3:7 acetato de etilo/hexano) deu o material alvo como um sólido rosa (2,11 g, 19 ™) . SH (250 MHz, CDC13) : 7,05 (2H, d, J± = 8,5 Hz, CH) , 6,23 (2H, dd, Ji = 8,5 Hz, J2 = 2,5 Hz, CH) , 6,09 (2H, d, J2 = 2,5 Hz, CH) , 3,96 (1 H, t, J3 = 7 Hz, CH) , 3,23 (8H, q, J4 = 7 Hz, CH2) , 2,06-2,00 (2H, m, CH2) , 1,08 (12H, t, J4 = 7
Hz, CH3) , 0,90 (3H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 153,8, 147,4, 127,5, 118,5, 105,8, 99,9, 44,3, 36,6, 26,3, 12,8, 12,5; vmax (KBr) /cm-1: 2967, 2899, 1620, 1517, 1354, 1210, 1091, 1076; m/z (ESIÉ) : 371,3 (100 ™, [MÉH]É) .
Cloreto de 9-etil-3,6-bis-dietilamino xantílio Adaptado a partir do documento US 3,932.415 5,5'-bis-Dietilamino-2,2'-propilidino-di-fenol (500 mg, 1,35 mmol) foi adicionado porção a porção ao ácido sulfúrico concentrado (2 cm3). A solução foi aquecida até 90 °C durante 3 horas. A solução foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e então deitada em água com gelo (20 cmJ). 0 pH da solução foi ajustado até o pH 6 por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 ™ em água). Ácido clorídrico (1 cm3, 32 ™) foi adicionado e a solução deixada a aquecer até a temperatura ambiente. Nitrito de sódio (186 mg, 2,70 mmol) dissolvido em água (10 cm3) foi adicionado gota a gota. Uma vez que a adição tenha sido completada a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 precipitado resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vacuo. 0 sólido foi extraído com metanol/diclorometano (1:20, 3 x 10 cm3). 0 solvente foi removido sob vácuo para dar um sólido verde. Este foi então dissolvido em água (10 cm3) , filtrado e o resíduo sólido lavado com água (2x5 cm3). A solução aquosa foi saturada com cloreto de sódio antes de que tenha sido extraída com clorofórmio (7 x 30 cm3). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido verde (59 mg, 11 ™). SH (250 MHz, CD3OD): 8,11 (2H, d, Ji = 8 Hz, CH), 7,17 (2H, dd, Jx = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH) , 6,89 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3,65 (8H, J3 = 7 Hz, CH2) , 3,45 - 3,38 (2H, m, CH2) , 1,40 -1,20 (15H, m, CH3) ; vmax (KBr) /cm'1: 2972, 1592, 1469, 1398, 1343, 1248, 1185, 1132, 1073; m/z (ESI) : 351,2 (100 ™, [M-
Cl]É) . Síntese 11
Iodeto de 3,6-bis(dietilamino))tioxantílio
4,4'-bis (Dietilamino)difenilmetano Ácido acético (8,05 g, 0,134 mol) foi adicionado gota a gota to N,N-dietilanilina (10,0 g, 67,1 mmol). Formalina (3,00 cm3, 3 7 ™ em água) foi adicionada com agitação e a mistura aquecida até o refluxo durante 90 minutos. A reação foi deixada a arrefecer, antes da diluição com água com gelo (50 cm3) . A reação foi basificada com bicarbonato de sódio saturado (pH 9) . A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 50 cm3) , os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (1:9 acetato de etilo/hexano, Rf 0,3) deu o material alvo como um óleo incolor (10,01 g, 96 ™) . SH (250 MHz, CDC13) ; 7,02 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH) , 6,61 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH) , 3,77 (2H, s, CH2) , 3,30 (8H, q, J = 7 Hz, CH2) , 1,21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) ; Sc (63 MHz, CDCI3) : 146,1, 129,9, 129,6, 129,2, 112,2, 44,5, 39,8, 12,7; vmax (puro) cm'1: 2969, 2928, 1614, 1564, 1517, 1465, 1354, 1264, 1195, 1151,1075, 1012; m/z (ESI): 311,3 (100 ™, [MÉH]É) .
Iodeto de 3,6- bis (dietilamino)tioxantílio
Adaptado a partir de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. He tero. Chem. 1966, 3, 228.
Enxofre (1,65 g, 51,6 mmol) foi adicionado em pequenas porções com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (8,00 g) ao longo de um período de 15 minutos. A reação foi arrefecida até 5 °C e 4,4'-bis(dietilamino)difenilmetano (2,00 g, 6,45 mmol) foi adicionado a tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20 °C. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e então deitada em 40 cm3 de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e então deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes da filtração. Iodeto de potássio foi adicionado ao filtrado até que um precipitado tenha sido observado. A mistura foi arrefecida em gelo antes de que o sólido verde tenha sido colhido por meio de filtração e seco sob pressão reduzida (253 mg, 8 ™). SK (250 MHz, DMSO-dg) : 8,62 (1 H, s, CH) , 7,98 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,36 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,23 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH) , 3,68, (8H, q, J = 7 Hz, CH2) , 1,23 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) ; Vmax (KBr)/cm_1: 3456, 3393, 1593, 1560, 1509, 1392, 1343, 1191, 1152, 1071; m/z (ESI) : 339,4 (100 ™, [Μ-1] É) . Síntese 12
Tricloreto de zinco de 3,6- bis(dimetilamino)tioxantílio
4,4'-bis(Dimetilamino)difenilmetano Ácido acético (9,91 g, 0,165 mol) foi adicionado gota a gota to N,N-dimetilanilina (10,00 g, 82,6 mmol). Paraformaldeído (1,23 g, 41,3 mmol) foi adicionado com agitação e a mistura aquecida até o refluxo durante 90 minutos. A reação foi deixada a arrefecer, antes da diluição com água com gelo (50 cm") . A reação foi basifiçada com hidróxido de sódio a 10 ™ (pH 9) e o sólido resultante colhido por meio de filtração. 0 sólido foi lavado com água (2x5 cm3) , e seco. A recristalização a partir de etanol deu o material alvo como um sólido incolor (6,54 g, 63 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,05 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH) , 6,68 (4H, d, J = 8,5 Hz, CH) , 3,80 (2H, s, CH2) , 2,62 (12H, s, CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 149,1, 130,4, 129,5, 113,1, 41,0, 39,9; vmax (KBr) /cm'1: 2886, 2797, 1615, 1499, 1361, 1230, 1070, 828, 796; m/z (ESI): 253,2 (100 ™, [M-H]É). Tricloreto de zinco de 3,6- bis(dimetilamino)tioxantílio A partir de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. He tero. Chem. 1966, 3, 228.
Enxofre (10,0 g, 0,33 mol) foi adicionado em pequenas porções com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (50 g) ao longo de um período de 15 minutos. A reação foi arrefecida até 5 °C e 4,4'-bis(dimetilamino)difenilmetano (10,00 g, 39,4 mmol) foi adicionado a tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20 °C. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e então deitada em 250 cm3 de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e então deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes da filtração. Uma solução aquosa a 40 ™ de cloreto de zinco foi adicionada ao filtrado até que uma cor verde tenha sido observada. A mistura foi arrefecida num banho com gelo e o sólido colhido por meio de filtração. O sólido foi seco durante a noite sob pressão reduzida para dar o material alvo como um sólido verde (1,81 g, 10 ™). SH (250 MHz, DMS0-ds) : 8,68 (1 H, s, CH) , 8,01 (2H, d, J = 9 Hz, CH), 7,37 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 7,25 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH) , 3,28 (12H, s, CH3) ; Sc (62,5 MHz, DMS0-d6) : 154,5, 149,3, 143,6, 138,1, 119,0, 116,2, 106,4, 41,0; vmax (KBr)/cm'1: 3755, 3381, 1614, 1599, 1527, 1395, 1179, 1073; m/z (ESI): 283,2 (100 ™, [M-ZnCl3]É). Síntese 13
Tricloreto de zinco de 3,6- bis(dimetilamino)-1,9- dimetiltioxantílio
4,4'-bis (Dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano Ácido clorídrico (1,5 cm3, 10 M) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-N,N-trimetilanilina (5,00 g, 37,0 mmol) em metanol (10 cm3) arrefecido até 5 °C. Formalina (1,50 cm3, 40 ™ em água) foi adicionada e a reação deixada a repousar a 6 °C durante 48 horas. Os cristais incolores resultantes foram colhidos por meio de filtração, lavados com metanol frio (5 cm3) e secos sob pressão reduzida (4,13 g, 79 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz, CH) , 6,64 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 6,54 (2H, dd, J = 8,5, 3 Hz, CH) , 3,75 (2H, s, CH2) , 2,91 (12 H, s, CH3) , 2,24 (6H, s CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 149,2, 137,1, 129,9, 127,7, 114,9, 110,7, 41,0, 34,9, 20,2; vmax (KBr) /cm'1: 3341,3328, 1613, 1507, 1344, 1330, 1226, 1059, 1010, 841, 799; m/z (ESI): 283,2 (100 ™, [MÉH]É).
Tricloreto de zinco 3,6- bis(dimetilamino)-1, 9- dimetiltioxantílio Adaptado a partir de R. H. Nealey, J. S. Driscoll, J. He tero. Chem. 1966, 3, 228.
