MX2011005842A - Sales de xantilio 3,6-disustituidas. - Google Patents

Sales de xantilio 3,6-disustituidas.

Info

Publication number
MX2011005842A
MX2011005842A MX2011005842A MX2011005842A MX2011005842A MX 2011005842 A MX2011005842 A MX 2011005842A MX 2011005842 A MX2011005842 A MX 2011005842A MX 2011005842 A MX2011005842 A MX 2011005842A MX 2011005842 A MX2011005842 A MX 2011005842A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
compound according
saturated
treatment
bis
Prior art date
Application number
MX2011005842A
Other languages
English (en)
Other versions
MX339644B (es
Inventor
Claude Michel Wischik
John Mervyn David Storey
Charles Robert Harrington
Scott Clunas
Janet Elizabeth Rickard
David Horsley
Original Assignee
Wista Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wista Lab Ltd filed Critical Wista Lab Ltd
Publication of MX2011005842A publication Critical patent/MX2011005842A/es
Publication of MX339644B publication Critical patent/MX339644B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/46—Phenazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/38—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/04—Diaryl- or thriarylmethane dyes derived from triarylmethanes, i.e. central C-atom is substituted by amino, cyano, alkyl
    • C09B11/10—Amino derivatives of triarylmethanes
    • C09B11/24—Phthaleins containing amino groups ; Phthalanes; Fluoranes; Phthalides; Rhodamine dyes; Phthaleins having heterocyclic aryl rings; Lactone or lactame forms of triarylmethane dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B11/00—Diaryl- or thriarylmethane dyes
    • C09B11/28—Pyronines ; Xanthon, thioxanthon, selenoxanthan, telluroxanthon dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B17/00—Azine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B19/00—Oxazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B21/00—Thiazine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7047—Fibrils-Filaments-Plaque formation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere generalmente a procedimientos, usos, métodos y materiales que utilizan compuestos de xantilio particulares, incluyendo compuestos de la fórmula (I) y (II), como se definen más en la presente. (ver fórmulas (I) y (II)) Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías, tales como enfermedad de Alzheimer.

Description

SALES DE XANTILIO 3 , 6 -DISUSTITUIDAS Campo de la Invención Esta invención se refiere generalmente a procedimientos, usos, métodos y materiales que utilizan compuestos de xantilio particulares. Estos compuestos son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de tauopatías, tales como enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la Invención Un número de patentes y publicaciones se citan en la presente para describir y divulgar de manera más completa la invención y el estado de la técnica a la cual pertenece la invención. Cada una de estas referencias se incorpora en la presente por referencia en su totalidad en la presente descripción, al mismo grado de que si cada referencia individual estuviera indicada específica e individualmente como incorporada por referencia.
A lo largo de esta descripción, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto indique lo contrario, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
Debe notarse que, según se usa en la descripción y REF . : 220407 las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente indique lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de estos portadores, y similares.
Los intervalos se expresan comúnmente en la presente como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando este intervalo es expresado, otra modalidad incluye del valor particular y/o al otro valor particular. En forma similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente" , se entenderá que el valor particular forma otra modalidad.
Las condiciones de demencia tales como enfermedad de Alzheimer (AD) se caracterizan frecuentemente por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteináceas tales como placas ß-amiloides y marañas neurofibrilares (NFTs) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona ampliamente con la degeneración neurofibrilar patológica y atrofia cerebral, así como con deterioro cognitivo (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska , E.B., et al., 2000, Am. J. Pathol . , vol . 157, No. 2, pp . 623-636).
En AD, tanto las placas neuríticas como NFTs contienen filamentos helicoidales apareados (PHFs) , de los cuales un gran constituyente es la proteína tau asociada a microtúbulos (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1988, PNAS E.U.A., vol. 85, pp. 4506-4510). Las placas contienen también fibrillas ß-amiloides extracelulares derivadas del procesamiento anormal de proteína precursora amiloide (APP) (véase, por ejemplo, Kang et al., 1987,Nature, vol. 325, pp . 733). Un artículo por Wischik et al. (en "Neurobiology of Alzheimer's Disease', 2a edición, 2000, Eds . Dawbarn, D. y Alien, S. J. , The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford) describe en detalle el papel putativo de la proteína tau en la patogénesis de demencias neurodegenerativas. La pérdida de la forma normal de tau, acumulación de PHFs patológica, y pérdida de sinapsis en la corteza media frontal se correlacionan todas con deterioro cognitivo asociado. Además, la pérdida de sinapsis y pérdida de células piramidales ambas se correlacionan con medidas morfométricas de patología neurofibrilar reactiva con tau, lo cual establece un paralelo, a un nivel molecular, en casi toda la redistribución total del fondo de proteína tau a partir de una forma soluble a una polerimerizada (es decir, PHFs) en enfermedad de Alzheimer.
Tau existe en isoformas empalmadas alternativamente, las cuales contienen tres o cuatro copias de una secuencia de repetición que corresponde al dominio de unión a microtúbulos (véase, por ejemplo, Goedert, M. , et al., 1989, EMBO J., vol . 8, pp. 393-399; Goedert, M. , et al., 1989, Neuron, vol. 3, pp . 519-526). Tau en PHFs es procesada proteolíticamente a un dominio central (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1988, PNAS E.U.A. vol. 85, p . 4884-4888; Wischik et al., 1988, PNAS E.U.A. , vol. 85, pp . 4506-4510; Novak, M. , et al., 1993, EMBO J., vol. 12, p . 365-370) que está compuesto de una versión de fases desplazadas del dominio de repetición; sólo tres repeticiones están implicadas en la interacción tau-tau estable (véase, por ejemplo, Jakes, R. , et al., 1991, EMBO J. , vol. 10, pp . 2725-2729) . Una vez formados, los agregados de tau tipo PHF actúan como semillas para la captura adicional y proporcionan una plantilla para procesamiento proteolítico de proteína tau de longitud completa (véase, por ejemplo, Wischik et al., 1996, PNAS E.U.A., vol. 93, pp . 11213-11218).
El desplazamiento de fases que se observa en el dominio de repetición de tau incorporada en PHFs sugiere que el dominio de repetición sufre un cambio en conformación inducido durante su incorporación en el filamento. Durante el inicio de AD, se contempla que este cambio en conformación podría ser iniciado por la unión de tau a un substrato patológico, tal como proteínas de membrana dañadas o mutadas (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., et al., 1997, en "Microtubule-associated proteins: modifications in disease" , Eds . Avila, J. , Brandt, R. y Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) p . 185-241).
En el curso de su formación y acumulación, los PHFs se ensamblan primero para formar agregados amorfos dentro del citoplasma, probablemente a partir de oligómeros tau tempranos que son truncados antes de, o en el transcurso de, el ensamble de PHF (véase, por ejemplo, Mena, R. , et al., 1995, Acta Neuropathol , vol . 89, pp . 50-56; Mena, R. , et al., 1996, Acta Neuropathol., vol. 91, pp. 633-641). Estos filamentos pasan después a formar NFTs intracelulares clásicos. En este estado, los PHFs consisten en un núcleo de tau truncado y un recubrimiento exterior peludo que contiene tau de longitud completa (véase, por ejemplo, ischik et al., 1996, PNAS E.U.A., vol. 93, p . 11213-11218). El proceso de ensamble es exponencial, consumiendo el fondo celular de tau funcional normal e induciendo nuevas síntesis de tau para constituir el déficit (véase, por ejemplo, Lai, R. Y. K. , et al., 1995, Neurobiology of Ageing, vol. 16, No. 3, pp. 433-445) . Eventualmente, el deterioro funcional de la neurona progresa hasta el punto de la muerte celular, dejando detrás un NFT extracelular . La muerte celular está altamente correlacionada con el número de NFTs extracelulares (véase, por ejemplo, Wischik et al., en 'Neurobiology of Alzheimer's Disease' , 2a edición, 2001, Eds . Dawbarn, D. y Alien, S.J. The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Ya que las marañas son extruidas en el espacio extracelular, existe una pérdida progresiva del recubrimiento exterior peludo de la neurona con pérdida correspondiente de inmunorreactividad de tau N-terminal, pero la preservación de inmunorreactividad de tau asociada con el núcleo PHF (véase, por ejemplo, Bondareff, . et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol . , vol . 53, No. 2, pp. 158-164) .
Los compuestos de xantilio (también conocidos como compuestos de pironina) han mostrado previamente actuar como colorantes fluorescentes. Los compuestos de xantilio descritos previamente incluyen: JP 2000/344684 describe el uso de conpuestos de xantilio, tales como el compuesto G y AA, como sondas para enfermedades que acumulan proteína ß-amiloide.
WO 96/30766 describe el uso de un compuesto de xantilio, DMAXC, como capaz de inhibir interacciones de proteína tau-tau: Compuesto Estructura y Nombre a© DMAXC ~ Me2 NNJCC OCL NMe2 © " Cloruro de 3,6-bis-dimetilamino xantilio Las diaminofenotiazinas han mostrado previamente inhibir una agregación de proteínas tau y romper la estructura de PHFs, y revertir la estabilidad proteolítica del núcleo del PHF (véase, por ejemplo, WO 96/30766, F Hoffman-La Roche) . Estos compuestos se describieron para usarse en el tratamiento o profilaxis de varias enfermedades, incluyendo enfermedad de Alzheimer. Estos incluyen, entre otros : Se entenderá que el término 'compuestos de xantilio' , según se usa en la presente, se refiere generalmente a compuestos que tienen una estructura central de xantilio y a compuestos que tienen estructuras centrales relacionadas incluyendo, pero no limitados a tioxantilio, fenazinio, oxazinio y tioninio.
No obstante las descripciones anteriores, se apreciará que la provisión de uno o más compuestos de xantilio, no previamente identificados específicamente como siendo efectivos inhibidores de la agregación de proteína tau, proporcionaría una contribución a la técnica.
Descripción Detallada de la Invención Los presentes inventores han identificado ahora ciertos compuestos de xantilio como efectivos inhibidores de la agregación de proteína tau y en formas preferidas tienen ciertas otras propiedades deseables, por ejemplo en comparación con los compuestos de la técnica anterior descritos arriba.
Como se indicó arriba, las proteínas tau se caracterizan como siendo una entre un número más grande de familias de proteínas que se co-purifican con microtúbulos durante ciclos repetidos de ensamble y desensamble (Shelanski et al. Proc. Nati. Acad. Sci . E.U.A. 1973, 70, 765-768), y se conocen como proteínas asociadas a microtúbulos (MAPs) . Los miembros de la familia tau comparten las características comunes de tener un segmento N-terminal característico, secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos insertadas en el segmento N-terminal, las cuales son reguladas en desarrollo en el cerebro, una región de repetición tándem característica que consiste en 3 ó 4 repeticiones tándem de 31-32 aminoácidos, y una cola C-terminal.
Uno o más de los compuestos de xantilio se conocen en la técnica - por ejemplo el compuesto A (cloruro de 2, 3, 6, 7, 12, 13, 16, 17-octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc : 1' , 9' -h] xantilio) se describe en US 3 932 415. Sin embargo, se cree que ninguno de éstos ha sido previamente descrito en la técnica anterior como inhibidores de agregación de proteínas tau.
La invención se refiere por lo tanto a métodos, usos, composiciones y otros materiales que emplean estos compuestos como inhibidores de agregación de proteínas tau y como terapéuticos o profilácticos de enfermedades asociadas con agregación de proteína tau ( "tauopatías" ) · La invención proporciona además procedimientos para elaborar estos compuestos .
Estos y otros aspectos de la invención se describen en más detalle aquí en la presente.
Compuestos En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) , y particularmente su uso en medicina : en donde : X" es un anión; -R5 es independientemente -H, o alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -Recada -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)OR6, -OC(=0)R6, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)R6, -S(=0)2R6 y -S(=0)2OH; y cada es independientemente alquilo de Ci-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; T-,13a rjl3b r>14a D14b D15a Riea y _Ri6b son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de Ci- alifático saturado.
En una modalidad, -R 14a -R 14b ,15a ,15b ¦R" ,16b son todos H, dando un compuesto de la fórmula (Ic) en donde X y R5 son como se definió arriba.
En una modalidad -R5 es independientemente -H, o alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (I) o (?') con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc : 1' , 9' -hi] xantilio ("compuesto A") ; perclorato de 8- (trifluorometil) -2, 3, 5, 6,11, 12, 14, 15 -octahidro- 1H, H, 10H, 13H-diquinolizino [9, 9a, 1-bc ; 9 ' , 9a ' 1 ' -hi] antilio ( "compuesto C" ) ; o perclorato de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc : 1' , 9' -hi] antilio ("compuesto X") .
En un aspecto más de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (II) y particularmente su uso en medicina: en donde : X" es un contraión; Y es O, y Z es N o C-R5; o Y es NH, y Z es N; o Y es S, y Z es C-R5; -R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R5 es independientemente -H, alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes - 5A; cada -R5A se selecciona independientemente de -F, Cl, -Br, -I, -OH, -0Re, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6 , -NR62, -NHC(=0)R6, -NR5C(=0)R6, -C(= )0R6, -0C(=0)R6, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)0H, -S(=0)R6, -S (=0) 2R6 y -S(=0)20H; cada -R6 es independientemente alquilo de Ci-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; y -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H, alquilo de Ci-4 saturado, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4 halogenado; y además, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 pueden ser cada uno independientemente un grupo de puenteo, W, el cual esté unido al R5; y W es 0', NR17, S, o C(R17)2 en donde cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-4 alifático saturado, y R5A.
En una modalidad, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 alifático saturado.
En una modalidad, -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H, alquilo de Ci- saturado, alquenilo de C2-4 y alquilo de C1-4 halogenado.
En una modalidad, -R5 es independientemente -H, alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y - R4 es independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado no sustituido .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea : tricloruro de zinc 3 , 6-bis (dimetilamino) tioxantilio ("compuesto LZ"); perclorato de 3 , 6 -bis (dimetilamino) tioxantilio ("compuesto LP" ) ; cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) fenazinio ("compuesto MC" ) ; perclorato de 3 , 7 -bis (dimetilamino) fenazinio ("compuesto P" ) ; o cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) oxazinio ("compuesto 0" ) · En otra modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (II) , con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E"); tetracloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G" ) ; o tricloruro de 3 , 6 -bis-dietilamino xantilio zinc ("compuesto Y").
En otra modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 9- (2-carboxietil) -3 , 6-bis-dimetilamino xantilio ("compuesto AA" ) .
En otra modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (II) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3 , 6-bis-dimetilamino xantilio ("DMAXC") .
En una modalidad preferida de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (lia) y particularmente su uso en medicina: en donde : X" es un contraión; -R9 y -R10 son cado una independientemente alquilo de Ci-6 saturado y -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o -R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de la fórmula (II) .
En una modalidad, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C2-6- En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (Ha) con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E" ) ; tetracloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G" ) ; tricloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio zinc ("compuesto Y") .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (lia) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3 , 6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC) .
En una modalidad preferida de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (Ilb) y particularmente su uso en medicina: en donde: X" es un contraión; Y es 0 o NH, y Z es N; o Y es S, y Z es C-R5; -R1, -R2, -R3, -R4, -R5, -R7 y -R8 se definen de acuerdo con el compuesto de la fórmula (II) .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (Ilb) con la condición de que el compuesto no sea: tricloruro de 3 , 6 -bis (dimetilamino) tioxantilio zinc ("compuesto L" ) ; cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) fenazinio ("compuesto M" ) ; o cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) oxazinio ("compuesto O") .
En una modalidad alternativa de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (lie) y particularmente su uso en medicina: en donde : X" es un contraión; Y es 0 o S; -R9 y -R10 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado; o -R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de Ci_6 saturado, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de la fórmula ( II ) .
En una modalidad, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 saturado.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (lie) con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 3, 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E"); tetracloruro de 3, 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto G"); o tricloruro de 3, 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto Y") .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (lie) con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3, 6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC) .
En una modalidad alternativa, se proporcionan compuestos en los que Z es C-R5, R5 es fenilo y -R7 -R8 son cada uno independientemente un grupo de puenteo, , el cual está unido al R5, y su uso en medicina.
Estos compuestos también se pueden describir como compuestos de la fórmula (VI) : en donde X", Y, W, -R1, -R2, -R3, -R4 y -R5A son como se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (II) .
En una modalidad, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado no sustituido .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (VI) con la condición de que el compuesto no sea hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino- , 8, 12 -trioxatrianguleo ("compuesto AL").
En una modalidad preferida de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (Vía) y particularmente su uso en medicina: se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (VI) .
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (Vía) con la condición de que el compuesto no sea hexafluorofosfato de 2,6,10-tris-dietilamino-4 , 8 , 12 -trioxatrianguleo ( 'compuesto AL').
En un aspecto más de la presente invención, se proporcionan compuestos de particularmente su uso en medicina en donde : X" es un contraión; Y es 0 o S; -R y -R ,10 son cada uno independientemente alquilo de Cx-6 saturado; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 saturado, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de la fórmula (II) .
En una modalidad, R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 saturado.
En una modalidad, el compuesto de la invención es un compuesto de la fórmula (III) con la condición de que el compuesto no sea diclorhidrato de 3 , 6 -bis-dietilamino xanteno ("compuesto H" ) .
Los compuestos (I) , (Ic) , (II) , (Ha) , (Ilb) , (lie) , (III) , (VI) y (Vía) se describen en la presente como "compuestos de xantilio" o "compuestos de la invención" o (a menos que el contexto demande lo contrario) "compuestos activos" .
Los contraiones y sustituyentes que se prefieren para los compuestos (I) , (Ic) , (II) , (lia) , (Ilb) , (lie) , (III), (VI) y (Vía) se muestran abajo. Se pueden combinar en cualquier combinación, cuando sea adecuado. Todas y cada una de las combinaciones compatibles de las modalidades descritas arriba, y abajo, se describen explícitamente en la presente, como si todas y cada una de las combinaciones estuviera individual y explícitamente indicada.
Preferencias para X' X" es un contraión. X" es uno o más contraiones aniónicos para lograr neutralidad eléctrica.
En una modalidad, X" es un contraión aniónico.
En una modalidad, cada X" es un anión farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, cada X" puede seleccionarse del grupo que consiste en: N03", C104", F" , Cl", Br", I", ZnCl3~, y PF6".
En una modalidad, cada X" puede seleccionarse del grupo que consiste en: N03", C104", Cl", Br", I", FeCl4", y PF6".
En una modalidad, cada X" puede seleccionarse de N03", Cl" y CIO4".
En una modalidad, cada X- puede seleccionarse de N03", Cl", Br" y FeCl4" - En una modalidad, cada X- puede seleccionarse de I" , Br", N03" y Cl".
En una modalidad, cada X- puede seleccionarse de I" , N03" y Cl".
X" puede ser ZnCl3".
X" puede ser N03" .
X" puede ser Cl".
X" puede ser CI04" .
X" puede ser Br" .
X" puede ser I".
X" puede ser FeCl4".
X" puede ser PFS" .
En una modalidad, X" es un contraión aniónico mixto. En una modalidad, el compuesto está en forma de una sal mixta, por ejemplo, una sal mixta HN03. En una modalidad el compuesto está en forma de una sal mixta N03" y en HN03.
Preferencias para -R13a, -R13b', -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R1Sb -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de Ci-4 alifático saturado.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente H.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R1 a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos H.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R14a, -R14 , -R15a, - R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente alquilo de C1-4 alifático saturado.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R14a, -R1 b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno seleccionados independientemente de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente metilo o etilo .
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R1 a, -R14b, -R15a, - R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente metilo.
En una modalidad, -R13a, -R13b, -R14a, -R1 b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son todos metilo.
Preferencias para Y, Z y W Para los compuestos de la fórmula (II) , Y es independientemente 0, NH o S .
En una modalidad, Y es O.
En una modalidad, Y es NH.
En una modalidad, Y es S.
En una modalidad, Y es O o NH y Z es N.
En una modalidad, Y es 0 o S y Z es C-R5.
En una modalidad, Y es 0 y Z es N o C-R5.
En una modalidad, Y es 0 y Z es N.
En una modalidad, Y es 0 y Z es C-R5.
En una modalidad, Y es NH y Z es N.
En una modalidad, Y es S y Z es C-R5.
Para los compuestos de la fórmula (Ilb) , Y es independientemente 0, NH o S.
En una modalidad, Y es 0 y Z es N.
En una modalidad, Y es NH y Z es N.
En una modalidad, Y es S y Z es C-R5.
Para los compuestos de la fórmula (lie) , Y es independientemente O o S .
En una modalidad, Y es 0.
En una modalidad, Y es S .
Para los compuestos de la fórmula (III) , Y es independientemente O o S .
En una modalidad, Y es 0.
En una modalidad, Y es S .
Para los compuestos de la fórmula (IV) , Y es independientemente 0, NH o S .
En una modalidad, Y es 0.
En una modalidad, Y es NH.
En una modalidad, Y es ? .
Cada W es independientemente O, NR17, CR172 o S.
En una modalidad, cada W es independientemente O, NR o S En una modalidad, cada W es independientemente O, NH o S .
En una modalidad, cada W es independientemente 0 o S En una modalidad, cada es independientemente O. En una modalidad, cada W es independientemente CR172 En una modalidad, cada es independientemente CH2.
Preferencias para -R17 Cada R17 es independientemente H, alquilo de Ci-4 alifático saturado, o es como se definió para R5A.
En una modalidad, cada R17 es H.
En una modalidad, cada R17 es independientemente H o alquilo de Ci-4 alifático saturado.
En una modalidad, cada R17 es independientemente alquilo de C1- alifático saturado.
En una modalidad, cada R17 se selecciona independientemente de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y t-butilo.
En una modalidad, cada R17 se selecciona independientemente de H o metilo.
En una modalidad, W es NR17 y R17 es H o alquilo de Ci-4 alifático saturado.
En una modalidad, W es NR17 y R1 es H.
En una modalidad, W es NR17 y R17 es alquilo de Ci- alifático saturado.
En una modalidad, W es C(R17)2 y cada R17 es H o alquilo de Ci-4 alifático saturado.
En una modalidad, W es C(R17)2 y cada R17 es H.
En una modalidad, W es C(R17)2 en donde un R17 es H y el otro es alquilo de C1-4 alifático saturado.
En una modalidad, es C(R17)2 y cada R17 es alquilo de Ci-4 alifático saturado.
Preferencias para -R1, -R2, -R3 y -R4 En una modalidad, -R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado.
En una modalidad, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 alifático saturado.
En una modalidad, por lo menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado .
En una modalidad, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado.
En una modalidad, -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente cicloalquilo de C3-6 saturado.
En una modalidad, al menos uno de -R1, -R2, -R3 y -R4 es independientemente cicloalquilo de C3-6 saturado independientemente .
En una modalidad, -R1, -R2, -R3 y -R4 se definen de acuerdo con --R9, -R10, -R11 y -R12, respectivamente.
En una modalidad, -R1 y -R2 son iguales .
En una modalidad, -R1 y -R2 son cada uno - Me.
En una modalidad, -R1 y -R2 son cada uno -•Et .
En una modalidad, -R1 y -R3 son iguales .
En una modalidad, -R3 y -R3 son iguales .
En una modalidad, -R3 y -R4 son cada uno -¦Me.
En una modalidad, -R3 y -R4 son cada uno -•Et .
En una modalidad, -R2 y -R4 son iguales .
En una modalidad, uno de -R 1 y -R2 es -Me.
En una modalidad, uno de -R 1 y -R2 es -Et.
En una modalidad, uno de -R 3 y -R3 es -Me.
En una modalidad, uno de -R 3 y -R3 es -Et.
En una modalidad, -R1 , -R2, -R3 y -R4 son cada Me.
En una modalidad, -R1 , -R2, -R3 y -R4 son cada Et .
En una modalidad, -R1 y -R: 2, junto con el áti nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R3 y -R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman independientemente un heterociclo de C3-7 saturado .
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo de C3-7 saturado formado por R3 y R4 se seleccionan independientemente de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina morfolina, azepina, oxazepina y diazepina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo de C3-7 formado por R3 y R4 se seleccionan independientemente de: morfolina, piperidina y pirrolidina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es morfolina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es piperidina .
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es pirrolidina .
En una modalidad, el heterociclo de C3.7 saturado formado por R1 y R2 y el heterociclo de C3-7 saturado formado por R3 y R4 son iguales.
Preferencias para -R5 y -R5A En una modalidad, -R5 es independientemente -H, alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R , o fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A. -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SH, -SR6, -CN, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)OR6, -0C(=O)R6, -C(=0)NH2, C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)OH, -S(=0)R6, -S(=0)2R6, y -S(=0)2OH.
En una modalidad, -R5 es -H. o En una modalidad, -R5 es alquilo de Ci-6 alifático saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es cicloalquilo de C3-s saturado o alquilo de C1-4 alifático saturado, ambos de los cuales son no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es cicloalquilo de C3-5 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es alquilo de Ci-4 alifático saturado no sustituido.
En una modalidad, -R5 es alquilo de Ci-4 alifático saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es alquilo de C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es alquilo de Ci-4 alifático saturado sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es -Me o -Et, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es -CF3 o -Et.
En una modalidad, -R5 es -CF3.
En una modalidad, -R5 es -Et.
En una modalidad, -R5 es independientemente fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad, -R5 es independientemente fenilo, el cual es sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
Cuando R5 es fenilo, puede ser sustituido con uno o más sustituyentes -R5A en una posición orto, meta o para al núcleo tricíclico.
En una modalidad, un sustituyente -R5A está en la posición orto.
En una modalidad, un sustituyente -R5A está en la posición meta.
En una modalidad, un sustituyente -R5A está en la posición para.
En una modalidad, cada -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SR6, -N02, -NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)R6, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6 y -C(=0)0H.
En una modalidad, cada -R se selecciona independientemente de -F , -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SR6, -N02, -NH2, -NHR6, -NR62, -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(=0)OR6, 0C(=0)R6, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6 y -C(=0)NR62, y -C(=0)Rs.
En una modalidad, cada -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0R6, -SR6, -N02, -NH2, -NHR6 y -NR62.
En una modalidad, cada -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I o -OH.
En una modalidad, cada -R5A se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, o -I.
En una modalidad, cada -R5A se selecciona independientemente de -NH2, -NHR6, -NR62 y -N02.
En una modalidad, cada R5A se selecciona independientemente de -NR62 y -N02.
En una modalidad, -R5 es sustituido con un sustituyente -R5A.
En una modalidad, -R5 es sustituido con dos sust ituyentes -R5A. Los sust ituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad, -R5 es sustituido con tres sustituyentes -R5A. Los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes .
Preferencias para -R6 Cada -R6 es independientemente alquilo de Ci-4 alifático saturado, fenilo o bencilo.
En una modalidad, -R6 es alquilo de Ci-4 alifático saturado .
En una modalidad, -R6 es fenilo.
En una modalidad, -R6 es bencilo.
Preferencias para -R7 y -R8 -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H, alquilo de Ci-4 saturado, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4 halogenado; y además, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 pueden cada uno ser independientemente un grupo de puenteo, W, el cual esté unido al R5.
En una modalidad -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H; alquilo de Ci-4 saturado; alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4 halogenado.
En una modalidad, -R7 y -R8 son cada uno independientemente -H.
En una modalidad, los grupos alquilo de Ci-4 se seleccionan de: grupos alquilo de C1-4 lineales, tales como -Me, -Et, -nPr, -iPr y -nBu; grupos alquilo de C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo de C3-4 cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En una modalidad, los grupos alquenilo de C2-4 se seleccionan de grupos alquenilo de Ci_4 lineales, tales como -CH=CH2 (vinilo) y -CH2-CH=CH2 (alilo) .
En una modalidad, los grupos alquilo de C2 - 4 halogenados se seleccionan de: -CF3, -CH2CF3 y -CF2CF3.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H o alquilo de C1-4 alifático saturado.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente alquilo de Ci-4.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me, -Et, o -CF3.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, -Me o -Et.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Me.
En una modalidad, cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -Et.
En una modalidad, -R7 y -R8 son iguales.
En una modalidad, -R7 y -R8 son diferentes.
En una modalidad, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 pueden ser cada uno independientemente un grupo de puenteo, W, el cual esté unido al R5.
En una modalidad, -R7 y -R8 son cada uno un grupo de puenteo, , el cual está unido al grupo fenilo R5.
En una modalidad, -R7 y -R8 son cada uno un grupo de puenteo, , el cual está unido al grupo fenilo R5 en una posición orto, en relación con el núcleo de xantilio, para producir un anillo fusionado de seis miembros.
En una modalidad, ambos de -R7 y -R8 son grupos de puenteo, W, y cada uno están unidos al grupo fenilo R5 en posiciones orto respectivas, para producir anillos fusionados de seis miembros como los mostrados en la figura (VI) .
Preferencias para -R9, -R10, -R11 y -R12 -R9 , -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6.
En una modalidad, -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 saturado.
En una modalidad, los grupos alquilo de C2-6 se seleccionan de: grupos alquilo de C2-6 lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr, y -nBu; grupos alquilo de C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo de C3-4 cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En una modalidad, cada -R9 , -R10, -R11 y -R12 es independientemente cicloalquilo de C3-6 saturado o alquilo de C2-6 alifático saturado no sustituido.
En una modalidad, cada - R9 , - R10 , -R11 y - R12 es independientemente cicloalquilo de C3-6 saturado.
En una modalidad, cada -R9, -R10, - R11 y -R12 es independientemente alquilo de C2 -6 alifático saturado .
En una modalidad, cada - R9 , -R10, - R11 y - R12 es independientemente alquilo de C2-4 alifático saturado .
En una modalidad, cada -R9, - R10 , -R11 y -R12 se selecciona independientemente de -Et; -n-Pr, -iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu y -ter-Bu.
En una modalidad, uno de -R9 y -R10 es -Et . En una modalidad, uno de -R11 y -R12 es -Et. En una modalidad, -R9 y -R10 son iguales.
En una modalidad, -R9 y -R10 son cada uno -Et. En una modalidad, -R11 y -R12 son iguales.
En una modalidad, -R11 y - R12 son cada uno - Et .
En una modalidad, -R9 y -R11 son iguales. En una modalidad, -R9 y -R11 son cada uno -Et.
En una modalidad, -R10 y -R12 son iguales. En una modalidad, -R10 y -R12 son cada uno -Et.
En una modalidad, - R9 , -R10, -R11 y -R12 son iguales .
En una modalidad, -R9, - R10 , -R11 y -R12 son cada uno - Et .
En una modalidad, -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman independientemente un heterociclo de C3-7 saturado.
En una modalidad, el heterociclo de C3- saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo de C3- saturado formado por R11 y ~**12 se seleccionan independientemente de: aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazol idina , pi razol idina , oxazolidina, isoxazol idina , piperidina, piperazina, morfolina, azepina, oxazepina y diazepina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo de C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente de: morfolina, piperidina y pirrol idina .
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es morfolina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es piperidina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado es pirrolidina.
En una modalidad, el heterociclo de C3-7 saturado formado por R9 y R10 y el heterociclo de C3-7 saturado formado por R11 y R12 son iguales .
Compuestos preferidos En general, la presente invención se refiere a uno o más compuestos seleccionados de los siguientes compuestos, y su uso en medicina: Compuesto Estructura y Nombre AN T Perdorato de 3-dietilamino-7- dimetilaminooxazonio En éste y todos los demás aspectos de la invención, a menos que el contexto demande lo contrario, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, ?·??03, J, K, L, , N, 0, AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK, AL, AM y AN.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, ?·??03, J, K, L, M, N y O.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en A, B, C, D, E, F, G, H, I, ?·??03 y J- En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en A, B, C, y D.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en B y D.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en E, F, G, H, I, ?·??03, J y K.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en E, F, G, I, ?·??03, J y K. .
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en F, I, ?·??03 y J.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en L, M, N y 0.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en N y O.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en K, L y M.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en L y M.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ, AK y AL.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH, AI, AJ y AK.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AC y AD.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AF, AG, AH, AI, AJ y AK.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AF, AG y AH .
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse de la lista que consiste en AI, AJ y AK.
En una modalidad, un compuesto puede seleccionarse a que consiste en AM y AN.
En una modalidad, es el compuesto A.
En una modalidad, es el compuesto B.
En una modalidad, es el compuesto C.
En una modalidad, es el compuesto D.
En una modalidad, es el compuesto E.
En una modalidad, es el compuesto F.
En una modalidad, es el compuesto G.
En una modalidad, es el compuesto H.
En una modalidad, es el compuesto I.
En una modalidad, es el compuesto I-H 03.
En una modalidad, es el compuesto J.
En una modalidad, es el compuesto K.
En una modalidad, es el compuesto L.
En una modalidad, es el compuesto M.
En una modalidad, es el compuesto N.
En una modalidad, es el compuesto O.
En una modalidad, es el compuesto AB .
En una modalidad, es el compuesto AC . En una modalidad, es el compuesto AD.
En una modalidad, es el compuesto AE .
En una modalidad, es el compuesto AF.
En una modalidad, es el compuesto AG.
En una modalidad, es el compuesto AH. En una modalidad, es el compuesto AI.
En una modalidad, es el compuesto AJ.
En una modalidad, es el compuesto AK.
En una modalidad, es el compuesto AL.
En una modalidad, es el compuesto AM.
En una modalidad, es el compuesto A .
En una modalidad, el compuesto de xantilio puede ser uno que se obtenga por, o se pueda obtener por, un método como el descrito en la presente (véase "Métodos de Síntesis" abajo) .
Los compuestos de la presente invención que se prefieren son aquellos que muestran alta actividad en los ensayos descritos en la presente, particularmente el ensayo in vifcro descrito abajo. Los compuestos que se prefieren tienen un B50 de menos de 500, muy preferiblemente menos de 300, 200, 100, 90, 80, 70, 60, 50 ó 40 µ?, según se determina con referencia a los presentes ejemplos.
En una modalidad el compuesto de xantilio tiene un valor Rxlndex (Rxl) obtenido según se determina con referencia a los ejemplos en este documento mayor que o igual a 150, muy preferiblemente mayor que o igual a 200, 250, 300, 500, 1000, 1500 ó 2000.
La presente invención proporciona también intermediarios para usarse en la preparación de los compuestos de la invención. Estos intermediarios se describen abajo en la sección de métodos y síntesis.
Variación isotópica En una modalidad, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 1:LC o 13C o 14C.
En una modalidad, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 1:LC.
En una modalidad, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 13C.
En una modalidad, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 14C.
En una modalidad, uno o más de los átomos de carbono del compuesto es 15N.
En una modalidad, uno o más de todos los átomos de carbono de uno o más de todos los grupos -R1, -R2, -R3, -R4, -R9, -R10, -R11 y -R12 es C.
En una modalidad, los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno - (^CHz^CHa) .
En una modalidad, los grupos -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno - í11^) .
En una modalidad, los grupos -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno - (^CHz^CHs) .
En una modalidad, uno o más o todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R5, -R5A, -R6, -R7 o -R8 es UC.
En una modalidad, uno o más de todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R5, -R5A o -R6 En una modalidad, uno o más de todos los átomos de carbono, cuando están presentes, de los grupos -R7 o -R8, es X1C.
Usos para revertir o inhibir la agregación de proteína tau Un aspecto de la invención es el uso de un compuesto de xantilio para revertir o inhibir la agregación de proteína tau. Esta agregación puede ser in vitro, o in vivo, y puede estar asociada con un estado de enfermedad de tauopatía como el descrito en la presente. También se proporcionan métodos para revertir o inhibir la agregación de proteína tau, que comprenden poner en contacto el agregado o proteína con un compuesto como el descrito en la presente.
Como se describe abajo, varios trastornos de tauopatía que han sido reconocidos los cuales incorporan patología tau prominente en neuronas y/o glía y este término ha sido usado en la técnica durante muchos años. Las similitudes entre estas inclusiones patológicas y las inclusiones tau características en enfermedades tales como AD indican que las características estructurales son compartidas y que es la distribución topográfica de la patología la que es responsable de los diferentes fenotipos clínicos observados. Además de enfermedades específicas descritas abajo, los expertos en la técnica pueden identificar tauopatías mediante combinaciones de síntomas cognitivos o de comportamiento, además de a través del uso de ligandos adecuados para tau agregada según se visualiza usando PET o M I, tal como aquellos descritos en O02/075318.
Métodos de tratamiento a profilaxis y Io y 2° usos médicos Un aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de xantilio, como el descrito en la presente.
Los aspectos de la presente invención se refieren a "tauopatías" . Así como la enfermedad de Alzheimer (AD) , la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Pick y Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) parece estar correlacionada con una acumulación de agregados de tau truncados patológicos en el giro dentado y células piramidales estrelladas de la neocorteza, respectivamente. Otras demencias incluyen demencia fronto-temporal (FTD) ,-parkinsonismo ligado a cromosoma 17 (FTDP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC) ; degeneración palido-ponto-nigral (PPND) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD) ; degeneración cortico-basal (CBD) ,- Demencia con granos Argirófilos (AgD) ; Demencia pugilística (DP) en la que a pesar de la topografía diferente, los NFTs son similares a aquellos observados en AD (Hof P.R., Bouras C, Buée L., Delacourte A., Perl D.P. y Morrison J.H. (1992) Differential distribution of neurofibrillary tangles n the cerebral cortex of dementia pugilística and Alzheimer's disease cases. Acta Neuropathol . 85, 23-30); encefalopatía traumática crónica (CTE) , una tauopatía que incluye DP así como contusión repetida y relacionada con deportes (McKee, A., Cantu, R. , Nowinski, C, Hedley-Whyte, E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735). Otras se describen en Wischik et al. 2000, loe. cit, para descripción detallada, especialmente tabla 5.1).
Tau anormal en NFTs se encuentra también en Síndrome de Down (SD) (Flament S., Delacourte A, and Mann D.M.A. (1990) Phosphorylation of tau proteins : a major event during the process of neurofibrilary degeneration. A comparative study between AD and Down's syndrome. Brain Res. 516, 15-19). También demencia con cuerpos de Lewy (DLB) (Harrington, C.R., Perry, R. H., Perry, E.K., Hurt, J. , McKeith, I.G., Roth, M & Wischik, C.M. (1994) Senile dementia of Lewy body type and Alzheimer type are biochemically distinct in terms of paired helical filaments and hyperphophorylated tau protein. Dementia 5, 215-228) . NFTs positivos para tau también se encuentran en parkinsonismo posencefálico (PEP) (Hof P.R., Charpiot, A., Delacourte A., Buee, L., Purohit, D., Perl D.P. and Bouras, C. (1992). Distribution of neurofibrilary tangles and senile plaques in the cerebral cortex in postencephalitic parkinsonism . Neurosci. Lett . 139, 1014). Marañas de tau gliales se observan en panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) (Ikeda K. , Akiyama H. , Kondo H., Arai T., Arai N. and Yagishita S. (1995) Numerous glial fibrillary tangles in oligodendroglia in cases of Subacute sclerosing panencephalitis with neurofibrilary tangles. Neurosci. Lett., 194, 133-135) .
Otras tauopatías incluyen enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) (Love, S., Bridges, L.R. & Case, CP. (1995) , Brain, 18, 119-129) ; síndrome de Sanfilippo tipo B (o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) (Ohmi, K. , Kudo, L.C., Ryazantsev, S., et al. (2009) PNAS, 106, 8332-8337; distrofias miotónicas (DM) , DM1 (Sergeant, N. , Sablonniere, B., Schraen-Maschke, S., et al. (2001) Human Molecular Genetics, 10, 2143-2155 y referencias citadas ahí) y DM2 (Maurage, C.A., Udd, B., Ruchoux, M.M. , et al. (2005) Neurology, 65, 1636-1638) .
Además existe un consenso cada vez más creciente en la literatura de que una patología tau también puede contribuir más generalmente a déficits cognitivos y declinación, incluyendo en deterioro cognitivo leve (MCI) (véase por ejemplo, Braak, H. , Del Tredici, K, Braak, E. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment : Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R. C; p g. 149-189) .
Todas estas enfermedades, las cuales se caracterizan principal o parcialmente por agregación de tau anormal, se nombran en la presente "tauopatías" o "enfermedades de agregación de proteínas tau" .
En éste y todos los demás aspectos de la invención que se refieren a tauopatías, de preferencia la tauopatía se selecciona de la lista que consiste en las indicaciones anteriores, es decir, AD, enfermedad de Pick, PSP, FTD, FTDP-17, DDPAC, PPND, síndrome de Guam-ALS, PNLD y CBD y AgD, DS , SSPE, DP, PEP, DLB, CTE y MCI.
En una modalidad preferida la tauopatía es enfermedad de Alzheimer (AD) .
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de xantilio, como el descrito en la presente, para usarse en un método de tratamiento o profilaxis (por ejemplo, de una afección por tauopatía) del cuerpo humano o animal por terapia .
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de xantilio, como el descrito en la presente, en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía.
Una modalidad más es un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas tau como la descrita en la presente, el método comprende administrar a un sujeto un compuesto de xantilio, o composición terapéutica que comprende el mismo, tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada con el estado de enfermedad.
Otros métodos y usos En una modalidad más se describe un compuesto de xantilio, o composición terapéutica que comprende el mismo, para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas tau como la descrita arriba, el método comprende administrar a un sujeto el compuesto de xantilio o composición tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada con el estado de enfermedad.
En una modalidad más se describe el uso de un compuesto de xantilio en la preparación de un medicamento para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas tau como la descrita arriba, el método comprende administrar a un sujeto el medicamento tal como para inhibir la agregación de la proteína tau asociada con el estado de enfermedad.
En una modalidad se describe un método para regular la agregación de una proteína tau en el cerebro de un mamífero, agregación que está asociada con un estado de enfermedad como el descrito arriba, el tratamiento comprende la etapa de administrar al mamífero que requiera del tratamiento, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la agregación, en donde el inhibidor es un compuesto de xantilio.
Un aspecto de la invención es un método para inhibir la producción de agregados de proteínas (por ejemplo, en forma de filamentos helicoidales apareados (PHFs) , opcionalmente en marañas neurofibrilares (NFTs) ) en el cerebro de un mamífero, el tratamiento siendo como el descrito en la presente.
En un aspecto la invención proporciona un producto farmacéutico para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con agregación de proteínas tau en un mamífero que sufra del mismo, que comprende un recipiente etiquetado o acompañado por una etiqueta que indica que el producto farmacéutico es para el tratamiento de la enfermedad, el recipiente contiene una o más unidades de dosis que comprenden cada una por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como un ingrediente activo, un compuesto de xantilio puro aislado de la invención .
Composiciones, formulaciones y pureza En una modalidad, el compuesto de xantilio puede ser provisto o usado en una composición que sea igual a o menor que 100, 99, 98, 97, 96, 95, 94, 93, 92, 91 ó 90% pura.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una unidad de dosificación (por ejemplo, una tableta o cápsula farmacéutica) que comprende 20 a 300 mg de un compuesto de xantilio como el descrito en la presente (por ejemplo, obtenido por, u obtenible por, un método como el descrito en la presente; que tiene una pureza como la descrita en la presente; etc.) , y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la unidad de dosificación es una tableta .
En una modalidad, la unidad de dosificación es una cápsula .
Las unidades de dosificación (por ejemplo, una tableta o cápsula farmacéutica) que comprenden 20 a 300 mg de un compuesto de xantilio como el descrito en la presente y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable se describen en más detalle en la presente abajo.
En una modalidad, la cantidad es 30 a 200 mg.
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 25 mg.
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 35 mg.
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 50 mg .
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 70 mg .
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 125 mg.
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 175 mg.
En una modalidad, la cantidad es aproximadamente 250 mg.
En una modalidad, el portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable es o comprende uno o © ambos de un glicérido (por ejemplo, Gelucire 44/14 ; glicéridos de lauoril macrogol-32 PhEur, USP) y un dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, 2% de Aerosil 200*; Dióxido de Silicio Coloidal PhEur, USP) .
Formulaciones Aunque es posible que el compuesto de xantilio se use (por ejemplo, administre) solo, comúnmente es preferible presentarlo como una composición o formulación.
En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto de xantilio, como el descrito en la presente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición es una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de xantilio, como el descrito en la presente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, portadores, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, reguladores de pH, conservadores, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores , agentes tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
Los portadores, diluyentes, excipientes, etc., adecuados pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándares. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives , 2a edición (eds. M. Ash and I. Ash) , 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, E.U.A.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, 1994.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para elaborar una composición farmacéutica, que comprende mezclar por lo menos un compuesto de xantilio [ 1C] -radiomarcado o tipo xantilio, como el definido en la presente, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades individuales (por ejemplo, tabletas, etc.), cada unidad contiene una unidad predeterminada (dosis) del compuesto activo.
El término "farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosis, etc., los cuales son, dentro del alcance de juicio médico correcto, adecuados para usarse en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada portador, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Estos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con un portador que constituya uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e íntima el compuesto activo con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, etc.), y luego configurando el producto, si es necesario.
La formulación puede prepararse para proporcionar liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retrasada, sincronizada o prolongada; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección) , incluyen líquidos estériles acuosos o no acuosos, isotónicos libres de pirógenos (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en los cuales el ingrediente activo es disuelto, suspendido o de otra manera provisto (por ejemplo, en un liposoma u otros materiales en micropartículas) . Estos líquidos pueden contener además otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, reguladores de pH, conservadores, estabilizadores, bacteriostatos , agentes de suspensión, agentes espesantes y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor deseado. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Ejemplos de portadores isotónicos adecuados para usarse en estas formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, solución de Ringer o inyección de Ringer lactada. Típicamente, la concentración del ingrediente activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a alrededor de 10 µg/ml, por ejemplo alrededor de 10 ng/ml a aproximadamente 1 µ9/??1. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de varias dosis sellados, por ejemplo, ampolletas y frascos, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiera sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.
Dosis Se apreciará por alguien experto en la técnica que las dosis adecuadas del compuesto de xantilio, y composiciones que comprenden el compuesto de xantilio, pueden variar de paciente en paciente. La determinación de la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio del nivel de agente de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario dañino. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero no limitados a, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la severidad de la afección, y la especie, sexo, edad, condición, salud general e historial médico anterior del paciente. La cantidad de compuesto y ruta de administración finalmente estará a discreción del médico, veterinario o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que logren el efecto deseado sin causar efectos secundarios dañinos o perjudiciales sustanciales.
La administración se puede llevar a cabo en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos adecuados) a lo largo del curso de tratamiento. Los métodos para determinar los medios más efectivos y la dosis de administración se conocen bien por los expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, las células objetivo que estén siendo tratadas, y el sujeto que esté siendo tratado. Administraciones individuales o múltiples pueden llevarse a cabo con el nivel de dosis y patrón siendo seleccionado por el médico, veterinario o clínico que trate.
En general, una dosis adecuada del compuesto activo está en la escala de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más típicamente alrededor de 1 g a alrededor de 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similar, la cantidad administrada se calcula con base en el compuesto de origen y por lo tanto el peso real que se usará se incrementa proporcionalmente .
En una modalidad, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: alrededor de 100 mg, 3 veces al día.
En una modalidad, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 150 mg, 2 veces al día.
En una modalidad, el compuesto activo se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
Sin embargo, en una modalidad, el compuesto de xantilio se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 50 o alrededor de 75 mg, 3 ó 4 veces al día.
En una modalidad, el compuesto de xantilio se administra a un paciente humano de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 o alrededor de 125 mg, 2 veces al día.
Terapias de combinación preferidas Los tratamientos y terapias de combinación, en los cuales dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultáneamente, se describen en más detalle en la presente a continuación. De esta manera se entenderá que cualquiera de los usos médicos o métodos descritos en la presente pueden usarse en una terapia de combinación.
En una modalidad, un tratamiento de la invención (por ejemplo, empleando un compuesto de la invención) está en combinación con un inhibidor de colinesterasa tal como donepezil (Aricept™) , rivastigmina (Exelon™) o galantamina (Reminyl™) .
En una modalidad, un tratamiento de la invención (por ejemplo, que emplea un compuesto de la invención) está en combinación con un antagonista de receptor NMDA tal como memantina (Ebixa™, Namenda™) .
En una modalidad, un tratamiento de la invención (por ejemplo, que emplea un compuesto de la invención) está en combinación con un agonista de receptor muscarínico.
En una modalidad, un tratamiento de la invención (por ejemplo, que emplea un compuesto de la invención) está en combinación con un inhibidor de proteína precursora amiloide a beta-amiloide (por ejemplo, un inhibidor de proteína precursora amiloide de procesamiento de proteína precursora amiloide que lleva a generación incrementada de beta-amiloide) .