Enxofre (907 mg, 28,4 mmol) foi adicionado em pequenas porções com agitação vigorosa ao ácido sulfúrico fumegante (5,0 cm3) ao longo de um período de 15 minutos. A reação foi arrefecida até 5 °C e 4,4'-bis(dimetilamino)-2,2-dimetildifenilmetano (1,00 g, 3,55 mmol) foi adicionado a tal taxa para manter a temperatura abaixo de 20 °C. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e então deitada em 30 cmJ de gelo. A mistura vermelha resultante foi fervida durante 1 hora e então deixada a arrefecer até a temperatura ambiente antes da filtração. Uma solução aquosa a 40 ™ de cloreto de zinco foi adicionada ao filtrado até que uma cor verde tenha sido observada. A mistura foi arrefecida num banho com gelo e o sólido colhido por meio de filtração. Esta precipitação foi repetida e o sólido resultante foi seco durante a noite sob pressão reduzida para dar o material alvo como um sólido verde (98 mg, 6 ™). SH (250 MHz, DMSO-d6) : 8,58 (1H, s, CH) , 7,19 (2H, s, CH) , 7,17 (2H, s, CH) , 3,24 (12H, s, CH3) , 2,84 (6H, s, CH3) ; Sc (62,5 MHz, DMSO-ds) : 154,1, 145,7, 144,2, 141,6, 118,1, 116,7, 104,6, 40,9, 2 0,2; m/z (ESI) : 311,2 (100 ™, [M-ZnCl3] É) . Síntese 14
Cloreto de 3,7- bis(dimetilamino)fenazínio
N,N-dimetil-1,3 -fenilenodiamina N,N-dimetil-3-nitroanilina (3,00 g, 18,1 mmol) foi dissolvida em etanol (40 cm3). Dicloreto de estanho (16,3 g, 72,0 mmol) foi adicionado e a reação aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi deixada a arrefecer antes da massa volumosa do solvente ter sido removida sob pressão reduzida. O resíduo restante foi deitado em água (100 cm3) , e basificado com hidróxido de sódio (3 M). A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 30 cm3) . Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para dar o produto como um óleo castanho (2,01 g, 82 ™). SH (250 MHz, CDCI3) : 7,02 (1 H, t, J = 8 Hz, CH) , 6,23 (1 H, dd, J = 6 Hz, J = 3 Hz, CH) , 6,12 (1 H, t, J = 3 Hz, CH) , 6,09 (1 H, s, CH) , 2,94 (6H, s, CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 151,8, 147,4, 129,9, 104,3, 103,8, 99,6, 40,7; Vmax (puro)/cm"1: 2879, 2800, 1611, 1504, 1443, 1354, 1260, 1174, 994. N-[3-(dimetilamino)fenil]metanossulfonamida
Cloreto de metanossulfonilo (838 mg, 7,35 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução arrefecida (5 °C) de N,N-dimetil- 1,3-fenilenodiamina (1,00 g, 7,35 mmol) e hidróxido de sódio (5M, 1,5 cm3) em água (10 cm3). A reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com clorofórmio (3 x 15 cm3) . Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (1:20 metanol/diclorometano) deu o material alvo como um óleo castanho (1,24 g, 79 %). SH (250 MHz, CDCI3) : 7,20 (1 H, t, J = 8 Hz, CH) , 6,55 - 6,47 (3H, m, CH) , 3,00 (3H, s, CH3) , 2,95 (6H, s, CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 151,6, 137,8, 130,1, 109,5, 108,5, 104,6, 40,8, 38,7; vmax (puro) /cm"1: 2929, 2806, 1607, 1511, 1394, 1321, 1231, 1148, 1004, 940;
Cloreto de 3, 7-bis (dimetilamino)fenazínio
Adaptado a partir de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Cloridrato de N,N-dimetil-1,4-fenilenodiamina (402 mg, 2,34 mmol) em água (40 cm3) foi adicionado lentamente a N-[3-(dimetilamino)fenil]metanossulfonamida (500 mg, 2,34 mmol) em metanol (20 cm3) . Uma solução saturada de dicromato de potássio (1 cm3) foi adicionada e a mistura submetida a refluxo durante 15 min. A mistura foi arrefecida e diluída com água (80 cm3) , acidificada com ácido clorídrico (1 M) e então extraída com clorofórmio (3 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o material alvo como um sólido verde (153 mg, 22 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,90 (2H, d, J = 10 Hz, CH) , 7,35 (2H, dd J = 10 Hz, J = 3 Hz, CH) , 7,02 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 3,18 (12H, s, CH3) ; vmax (KBr) /cm"1: 2854, 1596, 1506, 1475, 1428, 1338, 1167, 1142, 807. Síntese 15
Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio
Cloreto de 3,7-bis(dimetilamino)oxazínio
Adaptado a partir de A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923. 3-Dimetilaminofenol (910 mg, 6,67 mmol), N,N-dimetil-4-nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmol) e ácido perclórico (1 cm3) foram aquecidos juntos em etanol (20 cm3) durante 5 min. A reação foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi colhido por meio de filtração e lavado com EtOAc (2x5 cm3) . A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o produto como um sólido verde/azul (13 mg, 1 !M) . SH (250 MHz, CD3OD) : 7,80 (2H, d, J = 10 Hz , CH) , 7,41 (2H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, CH), 6,96 (2H, d, J = 3 Hz, CH), 3,31 (12H, s, CH3) ; vmax (KBr) /cm-1: 1607, 1526, 1490, 1397, 1346, 1179, 1094, 772. Síntese 16
Nitrato de 3,6-bis-(dimetilamino)xantílio
5, 5'-bis-(dime ti lamino)-2,2'-metandiil-di-fenol 3-(Dimetilamino)fenol (3,00 g, 21,87 mmol) foi adicionado a MeOH (30 cm3) . A mistura foi arrefecida até 6 °C em gelo antes de HC1 (1,24 cm3, 10,93 mmol, 32 ™) ter sido adicionado. Formalina (842 ml, 10,93 mmol, 39 ™) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada a ~6 °C durante 2 2 h após o qual a análise de TLC [2:3 EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] mostrou a reação como estando completada. A mistura de reação foi deitada em H20 (40 cm3) e a mistura resultante neutralizado pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.). A mistura foi extraída com D CM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secos (Na2S04) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido púrpura. A cromatograf ia em coluna (2:3 EtOAc/Hexano) deu o produto como um sólido púrpura (1,74 g, 56 ™) . SH (250 MHz, CDC13) : 7,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6,27 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6,13 (2H, s, 2ArH) , 3,73 (2H, s, CH2) , 2,75 (12H, s, 4CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 153,5, 150,9, 130,8, 116,5, 106,5, 101,2, 41,0, 29,8; vraax (KBr)/cm'1: 3366, 2975, 2929, 1626, 1561, 1519, 1438, 1362, 1241, 1142, 1112, 980; m/z (ESI): 287,17 (100 ™, [M+H]+).
Nitrato de 3, 6-bis-(dimetilamino)xantílio H2S04 (1,6 cm3, 98 ™) foi adicionado a H20 (160 □!) e arrefecido até 6 °C em gelo. 5,5'-bis-(dimetilamino)-2,2'- metandiil-di-fenol (440 mg, 1,40 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C sob N2 durante 17 h. A solução resultante foi arrefecida até 6 °C em gelo e H20 (4 cm3) adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (4 0 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 15 °C. HC1 (800 ml, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada a 20 °C durante 30 min. sob N2. FeCl3-6H20 (755 mg, 2,80 mmol) em H20 (4 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 2 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite após o qual um óleo verde precipitou. A solução volumosa rosácea foi decantada e o óleo restante absorvido em MeOH (20 cm3) . A mistura foi filtrada e o solvente removido sob vácuo. 0 óleo foi dissolvido em H20 (8 cm3) e HN03 (umas poucas gotas, 70 ™) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura/verde tenha precipitado. Este foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido verde (190 mg, 41
TM J SH (250 MHz, DMSO-ds) : 8,72, (1 H, s ArH) , 7,83 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7,17 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 6,83 (2H, s, 2 ArH) , 3,27 (12H, s, 4CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 157,8, 157,7, 145,9, 132,8, 114,1, 114,0, 95,9, 39,6; vmax (KBr)/cm'1: 2921, 1653, 1604, 1528, 1497, 1384, 1168, 918; m/z (ESI): 267,15 (100 ™, [M-N03] É) . Síntese 17
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantílio
5,5'-bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobenzilidina)-di-fenol 3-Dimetilamino-fenol (5,00 g, 30,30 mmol) foi
adicionado a MeOH (20 cm3). HC1 (1,73 cm3, 15,15 mmol, 32 ™) foi então adicionado à mistura. 4-dietilamino-benzaldeído (2,68 g, 15,15 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h após o qual a análise de TLC [2:3 EtOAc/Hexano (Rf: 0,25)] mostrou a reação como estando completada. A mistura de reação foi deitada em H20 (40 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 40 cmJ) e os extratos combinados secos (Na2S04) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho. A cromatografia em coluna (2:3 EtOAc/Hexano) deu o produto como um sólido vermelho (4,15 g, 57 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,03 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6,71 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,57 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,23 - 6,18 (2H, m, 2ArH) , 6,21 (2H, s, 2ArH) , 5,33 (1 H, s, CH) , 4,98 (2H, bs, OH) , 3,33 - 3,24 (12H, m, 6CH2) , 1,12 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3) ; Sc (100 MHz, CDC13) : 155,1, 148,3, 146,7, 130,5, 130,2, 130,1, 128,1, 116,1, 112,1, 104,7, 100/0/ 4*4/3/ 44,0, 12,7, 12,6; vmax (KBr) /cm'1: 2969, 2929, 2869, 1618, 1516, 1465, 1399, 1374, 1355, 1266, 1228, 1199, 1094; m/z (ESI): 490,34 (100 ™, [MÉH]É).
Nitrato de 3,6- bis-dietilamino-9-(4-dietilanilino)xantilio H2S04 (5,4 cm3, 98 ™) foi adicionado a H20 (6 00 ml) e arrefecido até 5 °C em gelo. 5,5'-bis-dimetilamino-2,2'-(4-dietilaminobenzilidina)-di-fenol (2,00 g, 4,19 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 150 °C sob N2 durante 3 h. A solução resultante foi arrefecida até 5 °C em gelo e H20 (20 cm3) adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40 !M) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 20 °C. HC1 (4 cm3, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada a 5 °C durante 2 h sob N2. FeCl3-6H20 (2,26 g, 8,39 mmol) em H20 (20 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 2 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite. NaCl foi adicionado até um precipitado ter aparecido. 0 sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. 0 sólido foi extraído com MeOH (40 cm3) . 0 solvente foi removido sob vácuo para produzir um sólido verde. Este material foi dissolvido em H20 (12 cm3) e HN03 (1 cm3, 70 ™) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura/verde tenha precipitado. Após 10 min o sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde (1,11 g, 50 ™). SH (250 MHz, CD30D): 7,50 - 7,40 (4H, m, 4ArH), 7,20 - 7,03 (4H, m, 4ArH) , 6,93 (2H, s, 2ArH) , 3,72 - 3,45 (12H, m, 6CH2) , 1,30 - 1,15 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3) ; Sc (100 MHz, CDCI3) : 159,6, 157,3, 156,5, 141,3, 133,4, 123,5, 115,9, 97,7, 54,5, 47,1, 13,0, 11,2; vmax (KBr) /cm'1: 1646, 1594, 1473, 1419, 1384, 1349, 1186, 1073; m/z (ESI): 470,32 (100 ™, [Μ- N03] É) . Síntese 18
Nitrato de 3,6- bis-dietilamino-9-(4-nitrofenil)xantílio
5,5'-bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobenzilidina)-di-fenol 3-Dimetilamino-fenol (3,00 g, 18,18 mmol) foi adicionado a MeOH (30 cm3). HC1 (1,04 cm3, 9,09 mmol, 32 ™) foi então adicionado à mistura. 4-nitro-benzaldeído (1,37 g, 9,09 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A reação foi aquecida até 40 °C durante 18 h e a 50 °C durante 24 h após o qual a análise de TLC [1:1 EtOAc/Hexano (Rf. 0,3)] mostrou que a reação estava quase completa. A mistura de reação foi deitada em H20 (40 cm3) e o pH da mistura resultante basificada pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secos (Na2S04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho. A cromatografia em coluna (1:1 EtOAc/Hexano) deu o produto como um laranja sólido vermelho (2,84 g, 69 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 8,11 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 7,34 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,65 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,20 - 6,15 (4H, m, 4ArH), 5,71 (1 H, s, CH), 3,27 (8H, q, J = 7 Hz, 4CH2) , 1,11 (12H, t, J = 7 Hz, 4CH3) ; Sc (100 MHz, CDCI3) : 154,5, 151,8, 148,4, 146,2, 130,6, 130,0, 123,4, 115,1, 104,9, 99,8, 44,4, 43,9, 12,6; vmax (KBr) /cm"1: 2971,1618, 1559, 1540, 1522, 1457, 1343, 1375, 1228, 1094; m/z (ESI): 464,25 (100 ™, [MÉH]É).