Ligandos y marcadores Los compuestos de xantilio descritos en la presente que son capaces de inhibir la agregación de proteína tau también serán capaces de actuar como ligandos o marcadores de proteína tau (o proteína tau agregada) . Así, en una modalidad, el compuesto de xantilio es un ligando de proteína tau (o proteína tau agregada) .
Estos compuestos de xantilio (ligandos) pueden incorporar, ser conjugados a, ser quelados con, o de otra manera ser asociados con, otros grupos químicos, tales como isótopos detectables estables e inestables, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, porciones terapéuticas o cualquier otra porción que pueda ayudar en una aplicación de pronóstico, diagnóstico o terapéutica.
Por ejemplo, como se indicó arriba, en una modalidad, el compuesto de xantilio es como el definido arriba, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, es conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos o porciones terapéuticas.
En una modalidad, el compuesto de xantilio es un ligando así como un marcador, por ejemplo, un marcador para proteína tau (o proteína tau agregada) , e incorpora, está conjugado a, es quelado con, o de otra manera está asociado con, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables .
Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de xantilio es como el definido arriba, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con o es de otra manera asociado con, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
Los compuestos de xantilio marcados (por ejemplo, cuando son ligados a proteína tau o proteína tau agregada) pueden ser visualizados o detectados por cualquier medio adecuado, y la persona capacitada apreciará que cualquier medio de detección adecuado se conozca en la técnica puede ser usado.
Por ejemplo, el compuesto de xantilio (ligando-marcador) puede detectarse adecuadamente al incorporar un átomo emisor de positrones (por ejemplo, 10 (por ejemplo, como un átomo de carbono de uno o más sustituyentes de grupo alquilo, por ejemplo, sustituyentes de grupo metilo) y detectar el compuesto usando tomografía de emisión de positrones (PET) como se conoce en la técnica.
Tratamiento El término "tratamiento" , según se usa en la presente en el contexto de tratar una afección, se refiere generalmente al tratamiento y terapia, ya sea de un humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias) , en el cual se logre cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, regresión de la afección, disminución de la afección, y cura de la afección. El tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención) también está incluido.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" , según se usa en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosis que comprende un compuesto activo, que es efectiva para producir cierto efecto terapéutico deseado, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
De manera similar, el término "cantidad profilácticamente efectiva", según se usa en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosis que comprende un compuesto activo, que es efectiva para producir cierto efecto profiláctico deseado, razonablemente con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en los cuales dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultáneamente. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no están limitados a, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia) , profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación y terapia génica .
.Rutas de administración El compuesto de xantilio, o composición farmacéutica que lo comprende, puede administrarse a un sujeto/paciente mediante cualquier ruta de administración conveniente, ya sea sistémicamente , periféricamente o tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseado) .
Las rutas de administración que incluyen, pero no están limitadas a, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplasto, etc.); intranasal (por ejemplo, por spray nasal); ocular (por ejemplo, por gotas de ojos) ; pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema) ; vaginal (por ejemplo, por pesario) ; parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo inyección subcutánea, intradérmica , intramuscular, intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intratecal, intraespinal , intracapsular, subcapsular, intraorbital , intraperitoneal , intratraqueal , subcuticular, intraarticular, subaracnoide e intraesternal (incluyendo por ejemplo, inyección intracatéter en el cerebro) ; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente .
El sujeto/paciente El sujeto/paciente puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat) , un monotrema (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, un cobayo, un hámster, una rata, un ratón) , murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo) , ave (por ejemplo, un pájaro) , canino (por ejemplo, un perro) , felino (por ejemplo, un gato) , equino (por ejemplo, un caballo) , porcino (por ejemplo, un cerdo) , ovino (por ejemplo, un borrego) , bovino (por ejemplo, una vaca) , un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio) , un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) , o un humano.
Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una modalidad preferida, el sujeto/paciente es un humano.
Los sujetos adecuados para el método pueden seleccionarse sobre la base de factores convencionales. De esta manera la selección inicial de un paciente puede incluir cualquiera o más de: evaluación rigurosa por médicos experimentados; exclusión de diagnóstico no AD lo más posible por laboratorios complementarios y otras investigaciones; evaluación objetiva del nivel de función cognitiva usando una batería validada neuropatológicamente .
En una modalidad, el sujeto/paciente no es un humano.
La invención se describirá ahora más completamente con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. Otras modalidades de la invención se le ocurrirán a aquellos expertos en la técnica en vista de éstas.
La descripción de todas las referencias citadas en la presente, en la medida en que puedan usarse por aquellos expertos en la técnica para llevar a cabo la invención, se incorpora específicamente en la presente por referencia cruzada.
Métodos de síntesis Los métodos para la síntesis química de compuestos de la presente invención se describen en los ejemplos de la presente. Estos y/u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y/o adaptarse de maneras conocidas para facilitar la síntesis de otros compuestos de la presente invención.
De esta manera un aspecto de la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de la invención como el descrito en la presente, descrito o sustancialmente como el descrito, con referencia a cualquiera de los ejemplos más adelante en la presente.
La invención proporciona además un compuesto de xantilio de la invención que se obtiene por o es obtenible por, un método como el descrito en la presente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para la preparación de compuestos de xantilio, como los descritos en la presente .
La presente invención también proporciona compuestos intermedios para usarse en la preparación de los compuestos de la invención.
Compuestos (IVa) e (IVb) Los compuestos de la fórmula (Ic) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (IVa) y las sales del mismo, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (IVd) y las sales del mismo, y los compuestos de la fórmula (lia) y (III) pueden prepararse a partir del compuesto de la fórmula (IVb) y las sales del mismo: en donde los sustituyentes -R5, -R9 a -R12, -R -R1 a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son como se definió para los compuestos de la fórmula (I), (Ic) , (Ha) y (III) según sea adecuado*.
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (IVa) y sales del mismo, en donde -R5 es alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, y -R5A es como se definió para los compuestos de la fórmula (I) .
En una modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (IVa) con la condición de que -R5 no sea -CF3.
En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (IVb) y sales del mismo, en donde -R9 a -R12 se definen de acuerdo con los compuestos de la fórmula (lía) y (III) , y -R5 es alquilo de C1-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, en donde -R5A es como se definió para los compuestos de la fórmula (Ha) y (III) .
En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (IVa), el método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxijulolidina y un compuesto R5-CHO en un solvente a temperatura ambiente o arriba, en donde -R5 es como se definió para los compuestos de la fórmula (IVa) .
En otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto para preparar un compuesto de la fórmula (IVb) a partir de un compuesto de la fórmula (V) : en donde -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado.
En una modalidad, -R13 y -R14 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 saturado.
En una modalidad, los grupos alquilo de C2-6 son se seleccionan de: grupos alquilo de C2-6 lineales, tales como -Et, -nPr, -iPr, y -nBu; grupos alquilo de C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo de C3_4 cíclicos, tales como -cPr y -cBu.
En una modalidad, cada -R13 y -R14 es independientemente alquilo de Ci-4 alifático saturado.
En una modalidad, cada -R13 y -R14 es independientemente alquilo de C2-4 alifático saturado.
En una modalidad, cada -R13 y -R14 se selecciona independientemente de -Me, -Et; -n-Pr, -iso-Pr, -n-Bu, -sec-Bu, -iso-Bu y -ter-Bu.
En una modalidad, -R13 y -R14 son iguales.
En una modalidad, -R13 y -R14 son cada uno -Et. En una modalidad, -R13 y -R14 son cada uno -Me.
El método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de un compuesto de la fórmula (V) y un compuesto R5-CH0 en un solvente a temperatura ambiente o arriba, en donde -R5 es como se definió para los compuestos de la fórmula (IVb) .
Las preferencias para -R5 para los compuestos de la fórmula (I) también son aplicables a los compuestos de la fórmula (IVa) y (IVb) , y el compuesto R5-CHO, cuando sea adecuado .
Cuando -R5 es -H, el compuesto R5-CHO es formalina. Cuando -R5 es -Et, el compuesto R5-CHO es propionaldehído .
En los métodos descritos arriba, la reacción se puede llevar a cabo a 35°C o más, 40°C o más, 50°C o más, o 55°C o más.
En una modalidad, la temperatura se puede llevar a cabo a +2°C de la temperatura especificada.
El solvente puede ser un alcohol alquílico de Ci-4.
El solvente puede ser un alcohol alquílico de Ci-4. El solvente puede ser metanol o etanol . La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. De preferencia, el ácido es ácido clorhídrico. En una modalidad, los compuestos de la fórmula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como sales clorhidrato .
En una modalidad, el método comprende además la etapa de medir suficiente base al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En una modalidad los compuestos de la fórmula (IVa) y (IVb) pueden obtenerse como una base libre.
Compuesto P En una modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto P y las sales del mismo, el método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8- hidroxi ulolidina y formalina en un solvente a temperatura ambiente o arriba.
El solvente puede ser metanol .
La mezcla de reacción puede calentarse a reflujo. La reacción se puede llevar a cabo a 35 °C o más, 40°C o más, 50°C o más o 55°C o más.
En una modalidad la reacción se lleva a cabo a 55 °C o más .
En una modalidad la temperatura se puede llevar a cabo a ±2°C de la temperatura especificada.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. De preferencia el ácido es ácido clorhídrico. En una modalidad, el compuesto P puede obtenerse como una sal clorhidrato .
En una modalidad, el método comprende además la etapa de añadir suficiente base al producto de la reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En una modalidad, el compuesto P puede obtenerse como una base libre.
El compuesto P encuentra uso como un intermedio en la síntesis de compuestos A y B. En un aspecto de los métodos descritos en la presente, la sal clorhidrato del compuesto P encuentra uso en la síntesis de compuestos de la fórmula (I) , y de preferencia la síntesis de compuestos A y B.
El método descrito en la presente proporciona un mayor rendimiento del compuesto P que el descrito previamente en US 3 932 415. El presente método tiene un rendimiento de 81%, mientras que el método descrito en US 3 932 415 se dice que tiene un rendimiento de 68%. Además, el compuesto P puede obtenerse sustancialmente libre de impurezas en el presente método sin la necesidad de cromatografía en columna en contraste con el método de US 3 932415.
Compuesto Q La presente invención proporciona un compuesto intermedio Q y las sales del mismo.
El compuesto Q encuentra uso como un intermedio en la síntesis del compuesto D.
En una modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula Q y las sales del mismo, el método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 8-hidroxi ulolidina y propionaldehído en un solvente a temperatura ambiente o más .
El solvente puede ser etanol .
La reacción puede llevarse a cabo a aproximadamente 35°C o más, o alrededor de 40°C o más. En alguna modalidad la reacción se lleva a cabo a alrededor de 40°C o más.
En una modalidad la reacción se puede llevar a cabo a ±2°C de la temperatura especificada.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. De preferencia el ácido es ácido clorhídrico. En una modalidad, el compuesto Q puede obtenerse como una sal clorhidrato .
En una modalidad, el método comprende además la etapa de añadir suficiente base al producto de la reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. En una modalidad, el compuesto Q puede obtenerse como una base libre.
Compuesto R La presente invención proporciona un compuesto intermedio R y las sales del mismo.
OH OH R 5,5'-Bis-dietilannino-2,2'-propilideno-cli-fenol El compuesto R encuentra uso como un intermedio en la síntesis del compuesto J.
En una modalidad, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula R y las sales del mismo, el método comprende la etapa de hacer reaccionar una mezcla de 3 -dietilaminofenol y propionaldehído en un solvente a temperatura ambiente o más .
El solvente puede ser metanol .
La reacción se puede llevar a cabo a aproximadamente 35°C o más, o alrededor de 40°C o más. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 40°C o más.
En una modalidad la reacción se puede llevar a cabo a ±2°C de la temperatura especificada.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido. De preferencia el ácido es ácido clorhídrico. En una modalidad, el compuesto R puede obtenerse como una sal clorhidrato .
En una modalidad, el método comprende además la etapa de añadir suficiente base al producto de la reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
En una modalidad, el compuesto R puede obtenerse como una base libre.
Compuestos (I) , (lia) o (III) En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) , (lia) o (III) , el método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) con ácido; y (ii) añadir posteriormente suficiente base a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
El compuesto de la fórmula (IVa) se puede usar para preparar compuestos de la fórmula (I) . El compuesto de la fórmula (IVb) puede usarse para preparar compuestos de la fórmula (II) y (III) .
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) con ácido a 40°C o más, 60°C o más, u 80 °C o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal forma que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de alrededor de 7-8.
La etapa (ii) puede comprender añadir suficiente hidróxido de sodio a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido de sodio puede ser una solución acuosa.
Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20°C o menos.
El método descrito en la presente puede proporcionar un mayor rendimiento del producto, en comparación con las reacciones que han sido descritas previamente en la técnica.
En otro aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (I) , (lia) o (III) , el método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) con ácido; y (ii) añadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i).
En la etapa (ii) el oxidante se selecciona independientemente de ácido nítrico, cloranilo, benzoquinona, DDQ, hipoclorito de sodio, peróxido de hidrógeno, permanganato de potasio, oxidantes que contengan cromo, dióxido de manganeso, nitrito de sodio, nitrito de isopentilo, nitrito de ter-butilo y FeCl3. En una modalidad, el oxidante es ácido nítrico. En otra modalidad el oxidante es FeCl3. Los inventores han establecido que el uso del oxidante FeCl3 permite la preparación de producto que tiene una mayor pureza en comparación con los productos producidos usando otros oxidantes .
En una modalidad, la etapa (i) comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) con ácido y posteriormente añadir suficiente base a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más .
En un aspecto de la invención se proporciona un método para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , (lia) o (III) , en donde X es N03", el método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) o (IVb) con ácido, y luego tratar el producto con FeCl3 y opcionalmente un ácido, y (ii) añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i) .
Se ha encontrado que la adición de ácido nítrico al producto tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona los compuestos (I) , (lia) o (III) con bajos niveles de hierro. Niveles excesivos de hierro son generalmente inaceptables en productos farmacéuticos. También se ha establecido que estos compuestos pueden producirse que tengan niveles bajos de otros metales farmacéuticamente inaceptables, tales como plomo, aluminio y mercurio .
Compuesto A o compuesto B En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto A o compuesto B, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar compuesto P con ácido; y (ii) posteriormente añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más .
Las preferencias para el método para la preparación de compuestos de la fórmula (I) descrito arriba, aplican también a los métodos para la preparación de los compuestos A y B, cuando sea adecuado.
El método descrito en la presente puede proporcionar un mayor rendimiento de compuesto A que el descrito previamente en US 3 932 415. El presente método tiene un rendimiento de 52%, mientras que el método descrito en US 3 932 415 da 33%.
Compuesto E, compuesto F, compuesto H o compuesto I En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto E, compuesto F, compuesto H o compuesto I, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVb) con ácido; y (ii) añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más.
Las preferencias para el método para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ha) descritos arriba, aplican también a los métodos para la preparación de los compuestos E, F, H e I, cuando sea adecuado.
Compuesto AB, compuesto AC, compuesto AD, compuesto AF, compuesto AG, compuesto AH, compuesto AI, compuesto AJ y compuesto AK En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto AB, compuesto AC, compuesto AD, compuesto AF, compuesto AG, compuesto AH, compuesto AI, compuesto AJ, y compuesto AK, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVb) con ácido; y (ii) añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más .
Las preferencias para el método para la preparación de los compuestos de la fórmula (lia) descrito arriba, aplican también a los métodos para la preparación de los compuestos AB, AC, AD, AF, AG, AH, AI, AJ y AK, cuando sea adecuado .
Compuesto (la) En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (la) : compuestos de la fórmula (II) , el método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) con ácido; y (ii) añadir posteriormente un oxidante al producto de la etapa (i) .
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVa) con ácido a 40°C o más, 60°C o más, u 80°C o más.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar al compuesto de la fórmula (IVa) con ácido y luego añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. Se puede añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más. La etapa puede comprender añadir suficiente hidróxido de sodio a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido de sodio puede ser una solución acuosa.
Durante la adición de la base, la mezcla se puede mantener a una temperatura de 20°C o menos.
En la etapa (ii) , el oxidante es de preferencia ácido nítrico o FeCl3.
En la etapa (ii) , puede añadirse ácido nítrico al producto de la etapa (i), y el sólido resultante puede ser aislado de la mezcla de reacción.
En la etapa (ii) , se puede añadir ácido nítrico al producto de la etapa (i), y la mezcla resultante calentarse a 40°C o más, o 50 °C o más.
El sólido resultante se puede tratar además con ácido nítrico y el producto sólido puede aislarse de la mezcla de reacción.
Compuesto B En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar el compuesto B, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar el compuesto P con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i) .
Las preferencias para el método para la preparación de los compuestos de la fórmula (la) descritos arriba, aplican también a los métodos para la preparación del compuesto B, cuando sea adecuado.
Compuesto (Ib) En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (Ib) a partir de un compuesto de la fórmula (IVc) .
El compuesto de la fórmula (Ib) se representa entonces: en donde -R5 es independientemente alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, en donde -R5A es como se definió de acuerdo con los compuestos' de la fórmula (I) .
El compuesto de la fórmula (IVc) se representa entonces : en donde -R5 es independientemente alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, en donde -R5A es como se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (I) .
El método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVc) con ácido; y (ii) añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más; después (iii) añadir posteriormente ácido clorhídrico y nitrito de sodio a la mezcla de reacción.
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (ii) puede comprender añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 8 o más, o 9 o más.
La etapa (ii) puede comprender añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de alrededor de 7-8.
Etapa (ii) puede comprender añadir hidróxido de sodio suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más. El hidróxido de sodio puede ser una solución acuosa.
Compuesto D En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto D, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar 7 , 7 ' -propilidenbis (2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [i , j ] quinolizin-8 , 8 ' -diol) con ácido; y (ii) añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más; luego (iii) añadir posteriormente ácido clorhídrico y nitrito de sodio a la mezcla de reacción.
Las preferencias para el método para la preparación de los compuestos de la fórmula (Ib) descrito arriba, aplican también a los métodos para la preparación del compuesto D, cuando sea adecuado.
Compuesto (le) En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (le) a partir de un compuesto de la fórmula (IVe) .
El compuesto de la fórmula (le) se representa entonces : en donde -R5 es como se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (I) .
El compuesto de la fórmula (IVe) se representa entonces : en donde -R5 es como se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (I) .
El método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVe) con ácido; y (ii) posteriormente añadir un oxidante al producto de la etapa (i) .
El ácido puede ser ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVe) con ácido a 40°C o más, 50°C o más o 65 °C o más .
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IVe) con ácido luego neutralizar la mezcla de reacción. Base suficiente puede añadirse a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más, 8 o más o 9 o más. La etapa puede comprender añadir suficiente hidróxido de sodio a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más . El hidróxido de sodio puede ser una solución acuosa .
Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20°C o menos, o 18°C o menos.
En la etapa (ii) , el oxidante comprende FeCl3.
En la etapa (ii) , el oxidante puede añadirse a producto de la etapa (i) , y el sólido resultante puede ser aislado de la mezcla de reacción.
El sólido resultante puede tratarse más con ácido nítrico y el producto sólido puede aislarse de la mezcla de reacción .
Compuesto ?? En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto AE, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar 1 , 1 , 7 , 7-tetrametil-8-hidroxijulolidina con ácido; y (ii) añadir posteriormente base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más .
Las preferencias para el método para la preparación de compuestos de la fórmula (I) descrito arriba, aplican también a los métodos para la preparación de los compuestos AE, cuando sea adecuado.
Compuesto (lid) En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (lid) a partir de un compuesto de la fórmula (IVb) .
El compuesto de la fórmula (lid) se representa entonces : en donde X" es un contraión seleccionado de Cl", Br" y N03"; -R5, -R9, -R10 , -R11 y -R12 son como se definió de acuerdo con los compuestos de la fórmula (lia) , el método comprende las etapas de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido nítrico al producto de la etapa (i) ; con la condición de que cuando X" sea Cl", -R5 no sea -H.
En una modalidad, el método comprende la etapa de preparar un compuesto de la fórmula (lid) en donde el grupo -R5 es independientemente alquilo de Ci_6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
En una modalidad X" es un contraión seleccionado de Br" y N03". En consecuencia, la etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido bromhídrico o ácido nítrico al producto de la etapa (i) .
En la etapa (ii) se puede usar ácido bromhídrico para generar un producto en donde X" ea Br" . La etapa (ii) puede comprender añadir posteriormente ácido bromhídrico al producto de la etapa (i) , y luego añadir un nitrito de metal alcalino a la mezcla subsecuente. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito de sodio.
En la modalidad anterior, la etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido bromhídrico al producto de la etapa (i) . Como alternativa, la etapa (ii) comprende posteriormente añadir ácido nítrico al producto de la etapa (i) , y luego tratar posteriormente el producto con KBr. En esta modalidad, el método comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido, y luego tratar posteriormente el producto con FeCl3 y opcionalmente un ácido.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido sulfúrico.
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido y posteriormente añadir base suficiente a la mezcla de reacción de tal manera que la mezcla resultante tenga un pH de 7 o más . La base puede ser hidróxido de sodio. Durante la adición de la base, la mezcla puede mantenerse a una temperatura de 20°C o menos.
En la etapa (ii) se puede usar ácido nítrico para generar un producto en donde X" sea N03~.
En una modalidad alternativa, el método comprende la etapa de (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido, y después tratar posteriormente el producto con FeCl3 y opcionalmente un ácido. El ácido puede ser ácido clorhídrico. La etapa (ii) comprende añadir posteriormente ácido nítrico al producto de la etapa (i) .
Como se indicó arriba, se ha encontrado que la adición de ácido nítrico al producto tetracloruro de hierro formado en esta etapa (i) proporciona compuesto (lid) con bajos niveles de hierro y otros metales.
En la etapa (ii) se puede usar ácido clorhídrico para generar un producto en donde X" sea Cl". La etapa (ii) puede comprender posteriormente añadir ácido clorhídrico al producto de la etapa (i) , y luego añadir un nitrito de metal alcalino a la mezcla subsecuente. El nitrito de metal alcalino puede ser nitrito de sodio.
Compuesto F, compuesto I o compuesto J En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto F o compuesto I, el método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar 5,5'-bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol o 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -propilidin-di-fenol con ácido; y (ii) añadir posteriormente ácido bromhídrico, ácido nítrico o ácido clorhídrico al producto de la etapa (i) .
Las preferencias para el método para la preparación de compuestos de la fórmula (lid) descrito arriba, aplican también a los métodos para la preparación de compuestos F, I o J, cuando sea adecuado.
Compuesto (lie) En un aspecto alternativo de la invención, se proporciona un método para preparar un compuesto de la fórmula (lie) a partir de un compuesto de la fórmula (IVb), en donde el compuesto de la fórmula (lie) es como se definió de acuerdo con el compuesto de la fórmula (lid) excepto que X es FeCl4".
El método comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido; y (ii) añadir posteriormente FeCl3 al producto de la etapa (i) .
La etapa (i) puede comprender hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con ácido sulfúrico.
Compuesto (Ilb) La presente invención proporciona métodos para preparar compuestos de la fórmula (Ilb) como los descritos en la presente.
Compuesto M En un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar compuesto , el método comprende la etapa de hacer reaccionar 4,4'-bis (dimetilamino) di feni Imetaño con azufre y ácido.
El ácido en la etapa (i) puede ser ácido sulfúrico .
En la etapa (i) , el azufre puede añadirse al ácido, seguido posteriormente por la adición de 4,4'-bis (dimetilamino) di feni Imetaño a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se puede mantener a 5°C antes de la adición de bis (dimetilamino) di feni Imetaño . La mezcla de reacción se puede mantener a 20°C o menos durante la adición de bis (dimetilamino) di feni Imetaño .
El método puede comprender la etapa adicional de (ii) añadir posteriormente cloruro de zinc al producto de la etapa (i) .
Ej emplos Ejemplo 1 Métodos de síntesis Se proporcionan las siguientes síntesis únicamente por motivos ilustrativos y no se intenta que limiten el alcance de la invención, como se describe en la presente .