Nitrato de 3,6-bis-dietilamino-9- (4~nitrofen.il)xantilio H2S04 (1,2 cm3, 98 ™) foi adicionado a H20 (120 ml) e
arrefecido até 5 °C em gelo. 5,5'-bis-dimetilamino-2,2'-(4-nitrobenzilidina)-di-fenol (400 mg, 0,863 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 70 °C sob N2 durante 20 h e então a 90 °C durante 2 9 h. A solução resultante foi arrefecida até 6 °C em gelo e H20 (4 cm3) adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (20 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 16 °C. HC1 (1,2 cm3, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada a 19 °C durante 30 min sob N2. FeCl3-6H20 (467 mg, 1,73 mmol) em H20 (4 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 88 °C durante 3 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até 20 °C durante a noite. 0 precipitado verde resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. Este material foi dissolvido em H20 (4 cm3) e HN03 (umas poucas gotas, 70 ™) foi adicionado lentamente até que um sólido púrpura/verde tenha precipitado. Após 10 min o sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. A cromatografia em coluna (1:9 MeOH/DCM) deu o produto como um sólido verde (243 mg, 56 ™). SH (250 MHz, CD3OD) : 8,53 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7,76 (2H, d, J= 1 Hz, 2ArH), 7,30 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7,10 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7,02 (2H, s, 2ArH) , 3,83 - 3,57 (8H, m, 4CH2) , 1,44 - 1,18 (12H, m, 4CH3) ; Sc (100 MHz, CD3OD) : 158,0, 155,9, 154,5, 148,9, 138,7, 131,1, 130,8, 123,6, 114,4, 112,8, 96,2, 45,5, 11,4; vmax (KBr)/cm~:L: 2977, 1647, 1593, 1467, 1384, 1347, 1184, 1074; m/z (ESI): 444,23 (100 ™, [M-NO3] É) . Síntese 19
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-Octametil- 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-be;1',9'-hi]xantilio
3-Metoxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina
Uddin, M. J., Marnett L., J. , Organic Letters, 10, 2008, 4799 . A uma solução de anisidina (5,00 g, 40 65 mmol) em CH3CN (20 cm3), K2C03 (11,22 g, 80,13 mmol) e 1-cloror- 3- met ilbut-2 -eno (8,49 g, 80,13 mmol) foram adicionados. Crivos moleculares (4 A, 10 g) foram adicionados e a reação agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura resultante foi filtrada e o sólido lavado com CH3CN (2 x 15 cm3) . 0 solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [1:1 40:60 petrol/DCM (Rf: 0,4) ] deu o produto como um óleo incolor (8,54 g, 81 %) . SH (250 MHz, CDC13) : 7,14 - 7,07 (1 H, m, ArH) , 6,32 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,30 - 6,25 (2H, m, 2ArH) , 5,23 - 5,19 (2H, m, 2CH) , 3,84 (4H, d, J = 6 Hz, 2CH2) , 3,77 (3H, s, 0CH3) , 1,72 (6H, s, 2CH3) , 1,70 (6H, s, 2CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 160,8, 150,5, 134,1, 129,8, 121,8, 105,9, 101,0, 95,1,55,1,48,4, 25,8, 18,0; vmax (puro) /cm"1': 2967, 2927, 1671, 1610, 1498, 1452, 1376, 1327, 1263, 1214, 1164, 1060, 1043, 986, 941; m/z (ESI): 260,20 (100 ™, [MÉH]É). Cloridrato de 3-metoxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina Com base em Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799. 3-Metoxi-N,N-bis(3-metilbut-2-eno)anilina (7,50 g, 28,96 mmol) foi dissolvida em EtOH (20 cm3) . HC1 (9,65 cm3, 32 ™) foi adicionado e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 0 solvente foi removido sob vácuo durante a noite para produzir o produto como um sólido pegajoso incolor (8,33 g, 97 ™) . SH (250 MHz, DMSO-dg) : 7,55 - 7,35 (3H, m, 3ArH) , 7,04 - 6,95 (1H, m, ArH) , 5,30 - 5,02 (2H, m, 2CH) , 4,30 - 4,01 (4H, m, 2CH2) , 3,78 (3H, s, 0CH3) , 1,56 (6H, s, 2CH3) , 1,52 (6H, s, 2CH3) ; l, 1.7,7- tetrametil- 8-hidroxij ulolidina
Cloridrato de 3-metoxi-N, N-bis(3-metilbut-2- eno)anilina (7,00 g, 17,68 mmol) foi adicionado a ácido metanossulfónico (70 cm3) . A solução resultante foi aquecida até 95 °C durante 24 h. Foi então arrefecida até a temperatura ambiente e água com gelo (14 0 cm3) adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NH4OH (sat.) e então extraída com CHC13 (3 x 60 cm3) . Os extratos foram secos (Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [3:2 40:60 petrol/DCM (Rf: 0,25)]deu o produto como um sólido rosa (3,04 g, 52 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 6,89 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6,00 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,50 (1 H, s, OH), 3,09 - 2,99 (4H, m, 2CH2) , 1,80 - 1,72 (4H, m, 2CH2) , 1,42 (6H, s, 2CH3) , I, 24 (6H, s, 2CH3) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 153,2, 143,6, 125,0, 124,3, 116,8, 105,3, 47,8, 47,4, 40,6, 37,4, 32,4, 32,3, 29,2; vmax (KBr) /cm'1: 2953, 2928, 2859, 2826, 1586, 1424, 1385, 1272 , 1165, 1133, 1102, 952, 800; m/z (ESI) : 246,19 (100 ™, [MÉH]É).
Dicloridrato de 7,7- metileno-bis ( 1,1,7,7-tetrametil-8- hidroxijulolidina) 1,1,7,7-tetrametil-8-hidroxijulolidina (800 mg, 3,27 mmol) foi adicionado a MeOH (10 cm") , HC1 (186 ml, 163 mmol, 32 ™) foi então adicionado à mistura. Formalina (122 ml, 163 mmol, 3 9 ™) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi aquecida até 60 °C durante 16 h e após o qual a análise de TLC [3:7 EtOAc/Hexano (Rf: 0,6)] mostrou a reação como estando completada. 0 volume de reação foi reduzido pela metade sob pressão reduzida e o restante arrefecido até 6 °C durante a noite. O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde (4 94 mg, 60 TM ^ SH (250 MHz, DMSO-dg) : 8,95 (2H, bs, 20H) , 7,08 (2H, s, 2ArH) , 3,90 (2H, s, CH2) , 3,39 - 3,25 (4H, m, 2CH2) , 2,19 -1,86 (4H, m, 2CH2) , 1,41 (6H, s, 2CH3) , 1,17 (6H, s, 2CH3) ; Vmax (KBr) /cm"1: 3390, 2960, 2928, 2619, 2531,1472, 1428, 1386, 1361, 1265, 1177; m/z (ESI): 503,36 (100 ™, [M- HC12] é) .
Nitrato de 1,1, 7, 7,11,11,17,17-Octametil- 2,3,6, 7,12,13, 16, 17-OCtahidro-lH, 5H, 11H, 15H- diquinolizino[1,9-bc;1'9'-hi]xantílio H2S04 (600 ml, 98 ™) foi adicionado a H20 (60 ml) e arrefecido até 5 °C em gelo. Dicloridrato de 7,7-metileno-bis(1,1,7,7-tetrametil- 8-hidroxijulolidina) (200 mg, 0,348 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 50 °C sob N2 durante 4 h e então 65 °C durante 2 h. A solução resultante foi arrefecida até 6 °C em gelo e H20 (2 cm") adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (20 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 18 °C. HC1 (400 ml, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada a 20 °C durante 30 min sob N2. FeCl3-6H20 (188 mg, 0,696 mmol) em H20 (1 cm") foi adicionada e a mistura aquecida até 89 °C durante 3 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. Este material foi dissolvido em H20 (20 cm3) e HN03 (70 ™) foi adicionado lentamente até um sólido verde ter precipitado. Após 10 min o sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde (126 mg, 66 ™). SH (250 MHz, CD30D) : 8,29 (1 H, s, ArH) , 7,58 (2H, d, J = 8
Hz, 2ArH) , 3,66 (4H, t, J= 6 Hz, 2CH2) , 3,57 (4H, t, J= 5
Hz, 2CH2) , 1,87 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2) , 1,82 (4H, t, J = 6
Hz, 2CH2) , 1,71 (13H, s, 4CH2) , 1,37 (12H, s, 4CH3) ; Sc (100 MHz, CD3OD): 154,3, 151,8, 144,3, 132,9, 126,7, 114,3, 114,2, 38,8, 33,8, 31,9, 31,6, 27,8, 27,6; vmax (KBr) /cm"1: 2957, 1596, 1507, 1384, 1309, 1202, 1038; m/z (ESI): 483,34 (100 ™, [M-N03] É) . Síntese 20
Nitrato de 3,6-bis-morfolino-xantílio
N- (3-Hidroxifenil)morfolina
Pd(OAc)2 (78 mg, 0,347 mmol) foi adicionado a morfolina (1,81 g, 20,81 mmol) e 3-bromofenol (3,00 g, 17,34 mmol) sob N2. 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-l-
fosfabiciclo[3,3,3]undecano (238 mg, 0,694 mmol), LiH- MDS (39,88 cm3, 1 M em THF) e tolueno seco (80 cm3) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida até 80 °C durante 18 h, antes de ser arrefecida até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo extraído com EtOAc quente/DCM (1:1, 200 cm3) . A mistura foi filtrada e o solvente removido. A cromatografia em coluna [1:1 EtOAc/DCM (Rf: 0,25)] deu o produto como um sólido branco pérola (2,38 g, 77 %). SH (250 MHz, CDC13) : 7,14 - 7,08 (1 H, m, ArH) , 6,48 (1H, d, <J = 8 Hz, ArH), 6,36 - 6,32 (2H, m, 2 ArH) , 5,82 (1 H, bs, OH), 3,85 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2) , 3,11 (4H, t, J = 5
Hz, 2CH2) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 156,9, 152,6, 130,2, 108,2, 107,6, 103,2, 66,8, 49,4; vmax (KBr)/cm"1: 3242, 2974, 2816, 1610, 1582, 1491, 1448, 1267, 1191, 1104, 1064, 975, 773; m/z (ESI): 180,10 (100 %, [MÉH]É). 5,5'-bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol N-(3-Hidroxifenil)morfolina (2,00 g, 11,17 mmol) foi adicionado a MeOH (25 cm3) . A mistura foi arrefecida até 5 °C em gelo antes de HC1 (637 ml, 5,89 mmol, 32 %) foi adicionado. Formalina (419 ml, 5,89 mmol, 39 %) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada a 5 °C durante 18 h, e então à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi deitada em H20 (40 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secos (Na2S04) . 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [4:1 EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] deu o produto como um sólido púrpura (684 mg, 33 %). SH (250 MHz, DMSO-dg) : 9,08 (2H, s, OH), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 6,35 (2H, s, 2ArH), 6,29 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 3,72 - 3,68 (8H, m, 4CH,) , 3,59 (2H, s, CH2) , 2,98 -2,94 (8H, m, 4CH2) ; Sc (62,5 MHz, DMSO-d6) : 155,3, 150,5, 130,4, 118,7, 106,5, 102,2, 66,2, 49,0, 28,0; vmax (KBr) /cm" ': 3246, 2965, 2825, 1618, 1584, 1527, 1451, 1261, 1191, 1112, 981,882; m/z (ESI): 371,19 (100 ™, [MÉH]É).