Síntesis 1 Cloruro de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro-??, 5H, 11H, 15H- diquinolizino [1, 9-bc:l' , 9' -h] xantilio Método A - De US 3,932,415 7, 7' -Metilenbis (2,3, 6, 7-tetrahidrobenzo [i , j] quinolizin-8, 8' -diol) Se añadió ácido clorhídrico (0.8 cm3, 32%) por goteo a una solución de 8-hidroxijulolidina (3.00 g, 15.9 mmoles) en metanol (16 cm3) a 5°C. Después se añadió formalina (0.593 cm3, 40% en agua) a la reacción, y la mezcla resultante se dejó reposar durante la noche a 5°C. La mezcla se vertió después en agua (50 cm3) antes de ser neutralizada con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 40 cm3) , los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material objetivo como un sólido incoloro (2.11 g, 68%) . 6H (250 MHz, CDC13) : 6.68 (2H, s, CH) , 3.64 (2H, s, CH2) , 3.00 (8H, t, Ji = 6 Hz , CH2) , 2.67 (4H, Ji = 6 Hz , CH2) , 2.60 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2) , 1.97-1.90 (8H, m, CH2) ; 6C (100 Mhz, CDCI3) : 149.3, 142.7, 127.6, 114.6, 114.5, 108.5, 50.2, 49.4, 30.9, 27.0, 22.5, 21.7, 21.2; Vmax (KBrJ/cm"1: 3431, 2927, 2853, 2842, 1618, 1494, 1450, 1350, 1332, 1310, 1281, 1270, 1153, 1132; m/z (ESI) : 389.3 (100%, [M-H] +) .
Cloruro de 2 , 3 , 6, 7, 12 , 13 , 16, 17-octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1 , 9-bc;l' , 9 ' -h] xantilio Se añadió 7 , 7 ' -metilenbis (2 , 3 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [i , j ] quinolizin-8 , 8 ' -diol) (630 mg, 1.62 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado (2.5 era3) a 25°C. La solución resultante se calentó a 95 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de ser vertida sobre hielo (15 era3) . El pH de la solución se ajustó a pH 5 con hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía la temperatura debajo de 15°C. Se añadió ácido clorhídrico (1 cm3, 32%), y la temperatura de reacción se dejó después elevar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo una solución de nitrito de sodio (222 mg, 3.23 mmoles) en agua (10 cm3) con agitación y la reacción se dejó reposar durante 20 horas. La solución se saturó después con cloruro de sodio antes de ser extraída con cloroformo (6 x 30 cm3) .
Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el material objetivo como un sólido verde (214 mg, 33%) .
Método B Diclorhidrato de 7, T -metilenbis (2, 3 , 6, 7-tetrahidrohenzo [i , j ] quinolizin- 8 , 8 ' -diol) Se añadió por goteo ácido clorhídrico (1 cm3, 32%) a una solución de 8-hidroxijulolidina (3.51 g, 18.57 mmoles) en metanol (17.5 cm3) a 5°C. Después se añadió formalina (0.72 cm3, 40% en agua) a la reacción y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 6 horas. Se añadió ácido clorhídrico (1 cm3, 32%) a la mezcla, antes de enfriar a la temperatura ambiente. El producto se recogió después por filtración, se lavó con metanol frío (2 x 5 cm3) y se secó al vacío durante la noche para dar el material objetivo como un sólido incoloro (3.49 g, 81%). 6H (250 MHz , D20) : 6.76 (2H, s, CH) , 3.76 (2H, S, CH2) , 3.46-3.38 (8H, m, CH2) , 2.78-2.72 (8H, m, CH2) , 2.10-2.04 (8H, m, CH2) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 3463, 2930, 1634, 1477, 1435, 1306, 1224, 1095; m/z (ESI): 391.3 (89%, [M-HC12] +) , 196.7 (100%) .
Cloruro de 2 , 3 , 6, 7, 12 , 13 , 16, 17-octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc;l' ,9' -hi] xantilio Diclorhidrato de 7 , 7' -metilenbis (2 , 3 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [i , j ] quinolizin-8 , 8 ' -diol ) (1.00 g, 2.15 inmoles) se añadió a ácido sulfúrico concentrado (4 era3) a 25°C. La solución resultante se calentó a 90°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar antes de ser vertida sobre hielo (5 cm3) . El pH de la solución se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura debajo de 15°C. Se añadió ácido clorhídrico (2 cm3 , 32%), y la temperatura de reacción se dejó elevar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo una solución de nitrito de sodio (298 mg , 4.32 mmoles) en agua (5 cm3) con agitación y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se filtró y el sólido se recogió y se secó al vacío durante la noche. El sólido se extrajo después con metanol (15 cm3) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un sólido verde (455 mg, 52%) . ¾ (250 MHz, CD3OD) : 8.18 (1H, s, CH) , 7.32 (2H, s, CH) , 3.63 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2) , 3.00 (4H, J1 = 6 Hz , CH2) , 2.87 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2) , 2.09-2.02 (8H, m, CH2) ; 5C (100 MHz, CD3OD) : 152.4, 151.7, 142.7, 128.0, 124.1, 113.7, 105.3, 50.8, 50.2, 27.2, 20.6, 19.6, 19.5; Vmax (KBrJ/cm"1: 3042, 3028, 2921, 1600, 1580, 1517, 1305, 1166,1147; m/z (ESI): 371.3 (100%, [M-C1]+) .
Síntesis 2 Nitrato de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro-??, 5H, 11H, 15H- diquinolizino [1, 9-bc : 1' , 9 ' -hi] antilio Nitrato de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro-1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1 , 9 -be : 1 ' , 9 ' -hi] xantilio Diclorhidrato de 7 , 7 ' -met i lenbi s ( 2 , 3 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [i , j ] quinolizin-8 , 8 ' -diol ) (1.00 g, 2.15 mmoles) se añadió a ácido sulfúrico concentrado (3 cm3) a 25°C. La solución resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de que se añadiera agua helada (6 cm3) . El pH de la solución se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura debajo de 20°C. Se añadió ácido nítrico (0.5 cm3 , 70%) , y la temperatura de reacción se dejó elevar a la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la filtración. El sólido se recogió y se disolvió en agua dulce (50 cm3) . Se añadió ácido nítrico (0.5 cm3 , 70%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El producto crudo se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. El sólido se volvió a disolver en agua (25 cm3) y ácido nítrico (70%) fue añadido hasta que se alcanzara el punto de turbidez . La mezcla se calentó a 50°C durante 1 hora antes de enfriar a la temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se recogió y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido verde (323 mg , 34%) . d? (250 MHz, DMS0-d6) : 8.26 (1H, s, CH) , 7.35 (2H, s, CH) , 3.49-3.41 (8H, m, CH2) , 2.90-2.71 (8H, m, CH2) , 2.00-1.82 ( 8H, m, CH2 ) ; 5C (100 MHz , DMS0-d6) : 152.2, 151.6, 143.1, 128.6, 124.0, 113.5, 105.3, 51.0, 50.4, 27.4, 20.7, 19.8, 19.7; Vmax (KBrJ/cm"1: 2972, 2853, 1600, 1514, 1436, 1361, 1336, 1299, 1200, 1164, 1093, 1030.
Síntesis 3 Perclorato de 8 - (trifluorometil) -2 , 3 , 5 , 6 , 11, 12 , 14 , 15- octahidro-lH,4H, 10H, 13H-diquinolizino [9, 9a, 1-bc; 9' , 9a' 1' - hi] antilio Método descrito en N. F. Haley, Journal Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Perclorato de 8- (trifluorometil) - 2,3,5, 6, 11,12, 14, 15-octahidro-lH, 4H,10H, 13H-diquinolizino [9, 9a, 1 -bc; 9' ,9a' 1' -hi]xantilio Ácido trifluoroacético (0.25 cm3) , 8-hidroxij ulol idina (1.00 g, 5.29 mmoles) y anhídrido trif luoroacético (3.94 g, 21.1 mmoles) se agitaron juntos en dic lorometano (8 cm3) bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se removió al vacío y el sólido restante se añadió a agua (100 cm3 ) . La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (2 x 10 cm3) . Se añadió ácido perclórico (3 cm3) al filtrado y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se recogió por filtración y se secó. La cromatografía en columna (1:9 de metanol /diclorometano ) dio el material objetivo como un sólido púrpura (67 mg, 5%) . d? (250 MHz, CDC13 ) : 7.52 (2H, s, CH) , 3.60 (8H, t, Ji = 6 Hz, CH2) , 2.97 (4H, Jx = 6 Hz, CH2 ) , 2.88 (4H, t, J2 = 7 Hz, CH2 ) , 2.07 - 2.03 ( 8H, m, CH2) ; 6C (100 MHz , CD30D) : 152.2, 151.4, 125.9, 124.0, 123.9, 110.0, 106.2, 51.0, 50.4, 27.7, 20.6, 19.7, 19.5; Vmax (KBr)/cm_1: 2926, 1598, 1500, 1317, 1297, 1265, 1150, 1109; m/z (ESI) : 439.3 (100%, [M-CI04] +) · Síntesis 4 Cloruro de 8 -etil-2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16, 17 -octahidro- 1H, 5H,11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc; 1' ,9' -hi] antilio 7, T -Propiliden-bis- (2,3,6, 7-tetrahidrobenzo [i , j] quinolizin-8, 8 ' -diol) Se disolvió 8-hidroxijulolidina (5.00 g, 26.45 mmoles) en una solución de etanol (50 cm3) y ácido clorhídrico (1.3 cm3, 32%). Se añadió a la mezcla propionaldehído (767 mg, 13.23 mmoles), y la reacción se calentó a 40°C durante 18 horas. Se añadió una cantidad más de propionaldehído (767 mg, 13.23 mmoles) y la reacción se calentó durante 24 horas más. La solución resultante se enfrió y se vertió en agua (75 cm3) . La mezcla se neutralizó con bicarbonato de sodio (solución saturada) y se extrajo con diclorometano (3 x 40 cm3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (3:7, acetato de etilo/hexano) dio el material objetivo como un sólido incoloro de baja fusión (2.76 g, 50%) . d? (250 MHz, CDC13) : 6.69 (2H, s, CH) , 5.57 (2H, s, OH), 3.83 (1H, t, Ji = 6.5 Hz, CH) , 3.02-3.00 (8H, m, CH2) , 2.68-2.65 (4H, m, CH2) , 2.60-2.55 (4H, m, CH2) , 2.02-1.91 (6H, m, CH2) , 0.88 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3) ; vmax (KBr) /cm"1 : 3411, 2930, 1626, 1493, 1353, 1197. 7,7' -Propiliden-bis- (2,3,6,7-tetrahidrobenzo [i , j ] quinolizin-8, 8' -diol) (1.00 g, 2.39 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (4 cm3) y la solución resultante se calentó a 90°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de extinguir con agua helada (20 cm3) . La mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de 15°C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (2 cm3, 32%) , y la mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo nitrito de sodio (330 mg, 4.78 mmoles) en agua (15 cm3) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. La cromatografía en columna (1:9, metanol/diclorometano) dio el material objetivo como un sólido verde (94 mg, 9%) . d? (250 MHz, CD3OD) : 7.64 (2H, s, CH) , 3.53 (8H, t, Ji = 5 Hz, CH2) , 3.00-2.89 (8H, m, CH2) , 2.03-2.01 (10H, m, CH2) , 1.34 (3H, t, J2 = 7 Hz, CH3) ; m/z (ESI) : 399.3 (100%, [M-C1]+) .
Síntesis 5 Cloruro de , 6-bis-dietilamino xantilio 5,5' -Bis -dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil -di-fenol Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 235.
Una suspensión de 3 -dietilaminofenol (200 g, 1.21 mmoles) e isopropanol (600 cm3) se agitó en un recipiente de reactor con camisa de 2L. La camisa se mantuvo a 20°C mientras se añadía ácido clorhídrico concentrado (67 cm3, 32%) . La reacción se dejó enfriar a 20°C antes de añadir por goteo formalina (47 cm3, 39% en agua) por goteo durante un periodo de 10 minutos. La solución resultante se agitó a 20 °C durante 3.5 horas, después de lo cual la reacción se juzgó completa por TLC [Rf = 0.4 (producto) vs . 0.7 (material de partida) (3:7 acetato de etilo/éter Pet . 40/60)] . Se preparó una solución de bicarbonato de amonio (90.0 g) en agua (800 cm3) , y luego se añadió por goteo a la reacción durante 35 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora más después de lo cual el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 200 cm3) . El sólido se secó a 60°C durante la noche y después se disolvió en isopropanol (250 cm3) bajo reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a 5°C durante 90 minutos, y se agitó a 5°C durante 1 hora adicional. El producto se recogió por filtración, se lavó con isopropanol pre-enfriado (2 x 100 cm3) , y se secó a 50°C durante 2 horas para dar el material objetivo como un sólido cristalino café claro (141 g, 68%) . d? (250 MHz , CDC13) : 7.03 (2H, d, Jx = 8 Hz, CH) , 6.20 (2H, dd, Jx = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH) , 6.14 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3.71 (2H, s, CH2) , 3.2 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1.07 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; 6C (63 MHz, CDC13) : 153.6, 147.7, 131.0, 116.2, 106.3, 100.9, 44.7, 29.8, 12.3; Vmax (KBrJ/cm"1: 3446, 3383, 2975, 2925, 1596, 1519, 1396, 1374, 1262, 1169, 1152; m/z (ESI): 343.3 (100%, [M+H] +) .
Cloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio Adaptado de J. Biehringer, Journal Fur Praktische Chemie 1896, 54, 217: J. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299; y patente de E.U.A. 3,932,415. 5,5' -Bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (2.00 g, 5.85 mmoles) se añadió en porciones a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (7.2 cm3) y agua (0.8 cm3) . La solución se calentó a 140°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5°C antes de la adición de agua helada (10 cm3) . El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (3.5 cm3, 32%), y la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo nitrito de sodio (807 mg, 11.7 mmoles) disuelto en agua (10 cm3) . Una vez que se completó la adición la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante 20 horas. El sólido se extrajo con metanol y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un sólido verde (1.18 g, 56%) .
Procedimiento a mayor escala 5,5' -Bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (10.00 g, 29.24 mmoles) se añadió en porciones a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (28.5 cm3) y agua (9.5 cm3) pre-enfriada a 5°C. La solución se calentó a 140°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5°C antes de la adición de agua helada (50 cm3) . El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante la adición de hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió ácido clorhídrico (17.5 cm3, 32%) y la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo nitrito de sodio (4.03 mg, 58.48 mmoles) disuelto en agua (25 cm3) . Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío. El sólido se extrajo con metanol (60 cm3) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un sólido verde (5.78 g, 55%). d? (250 MHz , CD30D) : 8.51 (1H, s, CH) , 7.76 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH) , 7.13 (2H, dd, Jx = 9 Hz, J2 = 3 Hz , CH) , 6.88 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3.68 (8H, q, J3 = 7 Hz , CH2) , 1.31 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; 5C (100 MHz, DMSO-d6) : 158.2, 156.2, 146.3, 134.2, 114.9, 114.3, 96.4, 46.0, 13.1; Vmax (KBrJ/cm"1. 2975, 2925, 1596, 1579, 1519, 1347, 1169, 1132, 1076; m/z (ESI): 323.3 (100%, [M-C1]+).
Síntesis 6 Bromuro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio Bromuro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio 5,5' -Bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (5.00 g, 14.62 mmoles) se añadió en porciones a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (15 cm3) y agua (5 cm3) . La solución se calentó a 160°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución se dejó enfriar a 5°C antes de la adición de agua helada (25 cm El pH de la solución se ajustó a pH 9 mediante adición lenta de hidróxido de sodio (40%) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió por goteo ácido bromhídrico (8 cm3, 48%) y la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo nitrito de sodio (2.02 mg, 29.24 mmoles) disuelto en agua (25 cm3) . Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde/café (2.51 g, 43%) .
Método B Ácido sulfúrico concentrado (10.8 cm3) se añadió a agua (1.2 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -Bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (4.00 g, 11.70 mmoles). La mezcla se calentó después a 110°C durante 22 horas bajo nitrógeno. La solución anaranjada oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (20 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió por goteo ácido clorhídrico (12 cm3, 32%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de hierro (III) (12.64 g, 46.78 mmoles) en agua (12 cm3) , y la mezcla se calentó a 90°C durante 4 horas. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado verde resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en agua (60 cm3) . Se añadió ácido nítrico (3 cm3, 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. El sólido se disolvió en agua (40 cm3) y KBr (4.00 g, 33.61 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido cristalino verde (3.52 g, 74%) .
Método C Ácido sulfúrico concentrado (162 cm3) se añadió a agua (18 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones mientras se agitaba 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (60.00 g, 0.175 moles). La mezcla se calentó después a 110°C durante 22 horas bajo argón. La solución anaranjado oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (300 cm3) . Se añadió cloruro de hierro (III) (94.74 g, 0.351 moles) en agua (240 cm3) y la mezcla se calentó a 90°C durante 22 horas en aire. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado verde resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en agua (90 cm3) . Se añadió ácido nítrico (50 cm3, 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. El sólido se disolvió en agua (170 cm3) y KBr (38.00 g, 0.319 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido cristalino verde (34.34 g, 48%) .
OH (250 MHz , DMSO-d6) : 8.74 (1H, s, CH) , 7.85 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH) , 7.19 (2H, d, Jx = 9 Hz, CH) , 6.88 (2H, s, CH) , 3.65 (8H, q, J2 = 6 Hz, CH) , 1.20 (12H, t , J2 = 6 Hz , CH3) ; 5C (100 Mhz, DMS0-d6) : 158.1, 156.2, 146.2, 134.2, 114.9, 114.3, 96.4, 46.0, 19.1; Vmax (KBrJ/cm"1: 2970, 1650, 1594, 1520, 1489, 1428, 1396, 1346, 1265, 1168, 1073, 1006, 968; m/z (ESI) : 323.2 (100%, [M-Br] +) .
Síntesis 7 Tetracloruro de 3 , 6 -bis -dietilamino hierro Tetracloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio hierro Método A FeCI T Cloruro de 3 , 6 -bis-dietilamino xantilio (40 mg, 0.111 mmoles) , se disolvió en agua (5 era3) . Se añadió cloruro de hierro (III) (30 mg, 0.111 mmoles) y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro de sodio hasta que se observara un precipitado verde. Este se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche (53 mg, 91%) .
Método modificado : Cloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio (100 mg, 0.279 mmoles), se disolvió en agua (15 cm3) . Se añadió cloruro de hierro (III) (75 mg, 0.279 mmoles) y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloruro de sodio hasta que se observara un precipitado verde. Esto se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche (141 mg, 97%) .
Método B Ácido sulfúrico concentrado (27 era3) se añadió a agua (3 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (10.00 g, 29.24 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 90 minutos bajo nitrógeno. La solución anaranjado oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (60 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió por goteo ácido clorhídrico (10 cm3, 32%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sulfato de sodio sólido se lavó con agua (3 x 50 cm3) . Se añadió cloruro de hierro (III) (15.79 g, 58.47 mmoles) en agua (50 cm3) al filtrado y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico concentrado lentamente hasta que ocurriera la precipitación del producto (pH ~1) . La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido verde (11.43 g, 75%). 5H (250 MHz, DMSO-d6) : 8.76 (1H, s, CH) , 7.85 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH) , 7.16 (2H, dd, J1 = 9 Hz , J2 = 3 Hz, CH) , 6.86 (2H, di J2 = 3 Hz, CH) , 3.64 (8H, q, J3 = 7 Hz , CH2) , 1.27 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 2970, 2926, 1585, 1495, 1396, 1343, 1253, 1074; m/z (ESI): 323.2 (100%, [M-FeCl4] +) · Síntesis 8 Diclorhidrato de 3 , 6 -bis-dietilamino xanteno Diclorhidrato de 3 , 6-bis-dietilamino xanteno Ácido sulfúrico concentrado (6 cm3) se añadió a agua (2 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (2.00 g, 5.85 mmoles). La mezcla se calentó después a 160°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La solución anaranjada oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (10 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) manteniendo la temperatura debajo de 20°C. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 10 cm3) y se secó al vacío durante la noche. El intermediario se añadió a una solución de metanol (20 cm3) y ácido clorhídrico (1.3 cm3, 32%) , y se agitó durante 1 hora hasta ser homogénea. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura (1.03 g, 44%) . (250 MHz, D20) : 7.49 (2H, Ji = 8 Hz, CH) , 7.26-7.21 (4H, m, CH) , 4.16 (2H, s, CH2) , 3.63 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1.12 (12H, t , J3 = 7 Hz, CH3) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 2980, 2614, 1612, 1479, 1414, 1344, 1290, 1153, 1106, 1015; m/z (ESI) : 325.3 (41%, [M-HC12] +) .
Síntesis 9 Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio Método A Ácido sulfúrico concentrado (5.4 cm3) se añadió a agua (0.6 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil -di-fenol (2.00 g, 5.85 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 90 minutos bajo nitrógeno. La solución anaranjado oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (12 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió por goteo ácido nítrico (1 cm3, 70%), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sulfato de sodio sólido se lavó con agua (3 x 10 cm3) . Se añadió ácido nítrico (1 cm3, 70%) al filtrado seguido por la adición por goteo de nitrito de sodio (807 mg, 11.70 mmoles) en agua (10 cm3) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después de lo cual el sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura/verde (643 mg, 29%) . d? (250 MHz, DMSO-d6) : 8.55 (1H, s, CH) , 7.79 (2H, d, Ji = 9 Hz, CH) , 7.17 (2H, dd, Jx = 9 Hz, J2 = 2 Hz, CH) , 6.93 (2H, d, J2 = 2 Hz, CH) , 3.69 (8H, q, J3 = 7 Hz, CH2) , 1.32 (12H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; 6C (100 MHz, DMSO-d6): 158.2, 156.2, 146.3, 134.2, 114.9, 96.4, 45.0, 13.1; Vmax (KBrJ/cm"1: 2978, 1596, 1522, 1493, 1387, 1347, 1264, 1168, 1074, 1007; m/z (ESI): 323.2 (100%, [M-N03]+).
Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio · HN03 Método B Ácido sulfúrico concentrado (5.4 cm3) se añadió a agua (0.6 cm3) y la mezcla se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (2.00 g, 5.85 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 90 minutos bajo nitrógeno. La solución anaranjado oscuro resultante se enfrió en hielo a 5°C antes de la adición de agua helada (12 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) mientras se mantenía una temperatura de 20°C o menos. Se añadió por goteo ácido nítrico (6 cm3, 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que el precipitado se disolviera completamente. La reacción se calentó a 100°C durante 24 horas y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió ácido nítrico (0.5 cm3, 70%) y el sólido resultante se recogió por filtración.
El producto crudo se disolvió en agua dulce (20 cm3) y se añadió ácido nítrico (pocas .gotas, 70%) hasta que el producto empezara a precipitarse. La mezcla se calentó después a 60°C durante 30 minutos antes de enfriar a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró después y el precipitado se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido verde/púrpura (467 mg, 21%) .
Como alternativa, el producto crudo se disolvió en agua dulce (20 cm3) y ácido nítrico (pocas gotas, 70%) se añadió hasta que el producto se precipitara. La mezcla se filtró después y el precipitado se secó al vacío durante la noche. El material se disolvió en el volumen mínimo de IPA caliente, se enfrió a 5°C durante la noche, y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde/púrpura (401 mg, 18%) .
Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio ¦ HN03 Método C Tetracloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio de hierro (11.00 g, 21.11 mmoles) se disolvió en agua (40 cm3) . Se añadió ácido nítrico (2 cm3, 70%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se enfrió por filtración y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura (7.11 g, 54%) . d? (250 MHz , DMS0-d6) : 8.73 (1H, s, CH) , 7.86 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 7.21 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 6.90 (2H, s, CH) , 3.72-3.55 (8H, m, CH2) , 1.21 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) .
El método C descrito arriba incluye la preparación de un intermediario que tiene un contraión de tetracloruro en hierro. Puede usarse ácido nítrico para reemplazar ese contraión. Niveles excesivos de hierro generalmente son inaceptables en productos farmacéuticos. La siguiente tabla 1 muestra los niveles de metales dentro de un producto obtenido mediante el método C (pironina B N03~ HN03) en comparación con el intermediario de sal de tetracloruro de hierro (pironina FeCl4") .