Nitrato de 3,6- bis-(morfolino)xantilio H2S04 (900 ml, 98 ™) foi adicionado a H20 (100 ml) e arrefecido até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-morfolino-2,2'- metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 140 °C sob N2 durante 3 h. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e H20 (2 cm3) adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (4 0 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 15 °C. HC1 (600 ml, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 min sob N2. FeCl3-6H20 (438 mg, 1,62 mmol) em H20 (2 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 2 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. Este material foi dissolvido em H20 (10 cm3) e HN03 (300 ml, 70 ™) foi adicionado lentamente até um sólido verde ter precipitado. Após 10 min o sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde (198 mg, 67 ™). SH (250 MHz, CD3OD): 8,70 (1 H, s, ArH), 7,87 (2H, d, J = 7
Hz, 2ArH) , 7,37 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7,15 (2H, s, 2ArH) , 3,86 - 3,85 (8H, m, 4CH2) , 3,79 - 3,67 (8H, m, 4CH2) ; Sc (100 MHz, CD30D) : 158,4, 157,9, 146,5, 133,3, 115,2, 114,6, 96,9, 66,0, 46,9; vmax (KBr) /cm-1: 2865, 1598, 1489, 1384, 1244, 1170, 1109, 1034, 903; m/z (ESI): 351,17 (100 ™, [M- NOjjT). Síntese 21
Nitrato de 3,6- bis-piperidino-xantílio
N- (3 -Hidroxifenil)piperidina
Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) foi adicionado a piperidina (2,95 g, 34,68 mmol) e 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) sob N2. 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-l- fosfabiciclo[3,3,3]undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiH- MDS (66,50 cm'', 1 M em THF) e tolueno seco (110 cm3) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida até 80 °C durante 18 h, antes de ser arrefecida até a temperatura ambiente. H20 (50 cm3) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (3 x 30 cm3) . Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [3:7 EtOAc/Hexano (Rf: 0,4)] deu o produto como um sólido branco pérola (2,56 g, 50 %). SH (250 MHz, CDCI3) : 7,11 - 7,04 (1 H, m, ArH) , 6,52 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,35 (1 H, s, ArH), 6,29 (1 H, d, J = 8 Hz, ArH), 5,84 (1 H, bs, OH), 3,08 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2) , 1,75 - 1,62 (4H, m, 2CH2) , 1,60 - 1,50 (2H, m, CH2) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 156,7, 153,4, 130,0, 109,3, 107,4, 104,6, 51,0, 25,5, 24,2; vmax (KBr) /cm'1: 3064, 2959, 2937, 2921,2856, 1597, 1503, 1454, 1276, 1201, 1133, 1104, 971,877; m/z (ESI): 178,12 (100 %, [MÉH]É). 5,5'-bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol N-(3-Hidroxifenil)piperidina (1,50 g, 8,52 mmol) foi adicionado a MeOH (20 cm3) . A mistura foi arrefecida até 5 °C em gelo antes de HC1 (486 ml, 4,26 mmol, 32 ™) foi adicionado. Formalina (327 ml, 4,26 mmol, 39 ™) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada a 5 °C durante 18 h, e então a 30 °C durante 18 h. A mistura de reação foi deitada em H20 (30 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.) . A mistura foi extraída com DCM (3 x 30 cm3) e os extratos combinados secos (Na2S04). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (3:7 EtOAc/Hexano (Rf: 0,4)] deu o produto como um sólido púrpura/rosa (886 mg, 57 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,06 (2H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6,44 (2H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6,23 (2H, s, ArH) , 3,72 (2H, s, CH2) , 2,96 - 2,83 (8H, m, 4CH2) , 1,70 - 1,56 (8H, m, 4CH2) , 1,56 - 1,40 (4H, m, 2CH2) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 153,4, 151,7, 130,8, 119,9, 110,1, 105,4, 51,3, 30,2, 25,4, 24,2; vmax (KBr)/cm"1: 3268, 2928, 2854, 2798, 1618, 1577, 1522, 1497, 1447, 1383, 1253, 1177, 1115, 969; m/z (ESI): 367,24 (100 ™, [MÉH]É).
Nitrato de 3,6- bis-(piperidino)xantílio H2S04 (900 ml, 98 ™) foi adicionado a H20 (100 ml) e arrefecido até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-piperidino-2,2'- metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 140 °C sob N2 durante 3 h. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e H20 (5 cm3) adicionada. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 20 °C. HC1 (700 ml, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 min sob N2. FeCl3-6H20 (516 mg, 1,91 mmol) em H20 (3 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 80 °C durante 2 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite após o qual um óleo verde precipitou. A solução volumosa rosácea foi decantada e o óleo restante absorvido em H20 fresca (8 cm3) . HN03 (umas poucas gotas, 70 ™) foi adicionado lentamente até um sólido verde ter precipitado. Este foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. A cromatografia em coluna (1:9 MeOH/DCM (Rf: 0,2)] deu o produto como um sólido verde (117 mg, 30 ™). SH (250 MHz, CD3OD) : 8,51 (1 H, s, ArH) , 7,77 (2H, d, J = 9
Hz, ArH) , 7,30 (2H, d, J = 9 Hz, ArH) , 7,07 (2H, s, ArH) , 3,86 - 3,72 (8H, m, 4CH2) , 1,90 - 1,66 (12H, m, 6CH2) ; Sc (100 MHz, CD3OD) : 158,5, 157,1, 144,9, 133,1, 114,5, 96,6, 4 6,9, 25,7, 23,9; vmax (KBr) /cm 1: 2928, 1653, 1577, 1560, 1490, 1384, 1244, 1169, 1017; m/z (ESI): 347,21 (100 ™, [M-N03]Ξ) . Síntese 22
Nitrato de 3,6- bis-pirolidino-xantílio
N-(3-Hidroxifenil)pirolidina
Pd(OAc)2 (129 mg, 0,578 mmol) foi adicionado a pirolidina (2,46 g, 34,68 mmol) e 3-bromofenol (5,00 g, 28,90 mmol) sob N2. 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-l- fosf abiciclo [3,3,3] undecano (397 mg, 1,16 mmol), LiH- MDS (66,50 cm3, 1 M em THF) e tolueno seco (110 cm3) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi aquecida até 80 °C durante 18 h, antes de ser arrefecida até a temperatura ambiente. H20 (50 cm3) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (3 x 40 cm3) . Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [3:7 EtOAc/Hexano (Rf: 0,5)] deu o produto como um sólido branco pérola (1,92 g, 51 ™) . SH (250 MHz, CDC13) : 7,10 - 7,04 (1 H, m, ArH) , 6,18 - 6,11 (2H, m, 2ArH), 6,05 (1 H, S, ArH), 4,70 (1 H, bs, OH), 3,30 - 3,20 (4H, m, 2CH2) , 2,01 - 1,96 (4H, m, 2CH2) ; Sc (62,5 MHz, CDCI3) : 156,5, 149,5, 130,1, 104,8, 102,5, 98,7, 47,7, 25,5; vmax (KBr) /cm"1: 3315, 2979, 2891,2852, 1618, 1578, 1518, 1491, 1459, 1217, 1202, 1170, 817; m/z (ESI): 164,11 (100 ™, [MÉH]É). 5,5'-bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol N-(3-Hidroxifenil)pirolidina (1,00 g, 6,13 mmol) foi adicionada a MeOH (15 cm3) . HC1 (350 ml, 3,07 mmol, 32 ™) foi então adicionado. Formalina (236 ml, 3,07 mmol, 39 ™) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então a 30 °C durante 24 h. A mistura de reação foi deitada em H20 (30 cm3) e a mistura resultante neutralizada pela adição de uma solução aquosa de NaHC03 (sat.). A mistura foi extraída com DCM (3 x 3 0 cm3) e os extratos combinados secos (Na2S04) . O solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna [3:7 EtOAc/Hexano (Rf: 0,3)] deu o produto como um sólido branco pérola (384 mg, 37 ™). SH (250 MHz, CDCI3) : 7,01 (2H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6,92 (2H, bs, OH) , 6,05 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 5, 93 (2H, s, ArH) , 3,72 (2H, s, CH2) , 3,13 - 3,00 (8H, m, 4CH2) , 1,96 - 1,85 (8H, m, 4CH2) ; Sc (62,5 MHz, CDC13) : 153,2, 148,2, 130,8, 114,9, 105,3, 99,5, 47,7, 29,7, 25,4; vmax (KBr) /cm'1: 3389, 2967, 2834, 1624, 1560, 1515, 1483, 1431, 1371, 1204, 1176, 1126; m/z (ESI): 339,21 (100 ™, [MÉH]É).
Nitrato de 3,6- bis-(pirolidino)xantílio H2S04 (500 ml, 98 ™) foi adicionado a H20 (50 ml) e
arrefecido até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-pirollidino-2,2'- metandiil-di-fenol (150 mg, 0,419 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 140 °C sob N2 durante 3 h. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e gelo H20 (1 cm3) adicionado. A mistura foi neutralizada pela adição de NaOH (40 ™) ao mesmo tempo em que se mantém uma temperatura de reação de menos de 20 °C. HC1 (300 ml, 32 ™) foi adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 30 min. sob N2. FeCl3-6H20 (226 mg, 0,838 mmol) em H20 (1 cm3) foi adicionado e a mistura aquecida até 90 °C durante 2 h ao ar. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. Este material foi dissolvido em H20 (5 cm3) e HN03 (umas poucas gotas, 70 ™) foi adicionado lentamente até um sólido verde ter precipitado. Após 10 min o sólido foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo para dar o produto como um sólido verde (121 mg, 71 ™). SH (250 MHz, CD30D) : 8,51 (1 H, s, ArH) , 7,74 (2H, d, J = 9 Hz, ArH) , 7,00 (2H, d, J = 9 Hz, 2ArH), 6,72 (2H, s, ArH), 3,69 - 3,52 (8H, m, 4CH2) , 2,23 - 2,10 (8H, m, 4CH2) ; Sc (100 MHz, CDCI3) : 157,4, 155,0, 145,6, 132,8, 114,7, 114,0, 96,2, 47,0, 24,7; vmax (KBr) /cm'1: 2961,2865, 1652, 1601, 1518, 1384, 1345, 1165, 820; m/z (ESI): 319,18 (100 ™, [M-N03] +) . Síntese 23
Dicloridrato de 3,6- bis-morfolino xanteno
Dicloridrato de 3, 6-bis-morfolino xanteno H2S04 (1 cm3, 98 ™) foi adicionado à água (100 ml) e a mistura arrefecida até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-morfolino-2,2'-metandiil-di-fenol (300 mg, 0,811 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 140 °C durante 3 h sob azoto. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente antes da adição de água com gelo (5 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 ™ em água) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20 °C. 0 precipitado rosa resultante foi colhido por meio de filtração, lavado com água (2x3 cm3). 0 intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HC1 (600 ml, 32 ™) e agitado durante 30 min até ficar homogéneo. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura (276 mg, 80 ™). SH (250 MHz, DMS0-d6) : 7,24 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 7,10 -7,00 (2H, m, 2ArH) , 7,05 (2H, s, 2ArH) , 3,94 (2H, s, CH2) , 3,92 - 3,81 (8H, m, 4CH2) , 3,35 - 3,27 (8H, m, 4CH2) ; vffiax (KBr)/cm’1: 2916, 2866, 2637, 2581, 1649, 1597, 1487, 1459, 1384, 1246, 1167, 1118, 1058; m/z (ESI): 353,19 (100 ™, [M- HC12] é) . Síntese 24
Dicloridrato de 3,6-bis-pirrolidino xanteno
Dicloridrato de 3,6- bis-pirolidino xanteno H2S04 (900 ml, 98 ™) foi adicionado à água (100 ml) e a mistura arrefecida até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-pirolidino-2,2'-metandiil-di-fenol (100 mg, 0,296 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 140 °C durante 3 h sob azoto. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente antes da adição de água com gelo (5 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 ™) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20 °C. 0 precipitado resultante foi colhido por meio de filtração, lavado com água (5 cm3) . 0 intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HC1 (4 00 ml, 32 ™) e agitado durante 30 min até ficar homogéneo. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura (84 mg, 72 ™) . SH (250 MHz, DMS0-d6) : 7,13 (2H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6,70 - 6,58 (6H, m, 6ArH) , 3,87 (2H, s, CH2) , 3,40 - 3,29 (4H, m, 4CH2) , 2,10 - 1,94 (4H, m, 4CH2) ; vmax (KBr) /cm'1: 2984, 2658, 1604, 1508, 1492, 1384, 1345, 1221, 1164, 1117, 1059, 1000; m/z (ESI) : 321,20 (100 ™, [M-HC12] É) . Síntese 25
Dicloridrato de 3,6- bis-piperidino xanteno
Dicloridrato de 3,6-bis-piperidino xanteno H2S04 (900 ml, 98 ™) foi adicionado à água (100 ml) e a mistura arrefecida até a temperatura ambiente. 5,5'-bis-piperidino-2,2'-metandiil-di-fenol (350 mg, 0,956 mmol) foi adicionado porção a porção com agitação. A mistura foi então aquecida a 140 °C durante 3 h sob azoto. A solução resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente antes da adição de água com gelo (5 cm3) . A mistura foi neutralizada por meio da adição lenta de hidróxido de sódio (40 ™) enquanto se mantém a temperatura abaixo de 20 °C. 0 precipitado rosa resultante foi colhido por meio de filtração, lavado com água (2x5 cm3). 0 intermediário foi adicionado a uma solução de metanol (5 cm3) e HC1 (600 ml, 32 ™) e agitado durante 30 min até ficar homogéneo. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido seco sob vácuo durante a noite para dar o produto como um sólido púrpura (298 mg, 74 ™). SH (250 MHz, DMS0-d6) : 7,73 (2H, s, ArH) , 7,65 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6,47 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 4,12 (2H, s, CH2) , 3,64 - 3,47 (8H, m, 4CH2) , 2,20 - 1,89 (8H, m, 4CH2) , 1,77 - 1,57 (4H, m, 2CH2) ; vmax (KBr) /cm"1: 2951,2522, 1613, 1504, 1479, 1447, 1412, 1300, 1272, 1225, 1198, 1154, 1119; m/z (ESI): 349,23 (100 ™, [M-HC12] É) . Síntese 26
Hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4,8,12- trioxatrianguleo
Laursen, B. W., Krebs, F. C., Nielsen, M. F., Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N., Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Tetrafluorohorato de tris-(2,4, 6-trimetoxifenil)carbênio
PhLi (20 cm3, 3 5,71 mmol, 1,8 M dibutil éter) foi adicionado a trimetoxibenzeno (5,00 g, 29,76 mmol) em benzeno seco (20 cm3) sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Carbonato de dietilo (1,17 g, 9,22 mmol) em benzeno (30 cm3) foi adicionado e a reação aquecida até o refluxo durante 3 dias, antes de ser arrefecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi deitada em NaOH (60 cm3, 1 M). A mistura foi extraída com dietil éter (3 x 40 cm3) e os extratos combinados secos (MgS04) . HBF4 (2,3 cm3, 4 8 ™) foi adicionado à solução e o precipitado resultante colhido por meio de filtração e seco sob vácuo. 0 sólido foi dissolvido em CH3CN (30 cm3) e H20 foi adicionado até que a precipitação do produto ocorresse. A solução volumosa foi decantada e o resíduo seco sob vácuo. A cromatografia em coluna [1:9 MeOH/DCM (Rf: 0,2)] deu o produto como um sólido verde (1,68 g, 28 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 6,04 (6H, s, 6ArH) , 3,97 (9H, s, 3OCH3) , 3,57 (18H, s, 6OCH3) ; vmax (KBr) /cm’1: 2941, 1594, 1560, 1474, 1420, 1260, 1229, 1166, 1118, 1084, 1060, 1022; m/z (ESI) : 513,21 (100 ™, [M-HBF4] Ξ) .
Hexafluorofosfato de Tris (4-dietilamino-2, 6-dimetoxifen.il) carbênio
Tetrafluoroborato de tris-(2,4,6- trimetoxifenil)carbênio (270 mg, 0,450 mmol) foi dissolvido em NMP (3 cm3) . Dietilamina (7,56 g, 0,103 mol) foi adicionada e a reação agitada à temperatura ambiente durante 9 dias. A mistura foi então deitada numa solução aquosa de KPF6 (20 cm3, 0,2 M) . A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 h, colhida por meio de filtração e seca sob vácuo para dar o produto como um sólido verde/azul (295 mg, 84 ™) SH (250 MHz, CDCI3) : 5,71 (6H, s, 6ArH) , 3,60 - 3,21 (30H, m, 60CH3 e 6CH2) , 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3) ; Sc (100 MHz, CDCI3) : 163,3, 153,9, 114,9, 88,4, 56,0, 45,2, 13,0 (faltava 1 carbono); vmax (KBr)/'cm'1: 2974, 1595, 1507, 1458, 1386, 1340, 1269, 1124, 1076, 843; m/z (ESI): 636,40 (100 ™, [M-HPFg] ê) .
Hexafluorofosfato de 2,6,lO-tris-dietilamino-4,8,12- trioxatrianguleo
Hexafluorofosfato de tris(4-dietilamino-2,6 - dimetoxifenil) carbénio (250 mg, 0,32 mmol) e Lil (428 mg, 3,20 mmol) foram adicionados a NMP (25 cm3). A mistura foi aquecida até 170 °C durante 4 h sob N2. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente durante a noite antes de ser deitada numa solução aquosa de KPF6 (125 cm3, 0,2 M) . 0 precipitado laranja resultante foi colhido por meio de filtração, e então dissolvido em DCM (100 cm3) . A solução foi lavada com uma solução aquosa de KPF6 (2 x 30 cm3, 0,2 M), seca (Na2S04 e o solvente removido. A cromatografia em coluna [1:2 EtOAc/DCM (Rf: 0,35)] deu o produto como um laranja sólido (96 mg, 47 %). SH (250 MHz, CDC13) : 6,45 (6H, s, 6ArH) , 3,53 (12H, q, J = 7 Hz, 6CH2) , 1,24 (18H, t, J = 7 Hz, 6CH3) ; Sc (100 MHz, CDCI3) : 155,8, 150,3, 94,3, 94,2, 46,0, 12,3; vmax (KBr) /cm" 1: 2977, 1647, 1605, 1509, 1446, 1349, 1281, 1139, 843; m/z (ESI): 498,27 (100 ™, [M-HPF6] É) . Síntese 27
Cloreto de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazínio
Cloreto de 3-dietilamino-7-dimetilaminofenazínio
Adaptado a partir de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem., 36, 1999, 25. N,j\r-dietil-l, 4-fenilenodiamina (1,00 g, 6,17 mmol) foi adicionada lentamente para diluir HC1 (700 ml, 32 ™) em H20 (100 cm3) . A mistura foi agitada até que fosse homogénea. N-[3-(dimetilamino)fenil]metanossulfonamida (1,32 g, 6,17 mmol) em metanol (60 cm3) foi adicionada, seguido de uma solução aquosa saturada de dicromato de potássio (2 cm3) . A mistura submetida a refluxo durante 15 min. A mistura foi arrefecida e diluída com água (200 cm3) , acidificada com ácido clorídrico (1 M) e então extraída com clorofórmio (6 x 30 cm3). Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o material alvo como um sólido verde (451 mg, 22 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,85 (2H, d, J = 10 Hz, 2ArH), 7,30 -7,25 (2H, m, 2ArH), 6,97 (2H, s, 2ArH), 3,51 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2) , 3,13 (6H, s, 2CH3) , 1,26 (6H, J = 7 Hz, 2CH3) ; m/z (ESI): 295 (26 ™, [M-C13É), 324 (100 ™). Síntese 28
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio
Perclorato de 3-dietilamino-7-dimetilaminooxazinio Adaptado a partir de um procedimento por: A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem., 1999, 923. 3-Dietilaminofenol (1,10 g, 6,67 mmol), N,N-dimetil-4- nitrosoanilina (1,00 g, 6,67 mmol) e ácido perclórico (1 cm3) foram aquecidos juntos em etanol (30 cm3) durante 5 min. A reação foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi colhido por meio de filtração e seco sob vácuo durante a noite. A cromatografia em coluna (1:9 metanol/diclorometano) deu o produto como um sólido verde (184 mg, 7 ™). SH (250 MHz, CDC13) : 7,76 - 7,71 (2H, m , 2ArH) , 7,19 -7,14 (2H, m, 2ArH), 6,98 - 6,95 (2H, m, 2ArH), 3,75 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2) , 3,43 (6H, s, 2CH3) , 1,39 (6H, J = 1 Hz, 2CH3) ; m/z (ESI) : 296 (100 ™, [Μ-Cl]É) .
Exemplo 2 - Atividade e índice Terapêutico Ensaio in vitro para estabelecer B50
Isto é descrito em detalhe no documento WO 96/30766. De forma breve, um fragmento de tau correspondente ao domínio de repetição do núcleo, que foi adsorvido a um substrato de fase sólida, é capaz de capturar tau solúvel de comprimento completo e ligar-se à tau com alta afinidade. Esta associação confere estabilidade contra a digestão proteolítica das moléculas de tau agregadas. 0 processo é autopropagável, e pode ser bloqueado seletivamente através de agentes farmacêuticos protótipo.