Tabla 1 Niveles de metal en el producto de método C Muestra Pironina FeCl4" Pironina B N03" •HN03 Co 0.3 <0.04 Ni 1.8 0.5 Cu 12.9 <1.01 Zn 62.6 11.5 Ga 5.0 <0.01 Sb 0.1 <0.04 Sn 10.4 0.8 Ba 1.7 1.9 Pb 0.4 <0.1 Hg 54 24 Nb Presente Ausente Ta Presente Ausente Ge Presente Ausente * Indica una no homogeneidad entre muestras.
Síntesis 10 Cloruro de 9-etil-3 , 6-bis-dietilamino xantilio 5,5' -Bis-dietilamino-2, 2 ' -propilidin-di-fenol 3 -Dietilaminofenol (10.00 g, 60.61 mmoles) se disolvió en metanol (15 cm3) . La solución se enfrió a 5°C antes de añadir ácido clorhídrico (3 cm3, 32%) . Después se añadió por goteo propionaldehído (1.76 g, 30.30 mmoles), y la solución resultante se calentó a 40°C durante la noche. Se añadió una segunda porción de propionaldehído (1.76 g, 30.30 mmoles) y la mezcla se calentó durante 24 horas más. La mezcla se vertió en agua (30 cm3) antes de que el pH se ajustara a pH 8 con una solución saturada de bicarbonato de amonio. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 cm3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (3:7 de acetato de etilo/hexano) dio el material objetivo como un sólido rosa (2.11 g, 19%) . d? (250 MHz, CDC13) : 7.05 (2H, d, Jx = 8.5 Hz , CH) , 6.23 (2H, dd, Ji = 8.5 Hz , J2 = 2.5 Hz, CH) , 6.09 (2H, d, J2 = 2.5 Hz, CH) , 3.96 (1H, t, J3 = 7 Hz , CH) , 3.23 (8H, q, J4 = 7 Hz, CH2) , 2.06-2.00 (2H, m, CH2) , 1.08 (12H, t, J4 = 7 Hz, CH3) , 0.90 (3H, t, J3 = 7 Hz, CH3) ; 6C (62.5 MHz , CDCI3) : 153.8, 147.4, 127.5, 118.5, 105.8, 99.9, 44.3, 36.6, 26.3, 12.8, 12.5; Vmax (KBrJ/cm"1: 2967, 2899, 1620, 1517, 1354, 1210, 1091, 1076; m/z (ESI+): 371.3 (100%, [M+H] +) .
Cloruro de 9-etil-3, 6-bis-dietilamino xantilio Adaptado de US 3,932,415 Se añadió en porciones 5 , 5 ' -bis-dietilamino-2 , 2 ' -propiliden-di-fenol (500 mg, 1.35 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado (2 cm3) . La solución se calentó a 90°C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a la temperatura ambiente y luego se vertió en agua helada (20 cm3) . El pH de la solución se ajustó a pH 6 mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) . Se añadió ácido clorhídrico (1 cm3, 32%) y la solución se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se añadió por goteo nitrito de sodio (186 mg, 2.70 mmoles) disuelto en agua (10 cm3) . Una vez que se completó la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se extrajo con metanol/diclorometano (1:20, 3 x 10 cm3) . El solvente se removió al vacío para dar un sólido verde. Esto se disolvió después en agua (10 cm3) , se filtró y el residuo sólido se lavó con agua (2 x 5 cm3) . La solución acuosa fue saturada con cloruro de sodio antes de que fuera extraída con cloroformo (7 x 30 cm3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un sólido verde (59 mg, 11%) . 5H (250 MHz , CD3OD) : 8.11 (2H, d, Jx = 8 Hz, CH) , 7.17 (2H, dd, Jx = 8 Hz, J2 = 3 Hz, CH) , 6.89 (2H, d, J2 = 3 Hz, CH) , 3.65 (8H, J3 = 7 Hz , CH2) , 3.45-3.38 (2H, m, CH2) , 1.40-1.20 (15H, m, CH3) ; Vmax (KBr) /cm"1 ; 2972, 1592, 1469, 1398, 1343, 1248, 1185, 1132, 1073; m/z (ESI): 351.2 (100%, [M-Cl] +) .
Síntesis 11 Yoduro de 3, 6-bis (dietilamino) ) tioxantilio 4,4' -Bis (dietilamino) difenilmetano Ácido acético (8.05 g, 0.134 moles) se añadió por goteo a ?,?-dietilanilina (10.0 g, 67.1 mmoles) . Se añadió formalina (3.00 cm3, 37% en agua) con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar, antes de la dilución con agua helada (50 cm3) . La reacción se basificó con bicarbonato de sodio saturado (pH 9) . La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 50 cm3) , los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (1:9, acetato de etilo/hexano, Rf 0.3) dio el material objetivo como un aceite incoloro (10.01 g, 96%) . d? (250 MHz, CDC13) : 7.02 (4H, d, J = 8.5 Hz , CH) , 6.61 (4H, d, J" = 8.5 Hz, CH) , 3.77 (2H, s, CH2) , 3.30 (8H, q, J = 7 Hz, CH2) , 1.21 (12H, t, J = 7 Hz , CH3) ; 6C (63 MHz, CDCI3) : 146.1, 129.9, 129.6, 129.2, 112.2, 44.5, 39.8, 12.7; Vmax (concentrado) /cm"1: 2969, 2928, 1614, 1564, 1517, 1465, 1354, 1264, 1195, 1151, 1075, 1012; m/z (ESI): 311.3 (100%, [M+H]+) .
Yoduro de 3 , 6-bis (dietilamino) tioxantilio Adaptado de R.H. Nealey, J. S. Driscoll , J. Hetero.
Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (1.65 g, 51.6 mmoles) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico humeante (8.00 g) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5°C y se añadió 4 , 4 ' -bis (dietilamino) difenilmetano (2.00 g, 6.45 mmoles) a una velocidad tal que se mantuviera a la temperatura debajo de 20°C. La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se vertió en 40 cm3 de hielo. La mezcla roja resultante se hirvió durante 1 hora y luego se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de la filtración. Se añadió yoduro de potasio al filtrado hasta que se observara un precipitado. La mezcla se enfrió en hielo antes de que el sólido verde se recogiera por filtración y se secara bajo presión reducida (253 mg, 8%) . d« (250 MHz , DMSO-d6) : 8.62 (1H, s, CH) , 7.98 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 7.36 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 7.23 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH) , 3.68 (8H, q, J = 7 Hz, CH2) , 1.23 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 3456, 3393, 1593, 1560, 1509, 1392, 1343, 1191, 1152, 1071; m/z (ESI): 339.4 (100%, [M-m - Síntesis 12 Tricloruro de 3 , 6 -bis (dimetilamino) tioxantilio zinc 4,4' -Bis (dimetilamino) difenil etano Se añadió ácido acético (9.91 g, 0.165 moles) por goteo a N, N-dimetilanilina (10.00 g, 82.6 mmoles) . Se añadió paraformaldehído (1.23 g, 41.3 mmoles) con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. La reacción se dejó enfriar, antes de la dilución con agua helada (50 cm3) . La reacción se basificó con hidróxido de sodio al 10% (pH 9) y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua (2 x 5 cm3) , y se secó. La recristalización a partir de etanol dio el material objetivo como un sólido incoloro (6.54 g, 63%) . ¾ (250 MHz , CDC13) : 7.05 (4H, d, J = 8.5 Hz , CH) , 6.68 (4H, d, J" = 8.5 Hz, CH) , 3.80 (2H, s, CH2) , 2.62 (12H, s, CH3) ; 5C (62.5 MHz, CDC13) : 149.1, 130.4, 129.5, 113.1, 41.0, 39.9; Vmax (KBrJ/cm"1: 2886, 2797, 1615, 1499, 1361, 1230, 1070, 828, 796, m/z (ESI) : 253.2 (100%, [M-H]+) .
Tricloruro de 3 , 6-bis (dimetilamino) tioxantilio zinc De R. H. Nealey, J. S. Driscoll , J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (10.0 g, 0.33 moles) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico humeante (50 g) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5°C y se añadió 4 , 4 ' -bis (dimetilamino) difenilmetano (10.00 g, 39.4 mmoles) a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura debajo de 20°C. La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se vertió en 250 cm3 de hielo. La mezcla roja resultante se hirvió durante 1 hora y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de la filtración. Una solución acuosa de cloruro de zinc al 40% se añadió al filtrado hasta que se observara un color verde. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. El sólido se secó durante la noche bajo presión reducida para dar el material objetivo como un sólido verde (1.81 g, 10%) . ¾ (250 Hz, DMS0-d6) : 8.68 (1H, s, CH) , 8.01 (2H, d, J = 9 Hz, CH) , 7.37 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 7.25 (2H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz, CH) , 3.28 (12H, s, CH3) ; 6C (62.5 MHz, DMS0-d6) : 154.5, 149.3, 143.6, 138.1, 119.0, 116.2, 106.4, 41.0; Vmax (KBrí/cm"1: 3755, 3381, 1614, 1599, 1527, 1395, 1179, 1073; m/z (ESI) : 283.2 (100%, [M-ZnCl3]+) .
Síntesis 13 Tricloruro de 3, 6-bis (dimetilamino) -1, 9-dimetiltioxantilio zinc 4,4' -Bis (dimetilamino) -2, 2-dimetildifenilmetano Ácido clorhídrico (1.5 cm3, 10 M) se añadió por goteo a una solución de 3 -N, N-trimetilanilina (5.00 g, 37.0 mmoles) en metanol (10 cm3) enfriada a 5°C. Se añadió formalina (1.50 cm3, 40% en agua) y la reacción se dejó reposar a 6°C durante 48 horas. Los cristales incoloros resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con metanol frío (5 cm3) y se secaron bajo presión reducida (4.13 g, 79%) . 6H (250 MHz, CDC13) : 6.77 (2H, d, J = 8.5 Hz , CH) , 6.64 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 6.54 (2H, dd, J = 8.5, 3 Hz, CH) , 3.75 (2H, s, CH2) , 2.91 (12 H, s, CH3) , 2.24 (6H, s, CH3) ; 6C (62.5 MHz, CDCI3) : 149.2, 137.1, 129.9, 127.7, 114.9, 110.7, 41.0, 34.9, 20.2; Vmax (KBrJ/cm"1: 3341, 3328, 1613, 1507, 1344, 1330, 1226, 1059, 1010, 841, 799; m/z (ESI): 283.2 (100%, [M+H] +) .
Tricloruro de 3 , 6-bis (dimetilamino) -1 , 9-dimetiltioxantilio zinc Adaptado de R. H. Nealey, J. S. Driscoll , J. Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Se añadió azufre (907 mg, 28.4 mmoles) en pequeñas porciones con agitación vigorosa a ácido sulfúrico humeante (5.0 cm3) durante un periodo de 15 minutos. La reacción se enfrió a 5°C y se añadió 4 , 4 ' -bis (dimetilamino) -2 , 2-dimetildifenilmetano (1.00 g, 3.55 mmoles) a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura debajo de 20°C. La reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se vertió en 30 cm3 de hielo. La mezcla roja resultante se hirvió durante 1 hora y después se dejó enfriar a la temperatura ambiente antes de la filtración. Se añadió una solución acuosa de cloruro de zinc al 40% al filtrado hasta que se observara un color verde. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el sólido se recogió por filtración. Esa precipitación se repitió y el sólido resultante se secó durante la noche bajo presión reducida para dar el material objetivo como un sólido verde (98 mg, 6%). ¾ (250 Hz, DMS0-c¼) : 8.58 (1H, s, Oí), 7.19 (2H, s, CH) , 7.17 (2H, s, CH) , 3.24 (12H, s, a¾) , 2.84 (6H, s, CH3) ; ¾, (62.5 MHz, DMS0-c¾) : 154.1, 145.7, 144.2, 141.6, 118.1, 116.7, 104.6, 40.9, 20.2; m/z (ESI) : 311.2 (100%, [M-ZnCl3]+) .
Síntesis 14 Cloruro de 3 , 7 -bis (dimetilamino) fenazinio N, N-Dimetil-l , 3 -fenilendiamina N,N-Dimetil-3-nitroanilina (3.00 g, 18.1 mmoles) se disolvió en etanol (40 era3) . Se añadió dicloruro de estaño (16.3 g, 72.0 mmoles) y la reacción se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar antes de que el grueso del solvente se removiera bajo presión reducida. El residuo restante se vertió en agua (100 cm3) , y se basificó con hidróxido de sodio (3M) . La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (2.01 g, 82%) . d? (250 MHz, CDC13) : 7.02 (1H, t, J = 8 Hz , CH) , 6.23 (1H, dd, J = 6 Hz , J = 3 Hz , CH) , 6.12 (1H, t , J = 3 Hz , CH) , 6.09 (1H, s, CH) , 2.94 (6H, s, CH3) ; 5C (62.5 MHz , CDCI3) : 151.8, 147.4, 129.9, 104.3, 103.8, 99.6, 40.7; Vmax (concentrado) /cm"1 : 2879, 2800, 1611, 1504, 1443, 1354, 1260, 1174, 994.
N- [3- (Dimetilamino) fenil] metansulfonamida Cloruro de metansulfonilo (838 mg, 7.35 mmoles) se añadió lentamente a una solución enfriada (5°C) de N,N-dimetil-1, 3-fenilendiamina (1.00 g, 7.35 mmoles) e hidróxido de sodio (5M, 1.5 cm3) en agua (10 cm3) . La reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 15 cm3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (1:20, metanol/diclorometano) dio el material objetivo como un aceite café (1.24 g, 79%). ¾ (250 MHz , CDC13) : 7.20 (1H, t, J = 8 Hz , CH) , 6.55-6.47 (3H, m, CH) , '3.00 (3H, s, CH3) , 2.95(6H, s, CH3) ; 5C (62.5 MHz, CDC13) : 151.6, 137.8, 130.1, 109.5, 108.5, 104.6, 40.8, 38.7; Vmax (concentrado) /cm"1 : 2929, 2806, 1607, 1511, 1394, 1321, 1231, 1148, 1004, 940.
Cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) fenazinio Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta, J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25.
Clorhidrato de N, 2V-dimetil - 1,4- fenilendiamina (402 mg, 2.34 mmoles) en agua (40 cm3) se añadió lentamente a N- [3 - (dimetilamino) fenil] metansulfonamida (500 mg, 2.34 mmoles) en metanol (20 cm3) . Se añadió una solución saturada de dicromato de potasio (1 cm3) y la mezcla se llevó a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (80 cm3) , se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y luego se extrajo con cloroformo (3 x 30 cm3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (1:9 de metanol/diclorometano) dio el material objetivo como un sólido verde (153 mg, 22%) .
Síntesis 15 Cloruro de 3 , 7 -bis (dimetilamino) oxazinio Cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) oxazinio Adaptado de A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923.
Cloruro de 3 -dimet ilaminofenol (910 mg, 6.67 mmoles) , N, N-dimet il -4 -nitrosoanil ina (1.00 g, 6.67 mmoles) y ácido perclórico (1 cm3) se calentaron juntos en etanol (20 cm3) durante 5 min. La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con EtOAc (2 5 cm3 ) . La cromatografía en columna (1:9, metanol/diclorometano) dio el producto como un sólido verde/azul (13 mg, 1%) . d? (250 MHz, CD3OD) : 7.80 (2H, d, J = 10 Hz , CH) , 7.41 (2H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz, CH) , 6.96 (2H, d, J = 3 Hz, CH) , 3.31 (12H, s, CH3); vmax (KBrl/cm"1: 1607, 1526, 1490, 1397, 1346, 1179, 1094, 772.
Síntesis 16 Nitrato de 3 , 6 -bis- (dimetilamino) antilio 5, 5 ' -Bis- (dimetilamino) -2, 2 ' -metanodiil-di-fenol 3 - (Dime ilamino) fenol (3.00 g, 21.87 mmoles) se añadió a MeOH (30 cm3) . La mezcla se enfrió a 6°C en hielo antes de que se añadiera HCl (1.24 cm3, 10.93 mmoles, 32%) . Se añadió formalina (842 µ1,10.93 mmoles, 39%) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a ~6°C durante 22 horas después de lo cual el análisis TLC [2:3 de EtOAc/hexano {Rf. 0.3)] mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en H20 (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de una solución acuosa de NaHC03 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido púrpura. La cromatografía en columna (2:3 de EtOAc/Hexano) dio el producto como un sólido púrpura (1.74 g, 56%) . d? (250 ???, CDC13) : 7.05 (2?, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6.27 (2H, d, J" = 8 Hz, 2ArH) ; 6.13 (2H, s, 2ArH) , 3.73 (2H, s, CH2) , 2.75 (12H, s, 4CH3) ; 5C (62.5 MHz , CDC13) : 153.5, 150.9, 130.8, 116.5, 106.5, 101.2, 41.0, 29.8; Vmax (KBr) /cm"1 : 3366, 2975, 2929, 1626, 1561, 1519, 1438, 1362, 1241, 1142, 1112, 980; m/z (ESI): 287.17 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3 , 6-bis (dimetilamino) xantilio Se añadió H2S0 (1.6 cm3, 98%) a H20 (160 µ?) y se enfrió a 6°C en hielo. Se añadió 5 , 5 ' -bis- (dimetilamino) -2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (440 mg, 1.40 mmoles) y la mezcla se calentó a 90 °C bajo N2 durante 17 horas. La solución resultante se enfrió a 6°C en hielo y se añadió H20 (4 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (40%) mientras se mantenía a una temperatura de reacción de menos de 15°C. Se añadió HCl (800 µ?, 32%) y la reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (755 mg, 2.80 mmoles) en H20 (4 cm3) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche después de lo cual se precipitó aceite verde. La solución rosácea total se decantó y el aceite restante se recogió en MeOH (20 cm3) . La mezcla se filtró y el solvente se removió al vacío. el aceite se disolvió en H20 (8 cm3) y se añadió lentamente HN03 (pocas gotas, 70%) hasta que se precipitara un sólido púrpura/verde. Esto se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido verde (190 mg, 41%) . 5H (250 MHz, DMS0-d6) : 8.72 (1H, s ArH) , 7.83 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7.17 (2H, d, J = 7 Hz , 2ArH) , 6.83 (2H, s, 2ArH) , 3.27 (12H, s, 4CH3) ; 6C (62.5 MHz , CDCl3) : 157.8, 157.7, 145.9, 132.8, 114.1, 114.0, 95.9, 39.6; Vmax (KBrJ/cm"1: 2921, 1653, 1604, 1528, 1497, 1384, 1168, 918; m/z (ESI) : 267.15 (100%, [M-N03] +) .
Síntesis 17 Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino-9- (4-dietilanilino) antilio 5,5' -Bis-dimetilamino-2 , 2 ' - (4-dietilaminobencilidin) -di-fenol Se añadió 3-dimetilamino-fenol (5.00 g, 30.30 mmoles) a MeOH (20 cm3) . Después se añadió HC1 (1.73 cm3 , 15.15 mmoles, 32%) a la mezcla. Se añadió a la mezcla de reacción 4 -dietilamino-benzaldehído (2.68 g, 15.15 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas después de lo cual el análisis TLC [2:3 EtOAc/hexano (Rf: 0.25)] mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en H20 (40 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de una solución acuosa de NaHC03 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite rojo. La cromatografía en columna (2:3, EtOAc/hexano) dio el producto como un sólido rojo (4.15 g, 57%). d? (250 MHz , CDC13) : 7.03 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6.71 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6.57 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 6.23-6.18 (2H, m, 2ArH) , 6.21 (2H, s, 2ArH) , 5.33 (1H, s, CH) , 4.98 (2H, bs, OH), 3.33-3.24 (12H, m, 6CH2) , 1.12 (18H, t, J" = 7 Hz, 6CH3) ; 5C (100 MHz, CDCl3) : 155.1, 148.3, 146.7, 130.5, 130.2, 130.1, 128.1, 116.1, 112.1, 104.7, 100.0, 44.3, 44.0, 12.7, 12.6; Vmax (KBrJ/cm-1: 2969, 2929, 2869, 1618, 1516, 1465, 1399, 1374, 1355, 1266, 1228, 1199, 1094; m/z (ESI): 490.34 (100%, [M+H]+).
Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino-9- (4-dietilanilino) xantilio Se añadió H2S04 (5.4 era3, 98%) a H20 (600 µ?) y se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió 5 , 5 ' -bis-dimetilamino-2 , 2 ' -(4 -dietilaminobencilidin) -di-fenol (2.00 g, 4.19 mraoles) y la mezcla se calentó a 150°C bajo N2 durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a 5°C en hielo y se añadió H20 (20 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH (40%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 20°C. Se añadió HC1 (4 cm3, 32%) y la reacción se agitó a 5°C durante 2 horas bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (2.26 g, 8.39 mmoles) en H20 (20 cm3) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaCl hasta que apareciera un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío. el sólido se extrajo con MeOH (40 cm3) . El solvente se removió al vacío para dar un sólido verde. Este material se disolvió en H20 (12 cm3) y HN03 (1 cm3, 70%) se añadió lentamente hasta que se precipitara un sólido púrpura/verde. Después de 10 minutos el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde (1.11 g, 50%) . d? (250 MHz, CD30D) : 7.50-7.40 (4H, m, 4ArH) , 7.20- 7.03 (4H, m, 4ArH) , 6.93 (2H, s, 2ArH) , 3.72-3.45 (12H, m, 6CH2) , 1.30-1.15 (18H, t, J = 7 Hz , 6CH3) ; 6C (100 MHz, CDCI3) : 159.6, 157.3, 156.5, 141.3, 133.4, 123.5, 115.9, 97.7, 54.5, 47.1, 13.0, 11.2; Vmax (KBr) /cm"1 ; 1646, 1594, 1473, 1419, 1384, 1349, 1186, 1073; m/z (ESI): 470.32 (100%, [M-N03]+) .
Síntesis 18 Nitrato de 3 , 6-bis-dietilamino-9- (4-nitrofenil) xantilio 5,5' -Bis-dimetilamino-2, 2' - (4-nitrobenciliden) -difenol Se añadió 3 - dimet i lamino - fenol (3.00 g, 18.18 inmoles) a MeOH (30 cm3) . Después se añadió HCl (1.04 cm3 , 9.09 mmoles, 32%) a la mezcla. Se añadió 4-ni ro-benzaldehído (1.37 g, 9.09 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a 40°C durante 18 horas y a 50°C durante 24 horas después de lo cual el análisis TLC [1:1 de EtOAc/hexano (Rf: 0.3)] mostró que la reacción estaba casi completa. La mezcla de reacción se vertió en H20 (40 cm3) y el pH de la mezcla resultante se basificó por la adición de una solución acuosa de NaHC03 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite rojo. La cromatografía en columna (1:1, EtOAc/hexano) dio el producto como un sólido verde anaranjado (2.84 g, 69%) . d? (250 MHz , CDC13 ) : 8.11 (2H, d , J = 8 Hz , 2ArH ) , 7.34 (2H, d , J = 8 Hz , 2ArH), 6.65 (2H, d , J = 8 Hz, 2ArH) , 6.20-6.15 (4H, m, 4ArH) , 5.71 (1H, s, CH) , 3.27 (8H, q, J = 7 Hz, 4CH2), 1.11 (12H, t, J = 7 Hz, CH3) ; 5C (100 MHz , CDC13) : 154.5, 151.8, 148.4, 146.2, 130.6, 130.0, 123.4, 115.1, 104.9, 99.8, 44.4, 43.9, 12.6; Vmax (KBr) /cm"1 : 2971, 1618, 1559, 1540, 1522, 1457, 1343, 1375, 1228, 1094; m/z (ESI) : 464.25 ( 100% , [M+H] +) .