Mais especificamente, a tau truncada (resíduos 297-390, dGA) diluída em tampão de carbonato (pH 9,6) foi ligada à placa de ensaio, e a tau de comprimento completo (T40) foi adicionada na fase aquosa. 0 tampão de ligação da fase aquosa continha Tween-20 a 0,05 ™ e gelatina a 1 ™ em solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4). A tau ligada foi detetada utilizando mAb 499 que reconhece um epítopo N-terminal dentro da tau de comprimento completo da fase aquosa mas que é incapaz de reconhecer o fragmento da tau truncada ligada à fase sólida. A concentração do composto necessária para inibir a ligação tau-tau em 50 ™ é referida como o valor de B50. Ensaio baseado em células para estabelecimento da CE50 0 processo é descrito em maior detalhe no documento WO 02/055720. Essencialmente, as células de fibroblasto (3T6) expressam a tau de comprimento completo (ÍT40Í) sob o controlo de um promotor induzível, e níveis constitutivos baixos do fragmento da tau do núcleo de PHF (fragmento de 12 kD). Quando a expressão da T40 é induzida, ela passa por uma truncagem dependente da agregação dentro da célula, N-terminalmente a ~ αα 295 e C-terminalmente a ~ αα 390, produzindo assim níveis mais elevados do fragmento da tau do núcleo de PHF de 12 kD. A produção do fragmento de 12 kD pode ser bloqueada numa forma dependente da dose através de inibidores da agregação da tau. Efetivamente a quantificação da atividade inibitória dos compostos com respeito à produção proteolítica do fragmento de 12 kD dentro das células pode ser descrita inteiramente em termos dos mesmos parâmetros que descrevem a inibição da ligação tau-tau in vitro. Isto é, a extensão da produção proteolítica do fragmento de 12 kD dentro das células é determinada inteiramente pela extensão da ligação tau-tau através do domínio de repetição. A disponibilidade das proteases relevantes dentro da célula é não limitante. Os resultados são expressos como a concentração à qual existe uma inibição de 50 ™ da produção do fragmento de 12 kD. Isto é referido como o valor de CE50.
Toxicidade nas células - DL50 e índice terapêutico (Rxl) A toxicidade dos compostos descritos no presente documento foi avaliada no ensaio baseado em células utilizado para avaliar a CE50, A toxicidade foi medida através dos números de células depois de uma exposição de 24 horas ao composto utilizando um kit de ensaio de lactato desidrogenase TOX-7 (Sigma Biosciences) de acordo com as instruções do fabricante depois da lise das células restantes. Alternativamente foi utilizado um kit da Promega UK (CytoTox 96) , uma vez mais de acordo com as instruções do fabricante. 0 índice terapêutico (Rxl) foi calculado conforme se segue: Rxl = DL50 / CE50.
Quadro 2: Atividade e índice Terapêutico dos Compostos A a 0
Rsf ΘΣ'ΘΧΙΟ2.3.S i
Documento US 3.932.415 Documento DE 65282 Documento JP 2000/344684 Documento WO 96/30766 Documento WO 02/055720 Documento W002/075318
Albert, Journal of the Chemical Society 1947, 244. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299.
Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217. Bondareff, W. et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol. 53, No. 2, pp. 158-164.
Braak et al. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R.C.; pp. 149-189.
Chamberlin et al. Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 2263 .
Flament et al. Brain Res. 1990, 516, 15-19.
Goedert et al., 1989, EMBO J., Vol. 8, pp. 393-399. Goedert et al., 1989, Neuron, Vol. 3, pp. 519-526.
Gloster et al. J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Haley Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683. Harrington et al. Dementia 1994, 5, 215-228.
Hof et al. Acta Neuropathol. 1992, 85, 23-30.
Hof et al. Neurosci. Lett. 1992, 139, 10-14.
Ikeda et al. Neurosci. Lett. 1995, 194, 133-135.
Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725-2729.
Kang et al., 1987, Nature, Vol. 325, p. 733.
Kanitz and Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, N° 3, pp. 433-445.
Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56. Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633- 641.
Mukaetova-Ladinska, E.B., et al. , 2000, Am. J. Pathol.,
Vol. 157, N° 2, pp. 623-636.
Muller et al., Eur. J. Biochem., 54, 1975, 267.
Nealey and Driscoll, J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Novak et al., 1993, EMBO J., Vol. 12, pp. 365-370. Prostota and Kovtun Chemistry of Heterocyclic Compounds 2003, 39, 1537-1538.
Shelanski et al. (1973) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-768 Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4506-4510.
Wischik, et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888. Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218. Wischik et al. , 1997, in ÍMicrotubule-associated proteins: modifications in diseasef, Eds. Avila, J., Brandt, R. e Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241.
Wischik et al. (in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2a Edição, 2000, Eds. Dawbarn, D. e Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford.
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a Edição (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources,
Inc., Endicott, Nova Iorque, EUA) .
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Williams &amp; Wilkins, 2000.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994. Uddin, M. J., Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799 .
Laursen, B. W. , Krebs, F. C. , Nielsen, M. F. , Bechgaard, K., Christensen, J. B., Harrit, N., Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Love, S., Bridges, L.R. &amp; Case, C.P., Brain, 1995, 118, 119-129 fNeurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type CÍ.
Ohmi, K., Kudo, L.C., Ryazantsev, S., et al. Proceedings of the National Academy of Sciences 2009, 106, 8332-8337 fSanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathyí.
Sergeant, N., Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., et al. Human Molecular Genetics, 2001, 10, 2143-2155 ÍDysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type if, and references therein.
Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M., et al. Neurology, 2005, 65, 1636-1638, fSimilar brain tau pathology in DM2/PR0MM and DMl/Steinert diseasef.
McKee, A. , Cantu, R. , Nowinski, C. , Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. &amp; Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology &amp; Experimental Neurology 68, 709-735
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 3932415 A [0010] [0018] [0256] [0289] [0368] [0460] • JP 2000344684 A, Chamberlin [0010] [0011] [0460] • DE 65282 [0010] [0460] • WO 9630766 A [0012] [0013] [0453] [0460] • WO 02075318 A [0160] [0460] • WO 02055720 A [0456] [0460]
Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • MUKAETOVA-LADINSKA, E.B. et al. Am. J. Pathol. , 2000, vol. 157 (2), 623-636 [0005] [0460] • WISCHIK et al. PNAS, 1988, vol. 85, 4506-4510 [0006] [0007] • KANG et al. Nature, 1987, vol. 325, 733 [0006] [0460] • Neurobiology of Alzheimer's Disease. WISCHIK et al. The
Molecular and Cellular Neurobiology Series. Bios Scientific Publishers, 2000 [0006] [0460] • GOEDERT, M. et al. EMBO J., 1989, vol. 8, 393-399 [0007] • GOEDERT, M. et al. Neuron, 1989, vol. 3, 519-526 [0007] • WISCHIK, C.M. et al. PNAS USA, 1988, vol. 85, 4884-4888 [0007] • NOVAK, M. et al. EMBO J., 1993, vol. 12, 365-370 [0007] • JAKES, R. et al. EMBO J., 1991, vol. 10, 2725-2729 [0007] • WISCHIK et al. PNAS, 1996, vol . 93, 11213-11218 [0007] [0009] • WISCHIK, C.M. et al. Microtubule-associated proteins: modifications in disease. Harwood Academic Publishers, 1997, 185-241 [0008] • MENA, R. et al. Acta Neuropathol. , 1995, vol. 89, 50-56 [0009] • MENA, R. et al. Acta Neuropathol., 1996, vol. 91, 633-641 [0009] • LAI, R. Y. K. et al. Neurobiology of Ageing, 1995, vol. 16 (3), 433-445 [0009] • Neurobiology of Alzheimer's Disease. WISCHIK et al. The Molecular and Cellular Neurobiology Series. Bios Scientific Publishers, 2001 [0009] • BONDAREFF, W, et al. J. Neuropath. Exper. Neurol., 1994, vol. 53 (2), 158-164 [0009] [0460] • J. BIEHRINGER. Journal Fur Praktische Chemie [0010] • SHELANSKI et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973, vol. 70, 765-768 [0017] [0460]
• HOF P.R.; BOURAS C. ; BUÊE L. ; DELACOURTE A. ; PERL D.P. ; MORRISON J.H. Differential distribution of neurofibrillary tangles in the cerebral cortex of dementia pugilistica and Alzheimer's disease cases. Acta Neuropathol., 1992, vol. 85, 23-30 [0162] • MCKEE, A. ; CANTU, R. ; NOWINSKI, C. ; HEDLEY-WHYTE, E. ; GAVETT, B. ; BUDSON, A. ; SANT INI, V. ; LEE, H.-S. ; KUBILUS, C. ; STERN, R. Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology &amp; Experimental Neurology, 2009, vol. 68, 709-735 [0162] [0460] • FLAMENT S.; DELACOURTE A. ; MANN D.M.A. Phosphorylation of tau proteins: a major event during the process of neurofibrillary degeneration. A comparative study between AD and Down's syndrome. Brain Res., 1990, vol. 516, 15-19 [0163] • HARRINGTON, C.R. ; PERRY, R.H. ; PERRY, E.K. ; HURT, J. ; MCKEITH, I.G. ; ROTH, M. ; WISCHIK, C.M. Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphosphorylated tau protein. Dementia, 1994, vol. 5, 215-228 [0163] • HOF P.R. ; CHARPIOT, A. ; DELACOURTE A. ; BUEE, L. ; PUROHIT, D. ; PERL D.P. ; BOURAS, C. Distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism. Neurosci. Lett., 1992, vol. 139, 10-14 [0163] • IKEDA K. ; AKIYAMA H. ; KONDO H. ; ARAI T. ; ARAI N. ; YAGISHITA S. Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrillary tangles. Neurosci. Lett., 1995, vol. 194, 133-135 [0163] • LOVE, S. ; BRIDGES, L.R. ; CASE, C.P. Brain, 1995, vol. 118, 119-129 [0164] • OHMI, K. ; KUDO, L.C. ; RYAZANTSEV, S. et al. PNAS, 2009, vol. 106, 8332-8337 [0164] • SERGEANT, N. ; SABLONNIERE, B. ; SCHRAEN - MASCHKE, S. et al. Human Molecular Genetics, 2001, vol. 10, 2143-2155 [0164] • MAURAGE, C.A. ; UDD, B. ; RUCHOUX, M.M. et al. Neurology, 2005, vol. 65, 1636-1638 [0164] • Spectrum of pathology. BRAAK, H. ; DEL TREDICI, K ; BRAAK, E. In Mild cognitive impairment: Aging to
Alzheimer's disease. 2003, 149-189 [0165] • Handbook of Pharmaceutical Additives. Synapse Information
Resources, Inc., Endicott, 2001 [0187] [0460] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Lippincott, Williams &amp; Wilkins, 2000 [0187] [0460] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1994 [0187] [0460] • N. F. HALEY. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1977, vol. 14, 683 [0360] • J. BIEHRINGER. Journal Fur Praktische Chemie, 1896, vol. 54, 235 [0366] • J. BZEHRZNGER. Journal Fur Praktische Chemie, 1896, vol. 54, 217 [0368] • J. BZEHRZNGER. Chemische Berichte, 1894, vol. 27, 3299 [03683 • ALBERT. Journal of the Chemical Society, 1947, 244 [0460] • BZEHRZNGER. Chemische Berichte, 1894, vol. 27, 3299 [0460] • BZEHRZNGER. Journal Fur Praktische Chemie, 1896, vol. 54, 217 [0460] • BRAAK et al. Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease. 2003, 149-189 [0460] • CHAMBERLIN et al. Journal of Organic Chemistry, 1962, vol. 27, 2263 [0460] • FLAMENT et al. Brain Res., 1990, vol. 516, 15-19 [0460] • GOEDERT et al. EMBO J., 1989, vol. 8, 393-399 [0460] • GOEDERT et al. Neuron, 1989, vol. 3, 519-526 [0460] • GLOSTER et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, vol. 36, 25 [0460] • HALEY. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1977, vol. 14, 683 [0460] • HARRINGTON et al. Dementia, 1994, vol. 5, 215-228 [0460] • HOF et al. Acta Neuropathol., 1992, vol. 85, 23-30 [0460] • HOF et al. Neurosci. Lett., 1992, vol. 139, 10-14 [0460] • IKEDA et al. Neurosci. Lett., 1995, vol. 194, 133-135 [0460] • JAKES et al. EMBO J., 1991, vol. 10, 2725-2729 [0460] • KANITZ ; HARTMANN. Eur, J, Org, Chem., 1999, 923 [0460] • LAI et al. Neurobiology of Ageing, 1995, vol. 16 (3), 433-445 [0460] • MENA et al. Acta Neuropathol., 1995, vol. 89, 50-56 [0460] • MENA et al. Acta Neuropathol. , 1996, vol. 91, 633-641 [0460] • MULLER et al. Eur. J. Biochem., 1975, vol. 54, 267 [0460] • NEALEY; DRISCOLL. J. Hetero. Chem., 1966, vol. 3, 228 [0460] • NOVAK et al. EMBO J., 1993, vol. 12, 365-370 [0460] • PROSTOTA; KOVTUN. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2003, vol. 39, 1537-1538 [0460] • WISCHIK et al. PNAS USA, 1988, vol. 85, 4506-4510 [0460] • WISCHIK et al. PNAS USA, 1988, vol. 85, 4884-4888 [0460] • WISCHIK et al. PNAS USA, 1996, vol. 93, 11213-11218 [0460] • WISCHIK et al. Microtubule-associated proteins: modifications in disease. Harwood Academic Publishers, 1997, 185-241 [0460] • UDDIN, M. J. ; MARNETT L., J. Organic Letters, 2008, vol. 10, 4799 [0460] • LAURSEN, B. W. ; KREBS, P. C. ; NIELSEN, M. F. ; BECHGAARD, K. ; CHRISTENSEN, J. B. ; HARRIT, N. Journal of the American Chemical Society, 1998, vol. 120, 12255 [0460] • LOVE, S. ; BRIDGES, L.R. ; CASE, C.P. Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C. Brain, 1995, vol. 118, 119-129 [0460] • OHMI, K. ; KUDO, L.C. ; RYAZANTSEV, S. et al. Sanfilippo syndrome type B, a lysosomal storage disease, is also a tauopathy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, vol. 106, 8332-8337 [0460] • SERGEANT, N. ; SABLONNIERE, B. ; SCHRAEN - MASCHKE, S. et al. Dysregulation of human brain microtubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1. Human Molecular Genetics, 2001, vol. 10, 2143-2155 [0460] • MAURAGE, C.A. ; UDD, B. ? RUCHOUX, M.M. et al. Similar brain tau pathology in DM2/PROMM and DMl/Steinert disease. Neurology, 2005, vol. 65, 1636-1638 [0460]

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto para utilização num método de tratamento ou profilaxia do corpo humano ou animal por meio de terapêutica, em que o composto é um composto de fórmula (I) : (I) em que: X" é um contra-ião; -R5 é -H, ou Ci-.6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A; cada -R5a é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC (=0) R6, -NR6C (=0) R6 , -C (=0) 0R6, -0C (=0) R6 , -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, e -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, -S (=0) R6, -S (=0) 2R6, e -S (=0) 20H; cada -R6 é independentemente Ci_4alquilo alifático saturado, fenilo, ou benzilo; -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R1Sa, e -R16b são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e Ci-4 alquilo alif ático saturado.
2. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de fórmula (Ic) :
(Ic) em que X e R3 são como foram definidos para os compostos de fórmula (I).
3. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em: NO3”, C104” , F~, Cl”, Br” , I”, ZnCl3”, FeCLi" e PF6".
4. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Composto_ _Estrutura e Nome_ A
Cloreto de 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] xantilio B
Nitrato 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino El,9-bc:1',9'-hi] xantilio c
Perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15-octahidro-lH,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1- be;9',9a"1'-hi] xantilio D
Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H“diquinolizino[1,9-bc;1',9'-hi] xantilio ΆΕ
Nitrato de 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-lH,5H,11H,15H-diquinolizino [1,9-bc:1',9'-hi]xantilio
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma condição de taupatia, doença de agregação de proteína tau, doença de Alzheimer (DA) , doença de Pick, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) , demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneração pallido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneração pallido-nigro- lousiana (PNLD), degeneração corticobasal (CBD), Demência com grãos Argirofilicos (AgD), Demência pugilistica (DP) , Sindrome de Down (DS) , Demência com corpos de Lewy (DLB) Panencefalite esclerosante subaguda (SSPE), MCI, doença de Neumann Pick do tipo C (NPC) , sindrome de Sanfilippo do tipo B, mucopolisacaridose III B (MPS III B) , distrofias miotónicas (DM), DM1 ou DM2, ou encefalopatia traumática crónica (CTE).
6. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 no fabrico de um medicamento para utilização num método de tratamento ou profilaxia de uma condição de taupatia, doença de agregação de proteína tau, doença de Alzheimer (DA), doença de Pick, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), demência frontotemporal (FTD), demência frontotemporal com parkinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), complexo de desinibição-demência-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC), degeneração pallido-ponto-nigral (PPND), síndrome de Guam-ALS, degeneração pallido-nigro-lousiana (PNLD), degeneração corticobasal (CBD), Demência com grãos Argirofílicos (AgD), Demência pugilística (DP), Síndrome de Down (DS), Demência com corpos de Lewy (DLB) Panencefalite esclerosante subaguda (SSPE),MCI, doença de Neumann Pick do tipo C (NPC), síndrome de Sanfilippo do tipo B, mucopolisacaridose III B (MPS III B) , distrofias miotónicas (DM), DM1 ou DM2, ou encefalopatia traumática crónica (CTE).
7. Um método de reverter ou inibir a agregação de proteína tau in vitro que compreende colocar em contato o agregado ou proteína com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
8. Um composto para utilização num método de diagnóstico ou prognóstico de uma proteinopatia tau, em que o composto é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4; e em que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a, um ou mais marcadores detetáveis.
9. Utilização de um composto no fabrico de um reagente de diagnóstico ou prognóstico para utilização no diagnóstico ou prognóstico de uma proteinopatia tau de paciente, em que o composto é um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4; e em que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a, um ou mais marcadores detetáveis.
10. Um método de marcação ou deteção proteína tau ou proteína tau agregada in vitro que compreende a etapa de: colocar em contato a proteína tau ou proteína tau agregada com um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4; em que o composto incorpora, é conjugado a, é quelado com, ou é de outro modo associado a, um ou mais marcadores detetáveis; e detetar, opcionalmente, a presença e/ou quantidade do dito composto ligado a proteína tau (ou proteína tau agregada).
11. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o dito método de diagnóstico ou prognóstico de uma proteinopatia tau compreende as etapas de: (i) introduzir o composto no indivíduo, (ii) determinar a presença e/ou quantidade do dito composto ligado a proteína tau ou proteína tau agregada no cérebro do indivíduo, (iii) correlacionar o resultado da determinação feita em (ii) com o estado de doença do indivíduo. (I)
12. Um composto de fórmula (I):
em que: X" é um contra-ião; -Rb é etilo não substituído; ou Ci-6alquilo saturado que é substituído com um ou mais substituintes -R5a; cada -R5A é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, - NHC (=0) R6, -NRsC(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2, - C (=0) NHR6, e -C(=0)NR62í -C(=0)R6, -C(=0)0H, -S (=0)R6, - S(=0)2R6, e -S (=0) 20H; cada -R6 é independentemente Ci-4alquilo alifático saturado, fenilo, ou benzilo; e -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -Rlsb, -R16a, e -R16b são, cada um, independentemente selecionados a partir de H e Ci-4 alquilo alifático saturado; com a condição de que o composto não seja: perclorato de 8-(trifluorometil)-2,3,5,6,11,12,14,15- octahidro-lH,4H,10H,13H-diquinolizino[9,9a,1-bc;9',9a'1'-hi] xantílio ("composto C") .
13. Um composto de fórmula (I):
(!) em que: X" é um contra-ião; -R5 é -H, ou Ci-6alquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A; cada -RdA é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR5, -SH, -SR6, -CN, -N02f -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NRSC(=0) R6, -C (=0) OR6, -0C(=0)R5, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, e -C(=0)NR52, -C (=0) R6, -C (=0) OH, -S (=0) R6, -S(=0)2R6, e -S(=0)20H; cada -R6 é independentemente Ci_4alquilo alifãtico saturado, fenilo, ou benzilo; e -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R163, e -Rlsb são, cada um, independentemente Ci_4 alquilo alifãtico saturado.
14. Um composto de fórmula (I):
(I) em que: X- é N03’; -R5 é -H, ou Ci_salquilo saturado, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A, ou fenilo, que é substituído ou não substituído com um ou mais substituintes -R5A; cada -RbA é independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, - NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2í -C(=0)NHR6, e -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, - S (=0) R6, -S(=0)2R6, e -S (=0) 20H; cada -R6 é independentemente C;l-4alquilo alifãtico saturado, fenilo, ou benzilo; e _pi.3a _p1-3b .13143 -P14b _R15a _D15b _pl.6a -P 461:3 ís. ι aS. / A\ ; JA. / / I\. ( Ja / tí 1\ bClU / cada um, independentemente selecionados a partir de -H e Ci-4 alquilo alifático saturado.
15. Um composto de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 14 em que o composto é um composto de fórmula (Ic) :
(Ic) em que X" e Rb são como foram definidos anteriormente.