Nitrato de 3 , 6 -bis - diet i lamino - 9 - (4 -nitrofenil)xantilio Se añadió H2S04 (1.2 cm3 , 98%) a H20 (120 µ?) y se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió 5,5'-bis-dime t i 1 amino -2,2' - (4-nitrobenciliden) -di-fenol (400 mg, 0.863 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C bajo N2 durante 20 horas y luego a 90°C durante 29 horas. La solución resultante se enfrió a 6°C en hielo y se añadió H20 (4 cm3 ) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (20%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 16°C. Se añadió HC1 (1.2 cm3, 32%) y la reacción se agitó a 19°C durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (467 mg, 1.73 inmoles) en H20 (4 cm3 ) y la mezcla se calentó a 88°C durante 3 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a 20°C durante la noche. El precipitado verde resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. Este material se disolvió en H20 (4 cm3 ) y HN03 (pocas gotas, 70%) se añadió lentamente hasta que se precipitara un sólido púrpura/verde . Después de 10 minutos el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío. la cromatografía en columna (1:9, MeOH/DCM) dio el producto como un sólido verde (243 mg , 56%) d? (250 MHz, CD30D) : 8.53 (2H, d , J = 7 Hz , 2ArH ) , 7.76 (2H, d , J" = 7 Hz, 2ArH), 7.30 (2H, d , J = 7 Hz, 2ArH) , 7.10 (2H, d , J = 7 Hz, 2ArH ) , 7.02 (2H, s, 2ArH) , 3.83-3.57 (8H, m, 4CH2), 1.44-1.18 (12H, m, 4CH3); d0 (100 MHz, CD30D) : 158.0, 155.9, 154.5, 148.9, 138.7, 131.1, 130.8, 123.6, 114.4, 112.8, 96.2, 45.5, 11.4 ; Vmax ( BrJ/cm"1: 2977, 1647, 1593, 1467, 1384, 1347, 1184, 1074; m/z (ESI) : 444.23 ( 100% , [M-NO3] +) .
Síntesis 19 Nitrato de 1, 1 , 7 , 7 , 11, 11, 17 , 17 -octametil-2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 - octahidro-lH,5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc; 1' , 9' - hl] xantilio 3-Metoxi-N, N-bis (3-metilbut-2-en) anilina Uddin, . J. Marnett L., J., Organic Letters, 10, 2008, 4799.
A una solución de anisidina (5.00 g, 40 65 mmoles) en CH3CN (20 cm3) , K2C03 (11.22 g, 80.13 mmoles) y l-cloror-3- metilbut-2-eno (8.49 g, 80.13 mmoles) le fueron añadidos. Tamices moleculares (4 Á, 10 g) fueron añadidos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con CH3CN (2 x 15 cm3) . El solvente se removió del filtrado bajo presión reducida. La cromatografía en columna [1:1 40:60 petrol/DCM (Rf. 0.4)] dio el producto como un aceite incoloro (8.54 g, 81%) . d? (250 MHz , CDC13) : 7.14-7.07 (1H, m, ArH) , 6.32 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6.30-6.25 (2H, m, 2ArH) , 5.23-5.19 (2H, m, 2CH),3.84 (4H, d, J = 6 Hz, 2CH2) , 3.77 (3H, s, OCH3) , 1.72 (6H, s, 2CH3) , 1.70 (6H, s, 2CH3); 6C (62.5 MHz, CDCI3) : 160.8, 150.5, 134.1, 129.8, 121.8, 105.9, 101.0, 99.1, 55.1, 48.4, 25.8, 18.0; Vmax (concentrado) /cm'1 : 2967, 2927, 1671, 1610, 1498, 1452, 1376, 1327, 1263, 1214, 1164, 1060,1043, 986, 941; m/z (ESI): 260.20 (100%, [M+H]+) .
Clorhidrato de 3 -metoxi-N, N-bis (3 -metilbut-2-en) anilina Basado en Uddin, M. J. , Marnett L., J. , Organic Letters, 10, 2008, 4799. 3-Metoxi-iV, N-bis (3 -metilbut-2 -en) anilina (7.50 g, 28.96 mmoles) se disolvió en EtOH (20 cm3) . Se añadió HC1 (9.65 cm3, 32%) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido pegajoso incoloro (8.33 g, 97%). ¾ (250 MHz, DMS0-d6) : 7.55-7.35 (3H, m, 3ArH) , 7.04-6.95 (1H, m, ArH), 5.30-5.02 (2H, m, 2CH) , 4.30-4.01 (4H, m, 2CH2) , 3.78 (3H, s, 0CH3), 1.56 (6H, s, 2CH3) , 1.52 (6H, S, 2CH3) . 1,1, 7, 7-Tetrametil-8-hidroxijulolidina Clorhidrato de 3-metoxi-N,i^-bis (3-metilbut-2-en) anilina (7.00 g, 17.68 raraoles) se añadió a ácido metansulfónico (70 era3) . La solución resultante se calentó a 95 °C durante 24 horas. Después se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió agua helada (140 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición de NH40H (saturado) y luego se extrajo con CHC13 (3 x 60 cm3) . Los extractos se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna [3:2 40:60 petrol/DCM {Rf: 0.25)] dio el producto como un sólido rosa (3.04 g, 52%) . ¾ (250 MHz , CDC13) : 6.89 (1H, d, J = 8 Hz , ArH) , 6.00 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 4.50 (1H, s, OH), 3.09-2.99 (4H, m, 2CH2) , 1.80-1.72 (4H, m, 2CH2) , 1.42 (6H, s, 2CH3) , 1.24 (6H, s, 2CH3) ; 5C (62.5 MHz, CDCl3) : 153.2, 143.6, 125.0, 124.3, 116.8, 105.3, 47.8, 47.4, 40.6, 37.4, 32.4, 32.3, 29.2; Vmax (KBr) /cm"1: 2953, 2928, 2859, 2826,1586, 1424, 1385, 1272, 1165, 1133, 1102, 952, 800; m/z (ESI): 246.19 (100%, [M+H]+) .
Diclorhidrato de 7, 7-metilen-bis (1 , 1 , 7, 7- tetrametil-8-hidroxijulolidina) 1, 1, 7, 7-Tetrametil-8-hidroxijulolidina (800 mg, 3.27 mmoles) se añadió a MeOH (10 cm3) . Después se añadió HCl (186 µ?, 1.63 mmoles, 32%) a la mezcla. Se añadió formalina (122 µ?, 1.63 mmoles, 39%) a la mezcla de reacción.
La reacción se calentó a 60°C durante 16 horas después de lo cual el análisis TLC [3:7 EtOAc/hexano (Rf 0.6)] mostró que la reacción estaba completa. El volumen de reacción se redujo a la mitad bajo presión reducida y el resto se enfrió a ~6°C durante la noche. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde (494 mg, 60%) . 5H (250 MHz , DMS0-d6) : 8.95 (2H, bs , 20H) , 7.08 (2H, s, 2ArH) , 3.90 (2H, s, CH2) , 3.39-3.25 (4H, m, 2CH2) , 2.19-1.86 (4H, m, 2CH2) , 1.41 (6H, s, 2CH3) , 1.17 (6H, s, 2CH3) ; Vmax (KBr)/cm"1: 3390, 2960, 2928, 2619, 2531, 1472, 1428, 1386, 1361, 1265, 1177; m/z (ESI): 503.36 (100%, [M-HCl2]+).
Nitrato de 1 , 1 , 7, 7, 11 , 11 , 17, 17-octametil - 2,3,6, 7, 12, 13,16, 17-octahidro-lH, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc; 1 ' , 9' -hi]xantilio Se añadió H2S04 (600 µ?, 98%) a H20 (60 µ?) y se enfrió a 5°C en hielo. Se añadió diclorhidrato de 7, 7-metilen-bis (1, 1, 7, 7-tetrametil-8-hidroxijulolidina) (200 mg, 0.348 mmoles) y la mezcla se calentó a 50°C bajo N2 durante 4 horas y luego a 65°C durante 2 horas. La solución resultante se enfrió a 6°C en hielo y se añadió H20 (2 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (20%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 18°C. Se añadió HCl (400 ul, 32%) y la reacción se agitó a 20°C durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (188 mg, 0.696 mmoles) en H20 (1 cm3) y la mezcla se calentó a 89°C durante 3 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. Este material se disolvió en H20 (20 cm3) y H 03 (70%) se añadió lentamente hasta que se precipitara un sólido verde. Después de 10 minutos el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde (126 mg, 66%) . ¾ (250 MHz, CD3OD) : 8.29 (1H, s, ArH) , 7.58 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH), 3.66 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2) , 3.57 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2) , 1.87 (4H, t, J = 5 Hz, 2CH2) , 1.82 (4H, t, J = 6 Hz, 2CH2) , 1.71 (13H, s, 4C¾) , 1.37 (12H, s, 4CH3) ; <5fc (100 MHz, CD3OD) : 154.3, 151.8, 144.3, 132.9, 126.7, 114.3, 114.2, 38.8, 33.8, 31.9, 31.6, 27.8, 27.6; (KBr)/cm"L: 2957, 1596, 1507, 1384, 1309, 1202, 1038; m/z (ESI) : 483.34 (100%, [M-N03]+).
Síntesis 20 Nitrato de 3 , 6-bis-morfolino-xantilio N- (3-Hidroxifenil) morfolina Pd(OAc)2 (78 mg, 0.347 mmoles) se añadió a morfolina (1.81 g, 20.81 mmoles) y 3-bromofenol (3.00 g, 17.34 mmoles) bajo N2. 2 , 8 , 9-Triisobutil-2 , 5 , 8 , 9- etraaza- 1-fosfabiciclo [3 , 3 , 3] undecano (238 mg, 0.694 mmoles), LiHMDS (39.88 cm3, 1M en THF) y tolueno seco (80 cm3) se añadieron secuencialmente . La mezcla se calentó a 80°C durante 18 horas, antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc caliente/DCM (1:1, 200 cm3) . La mezcla se filtró y el solvente se removió. La cromatografía en columna [1:1, EtOAc/DCM (Rf: 0.25)] dio el producto como un sólido blanquecino (2.38 g, 77%). ¾ (250 MHz, CDC13) : 7.14-7.08 (1H, m, ArH) , 6.48 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 6.36-6.32 (2H, m, 2ArH) , 5.82 (1H, bs, OH), 3.85 (4H, t, J = 5 Hz , 2CH2) , 3.11 (4H, t, J = 5 Hz , 2CH2) ; 5C (62.5 Mhz , CDCl3) : 156.9, 152.6, 130.2, 108.2, 107.6, 103.2, 66.8, 49.4; Vmax (KBrJ/cm"1: 3242, 2974, 2816, 1610, 1582, 1491, 1448, 1267, 1191, 1104, 1064, 975, 773; m/z (ESI): 180.10 (100%, [M+H]+). 5, 5 ' -Bis-morfolino-2, 2 ' -metanodiil -di-fenol Se añadió N- ( 3 -hidroxifenil ) morfolina (2.00 g, 11.17 mmoles) a MeOH (25 cm3) . La mezcla se enfrió a 5°C en hielo antes de añadir HC1 (637 µ?, 5.89 mmoles, 32%). Se añadió formalina (419 µ?, 5.89 mmoles, 39%) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 5°C durante 18 horas, y después a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en H20 (40 era3) y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de una solución acuosa de NaHC03 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna [4:1, EtOAc/hexano (Rf: 0.3)] dio el producto como un sólido púrpura (684 mg, 33%) . ¾ (250 MHz, DMS0-d6) : 9.08 (2H, s, OH), 6.76 (2H, d, J" = 8 Hz, 2ArH) , 6.35 (2H, s, 2ArH) , 6.29 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 3.72-3.68 (8H, m, 4CH2) , 3.59 (2H, s, CH2) , 2.98-2.94 (8H, m, 4CH2) ; 6C (62.5 MHz, DMS0-d6) : 155.3, 150.5, 130.4, 118.7, 106.5, 102.2, 66.2, 49.0, 28.0; Vmax (KBrJ/cm"1: 3246, 2965, 2825, 1618, 1584, 1527, 1451, 1261, 1191, 1112, 981, 882; m/z (ESI): 371.19 (100%, [M+H] +) .
Nitrato de 3 , 6-bis- (morfolino) xantilio Se añadió H2S04 (900 µ? , 98%) a H20 (100 µ?) y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bis-morfolino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (300 mg, 0.811 mmoles) y la mezcla se calentó a 140°C bajo N2 durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió H20 (2 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (40%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 15°C. Se añadió HCl (600 µ? , 32%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (438 mg, 1.62 mmoles) en H20 (2 cm3) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Este material se disolvió en H20 (10 cm3) y H 03 (300 ul, 70%) se añadió lentamente hasta que se precipitara un sólido verde. Después de 10 minutos el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde (198 mg, 67%) . ¾ (250 MHz, CD3OD) : 8.70 (1H, s, ArH) , 7.87 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH), 7.37 (2H, d, J = 7 Hz, 2ArH) , 7.15 (2H, s, 2ArH) , 3.86-3.85 (8H, m, 4CH2) , 3.79-3.67 (8H, m, 4CH2) ; ¾ (100 Mhz, CD30D) : 158.4, 157.9, 146.5, 133.3, 115.2, 114.6, 96.9, 66.0, 46.9; (KBrJ/cm"1: 2865, 1598, 1489, 1384, 1244, 1170, 1109, 1034, 903; m/z (ESI): 351.17 (100%, [M-N03]+) .
Síntesis 21 Nitrato de 3 , 6-bis-piperidin-xantilio T N- (3-Hidroxifenil) piperidina Pd(OAc)2 (129 mg, 0.578 mmoles) se añadió a piperidina (2.95 g, 34.68 mmoles) y 3-bromofenol (5.00 g, 28.90 mmoles) bajo N2. 2 , 8 , 9-Triisobutil-2 , 5 , 8 , 9-tetraaza-l-fosfobiciclo [3 , 3 , 3] undecano (397 mg, 1.16 mmoles) , LiHMDS (66.50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 era3) se añadieron secuencialmente . La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas, antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. Se añadió H20 (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 30 cm3) . Los orgánicos combinado se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía encolumna [3:7, EtOAc/hexano (Rf. 0.4)] dio el producto como un sólido blanquecino (2.56 g, 50%) . 6H (250 MHz , CDC13) : 7.11-7.04 (1H, m, ArH) , 6.52 (1H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6.35 (1H, s, ArH) , 6.29 (1H, d, J = 8 Hz, ArH), 5.84 (1H, bs, OH) , 3.08 (4H,t, J = 5 Hz, 2CH2) , 1.75-1.62 (4H, m, 2CH2) , 1.60-1.50 (2H, m, CH2) ; 5C (62.5 MHz, CDCI3) : 156.7, 153.4, 130.0, 109.3, 107.4, 104.6, 51.0, 25.5, 24.2; Vmax (KBrJ/cm"1: 3064, 2959, 2937, 2921, 2856, 1597, 1503, 1454, 1276, 1201, 1133, 1104, 971, 877; m/z (ESI) : 178.12 (100%, [M+H] +) . 5, 5 ' -Bis-piperidino-2 , 2 ' -metanodiil-di- fenol N- (3-Hidroxifenil)piperidina (1.50 g, 8.52 mmoles) se añadió a MeOH (20 cm3) . La mezcla se enfrió a 5°C en hielo antes de que se añadiera HCl (486 µ?, 4.26 mmoles, 32%) . Se añadió formalina (327 µ?, 4.26 mmoles, 39%) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 5°C durante 18 horas, y luego a 30°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en H20 (30 era3) y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de una solución acuosa de NaHCC> 3 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (3:7, EtOAc/hexano (Rf : 0.4)] dio el producto como un sólido púrpura/rosa (886 mg , 57%) . 6H (250 MHz , CDC13) : 7.06 (2H, d, J = 8 Hz, ArH) , 6.44 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6.23 (2H, s, ArH), 3.72 (2H, s, CH2) , 2.96-2.83 (8H, m, 4CH2), 1.70-1.56 (8H, m, 4CH2), 1.56-1.40 (4H, m, 2CH2); 5C (62.5 MHz, CDCI3) : 153.4, 151.7, 130.8, 119.9, 110.1, 105.4, 51.3, 30.2, 25.4, 24.2 ; Vmax (KBrJ/cm"1: 3268, 2928, 2854, 2798, 1618, 1577, 1522, 1497, 1447, 1383, 1253, 1177, 1115, 969; m/z (ESI) : 367.24 (100%, [M+H]+) .
Nitrato de 3 , 6 -bí s - (piperidino) xant il io Se añadió H2S04 (900 µ?, 98%) a H20 (100 µ?) y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bi s -piperidino - 2 , 2 ' -metanodi il - di - fenol (350 mg , 0.956 mmoles) y la mezcla se calentó a 140°C bajo N2 durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió H20 (5 cm3 ) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (40%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 20°C. Se añadió HC1 (700 µ? , 32%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (516 mg , 1.91 mmoles) en H20 (3 cm3 ) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se precipitó un aceite verde. La solución rosácea total se decantó y el aceite restante se recogió en H20 dulce (8 cm3) . Se añadieron lentamente HN03 (pocas gotas, 70%) hasta que se precipitara un sólido verde. Esto se recogió por filtración y se dejó al vacío. La cromatografía encolumna (1:9, MeOH/DCM (Rf. 0.2) ] dio el producto como un sólido verde (117 mg , 30%) . d? (250 MHz, CD3OD) : 8.51 (1H, s, ArH) , 7.77 (2H, d, J" = 9 Hz, ArH) , 7.30 (2H, d, J = 9 Hz, ArH) , 7.07 (2H, s, ArH) , 3.86-3.72 (8H, m, 4CH2) , 1.90-1.66 (12H, m, 6CH2) ; 5C (100 MHz, CD30D) : 158.5, 157.1, 144.9, 133.1, 114.5, 96.6, 46.9, 25.7, 23.9; Vmax (KBrl/cm"1: 2928, 1653, 1577, 1560, 1490, 1384, 1244, 1169, 1017; m/z (ESI) : 347.21 (100%, [M-N03]+) .
Síntesis 22 Nitrato de 3, 6-bis-pirrolidino-xantilio N- (3 -Hidroxifenil ) pirrolidina Se añadió Pd(OAc)2 (129 mg, 0.578 mmoles) a pirrolidina (2.46 g, 34.68 mmoles) y 3-bromofenol (5.00 g, 28.90 mmoles) bajo N2. 2 , 8 , 9-Triisobutil-2 , 5 , 8 , 9- tetraaza- 1-fosfabiciclo [3 , , 3] undecano (397 mg, 1.16 mmoles), LiHMDS (66.50 cm3, 1 M en THF) y tolueno seco (110 cm3) se añadieron secuencialmente . La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 horas, antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. Se añadió H20 (50 cm3) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 40 cm3) . Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía encolumna [3:7, EtOAc/hexano (Rf. 0.5)] dio el producto como un sólido blanquecino (1.92 g, 51%) . d? (250 ???, CDC13) : 7.10-7.04 (1H, m, ArH) , 6.18-6.11 (2H, m, 2ArH) , 6.05 (1H, s, ArH) , 4.70 (1H, bs, OH) , 3.30-3.20 (4H, m, 2CH2) , 2.01-1.96 (4H, m, 2CH2) ; 5C (62.5 MHz, CDC13) : 156.5, 149.5, 130.1, 104.8, 102.5, 98.7, 47.7, 25.5; Vmax (KBrJ/cnf1: 3315, 2979, 2891, 2852, 1618, 1578, 1518, 1491, 1459, 1217, 1202, 1170, 817; m/z (ESI) : 164.11 (100%, [M+H] +) . 5, 5 ' -Bis-pirrolidino-2, 2 ' -metanodiil -di -fenol N- (3 -Hidroxifenil ) irrolidina (1.00 g, 6.13 mmoles) se añadió a MeOH (15 cm3) . Después se añadió HCl (350 µ?, 3.07 mmoles, 32%). Se añadió formalina (236 µ? , 3.07 mmoles, 39%) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego a 30°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en H20 (30 cm3) y la mezcla resultante se neutralizó por la adición de una solución acuosa de NaHC03 (saturado) . La mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 cm3) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna [3:7 EtOAc/hexano (Rf. 0.3)] dio el producto como un sólido blanquecino (384 mg, 37%) . d? (250 MHz, CDCI3) : 7.01 (2H, d, J" = 8 Hz , ArH), 6.92 (2H, bs, OH), 6.05 (2H, d, J" = 8 Hz, 2ArH) , 5.93 (2H, s, ArH), 3.72 (2H, s, CH2) , 3.13-3.00 (8H, m, 4CH2) , 1.96-1.85 (8H, m, 4CH2) ; 5C (62.5 MHz, CDCl3) : 153.2, 148.2, 130.8, 114.9, 105.3, 99.5, 47.7, 29.7, 25.4; Vmax (KBrJ/cm"1: 3389,2967, 2834, 1624, 1560, 1515, 1483, 1431, 1371, 1204, 1176, 1126, m/z (ESI) : 339.21 (100%, [M+H] +) .
Nitrato de 3 , 6-bis (pirrolidino) xantilio H2S04 (500 µ?, 98%) se añadió a H20 (50 µ?) y se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió 5,5'-bis-pirrolidino-2 , 2' -metanodiil -di - fenol (150 mg, 0.419 mmoles) y la mezcla se calentó a 140°C bajo N2 durante 3 horas. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió H20 helado (1 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición de NaOH (40%) mientras se mantenía una temperatura de reacción de menos de 20°C. Se añadió HCl (300 µ? , 32%) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos bajo N2. Se añadió FeCl3.6H20 (226 mg, 0.838 mmoles) en H20 (1 cm3) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 horas en aire. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. Este material se disolvió en H20 (5 cm3) y se añadió lentamente HN03 (pocas gotas, 70%) hasta que se precipitara un sólido verde. Después de 10 minutos el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde (121 mg, 71%) . d? (250 MHz, CD30D) : 8.51 (1H, s, ArH) , 7.74 (2H, d, J = 9 Hz, ArH), 7.00 (2H, d, J" = 9 Hz , 2ArH) , 6.72 (2H, s, ArH) , 3.69-3.52 (8H, m, 4CH2) , 2.23-2.10 (8H, m, 4CH2) ; 6C (100 Mhz, CDCI3) : 157.4, 155.0, 145.6, 132.8, 114.7, 114.0, 96.2, 47.0, 24.7; Vmax (KBr) /cm"1 : 2961, 2865, 1652, 1601, 1518, 1384, 1345, 1165, 820; m/z (ESI): 319.18 (100%, [M-N03]+) .
Síntesis 23 Diclorhidrato de 3 , 6-bis-morfolino xanteno Diclorhidrato de 3, 6-bis-morfolino xanteno Se añadió H2S04 (1 cm3, 98%) a agua (100 µ?) y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió en porciones mientras se agitaba 5 , 5 ' -bis-morfolino-2 , 2 ' -metanodiil-di- fenol (300 mg, 0.811 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente antes de la adición de agua helada (5 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40% en agua) manteniendo la temperatura debajo de 20°C. El precipitado rosa resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 3 cm3) . El intermediario se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HC1 (600 µ?, 32%) y se agitó durante 30 minutos hasta ser homogénea. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura (276 mg, 80%) . 6H (250 Hz , DMS0-d6) : 7.24 (2H, d, J = 8 Hz, 2ArH) , 7.10-7.00 (2H, m, 2ArH) , 7.05 (2H, s, 2ArH) , 3.94 (2H, s, CH2) , 3.92-3.81 (8H, m, 4CH2) , 3.35-3.27 (8H, m, 4CH2) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 2916, 2866, 2637, 2581, 1649, 1597, 1487, 1459, 1384, 1246, 1167, 1118, 1058; m/z (ESI): 353.19 (100%, [M-HC12]+) .
Síntesis 24 Diclorhidrato de 3 , 6-bis-pirrolidino xanteno Diclorhidrato de 3, 6-bis-pirrolidino xanteno Se añadió H2S04 (900 µ?, 98%) a agua (100 µ?) y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -bis-pirrolidino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (100 mg, 0.296 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente antes de la adición de agua helada (5 cm3) . La mezcla se neutralizó mediante la adición lenta de hidróxido de sodio (40%) manteniendo la temperatura debajo de 20°C. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 cm3) . El intermediario se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HCl (400 µ?, 32%) y se agitó durante 30 minutos hasta ser homogéneo. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura (84 mg, 72%) . ¾ (250 Hz, DMSO-d6) : 7.13 (2H, d, J = 8 Hz , ArH) , 6.70-6.58 (6H, ra, 6ArH) , 3.87 (2H, s, CH2) , 3.40-3.29 (4H, m, 4CH2) , 2.10-1.94 (4H, m, 4CH2) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 2984, 2658, 1604, 1508, 1492, 1384, 1345, 1221, 1164, 1117, 1059, 1000; m/z (ESI): 321.20 (100%, [M-HC12] +) .