16. Um composto de acordo com a reivindicação 14, em que o composto é: Composto_ Estruturae Nome B
Nitrato 2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquino1i z ino[1,9-bc:1',9'-hi] xantilio
17. Um composto de acordo com a reivindicação 13, em que o composto é: Composto_Estrutura e Nome_ ÂE
Nitrato 1,1,7,7,11,11,17,17-octametil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-lH,5H,11H,15H-diguinolizino[1,9-bc:1',9'-hi] xantílio
18. Um composto de acordo com a reivindicação 12, em que o composto é: Composto_Estrutura e Nome_ D
Cloreto de 8-etil-2,3,6,7,12,13,16,17-octahidro-1H,5H,11H,15H-diquinolizino[1,9-bc;1',9'- hi]xantílio
PT97715783T 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos como medicamentos PT2373660T (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12128808P 2008-12-10 2008-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2373660T true PT2373660T (pt) 2016-11-04

Family

ID=41716277

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT201635612T PT3689346T (pt) 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos para tratar taupatias
PT161771142T PT3112358T (pt) 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos
PT97715783T PT2373660T (pt) 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos como medicamentos

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT201635612T PT3689346T (pt) 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos para tratar taupatias
PT161771142T PT3112358T (pt) 2008-12-10 2009-12-10 Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8658665B2 (pt)
EP (4) EP4327874A2 (pt)
JP (3) JP5814125B2 (pt)
KR (6) KR101892885B1 (pt)
CN (2) CN102307878B (pt)
AU (1) AU2009326173B2 (pt)
BR (3) BR122020004985B1 (pt)
CA (3) CA3039907C (pt)
DK (3) DK3112358T3 (pt)
ES (2) ES2600278T3 (pt)
FI (1) FI3689346T3 (pt)
HK (2) HK1163078A1 (pt)
MX (2) MX367131B (pt)
PL (2) PL3112358T3 (pt)
PT (3) PT3689346T (pt)
SI (2) SI3112358T1 (pt)
WO (1) WO2010067078A2 (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2600278T3 (es) * 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos
US8828986B2 (en) 2011-04-20 2014-09-09 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US8785434B2 (en) 2010-04-30 2014-07-22 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US20220288096A1 (en) * 2013-05-07 2022-09-15 Seelos Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
WO2014196464A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 株式会社Adeka 着色感光性組成物及び新規化合物
WO2016184911A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of the neuropathology of patients suffering from myotonic dystrophy type 1 (dm1)
CN106009761B (zh) * 2016-05-31 2017-08-15 延边大学 一种派洛宁染料的制备方法
EP3357928B1 (en) 2017-02-03 2021-01-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel dyes with phosphinic acid, phosphinate, phosphonate and phosphonamidate substituents as auxochromic groups and methods for preparing the same
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
WO2020019289A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
KR102496845B1 (ko) * 2018-08-08 2023-02-08 서울대학교산학협력단 진단 지표로서 베타-아밀로이드 수준과 함께 혈장 타우 수준을 사용하는 알츠하이머병의 진단 및 치료 방법
BR112022014580A2 (pt) * 2020-01-24 2022-09-27 Univ Oregon Health & Science Compostos fluoróforos à base de oxazina para imageamento nervo-específico

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE65282C (de) A. Leonhardt & Co. in Mühlheim i. H Verfahren zur Ueberführung von Rhodaminfarbstoffen in gelbere Farbstoffe durch Oxydationsmittel
US2397423A (en) 1943-03-17 1946-03-26 Us Rubber Co Parasiticidal preparations
US3284205A (en) * 1963-09-17 1966-11-08 Horizons Inc Benzotriazole and heterocyclic ketimide activators for leuco compounds
US3620748A (en) 1966-01-07 1971-11-16 Horizons Research Inc N-vinyl amine/halogen liberating composition sensitized with 9-vinyl carbazoles or polyacenes, or transannular peroxides of polyacenes
DE1915910A1 (de) * 1969-03-28 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Spektral sensibilisierte photographische Direktpositiv-Emulsion
BE756085A (de) 1969-09-12 1971-03-15 Agfa Gevaert Nv Spectraal gesensibiliseerd fotografisch materiaal
US3873940A (en) * 1971-08-09 1975-03-25 Eastman Kodak Co Laser media containing rigidized dyes
US3932415A (en) * 1972-04-17 1976-01-13 Eastman Kodak Company Pyrylium dyes having a fused rigidized nitrogen-containing ring
BE806408A (nl) 1973-10-23 1974-04-23 Oce Van Der Grinten Nv Tonerpoeder voor het ontwikkelen van elektrostatische beelden
JPS52113738A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Canon Inc Electrostatically developing toner
US4065315A (en) 1976-04-26 1977-12-27 Dynachem Corporation Phototropic dye system and photosensitive compositions containing the same
CS193815B1 (en) 1977-03-28 1979-11-30 Jaroslav Senkyr Fluid membranes in function of the ionto-convertors for the nitrate iont selective electrode
DE3322945A1 (de) 1983-06-25 1985-01-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Laserfarbstoffe
JPS61165307A (ja) * 1985-01-18 1986-07-26 Asahi Chem Ind Co Ltd ３，６−ジアミノキサンテン誘導体を含有する除草剤
JPS62278571A (ja) 1986-05-27 1987-12-03 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナ−
JPS63131148A (ja) 1986-11-21 1988-06-03 Ricoh Co Ltd 静電潜像現像用乾式トナ−
DE3714289A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
DE3714288A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
AU3008289A (en) 1988-02-22 1989-08-24 Eastman Kodak Company Novel thiorhodamines and a novel method of preparation
JPH01229003A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4326460A1 (de) 1992-08-10 1994-02-17 Ciba Geigy Verfahren zum Färben von Materialien auf der Basis von Hydroxyapatit
US5547831A (en) * 1992-11-18 1996-08-20 Canon Kabushiki Kaisha Dry process silver salt photosensitive material and image forming method making use of this dry process silver salt photosensitive material
JPH06208191A (ja) 1992-11-18 1994-07-26 Oriental Photo Ind Co Ltd 乾式銀塩感光体及びこの乾式銀塩感光体を用いた画像形成方法
JPH06236000A (ja) 1993-02-12 1994-08-23 Showa Denko Kk 光消色性記録材料
JPH0785972A (ja) 1993-09-20 1995-03-31 Toshiba Corp 有機ｅｌ素子
US5459268A (en) 1993-10-25 1995-10-17 Molecular Probes, Inc. Xanthylium dyes that are well retained in mitochondria
GB9506197D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JPH08324117A (ja) 1995-05-30 1996-12-10 Ricoh Co Ltd 光情報記録媒体
EP0805441B1 (de) * 1996-05-03 2003-10-08 Ciba SC Holding AG Optische Speichermedien mit hoher Kapazität, die Xanthenfarbstoffe enthalten
US20030044776A1 (en) 1998-09-25 2003-03-06 James A. Dykens Compositions and methods for identifying agents that alter mitochondrial permeability transition pores
JP3886271B2 (ja) 1998-11-27 2007-02-28 シスメックス株式会社 赤芽球の分類計数用試薬及び分類計数方法
JP2000344684A (ja) 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
EP1276734A1 (en) * 2001-04-02 2003-01-22 Theratechnologies Inc. Halogenated rhodamine derivatives and applications thereof
US7166478B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-23 Enzo Life Sciences, Inc., C/O Enzo Biochem, Inc. Labeling reagents and labeled targets, target labeling processes and other processes for using same in nucleic acid determinations and analyses
WO2004005389A1 (ja) 2002-07-09 2004-01-15 Orient Chemical Industries, Ltd. 核効果抑制剤、結晶性樹脂組成物及び結晶性樹脂組成物の結晶化制御法
JP2004061947A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版原版
WO2005012436A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Versamatrix A/S Triangulenium fluorescent dyes and polymers comprising such dyes
ATE531767T1 (de) 2003-08-21 2011-11-15 Merck Patent Gmbh Cyanoborat-farbstoffe
EP1670540A2 (en) * 2003-09-05 2006-06-21 The General Hospital Corporation Photodynamic inactivation of bacterial spores
CA2548468C (en) * 2003-12-05 2012-05-29 Universite De Montreal The use of dead cell material obtained from rhodamine-based photodynamic therapy in the treatment or prevention of immunologic disorders, infections and cancers
US8029765B2 (en) 2003-12-24 2011-10-04 Masimo Laboratories, Inc. SMMR (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors
EP1713457A2 (de) * 2004-02-11 2006-10-25 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Neue arzneimittel und diagnostische zusammensetzungen f r be handlung und diagnose von neurodegenerativen erkrankungen und amyloid-krankheiten
CN1594463A (zh) 2004-07-02 2005-03-16 林劲冬 光催化氧化还原降解消色板书墨水及其降解促进剂
US7906500B2 (en) * 2004-08-02 2011-03-15 The Research Foundation Of State University Of New York Chalcogenoxanthylium dyes for purging blood pathogens and for photodynamic therapy
CN101132796A (zh) * 2005-02-17 2008-02-27 独立行政法人科学技术振兴机构 含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物
CN101203242A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 健泰科生物技术公司 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法
FR2889060B1 (fr) 2005-08-01 2009-05-15 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct amidoxanthenique et procede de teinture l a mettant en oeuvre
CN101325986B (zh) * 2005-10-06 2012-12-26 西巴特殊化学制品控股公司 *嗪二硫化物染料
EP2013191B3 (en) * 2006-03-29 2019-02-27 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10h-phenothiazine salts and their use
EP2853293B1 (en) 2006-03-29 2017-11-22 WisTa Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
FR2915878B1 (fr) 2007-05-07 2009-08-21 Oreal Compositions comprenant des colorants directs xantheniques fluores, procedes de mise en oeuvre et utilisations.
US8247145B2 (en) 2007-09-07 2012-08-21 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Magenta toner for developing electrostatic image
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
WO2010033011A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Cancer Research Initiatives Foundation Rosamine derivatives as agents for the treatment of cancer
ES2600278T3 (es) 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200133394A (ko) 2020-11-27
MX367131B (es) 2019-08-06
WO2010067078A8 (en) 2010-09-02
DK3112358T3 (da) 2020-06-02
HK1163078A1 (zh) 2012-09-07
KR102508594B1 (ko) 2023-03-09
US9549933B2 (en) 2017-01-24
ES2600278T3 (es) 2017-02-08
EP3689346A1 (en) 2020-08-05
US20140161731A1 (en) 2014-06-12
KR102194167B1 (ko) 2020-12-22
CN104367571A (zh) 2015-02-25
PL2373660T3 (pl) 2017-02-28
KR20190117818A (ko) 2019-10-16
PL3112358T3 (pl) 2020-11-16
PT3112358T (pt) 2020-06-23
JP2012511560A (ja) 2012-05-24
CN102307878B (zh) 2014-10-15
EP4327874A2 (en) 2024-02-28
JP2017019823A (ja) 2017-01-26
BRPI0922326A2 (pt) 2016-01-05
EP2373660A2 (en) 2011-10-12
BR122020004985B1 (pt) 2021-04-27
KR102035442B1 (ko) 2019-10-22
AU2009326173A1 (en) 2010-06-17
BRPI0922326B8 (pt) 2021-05-25
JP6148270B2 (ja) 2017-06-14
US8658665B2 (en) 2014-02-25
KR20170070258A (ko) 2017-06-21
KR101892885B1 (ko) 2018-08-28
EP3689346B1 (en) 2024-01-24
KR102358299B1 (ko) 2022-02-08
US10399955B2 (en) 2019-09-03
JP5814125B2 (ja) 2015-11-17
AU2009326173B2 (en) 2014-10-30
KR20110092357A (ko) 2011-08-17
KR20220018077A (ko) 2022-02-14
EP3112358B1 (en) 2020-04-29
CA3039907A1 (en) 2010-06-17
HK1207319A1 (en) 2016-01-29
WO2010067078A3 (en) 2010-11-18
SI3112358T1 (sl) 2020-09-30
CA2745203A1 (en) 2010-06-17
WO2010067078A2 (en) 2010-06-17
KR101750119B1 (ko) 2017-06-22
PT3689346T (pt) 2024-03-06
MX339644B (es) 2016-06-03
BRPI0922326B1 (pt) 2021-02-02
EP3112358A3 (en) 2017-01-11
ES2799892T3 (es) 2020-12-22
KR20180054900A (ko) 2018-05-24
FI3689346T3 (fi) 2024-03-18
CN102307878A (zh) 2012-01-04
DK3689346T3 (da) 2024-02-26
EP3112358A2 (en) 2017-01-04
MX2011005842A (es) 2011-06-17
EP2373660B1 (en) 2016-08-17
US20170088534A1 (en) 2017-03-30
DK2373660T3 (en) 2016-11-28
CA3176480A1 (en) 2010-06-17
SI2373660T1 (sl) 2016-12-30
CA2745203C (en) 2019-06-04
BR122020004984B1 (pt) 2021-04-27
US20110300074A1 (en) 2011-12-08
CA3039907C (en) 2022-12-13
JP2015134797A (ja) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2373660T (pt) Sais de xantílio 3,6-dissubstituídos como medicamentos
PT2001556E (pt) Compostos de tionínio e a sua utilização
AU2014280990B2 (en) 3,6-disubstituted xanthylium salts as medicaments