Síntesis 25 Diclorhidrato de 3 , 6 -bis -piperidino xanteno Diclorhidrato de 3, 6-bis-piperidino xanteno H2S04 (900 µ?, 98%) se añadió a agua (100 µ?) y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió en porciones con agitación 5 , 5 ' -bis-piperidino-2 , 2 ' -metanodiil-di-fenol (350 mg, 0.956 mmoles) . La mezcla se calentó después a 140°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La solución resultante se enfrió a la temperatura ambiente antes de la adición de agua helada (5 cm3) . La mezcla se neutralizó por la adición lenta de hidróxido de sodio (40%) manteniendo la temperatura debajo de 20°C. El precipitado rosa resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 cm3) . El intermediario se añadió a una solución de metanol (5 cm3) y HCl (600 µ?, 32%) y se agitó durante 30 minutos hasta ser homogénea. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se secó al vacío durante la noche para dar el producto como un sólido púrpura (298 mg, 74%) . ¾ (250 MHz, DMSO-¾) : 7.73 (2H, s, ArH), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 6.47 (2H, d, J" = 8 Hz, ArH), 4.12 (2H, s, CH2) , 3.64-3.47 (8H, m, 4CH2) , 2.20-1.89 (8H, m, 4CH2) , 1.77-1.57 (4H, m, 2CH2) ; V,,^ (KBr)/cm_1: 2951, 2522, 1613, 1504, 1479, 1447, 1412, 1300, 1272, 1225, 1198, 1154, 1119; m/z (ESI): 349.23 (100%, [M-HCl2]+).
Síntesis 26 Hexafluorofosfato de 2, 6, 10-tris-dietilamino-4, 8, 12- trioxatrianguleo Laursen, B. W. , Krebs, F. C, Nielsen, M. F . , Bechgaard, K. , Christensen, J. B . , Harrit, N. , Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Tetrafluoroborato de tris- (2,4,6-tri etoxifenil) carbenio PhLi (20 cm3, 35.71 mmoles, éter dibutílico 1.8 M) se añadió a trimetoxibenceno (5.00 g, 29.76 mmoles) en benceno seco (20 cm3) bajo N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió carbonato de dietilo (1.17 g, 9.22 mmoles) en benceno (30 cm3) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 días, antes de ser enfriada a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaOH (60 cm3, 1 M) . La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 40 cm3) y los extractos combinados se secaron (MgS0 ) . Se añadió HBF4 (2.3 cm3, 48%) a la solución y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío. el sólido se disolvió en CH3CN (30 cm3) y se añadió H20 hasta que ocurriera la precipitación del producto. La solución total se decantó y el residuo se secó al vacío. La cromatografía en columna [1:9, MeOH/DCM {Rf: 0.2)] dio el producto como un sólido verde (1.68 g, 28%) . ¾ (250 MHz , CDC13) : 6.04 (6H, s, 6ArH) , 3.97 (9H, s, 3OCH3) , 3.57 (18H, s, 6OCH3) ; Vmax (KBrJ/cm"1: 2941, 1594, 1560, 1474, 1420, 1260, 1229, 1166, 1118, 1084, 1060, 1022; m/z (ESI) : 513.21 (100%, [M-HBF4]+) .
Hexafluorofosfato de tris (4-dietilamino-2, 6-dimetoxifenil) carbenio Tetrafluoroborato de tris- (2,4, 6-trimetoxifenil) carbenio (270 mg, 0.450 mmoles) se disolvió en NMP (3 era3) . Se añadió dietilamina (7.56 g, 0.103 moles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 días, la mezcla se vertió después en una solución acuosa de KPFS (20 cm3, 0.2 M) . La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora, se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto como un sólido verde/azul (295 mg, 84%) . d? (250 MHz , CDC13) : 5.71 (6H, s, 6ArH) , 3.60-3.21 (30H, m, 6OCH3 y 6CH2) , 1.24 (18H, t, J = 7 Hz , 6CH3) ; 5C (100 Mhz, CDCI3) : 163.3, 153.9, 114.9, 88.4, 56.0, 45.2, 13.0 (1 carbono faltante) ; vmax (KBrJ/cm"1: 2974, 1595, 1507, 1458, 1386, 1340, 1269, 1124, 106, 843; m/z (ESI): 636.40 (100%, [M-HPF6]+) .
Hexafluorofosfato de 2, 6, 10-tris-dietilamino-4, 8, 12- trioxatrianguleo Hexafluorofosfato de tris (4-dietilamino-2 , 6-dimetoxifenil ) carbenio (250 mg, 0.32 mmoles) y Lil (428 mg, 3.20 mmoles) se añadieron a NMP (25 cm3) . La mezcla se calentó a 170°C durante 4 horas bajo N2. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche antes de ser vertida en una solución acuosa de KPF6 (125 cm3, 0.2 M) .
El precipitado anaranjado resultante se recogió por filtración, y luego se disolvió en DCM (100 cm3) . La solución se lavó con una solución acuosa de KPF6 (2 x 30 cm3, 0.2 M), se secó (Na2S04) y el solvente se removió. La cromatografía en columna [1:2 EtQAc/DCM (¾: 0.35)] dio el producto como un sólido anaranjado (96 mg, 47%) . ¾ (250 MHz , CDC13) : 6.45 (6H, s, 6ArH) , 3.53 (12H, q, J = 7 Hz, 6CH2) , 1.24 (18H, t , J = 7 Hz , 6CH3) ; 5C (100 MHz, CDCI3) : 155.8, 150.3, 94.3, 94.2, 46.0, 12.3; Vmax (KBr) /cm'1: 2977, 1647, 1605, 1509, 1446, 1349, 1281, 1139, 843; m/z (ESI) : 498.27 (100%, [M-HPF6] +) .
Síntesis 27 Cloruro de 3 -dietilamino-7 -dimetilaminofenazinio Cloruro de 3 -dietilamino-7 -dimetilaminofenazinio Adaptado de D. F. Gloster, L. Cincotta , J. W. Foley, J. Heterocyclic Chem. , 36, 1999, 25.
N,N-dietil-l,4-fenilen<iianú.na (1.00 g, 6.17 mmoles) se añadió lentamente a HC1 diluido (700 µ?, 32%) en ?20 (100 cm3) . La mezcla se agitó hasta que fuera homogénea. Se añadió N- [3-(dimetilamino) fenil]metansulfonamida (1.32 g, 6.17 mmoles) en metanol (60 cm3) , seguido por una solución acuosa saturada de dicromato de potasio (2 cm3) . La mezcla se llevó a reflujo durante 15 min. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua (200 cm3) , se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y luego se extrajo con cloroformo (6 x 30 cm3) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. La cromatografía en columna (1:9, metanol/diclorometano) dio el material objetivo como un sólido verde (451 mg, 22%) . ¾ (250 MHz, CDC13) : 7.85 (2H, d, J = 10 Hz, 2ArH) , 7.30-7.25 (2H, m, 2ArH) , 6.97 (2H, s, 2ArH) , 3.51 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2) , 3.13 (6H, s, 2CH3), 1.26 (6H, J = 7 Hz, 2CH3) ; m/z (ESI): 295 (26%, [M-Cl]+) , 324 (100%) .
Síntesis 28 Perclorato de 3 -dietilamino-7 -dimetilaminooxazinio Perclorato de 3 -dietilamino-7-dimetilaminooxazinio Adaptado de un procedimiento por: A. Kanitz, H, Hartmann, Eur, J, Org, Chem. , 1999, 923. 3-Dietilaminofenol (1.10 g, 6.67 mmoles) , N,N-dimetil-4 -nitrosoanilina (1.00 g, 6.67 mmoles) y ácido perclórico (1 cm3) se calentaron juntos en etanol (30 cm3) durante 5 minutos. La reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío durante la noche. La cromatografía en columna (1:9, metanol/diclorometano) dio el producto como un sólido verde (184 mg, 7%) . ¾ (250 MHz , CDC13) : 7.76-7.71 (2H, m, 2ArH) , 7.19-7.14 (2H, m, 2ArH) , 6.98-6.95 (2H, m, 2ArH) , 3.75 (4H, q, J = 7 Hz, 2CH2) , 3.43 (6H, sr 2CH3) , 1.39 (6H, J = 7 Hz , 2CH3) ; m/z (ESI): 296 (100%, [M-C1]+).
Ejemplo 2 Actividad e índice terapéutico Ensayo in vitro para establecer B50 Esto se describe en detalle en WO 96/30766. Brevemente, un fragmento de tau que correspondía al dominio de repetición central, que ha sido adsorbido en un substrato de fase sólida, es capaz de capturar tau de longitud completa soluble y de unirse a tau con alta afinidad. Esta asociación confiere estabilidad contra la digestión proteolítica de las moléculas tau agregadas. El proceso es de auto-propagación, y puede ser bloqueado selectivamente por agentes farmacéuticos prototipo.
Más específicamente, tau truncada (residuos 297-390; dGA) diluida en regulador de pH de carbonato (pH 9.6) se unió a la placa de ensayo, y tau de longitud completa (T40) se añadió en la fase acuosa. El regulador de pH de unión en fase acuosa contenía 0.05% de Tween 20 y 1% de gelatina en solución salina de pH regulado con fosfato (pH 7.4) . Tau unido se detectó usando mAb 499 que reconoce un epítopo N-terminal dentro del tau de longitud completa en fase acuosa pero que no puede reconocer el fragmento de tau truncado unido en fase sólida.
La concentración de compuesto requerida para inhibir la unión tau-tau en 50% se conoce como el valor B50.
Ensayo a base de células para establecer EC50 El proceso se describe en más detalle en WO 02/055720. En esencia, células de fibroblasto (3T6) expresan tau de longitud completa ("T40") bajo el control de un promotor inducible, y bajos niveles constitutivos del fragmento de tau del núcleo de PHF (fragmento de 12 kD) . Cuando se induce la expresión de T40, sufre truncamiento dependiente de agregación dentro de la célula, N-terminalmente en ~ aa 295 y C-terminalmente en ~ oca 390, produciendo así niveles más altos del fragmento de dominio central de PHF de 12 kD. La producción del fragmento de 12 kD puede bloquearse de una manera dependiente de dosis por inhibidores de agregación de tau. De hecho, la cuantificación de la actividad inhibitoria de los compuestos con respecto a la generación proteolítica del fragmento de 12 kD dentro de células puede describirse completamente en términos de los mismos parámetros que describen la inhibición de la unión de tau-tau in vitro. Es decir, el grado de generación proteolítica del fragmento de 12 kD dentro de las células se determina completamente por el grado de unión tau-tau a través del dominio de repetición. La disponibilidad de las proteasas relevantes dentro de la célula es no limitativa.
Los resultados se expresan como la concentración a la cual existe una inhibición del 50% de la generación del fragmento de 12 kD. Esto se conoce como el valor EC50.
Toxicidad en células - LD50 e índice terapéutico (Rxl) La toxicidad de los compuestos descritos en la presente se evaluó en el ensayo a base de células usado para evaluar EC50. La toxicidad se midió por números de células después de 24 horas de exposición al compuesto usando un kit de ensayo de lactato deshidrogenasa ???-7 (Sigma Biosciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante después de la lisis de las células restantes. Como alternativa, se usó un kit de Promega UK (CytoTox 96), de nuevo de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El índice terapéutico (Rxl) se calculó como sigue: Rxl = LD50/EC50.
Tabla 2 Actividad e índice terapéutico de loe compuestos A a O Compuesto B50 (µ?) EC50 (µ?) LD50 (µ?) Rxl TC 218 ±20.1 (6) 0.59 ± 0.04 (69) 65.0 ± 5.0 (38) 110 D MTC 3.4 ± 0.2 (2) 0.04 ± 0.004 (22) 2.7 ±1.2 (6) 67 D AXC 38.5 +6.9(3) 0.2 ±0.11 (2) 39.2 ±10.5 (5) 196 A 33.8 ± 5.2(3) 0.0061 ± 0.0024 (9) 19 ±2.7 (22) 3115 B 254.1 ±26.4 (3) 0.0081 ± 0.0035 (9) 30.8 ± 4.6 (4) 3802 C 461 ±130(3) 0.47 5.99 ±2.6(4) 13 D 49.4 ±7.6(5) 0.017 ±0.01 (4) 30 ±3.4(10) 1764 312.1 ±28.4 (7) 0.014 ±0.002(7) 15.8 ±2.8(16) 1131 E* 389.6 ± 322.0 (2) 0.048 ±0.008(17) 19.37 ±2.3 (7) 404 F 260.1 ±57.1 (3) 0.042 ±0.030 (5) 24.6 ±6.3(5) 586 G 89.4 ±15.7 (3) 0.079 ± 0.024 (6) 35.8 ±5.5(6) 453 H NE 0.054 ± 0.01 (10) 113 ± 18 (11) 2093 I · HN03 NE 0.032 ±0.007(6) 20.4 ±3.5(8) 638 J NE 0.0 1 ±0.006 (5) 17 ±3 (10) 1545 K NE 0.23 ±0.13(3) 21.2 ± 12(3) 91 L 21.7 ±2.7 (3) 0.30 22 ± 8.6 (3) 73 M 110.4 ±6.2 (3) 0.44 NT NT N 93.1 ± 17(3) NT 136 ± 19.3(4) NT 0 190.2 ±33.2 (3) 3.9 ± 3.5 (3) 115 ± 17 (9) 29 AB 413.5 1.72 ± 1.0(4) 78 ± 54 (6) 45 AC 129.4 ±11.9 (3) 1.43 ±0.14 (4) 14.5 ±8.4 (8) 34 AD 126.4 ±3.0 (3) 0.35 ±0.10 (5) 19 ±9 (5) 54 AE 324.5 ± 87.1 (3) 0.051 ±0.012(5) 21 ±8(7) 412 AF 186.7 ±28.3 (4) 22 ± 4.2 (5) 144 ±67 (10) 7 AG 257.1 ±50.3(5) 1.12 ±0.75 (5) 13.8 ±6.2 (8) 12 AH 129.4 ± 15.5 (3) 0.26 ± 0.073 (9) 121 ±52(12) 465 Al NE 16 ± 11 (3) 280 ± 121 (10) 17 AJ NE 0.37 ±0.1 (6) 125 ±57 (10) 334 AK 284.1 ±101.2 (5) 0.64 ± 0.27 (5) 44 ± 26 (8) 69 AL 8.5 ±0.9 (3) 0.13 ±0.07 (4) 8 ± 4 (6) 62 A 634.1 1.1 ±0.24(5) 93 ± 19 (6) 85 AN NE 0.54 ± 0.08 (4) 167 ± 29 (6) 309 NE = ningún efecto cuando se probó a 500 µ?.
NT = no probado Los valores B50, EC50, LD50 se expresan como valores medios (en µ?) + SE, con número de replicaciones entre paréntesis.
Rxl = EC50/LD50 * resultados de dos lotes sintéticos diferentes de compuesto E Bibliografía : Las siguientes referencias se incorporan en la presente por referencia en su totalidad: US 3,932,415 DE 65282 JP 2000/344684 WO 96/30766 O 02/055720 W002/075318 Albert, Journal of the Chemical Society 1947, 244. Biehringer, Chemische Berichte 1894, 27, 3299.
Biehringer, Journal Fur Praktische Che ie 1896, 54, 217.
Bondareff, W. et al., 1994, J. Neuropath. Exper. Neurol., Vol . 53, No. 2, pp. 158-164.
Braak et al. (2003) Spectrum of pathology. In Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's disease edited by Petersen, R.C.; . 149-189.
Chamberlin et al. Journal of Organic Chemistry 1962, 27, 2263.
Flament et al . Brain Res. 1990, 516, 15-19.
Goedert et al . , 1989, EMBO J. , Vol . 8, pp . 393- 399 Goedert et al . , 1989, Neuron, Vol . 3, pp . 519- 526 Gloster et al . J". Heterocyclic Chem. 1999, 36, 25. Haley Journal of Heterocyclic Chemistry 1977, 14, 683.
Harrington et al. Dementia 1994, 5, 215-228.
Hof et al. Acta Neuropathol. 1992, 85, 23-30.
Hof et al. Neurosci . Lett . 1992, 139, 10-14.
Ikeda et al. Neurosci. Lett. 1995, 194, 133-135.
Jakes et al., 1991, EMBO J., Vol. 10, pp. 2725- 2729.
Kang et al., 1987, iVature, Vol. 325, p. 733.
Kanitz and Hartmann, Eur, J, Org, Chem. 1999, 923. Lai et al., 1995, Neurobiology of Ageing, Vol. 16, No. 3, pp. 433-445.
Mena et al., 1995, Acta Neuropathol., Vol. 89, pp. 50-56.
Mena et al., 1996, Acta Neuropathol., Vol. 91, pp. 633-641.
Mukaetova-Ladinska, E.B., et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No . 2, p . 623-636.
Muller et al . , Eur. J. Blochern. , 54, 1975, 267. Nealey and Driscoll, J\ Hetero. Chem. 1966, 3, 228.
Novak et al . , 1993, EMBO J., Vol . 12, pp. 365-370. Prostota and Kovtun Chemistry of Heterocyclic Compounds 2003, 39, 1537-1538.
Shelanski et al . (1973) Proc . Nati . Acad. ScL USA 1973, 70, 765-768 Wischik et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, p . 4506- 4510.
Wischik, et al., 1988, PNAS USA, Vol. 85, pp. 4884-4888.
Wischik et al., 1996, PNAS USA, Vol. 93, pp. 11213-11218.
Wischik et al., 1997, in "Microtubule-associated proteins: modifications in disease", Eds . Avila, J. , Brandt , . and Kosik, K. S. (Harwood Academic Publishers, Amsterdam) pp.185-241.
Wischik et al. (in 'Neurobiology of Alzheimer's Disease1, 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Alien, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford.
Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash) , 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endícott, New York, USA) .
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 2nd edition, 1994.
Uddin, M. J. , Marnett L . , J. , Organic Letters, 10, 2008, 4799.
Laursen, B. W. , Krebs, F. C, Nielsen, M. F., Bechgaard, K. , Christensen, J. B., Harrit, N. , Journal of the American Chemical Society, 120, 1998, 12255.
Love, S., Bridges, L.R. & Case, CP., Brain, 1995, 118, 119-129 "Neurofibrillaty tangles in Niemann-Pick disease type C" .
Ohmi, K. , Kudo, L.C., Ryazantsev, S., et al.
Proceedings of the National Academy of Sciences 2009, 106, 8332-8337 "Sanfilippo syndrome type B, a lysoso al storage disease, is also a tauopathy ' .
Sergeant, N. , Sablonniere, B., Schraen-Maschke , S., et al. Human Molecular Genetics, 2001, 10, 2143-2155 "Dysregulation of human brain icrotubule-associated tau mRNA maturation in myotonic dystrophy type 1", and references therein.
Maurage , C.A., Udd, B., Ruchoux, MM. , et al. Neurology, 2005, 65, 1636-1638, "Similar brain tau pathology in DM2/PR0MM and DMl/Steinert disease".
McKee, A., Cantu, R. , Nowinski, C, Hedley-Whyte , E., Gavett, B., Budson, A., Santini, V., Lee, H.-S., Kubilus, C. & Stern, R. (2009) Chronic traumatic encephalopathy in athletes: progressive tauopathy after repetitive head injury. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 68, 709-735 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (96)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto para usarse en un método de tratamiento o profilaxis del cuerpo humano o animal por terapia, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I) , (II) o (III) : en donde : X" es un contraión cuando Z está presente: Y es O, y Z es N o C-R5; o Y es NH, y Z es N; o Y es S, y Z es C-R5; cuando Z está ausente : Y es 0 o S; -R1 y -R2, son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 saturado, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R9 y -R10 son cado una independientemente alquilo de Ci-6 saturado y -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o -R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R5 es independientemente -H, alquilo de Ci-6 saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A, o fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A; cada -R se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR6, -SH, -SR6, -CN, -N02( -NH2, -NHR6, -NR62; -NHC(=0)R6, -NR6C(=0)R6, -C(= )OR6, -OC(=0)R6, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR6, -C(=0)NR62, -C(=0)R6, -C(=0)OH, -S(=0)R6, -S(=0)2R6 y -S(=0)2OH; cada -R6 es independientemente alquilo de Ci-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; y -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H, alquilo de Ci- saturado, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4 halogenado; y además, cuando Z es C-R5 y R5 es fenilo, -R7 y -R8 pueden ser cada uno independientemente un grupo de puenteo, W, el cual esté unido al R5; W es O, NR17, S, o C(R17)2 en donde cada R17 se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-4 alifático saturado, y R5A; -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son cada uno independientemente seleccionados de H y alquilo de C1-4 alifático saturado; con la condición de que el compuesto no sea cloruro de 3 , 6-bis-dimetilamino xantilio (DMAXC) .
2. El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X" se selecciona del grupo que consiste en: N03", C104~, F", Cl", Br" , I", ZnCl3", FeCl4" y PF6" .
3. El compuesto para uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es independientemente -H, o alquilo de C1-6 alifático saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es independientemente -H.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es alquilo de Ci-4 alifático saturado, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es alquilo de Ci_4 alifático saturado, el cual es sustituido con uno o más sustituyentes -R5*.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque cada - ¾ se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br o -I.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque -R5 es -CF3.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es fenilo, el cual es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es fenilo, el cual es sustituido con uno o más sustituyentes -R5A.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque cada -R5 se selecciona independientemente de NH2 y N02.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque -R5 es alquilo de Ci- alifático saturado no sustituido.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque -R5 es -Et .
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (I) .
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (Ic) : en donde X y R5 son como se definió para los compuestos de la fórmula (I) .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es un compuesto de a fórmula (II) .
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 alifático saturado .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o la reivindicación 19, caracterizado porque -R7 y -R8 se seleccionan cada uno independientemente de: -H, alquilo de Ci-4 saturado, alquenilo de C2-4 y alquilo de Ci-4 halogenado.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (lia) : en donde : X" es un contraión; -R9 y -R10 son cado una independientemente alquilo de C1-6 saturado; o -R9 y -R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6 saturado, o -R11 y -R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado; y -R5 se define de acuerdo con los compuestos de la fórmula (II) .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque -R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno independientemente alquilo de C2-6 saturado.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cada uno de -R9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado .
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque uno de R9 y -R10, y uno de -R11 y -R12 es -Et.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R9, -R10, -R11 y -R12 son cada uno -Et.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3_7 saturado; y R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el heterociclo de C3-7 saturado formado por R9 y R10, y el heterociclo de C3.7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente de: morfolina, piperidina y pirrolidona.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto Estructura y Nombre J c© T Clor uro de 9-etil-3,6-bis-dietilamino xa ntilio
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
30. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque tiene fórmula ( Ilb) : en donde : Y es 0 o NH, y Z es N; o Y es S, y Z es C-R5; y X", -R1, -R2 , -R3, -R4, -R5 , -R7 y -R8 se definen de acuerdo con el compuesto de la fórmula (II) .
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque -R1, -R2, -R3 y -R4 son cada uno -Me.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o la reivindicación 31, caracterizado porque Y es S y Z es C-R5.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30 o la reivindicación 31, caracterizado porque Y es 0 o NH, y Z es N.
34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado porque cada uno de -R7 y -R8 es independientemente -H, alquilo de C1-4 saturado o alquilo de Ci-4 halogenado.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado porque cada uno de -R7 y -R8 es -H.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto Estructura y Nombre ZnCI © L T Tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)tioxantilio zinc ZnCI,© M T Tricloruro de 3,6-bis(dimetilamino)-1 ,9- dimetiltioxantilio zinc N '. Me, .Nc Ncx» NMe, " a © H © Cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazinio T CI04 o 0 P erclorato de 3,7-bis(dimetilam¡no) oxazinio AM Oí © H © Cloru ro de 3-diet¡lamino-7-dimetilamino fenazinio Compuesto Estructura y Nombre jfYYl CI04 T AN 0 Perclorato de 3-dietilam¡no-7- dimetilaminooxazonio
37. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque tiene fórmula (VI) : en donde X", Y, W, -R1, -R2, -R3, -R4 y -R5A se definen de acuerdo con los compuestos de la fórmula (II) .
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque cada W se selecciona independientemente de 0, NH o S.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque cada W es independientemente O.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque tiene la fórmula (Vía) : en donde X", -R1, -R2, -R3, -R4, R5 y -R5A se definen de acuerdo con los compuestos de la fórmula (VI) .
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (III) .
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque cada uno de - 9, -R10, -R11 y -R12 es independientemente alquilo de C2-6 alifático saturado .
44. El compuesto de conformidad reivindicación 43, caracterizado porque -R , -R , 11 son cada uno -Et.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque es:
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de C3-7 saturado, y R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman independientemente un heterociclo de C3-7 saturado.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el heterociclo de C3-7 saturado formado por R9 y R10, y el heterociclo de C3-7 saturado formado por R11 y R12 se seleccionan independientemente de: morfolina, piperidina y pirrolidona.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
49. Un compuesto para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía en un paciente, caracterizado porque es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
50. Un compuesto para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agregación de proteínas tau en un paciente, caracterizado porque es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
51. Un compuesto para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Pick, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) , demencia fronto-temporal (FTD) ; parkinsonismo ligado a cromosoma 17 (FTDP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC) ; degeneración palido-ponto-nigral (PPND) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD) ; degeneración cortico-basal (CBD) ; Demencia con granos Argirófilos (AgD) ; Demencia pugilística (DP) , síndrome de Down (DS) , Demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) , MCI, enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC) , síndrome de Sanfilippo tipo B, o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) , distrofias miotónicas (DM) , DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente, caracterizado porque es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
52. Un compuesto para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de enfermedad Alzheimer (AD) en un paciente, caracterizado porque es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, caracterizado porque se proporciona en forma de una unidad de dosificación que comprende al compuesto en una cantidad de 20 a 300 mg y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
54. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 50 o alrededor de 75 mg, 3 ó 4 veces al día.
55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 o alrededor de 125 mg, 2 veces al día.
56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 55, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende la administración oral del compuesto .
57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un inhibidor de colinesterasa .
58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con donepezil (Aricept™) , rivastigmina (Exelon™) o galantamina (Reminyl™) .
59. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un antagonista del receptor NMDA.
60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con memantina (Ebixa™, Namenda™) .
61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un agonista del receptor muscarínico .
62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, caracterizado porque el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un inhibidor de procesamiento de proteína precursora amiloide a beta-amiloide .
63. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía en un paciente, en donde el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
64. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad de agrgacion de proteínas tau en un paciente, en donde el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
65. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Pick, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) , demencia fronto-temporal (FTD) ; parkinsonismo ligado a cromosoma 17 (FTDP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC) ; degeneración palido-ponto-nigral (PPND) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro-luisiana (PNLD) ; degeneración cortico-basal (CBD) ; Demencia con granos Argirófilos (AgD) ; Demencia pugilística (DP) , síndrome de Down (DS) , Demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) , MCI, enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC) , síndrome de Sanfilippo tipo B, o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) , distrofias miotónicas (DM) , DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente, en donde el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
66. Uso de un compuesto en la preparación de un medicamento para usarse en un método de tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer (AD) en un paciente, en donde el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
67. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 66, en donde el medicamento es una unidad de dosificación que comprende el compuesto en una cantidad de 20 a 300 mg y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
68. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 67, en donde el tratamiento o profilaxis comprende la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 50 o alrededor de 75 mg, 3 ó 4 veces al día.
69. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 67, en donde el tratamiento o profilaxis comprende la administración del compuesto de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación: aproximadamente 100 o alrededor de 125 mg, 2 veces al día.
70. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 69, en donde el tratamiento o profilaxis comprende la administración oral del compuesto.
71. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 70, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un inhibidor de colinesterasa .
72. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 71, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con donepezil (Aricept™) , rivastigmina (Exelon™) o galantamina (Reminyl™) .
73. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 72, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un antagonista del receptor NMDA.
74. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 73, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con memantina (Ebixa™, Namenda™) .
75. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 74, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un agonista del receptor muscarínico.
76. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 63 a 75, en donde el tratamiento o profilaxis comprende además tratamiento con un inhibidor de procesamiento de proteína precursora amiloide a beta-amiloide.
77. Un método para revertir o inhibir la agregación de proteína tau, caracterizado porque comprende poner en contacto el agregado o proteína con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
78. Un método para regular la agregación de una proteína tau en el cerebro de un mamífero, agregación que es causada con una enfermedad de agregación de proteína tau, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
79. Un método para inhibir la producción de agregados de proteínas en el cerebro de un mamífero, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
80. Un método para el tratamiento o profilaxis de una afección por tauopatía un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
81. Un método para el tratamiento o profilaxis de agregación de proteínas tau un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
82. Un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Pick, Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) , demencia fronto-temporal (FTD) ; parkinsonismo ligado a cromosoma 17 (FTDP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia (DDPAC) ; degeneración palido-ponto-nigral (PPND) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro- luisiana (PNLD) ; degeneración cortico-basal (CBD) ; Demencia con granos Argirófilos (AgD) ; Demencia pugilística (DP) , síndrome de Down (DS) , Demencia con cuerpos de Lewy (DLB) , panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE) , MCI, enfermedad de Neumann-Pick, tipo C (NPC) , síndrome de Sanfilippo tipo B, o mucopolisacaridosis III B, MPS III B) , distrofias miotónicas (DM) , DM1 o DM2, o encefalopatía traumática crónica (CTE) en un paciente, caracterizado porque el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
83. Un método de tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer (AD) en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48.
84. Un compuesto para usarse en un método de diagnóstico o prognosis de una proteinopatía tau, caracterizado porque el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; y en donde el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con, uno o más marcadores detectables .
85. Uso de un compuesto en la preparación de un reactivo de diagnóstico o prognosis para usarse en el diagnóstico o prognosis de una proteinopatía tau en un paciente, en donde el compuesto es el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; y en donde el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con, uno o más marcadores detectables .
86. Un método para marcar proteína tau o proteína tau agregada, caracterizado porque comprende la etapa de: poner en contacto la proteína tau o proteína tau agregada con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; en donde el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con, uno o más marcadores detectables.
87. Un método para detectar proteína tau o proteína tau agregada, caracterizado porque comprende la etapa de: poner en contacto la proteína tau o proteína tau agregada con el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; en donde el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con, uno o más marcadores detectables; y detectar la presencia y/o cantidad del compuesto unido a proteína tau (o proteína tau agregada) .
88. Un método para el diagnóstico o prognosis de una proteinopatía tau en un sujeto que se crea sufre de la enfermedad, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) introducir en el sujeto el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48; en donde el compuesto incorpora, está conjugado a, es quelado con, o está de otra manera asociado con, uno o más marcadores detectables , (ii) determinar la presencia y/o cantidad del compuesto unido a la proteína tau o proteína tau agregada en el cerebro del sujeto, (iii) correlacionar el resultado de la determinación hecha en (ii) con el estado de enfermedad del sujeto.
89. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula ( I) : en donde X, R5, -R13a, -R13b, -R14a, -R14b, -R15a, -R15b, -R16a y -R16b son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17-octahidro- 1H, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc : 1' ,9' -hi] xantilio ("compuesto A"); perclorato de 8- (trifluorometil) 2,3,5,6, 11, 12, 14, 15-octahidro-lH, 4H, 10H, 13H-diquinolizino [9 , 9a, l-bc; 9 ' , 9a ' 1 ' -hi] xantilio ("compuesto C" ) o perclorato de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro IH, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1 , 9 -be : 1' ,9' -hi] xantilio ( "compuesto X" ) .
90. Un compuesto caracterizado porque tiene 1 fórmula (Ic) : en donde X y R5 son como se definió en cualquiera de la reivindicaciones 14 a 16, con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17 -octahidro IH, 5H, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc:l' ,9' -hi] xantilio ("compuesto A"); perclorato de 8- (trifluorometil ) 2, 3, 5, 6, 11, 12, 14, 15 -octahidro- 1H,4H, 10H, 13H-diquinolizino [9, 9a, l-bc; 9' , 9a ' 1' -hi] xantilio ("compuesto C" ) perclorato de 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 13 , 16 , 17-octahidro- 1H, 5?, 11H, 15H-diquinolizino [1, 9-bc : 1' ,9' -hi] xantilio ("compuesto X") .
91. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (II) : en donde X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R7 y R8 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 41, con la condición de que el compuesto no sea: tricloruro de zinc 3 , 6 -bis (dimetilamino) tioxantilio ("compuesto LZ"); perclorato de 3 , 6-bis (dimetilamino) tioxantilio ("compuesto LP"); cloruro de 3 , 7 -bis (dimetilamino) fenazinio ("compuesto MC" ) ; perclorato de 3 , 7 -bis (dimetilamino) fenazinio ("compuesto MP"); cloruro de 3 , 7-bis (dimetilamino) oxazinio ("compuesto 0" ) ; cloruro de 3, 6-bis-dietilamino xantilio ("compuesto E" ) ; tetracloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G" ) ; tricloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio zinc ("compuesto Y"); cloruro de 9- (2-carboxietil) -3 , 6 -bis-dimetilamino xantilio ("compuesto AA" ) . cloruro de 3 , 6 -bis-dimetilamino xantilio ( "DMAXC" ) ; hexafluorofosfato de 2 , 6 , 10-tris-dietilamino-4 , 8 , 12-trioxatrianguleo ("compuesto AL").
92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque tiene la fórmula (Ha) : en donde X, R5, R9, R10, R11 y R12 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, con la condición de que el compuesto no sea: cloruro de 3 , 6 -bis-dietilamino xantilio ("compuesto E" ) ; tetracloruro de 3 , 6 -bis-dietilamino xantilio hierro ("compuesto G" ) ; tricloruro de 3 , 6-bis-dietilamino xantilio zinc ("compuesto Y"); cloruro de 3 , 6 -bi s - dimet i lamino xantilio ( "DMAXC" ) .
93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque tiene la fórmula ( I Ib ) : en donde X, Y, Z, R1 , R2 , R3 , R4 , R7 y R8 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36 , con la condición de que el compuesto no sea: tricloruro de zinc 3,6-bi s ( dimet i lamino ) t ioxant i 1 io ("compuesto LZ"); perclorato de 3,6-bi s ( dimet i lamino ) t ioxant i 1 io ("compuesto LP" ) ; cloruro de 3 , 7 -bis (dimet ilamino) fenazinio ("compuesto MC" ) ; perclorato de 3 , 7 -bi s ( dimet i lamino ) f enaz inio ("compuesto MP" ) ; o cloruro de 3 , 7 -bi s ( dimet i lamino ) oxaz inio ("compuesto O") .
94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque tiene la fórmula (VI) : en donde X", Y, , R1, -R2, -R3, -R4 y -R5A son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, con la condición de que el compuesto no sea hexafluorofosfato de 2,6, 10-tris-dietilamino-4 , 8, 12 -trioxatrianguleo .
95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque tiene la fórmula (Vía) : en donde X", Y, W, R1, -R , -R3, -R4 y -R5A son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 39 a 40, con la condición de que el compuesto no sea hexafluorofosfato de 2,6, 10-tris-dietilamino-4 , 8 , 12 -trioxatrianguleo .
96. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (III) : en donde Y, X, R5, R9, R10, R11 y -R12 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 42 a 48, con la condición de que el compuesto no sea diclorhidrato de 3, 6 -bis-dietilamino xanteno ("compuesto H" ) .
MX2011005842A 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas. MX339644B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12128808P 2008-12-10 2008-12-10
PCT/GB2009/002865 WO2010067078A2 (en) 2008-12-10 2009-12-10 3,6-disubstituted xanthylium salts as medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2011005842A true MX2011005842A (es) 2011-06-17
MX339644B MX339644B (es) 2016-06-03

Family

ID=41716277

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014012523A MX367131B (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas.
MX2011005842A MX339644B (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014012523A MX367131B (es) 2008-12-10 2009-12-10 Sales de xantilio 3,6-disustituidas.

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8658665B2 (es)
EP (4) EP4327874A2 (es)
JP (3) JP5814125B2 (es)
KR (6) KR101892885B1 (es)
CN (2) CN102307878B (es)
AU (1) AU2009326173B2 (es)
BR (3) BR122020004985B1 (es)
CA (3) CA3039907C (es)
DK (3) DK3112358T3 (es)
ES (2) ES2600278T3 (es)
FI (1) FI3689346T3 (es)
HK (2) HK1163078A1 (es)
MX (2) MX367131B (es)
PL (2) PL3112358T3 (es)
PT (3) PT3689346T (es)
SI (2) SI3112358T1 (es)
WO (1) WO2010067078A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2600278T3 (es) * 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos
US8828986B2 (en) 2011-04-20 2014-09-09 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US8785434B2 (en) 2010-04-30 2014-07-22 Prosetta Antiviral Inc. Antiviral compounds
US20220288096A1 (en) * 2013-05-07 2022-09-15 Seelos Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating an aggregation disease or disorder
WO2014196464A1 (ja) * 2013-06-07 2014-12-11 株式会社Adeka 着色感光性組成物及び新規化合物
WO2016184911A1 (en) * 2015-05-18 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of the neuropathology of patients suffering from myotonic dystrophy type 1 (dm1)
CN106009761B (zh) * 2016-05-31 2017-08-15 延边大学 一种派洛宁染料的制备方法
EP3357928B1 (en) 2017-02-03 2021-01-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel dyes with phosphinic acid, phosphinate, phosphonate and phosphonamidate substituents as auxochromic groups and methods for preparing the same
CN108570032B (zh) * 2017-03-09 2021-04-02 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
WO2020019289A1 (zh) * 2018-07-27 2020-01-30 华东理工大学 新型罗丹明染料及其在抗致病菌中的应用
KR102496845B1 (ko) * 2018-08-08 2023-02-08 서울대학교산학협력단 진단 지표로서 베타-아밀로이드 수준과 함께 혈장 타우 수준을 사용하는 알츠하이머병의 진단 및 치료 방법
BR112022014580A2 (pt) * 2020-01-24 2022-09-27 Univ Oregon Health & Science Compostos fluoróforos à base de oxazina para imageamento nervo-específico

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE65282C (de) A. Leonhardt & Co. in Mühlheim i. H Verfahren zur Ueberführung von Rhodaminfarbstoffen in gelbere Farbstoffe durch Oxydationsmittel
US2397423A (en) 1943-03-17 1946-03-26 Us Rubber Co Parasiticidal preparations
US3284205A (en) * 1963-09-17 1966-11-08 Horizons Inc Benzotriazole and heterocyclic ketimide activators for leuco compounds
US3620748A (en) 1966-01-07 1971-11-16 Horizons Research Inc N-vinyl amine/halogen liberating composition sensitized with 9-vinyl carbazoles or polyacenes, or transannular peroxides of polyacenes
DE1915910A1 (de) * 1969-03-28 1970-10-08 Agfa Gevaert Ag Spektral sensibilisierte photographische Direktpositiv-Emulsion
BE756085A (de) 1969-09-12 1971-03-15 Agfa Gevaert Nv Spectraal gesensibiliseerd fotografisch materiaal
US3873940A (en) * 1971-08-09 1975-03-25 Eastman Kodak Co Laser media containing rigidized dyes
US3932415A (en) * 1972-04-17 1976-01-13 Eastman Kodak Company Pyrylium dyes having a fused rigidized nitrogen-containing ring
BE806408A (nl) 1973-10-23 1974-04-23 Oce Van Der Grinten Nv Tonerpoeder voor het ontwikkelen van elektrostatische beelden
JPS52113738A (en) * 1976-03-19 1977-09-24 Canon Inc Electrostatically developing toner
US4065315A (en) 1976-04-26 1977-12-27 Dynachem Corporation Phototropic dye system and photosensitive compositions containing the same
CS193815B1 (en) 1977-03-28 1979-11-30 Jaroslav Senkyr Fluid membranes in function of the ionto-convertors for the nitrate iont selective electrode
DE3322945A1 (de) 1983-06-25 1985-01-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Laserfarbstoffe
JPS61165307A (ja) * 1985-01-18 1986-07-26 Asahi Chem Ind Co Ltd ３，６−ジアミノキサンテン誘導体を含有する除草剤
JPS62278571A (ja) 1986-05-27 1987-12-03 Ricoh Co Ltd 静電荷像現像用トナ−
JPS63131148A (ja) 1986-11-21 1988-06-03 Ricoh Co Ltd 静電潜像現像用乾式トナ−
DE3714289A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
DE3714288A1 (de) 1987-04-29 1988-11-10 Bayer Ag Fanalpigmente ringgeschlossener indamin- und diphenylmethanfarbstoffe enthaltende trockentoner
AU3008289A (en) 1988-02-22 1989-08-24 Eastman Kodak Company Novel thiorhodamines and a novel method of preparation
JPH01229003A (ja) * 1988-03-09 1989-09-12 Fuji Photo Film Co Ltd 光重合性組成物
DE4326460A1 (de) 1992-08-10 1994-02-17 Ciba Geigy Verfahren zum Färben von Materialien auf der Basis von Hydroxyapatit
US5547831A (en) * 1992-11-18 1996-08-20 Canon Kabushiki Kaisha Dry process silver salt photosensitive material and image forming method making use of this dry process silver salt photosensitive material
JPH06208191A (ja) 1992-11-18 1994-07-26 Oriental Photo Ind Co Ltd 乾式銀塩感光体及びこの乾式銀塩感光体を用いた画像形成方法
JPH06236000A (ja) 1993-02-12 1994-08-23 Showa Denko Kk 光消色性記録材料
JPH0785972A (ja) 1993-09-20 1995-03-31 Toshiba Corp 有機ｅｌ素子
US5459268A (en) 1993-10-25 1995-10-17 Molecular Probes, Inc. Xanthylium dyes that are well retained in mitochondria
GB9506197D0 (en) * 1995-03-27 1995-05-17 Hoffmann La Roche Inhibition of tau-tau association.
JPH08324117A (ja) 1995-05-30 1996-12-10 Ricoh Co Ltd 光情報記録媒体
EP0805441B1 (de) * 1996-05-03 2003-10-08 Ciba SC Holding AG Optische Speichermedien mit hoher Kapazität, die Xanthenfarbstoffe enthalten
US20030044776A1 (en) 1998-09-25 2003-03-06 James A. Dykens Compositions and methods for identifying agents that alter mitochondrial permeability transition pores
JP3886271B2 (ja) 1998-11-27 2007-02-28 シスメックス株式会社 赤芽球の分類計数用試薬及び分類計数方法
JP2000344684A (ja) 1999-03-26 2000-12-12 Bf Kenkyusho:Kk ピロニンｂ類似化合物によるアミロイドが蓄積する疾患の画像診断プローブおよびそれを含む画像診断用組成物
GB0101049D0 (en) 2001-01-15 2001-02-28 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
EP1276734A1 (en) * 2001-04-02 2003-01-22 Theratechnologies Inc. Halogenated rhodamine derivatives and applications thereof
US7166478B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-23 Enzo Life Sciences, Inc., C/O Enzo Biochem, Inc. Labeling reagents and labeled targets, target labeling processes and other processes for using same in nucleic acid determinations and analyses
WO2004005389A1 (ja) 2002-07-09 2004-01-15 Orient Chemical Industries, Ltd. 核効果抑制剤、結晶性樹脂組成物及び結晶性樹脂組成物の結晶化制御法
JP2004061947A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Fuji Photo Film Co Ltd 平版印刷版原版
WO2005012436A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Versamatrix A/S Triangulenium fluorescent dyes and polymers comprising such dyes
ATE531767T1 (de) 2003-08-21 2011-11-15 Merck Patent Gmbh Cyanoborat-farbstoffe
EP1670540A2 (en) * 2003-09-05 2006-06-21 The General Hospital Corporation Photodynamic inactivation of bacterial spores
CA2548468C (en) * 2003-12-05 2012-05-29 Universite De Montreal The use of dead cell material obtained from rhodamine-based photodynamic therapy in the treatment or prevention of immunologic disorders, infections and cancers
US8029765B2 (en) 2003-12-24 2011-10-04 Masimo Laboratories, Inc. SMMR (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors
EP1713457A2 (de) * 2004-02-11 2006-10-25 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin Neue arzneimittel und diagnostische zusammensetzungen f r be handlung und diagnose von neurodegenerativen erkrankungen und amyloid-krankheiten
CN1594463A (zh) 2004-07-02 2005-03-16 林劲冬 光催化氧化还原降解消色板书墨水及其降解促进剂
US7906500B2 (en) * 2004-08-02 2011-03-15 The Research Foundation Of State University Of New York Chalcogenoxanthylium dyes for purging blood pathogens and for photodynamic therapy
CN101132796A (zh) * 2005-02-17 2008-02-27 独立行政法人科学技术振兴机构 含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物
CN101203242A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 健泰科生物技术公司 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法
FR2889060B1 (fr) 2005-08-01 2009-05-15 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques comprenant un colorant direct amidoxanthenique et procede de teinture l a mettant en oeuvre
CN101325986B (zh) * 2005-10-06 2012-12-26 西巴特殊化学制品控股公司 *嗪二硫化物染料
EP2013191B3 (en) * 2006-03-29 2019-02-27 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10h-phenothiazine salts and their use
EP2853293B1 (en) 2006-03-29 2017-11-22 WisTa Laboratories Ltd. Thioninium compounds and their use
FR2915878B1 (fr) 2007-05-07 2009-08-21 Oreal Compositions comprenant des colorants directs xantheniques fluores, procedes de mise en oeuvre et utilisations.
US8247145B2 (en) 2007-09-07 2012-08-21 Konica Minolta Business Technologies, Inc. Magenta toner for developing electrostatic image
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
WO2010033011A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Cancer Research Initiatives Foundation Rosamine derivatives as agents for the treatment of cancer
ES2600278T3 (es) 2008-12-10 2017-02-08 Wista Laboratories Ltd. Sales de xantilio 3,6-disustituidas como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200133394A (ko) 2020-11-27
MX367131B (es) 2019-08-06
WO2010067078A8 (en) 2010-09-02
DK3112358T3 (da) 2020-06-02
HK1163078A1 (zh) 2012-09-07
KR102508594B1 (ko) 2023-03-09
US9549933B2 (en) 2017-01-24
ES2600278T3 (es) 2017-02-08
EP3689346A1 (en) 2020-08-05
US20140161731A1 (en) 2014-06-12
KR102194167B1 (ko) 2020-12-22
CN104367571A (zh) 2015-02-25
PL2373660T3 (pl) 2017-02-28
KR20190117818A (ko) 2019-10-16
PL3112358T3 (pl) 2020-11-16
PT3112358T (pt) 2020-06-23
JP2012511560A (ja) 2012-05-24
CN102307878B (zh) 2014-10-15
EP4327874A2 (en) 2024-02-28
JP2017019823A (ja) 2017-01-26
PT2373660T (pt) 2016-11-04
BRPI0922326A2 (pt) 2016-01-05
EP2373660A2 (en) 2011-10-12
BR122020004985B1 (pt) 2021-04-27
KR102035442B1 (ko) 2019-10-22
AU2009326173A1 (en) 2010-06-17
BRPI0922326B8 (pt) 2021-05-25
JP6148270B2 (ja) 2017-06-14
US8658665B2 (en) 2014-02-25
KR20170070258A (ko) 2017-06-21
KR101892885B1 (ko) 2018-08-28
EP3689346B1 (en) 2024-01-24
KR102358299B1 (ko) 2022-02-08
US10399955B2 (en) 2019-09-03
JP5814125B2 (ja) 2015-11-17
AU2009326173B2 (en) 2014-10-30
KR20110092357A (ko) 2011-08-17
KR20220018077A (ko) 2022-02-14
EP3112358B1 (en) 2020-04-29
CA3039907A1 (en) 2010-06-17
HK1207319A1 (en) 2016-01-29
WO2010067078A3 (en) 2010-11-18
SI3112358T1 (sl) 2020-09-30
CA2745203A1 (en) 2010-06-17
WO2010067078A2 (en) 2010-06-17
KR101750119B1 (ko) 2017-06-22
PT3689346T (pt) 2024-03-06
MX339644B (es) 2016-06-03
BRPI0922326B1 (pt) 2021-02-02
EP3112358A3 (en) 2017-01-11
ES2799892T3 (es) 2020-12-22
KR20180054900A (ko) 2018-05-24
FI3689346T3 (fi) 2024-03-18
CN102307878A (zh) 2012-01-04
DK3689346T3 (da) 2024-02-26
EP3112358A2 (en) 2017-01-04
EP2373660B1 (en) 2016-08-17
US20170088534A1 (en) 2017-03-30
DK2373660T3 (en) 2016-11-28
CA3176480A1 (en) 2010-06-17
SI2373660T1 (sl) 2016-12-30
CA2745203C (en) 2019-06-04
BR122020004984B1 (pt) 2021-04-27
US20110300074A1 (en) 2011-12-08
CA3039907C (en) 2022-12-13
JP2015134797A (ja) 2015-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10399955B2 (en) 3,6-disubstituted xanthylium salts
AU2014280990B2 (en) 3,6-disubstituted xanthylium salts as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration