JP5814125B2 - ３，６−二置換キサンチリウム塩 - Google Patents

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Description

本発明は、広く、特定のキサンチリウム化合物を利用するプロセス、使用、方法および物質に関する。これらの化合物は、例えばアルツハイマー病などのタウオパチーの処置において、薬物として有用である。
本発明および本発明が関係する最新技術をより十分に記載および開示するために、いくつかの特許および刊行物が本願明細書中で引用される。これらの参考文献の各々は、各々の個々の参考文献が具体的にかつ個々に参照により援用したものとすると示されている場合と同じ程度に、本願明細書中での参照によりその全体を本開示に援用したものとする。
添付の特許請求の範囲を含む本願明細書全体を通して、そうではないということが文脈から要求されない限り、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその派生語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記載された整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群を包含することを意味するが、それ以外の整数もしくは工程、または整数群もしくは工程群を除外することは意味しないということは理解されよう。
本願明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その、当該、前記（ｔｈｅ）」は、複数の指示対象を包含しないと文脈から明らかにわかる場合を除いて、複数の指示対象を包含することに留意されたい。つまり、例えば「医薬担体」への言及はそのような担体の２種以上の混合物を包含する、などである。
範囲は、本願明細書では多くの場合、「約」のある一方の特定値から、そして／または「約」のある他方の特定値までとして表されている。そのような範囲が表されている場合、別の実施形態は、その一方の特定値から、そして／またはその他方の特定値までを包含する。同様に、前にある「約」を使用することで値が近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形成しているものと理解されたい。
アルツハイマー病（ＡＤ）などの認知症の状態は、多くの場合、罹患した患者の脳内のβ−アミロイド斑および神経原線維濃縮体（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅ：ＮＦＴ）などの、タンパク質様構造の細胞内沈着および／または細胞外沈着の進行性の蓄積により特徴づけられる。これらの病変の出現は、病理的神経原線維変性および脳萎縮、ならびに認知障害に大きく相関する（例えば、非特許文献１参照）。
ＡＤにおいて、老人斑およびＮＦＴは両者とも、二重らせん状フィラメント（ＰＨＦ）を含み、その主な成分は、微小管結合タンパク質タウである（例えば、非特許文献２参照）。斑は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の異常なプロセシングにより生じた細胞外β−アミロイド線維も含む（例えば、非特許文献３参照）。Ｗｉｓｃｈｉｋらによる文献（非特許文献４）は、神経変性型認知症の病変形成におけるタウタンパク質の推定上の役割を詳細に議論する。正常な形態のタウの喪失、病的ＰＨＦの蓄積、および前頭中間皮質のシナプスの喪失はすべて、関連の認知障害と相関する。さらに、シナプスの喪失および錐体細胞の喪失は両者とも、アルツハイマー病において、可溶性形態から重合形態（すなわち、ＰＨＦ）までのタウタンパク質プールのほぼ全体的再分布に分子レベルで相当する、タウ反応性神経線維病理の形態測定学的値と相関する。
タウは、微小管結合ドメインに対応する反復配列を３〜４コピー含む選択的スプライシングを受けたアイソフォームに存在する（例えば、非特許文献５；および非特許文献６参照）。ＰＨＦ中のタウは、タンパク質溶解により、反復ドメインの相移動体で構成されたコアドメインに進み（例えば、非特許文献７；非特許文献２；非特許文献８参照）、３つの反復のみが、安定したタウ−タウ相互作用に関与する（例えば、非特許文献９参照）。ＰＨＦ様タウ凝集体は、一旦形成されると、さらなる捕捉のための種として働き、全長タウタンパク質をタンパク質分解性のプロセシングのためのテンプレートを提供する（例えば、非特許文献１０参照）。
ＰＨＦに取り込まれたタウの反復ドメイン内に観察される相移動は、フィラメントへの取り込みの際に、反復ドメインが誘導されるコンホメーション変化をすることを示唆する。ＡＤの発生時に、タウが病的基質（例えば、損傷または突然変異を起こした膜タンパク質）に結合することにより、このコンホメーション変化が開始しうると予見される（例えば、非特許文献１１を参照）。
それらの形成および蓄積の過程で、最初にＰＨＦが集まり、おそらくＰＨＦ結合の前またはその過程に切断された初期タウオリゴマーから、細胞質内に、非晶質凝集体を形成する（例えば、非特許文献１２；非特許文献１３参照）。これらのフィラメントは、その後、古典的な細胞内ＮＦＴを形成し続ける。この状態では、ＰＨＦは、切断されたタウ（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｔａｕ）のコアと、全長タウを含む綿毛状の外皮（ｆｕｚｚｙ ｏｕｔｅｒ ｃｏａｔ）とからなる（例えば、非特許文献１０参照）。集合の過程は、指数関数的であり、正常機能のタウの細胞内プールを消費し、新しいタウの合成を誘導して、欠損を埋め合わせる（例えば、非特許文献１４参照）。最終的に、ニューロンの機能的障害が、細胞死の時点まで進み、細胞外ＮＦＴが後に残される。細胞死は、細胞外ＮＦＴの数に大きく相関する（例えば、非特許文献４参照）。濃縮体（ｔａｎｇｌｅ）が、細胞外空間まで突出しているため、ニューロンの綿毛状の外皮が進行的に喪失し、対応してＮ末端タウ免疫反応を喪失するが、ＰＨＦコアに関連するタウ免疫反応は保持される（例えば、非特許文献１５参照）。
キサンチリウム化合物（ピロニン化合物としても知られる）は、これまでに蛍光染料として作用するということが示されている。これまでに開示されたキサンチリウム化合物としては、下記のものが挙げられる：
特許文献１は、βアミロイドタンパク質を蓄積させる疾患についてのプローブとしての、化合物ＧおよびＡＡなどのキサンチリウム化合物の使用を記載する。
特許文献２は、タウ−タウタンパク質相互作用を阻害することができるとして、キサンチリウム化合物、ＤＭＡＸＣの使用を記載する：
ジアミノフェノチアジンは、タウタンパク質凝集を阻害することおよびＰＨＦの構造を崩壊させること、ならびにＰＨＦコアのタンパク質分解安定性を逆戻りさせることがこれまでに示されている（例えば、特許文献２、Ｆ Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅを参照）。このような化合物は、アルツハイマー病を含めた種々の疾患の処置または予防における使用のために開示された。これらとしては、とりわけ、以下のものが挙げられる：
用語「キサンチリウム化合物」は、本願明細書で使用する場合、広く、キサンチリウムコア構造を有する化合物、ならびにチオキサンチリウム、フェナジニウム、オキサジニウム、およびチオニニウム（これらに限定されない）を含めた関連するコア構造を有する化合物を指すということを理解されたい。
特開２０００−３４４６８４号公報 国際公開第９６／３０７６６号パンフレット
Ｍｕｋａｅｔｏｖａ−Ｌａｄｉｎｓｋａ，Ｅ．Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、第１５７巻、第２号、６２３−６３６頁 Ｗｉｓｃｈｉｋら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、１９８８年、第８５巻、４５０６−４５１０頁 Ｋａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７年、第３２５巻、７３３頁 Ｗｉｓｃｈｉｋら、「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、第２版、Ｄａｗｂａｒｎ，Ｄ．およびＡｌｌｅｎ，Ｓ．Ｊ．編集、Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００年 Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９８９年、第８巻、３９３−３９９頁 Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９８９年、第３巻、５１９−５２６頁 Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．ら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、１９８８年、第８５巻、４８８４−４８８８頁 Ｎｏｖａｋ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９９３年、第１２巻、３６５−３７０頁 Ｊａｋｅｓ，Ｒ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９９１年、第１０巻、２７２５−２７２９頁 Ｗｉｓｃｈｉｋら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ、１９９６年、第９３巻、１１２１３−１１２１８頁 Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．ら、「Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ」中、Ａｖｉｌａ，Ｊ．、Ｂｒａｎｄｔ，Ｒ．およびＫｏｓｉｋ，Ｋ．Ｓ．編集、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９７年、１８５−２４１頁 Ｍｅｎａ，Ｒ．ら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、第８９巻、５０−５６頁 Ｍｅｎａ，Ｒ．ら、Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、１９９６年、第９１巻、６３３−６４１頁 Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｅｉｎｇ、１９９５年、第１６巻、第３号、４３３−４４５頁 Ｂｏｎｄａｒｅｆｆ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ｅｘｐｅｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９４年、第５３巻、第２号、１５８−１６４頁
上記の開示にもかかわらず、これまでに有効なタウタンパク質凝集阻害剤であるとして具体的に同定されていない１以上のキサンチリウム化合物を提供すれば、当該技術分野への貢献となるであろうということは理解されよう。
本発明者らは、本発明で、例えば上で論じた先行技術の化合物との比較によって、特定のキサンチリウム化合物を、有効なタウタンパク質凝集阻害剤であり、かつ好ましい形態では、特定の他の望ましい特性を有すると特定した。
上で論じたように、タウタンパク質は、集合および解体という繰り返されるサイクルの間に微小管と同時精製する多数のタンパク質ファミリーのうちの１つとして特徴づけられ（Ｓｈｅｌａｎｓｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９７３年、第７０巻、７６５−７６８頁）、微小管結合タンパク質（ＭＡＰ）として知られている。タウファミリーのメンバーは、特徴的なＮ末端セグメント、このＮ末端セグメントに挿入されたおよそ５０のアミノ酸の配列（脳で発生的に調節されている）、３１〜３２のアミノ酸の３つまたは４つの縦列反復からなる特徴的な縦列反復領域、およびＣ末端の尾部を有するという共通の特徴を共有する。
このキサンチリウム化合物のうちの１以上は当該技術分野で公知である − 例えば化合物Ａ（２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物）は、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書に記載されている。しかしながら、これらのうちで、先行技術においてタウタンパク質凝集阻害剤としてこれまでに開示されたものは１つもないと考えられる。
それゆえ本発明は、これらの化合物を、タウタンパク質凝集阻害剤として、およびタウタンパク質凝集に関連する疾患（「タウオパチー」）の治療薬または予防薬として用いる方法、使用、組成物および他の物質に関する。本発明はさらに、これらの化合物を製造するためのプロセスを提供する。
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下でより詳細に論じられる。
（化合物）
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および特に薬剤におけるその使用を提供する。
式中、
Ｘ−はアニオンであり、
−Ｒ５は独立に、−Ｈ、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキル、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているフェニルであり、
各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選択され、かつ
各−Ｒ６は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、Ｈおよび飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂはすべてＨであり、これは式（Ｉｃ）の化合物を与える。
式中、ＸおよびＲ５は上で定義されるとおりである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は独立に、−Ｈ、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物であるが、ただし当該化合物は、
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物（「化合物Ａ」）、
８−（トリフルオロメチル）−２，３，５，６，１１，１２，１４，１５−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ，１０Ｈ，１３Ｈ−ジキノリジノ［９，９ａ，１−ｂｃ；９’，９ａ’１’−ｈｉ］キサンチリウム過塩素酸塩（「化合物Ｃ」）、または
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム過塩素酸塩（「化合物Ｘ」）
ではない。
本発明のさらなる態様では、式（ＩＩ）の化合物および特に薬剤におけるその使用が与えられる：
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
ＹはＯであり、かつＺはＮであるまたはＣ−Ｒ５であるか、または
ＹはＮＨであり、かつＺはＮであるか、または
ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５であり、
−Ｒ１および−Ｒ２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ５は独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキル、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａ−で置換されているフェニルであり、
各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選択され、
各−Ｒ６は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈ、飽和Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され、
加えて、ＺがＣ−Ｒ５であり、かつＲ５がフェニルである場合、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、上記Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗであってもよく、かつ
Ｗは、Ｏ、ＮＲ１７、Ｓであるか、またはＣ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７は独立に、Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、およびＲ５Ａから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈ、飽和Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ５は独立に、−Ｈ、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４のうちの少なくとも１つは独立に、非置換の飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない：
３，６−ビス（ジメチルアミノ）チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩（「化合物ＬＺ」）、
３，６−ビス（ジメチルアミノ）チオキサンチリウム過塩素酸塩（「化合物ＬＰ」）、
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナジニウム塩化物（「化合物ＭＣ」）、
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナジニウム過塩素酸塩（「化合物ＭＰ」）、または
３，７−ビス（ジメチルアミノ）オキサジニウム塩化物（「化合物Ｏ」）。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない：
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物（「化合物Ｅ」）、
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩（「化合物Ｇ」）、または
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩（「化合物Ｙ」）。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、９−（２−カルボキシエチル）−３，６−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物（「化合物ＡＡ」）ではない。
別の実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は３，６−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物（「ＤＭＡＸＣ」）ではない。
本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される：
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
−Ｒ９、および−Ｒ１０は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ９および−Ｒ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ１１および−Ｒ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ５は式（ＩＩ）の化合物に従って定義される。
１つの実施形態では、Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩａ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない：
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物（「化合物Ｅ」）、
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩（「化合物Ｇ」）、
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩（「化合物Ｙ」）。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩａ）の化合物であるが、ただし当該化合物は３，６−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物（ＤＭＡＸＣ）ではない。
本発明の好ましい実施形態では、式（ＩＩｂ）の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される：
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
ＹはＯもしくはＮＨであり、ＺはＮであるか、または
ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５であり、
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ５、−Ｒ７および−Ｒ８は、式（ＩＩ）の化合物に従って定義される。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｂ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない：
３，６−ビス（ジメチルアミノ）チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩（「化合物Ｌ」）、
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナジニウム塩化物（「化合物Ｍ」）、または
３，７−ビス（ジメチルアミノ）オキサジニウム塩化物（「化合物Ｏ」）。
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩｃ）の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される：
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
ＹはＯまたはＳであり、
−Ｒ９および−Ｒ１０は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ５は式（ＩＩ）の化合物に従って定義される。
１つの実施形態では、Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｃ）の化合物であるが、ただし当該化合物は、以下の化合物ではない：
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物（「化合物Ｅ」）、
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩（「化合物Ｇ」）、または
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩（「化合物Ｙ」）。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩｃ）の化合物であるが、ただし当該化合物は３，６−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物（ＤＭＡＸＣ）ではない。
別の実施形態では、ＺがＣ−Ｒ５であり、Ｒ５がフェニルであり、かつ−Ｒ７および−Ｒ８が、各々独立に、上記Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗである化合物、および薬剤におけるその使用が与えられる。
これらの化合物は、式（ＶＩ）の化合物としても記述することができる：
式中、Ｘ−、Ｙ、Ｗ、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４および−Ｒ５Ａは、式（ＩＩ）の化合物に従って定義されるとおりである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４のうちの少なくとも１つは独立に、非置換の飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は２，６，１０−トリス−ジエチルアミノ−４，８，１２−トリオキサトリアンギュレウム（ｔｒｉｏｘａｔｒｉａｎｇｕｌｅｕｍ）ヘキサフルオロリン酸塩（「化合物ＡＬ」）ではない。
本発明の好ましい実施形態では、式（ＶＩａ）の化合物および特に薬剤におけるその使用が提供される：
式中、Ｘ−、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ５および−Ｒ５Ａは、式（ＶＩ）の化合物に従って定義されるとおりである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩａ）の化合物であるが、ただし当該化合物は２，６，１０−トリス−ジエチルアミノ−４，８，１２−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩（「化合物ＡＬ」）ではない。
本発明のさらなる態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、および特に薬剤におけるその使用が提供される：
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
ＹはＯまたはＳであり、
−Ｒ９および−Ｒ１０は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
−Ｒ５は式（ＩＩ）の化合物に従って定義される。
１つの実施形態では、Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物であるが、ただし当該化合物は３，６−ビス−ジエチルアミノキサンテン二塩酸塩（「化合物Ｈ」）ではない。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｃ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）、化合物（ＩＩｃ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＶＩ）、および化合物（ＶＩａ）は、「キサンチリウム化合物」または「本発明の化合物」または（文脈上解釈できない場合を除いて）「活性化合物」として本願明細書に記載される。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｃ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）、化合物（ＩＩｃ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩａ）についての好ましい対イオンおよび置換基は以下に示される。それらは、適切な場合、いずれの組み合わせででも組み合わせることができる。上記および下記の実施形態の適合する組み合わせの各々およびすべては、各組み合わせおよびあらゆる組み合わせが個々におよび明示的に記載されたかのごとくに、明示的に本願明細書に開示される。
（Ｘ−についての好ましい例）
Ｘ−は対イオンである。Ｘ−は電気的中性を達成するための１以上のアニオン性対イオンである。
１つの実施形態では、Ｘ−は１つのアニオン性対イオンである。
１つの実施形態では、各Ｘ−は薬学的に許容できるアニオンである。
１つの実施形態では、各Ｘ−は、以下からなる群から選択されてもよい：ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＺｎＣｌ３ −、ＦｅＣｌ４ −、およびＰＦ６ −。
１つの実施形態では、各Ｘ−は、以下からなる群から選択されてもよい：ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＦｅＣｌ４ −、およびＰＦ６ −。
１つの実施形態では、各Ｘ−はＮＯ３ −、Ｃｌ−、およびＣｌＯ４ −から選択されてもよい。
１つの実施形態では、各Ｘ−はＮＯ３ −、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦｅＣｌ４ −から選択されてもよい。
１つの実施形態では、各Ｘ−はＩ−、Ｂｒ−、ＮＯ３ −およびＣｌ−から選択されてもよい。
１つの実施形態では、各Ｘ−はＩ−、ＮＯ３ −およびＣｌ−から選択されてもよい。
Ｘ−はＺｎＣｌ３ −であってもよい。
Ｘ−はＮＯ３ −であってもよい。
Ｘ−はＣｌ−であってもよい。
Ｘ−はＣｌＯ４ −であってもよい。
Ｘ−はＢｒ−であってもよい。
Ｘ−はＩ−であってもよい。
Ｘ−はＦｅＣｌ４ −であってもよい。
Ｘ−はＰＦ６ −であってもよい。
１つの実施形態では、Ｘ−は混合のアニオン性対イオンである。１つの実施形態では、当該化合物は混合塩、例えばＨＮＯ３混合塩の形態にある。１つの実施形態では、当該化合物はＮＯ３ −およびＨＮＯ３混合塩の形態にある。
（−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂについての好ましい例）
−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、Ｈおよび飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、Ｈである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂはすべてＨである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、メチルまたはエチルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、メチルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂはすべてメチルである。
（Ｙ、Ｚ、およびＷについての好ましい例）
式（ＩＩ）の化合物について、Ｙは独立に、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯである。
１つの実施形態では、ＹはＮＨである。
１つの実施形態では、ＹはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯまたはＮＨであり、かつＺはＮである。
１つの実施形態では、ＹはＯまたはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５である。
１つの実施形態では、ＹはＯであり、かつＺはＮまたはＣ−Ｒ５である。
１つの実施形態では、ＹはＯであり、かつＺはＮである。
１つの実施形態では、ＹはＯであり、かつＺはＣ−Ｒ５である。
１つの実施形態では、ＹはＮＨであり、かつＺはＮである。
１つの実施形態では、ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５である。
式（ＩＩｂ）の化合物について、Ｙは独立に、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯであり、かつＺはＮである。
１つの実施形態では、ＹはＮＨであり、かつＺはＮである。
１つの実施形態では、ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５である。
式（ＩＩｃ）の化合物について、Ｙは独立に、ＯまたはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯである。
１つの実施形態では、ＹはＳである。
式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｙは独立に、ＯまたはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯである。
１つの実施形態では、ＹはＳである。
式（ＩＶ）の化合物について、Ｙは独立に、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
１つの実施形態では、ＹはＯである。
１つの実施形態では、ＹはＮＨである。
１つの実施形態では、ＹはＳである。
各Ｗは独立に、Ｏ、ＮＲ１７、ＣＲ１７ ２、またはＳである。
１つの実施形態では、各Ｗは独立に、Ｏ、ＮＲ１７またはＳである。
１つの実施形態では、各Ｗは独立に、Ｏ、ＮＨまたはＳである。
１つの実施形態では、各Ｗは独立に、ＯまたはＳである。
１つの実施形態では、各Ｗは独立にＯである。
１つの実施形態では、各Ｗは独立に、ＣＲ１７ ２である。
１つの実施形態では、各Ｗは独立に、ＣＨ２である。
（−Ｒ１７についての好ましい例）
各Ｒ１７は独立に、Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであるか、またはＲ５Ａについて定義されるとおりである。
１つの実施形態では、各Ｒ１７はＨである。
１つの実施形態では、各Ｒ１７は独立に、Ｈまたは飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、各Ｒ１７は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、各Ｒ１７は独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
１つの実施形態では、各Ｒ１７は独立に、Ｈまたはメチルから選択される。
１つの実施形態では、ＷはＮＲ１７であり、Ｒ１７はＨまたは飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、ＷはＮＲ１７であり、Ｒ１７はＨである。
１つの実施形態では、ＷはＮＲ１７であり、Ｒ１７は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、ＷはＣ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７はＨまたは飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、ＷはＣ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７はＨである。
１つの実施形態では、Ｗは、１つのＲ１７はＨであり、他方は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである、Ｃ（Ｒ１７）２である。
１つの実施形態では、ＷはＣ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
（−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４についての好ましい例）
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、かつ−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成する。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４のうちの少なくとも１つは独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４のうちの少なくとも１つは独立に、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、それぞれ−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２に従って定義される。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２は、各々−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ３は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ３および−Ｒ３は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ２および−Ｒ４は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２のうちの１つは−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２のうちの１つは−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ３および−Ｒ３のうちの１つは−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ３および−Ｒ３のうちの１つは−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１および−Ｒ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、かつ−Ｒ３および−Ｒ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立に飽和Ｃ３〜７複素環を形成する。
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ３およびＲ４によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環は独立に、以下から選択される：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、オキサゼピン、およびジアゼピン。
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ３およびＲ４によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環は、独立に、モルホリン、ピペリジン、およびピロリジンから選択される。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はモルホリンである。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はピペリジンである。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はピロリジンである。
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ３およびＲ４によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環は同じである。
（−Ｒ５および−Ｒ５Ａについての好ましい例）
１つの実施形態では、−Ｒ５は独立に、−Ｈ、非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキル、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているフェニルである。−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ５は−Ｈである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和脂肪族Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は飽和Ｃ３〜６シクロアルキルまたは飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルであり、これらはともに非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ３〜６シクロアルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は非置換の飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているＣ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は−ＣＦ３または−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は−ＣＦ３である。
１つの実施形態では、−Ｒ５は−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は独立に、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているフェニルである。
１つの実施形態では、−Ｒ５は独立に、１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているフェニルである。
Ｒ５がフェニルである場合、そのフェニル基は、三環式コアに対してオルト位、メタ位またはパラ位で、１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されていてもよい。
１つの実施形態では、置換基−Ｒ５Ａはオルト位にある。
１つの実施形態では、置換基−Ｒ５Ａはメタ位にある。
１つの実施形態では、置換基−Ｒ５Ａはパラ位にある。
１つの実施形態では、各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、および−ＮＲ６ ２から選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−ＯＨから選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される。
１つの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立に、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２および−ＮＯ２から選択される。
１つの実施形態では、各Ｒ５Ａは独立に、−ＮＲ６ ２および−ＮＯ２から選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ５は１つの置換基−Ｒ５Ａで置換されている。
１つの実施形態では、−Ｒ５は２つの置換基−Ｒ５Ａで置換されている。これらの置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。
１つの実施形態では、−Ｒ５は３つの置換基−Ｒ５Ａで置換されている。これらの置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。
（−Ｒ６についての好ましい例）
各−Ｒ６は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルである。
１つの実施形態では、−Ｒ６は飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ６はフェニルである。
１つの実施形態では、−Ｒ６はベンジルである。
（−Ｒ７および−Ｒ８についての好ましい例）
−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈ、飽和Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され、
加えて、ＺがＣ−Ｒ５であり、かつＲ５がフェニルである場合、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、上記Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗであってもよい。
１つの実施形態では−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈ；飽和Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルケニル；およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈである。
１つの実施形態では、このＣ１〜４アルキル基は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕなどの直鎖状Ｃ１〜４アルキル基；−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕなどの分枝状Ｃ３〜４アルキル基；ならびに−ｃＰｒおよび−ｃＢｕなどの環状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。
１つの実施形態では、このＣ２〜４アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）などの直鎖状Ｃ１〜４アルケニル基から選択される。
１つの実施形態では、このハロゲン化Ｃ１〜４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に、−Ｈまたは飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に、Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に−Ｈである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に−Ｍｅである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８の各々は、独立に−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は異なる。
１つの実施形態では、ＺがＣ−Ｒ５であり、かつＲ５がフェニルである場合、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、上記Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗであってもよい。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々、上記フェニル基Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗである。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々、キサンチリウムコアに対してオルト位で上記フェニル基Ｒ５に結合している架橋基、Ｗ基であって、６員の縮合環を生成する。
１つの実施形態では、−Ｒ７および−Ｒ８はともに架橋基、Ｗであり、各々、それぞれのオルト位で上記フェニル基Ｒ５に結合しており、式（ＶＩ）に示されるような６員の縮合環を生成する。
（−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２についての好ましい例）
−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、このＣ２〜６アルキル基は、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕなどの直鎖状Ｃ２〜６アルキル基；−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕなどの分枝状Ｃ３〜４アルキル基；および−ｃＰｒおよび−ｃＢｕなどの環状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は独立に、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルまたは非置換の飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、各−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は独立に、飽和Ｃ３〜６シクロアルキルである。
１つの実施形態では、各−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、各−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜４アルキルである。
１つの実施形態では各−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は独立に、−Ｅｔ；−ｎ−Ｐｒ、−ｉｓｏ−Ｐｒ、−ｎ−Ｂｕ、−ｓｅｃ−Ｂｕ、−ｉｓｏ−Ｂｕ、および−ｔｅｒｔ−Ｂｕから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ９および−Ｒ１０のうちの１つは−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１１および−Ｒ１２のうちの１つは−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ９および−Ｒ１０は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ９および−Ｒ１０は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１１および−Ｒ１２は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ９および−Ｒ１１は同じである。１つの実施形態では−Ｒ９および−Ｒ１１は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ１０および−Ｒ１２は同じである。１つの実施形態では、−Ｒ１０および−Ｒ１２は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々−Ｅｔである。
１つの実施形態では、−Ｒ９および−Ｒ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、かつ−Ｒ１１および−Ｒ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立に飽和Ｃ３〜７複素環を形成する。
１つの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ１１およびＲ１２によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環は、独立に、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン、オキサゼピン、およびジアゼピンから選択される。
１つの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ１１およびＲ１２によって形成される上記飽和Ｃ３〜７複素環は、独立に、モルホリン、ピペリジン、およびピロリジンから選択される。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はモルホリンである。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はピペリジンである。
１つの実施形態では、この飽和Ｃ３〜７複素環はピロリジンである。
１つの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０によって形成される飽和Ｃ３〜７複素環ならびにＲ１１およびＲ１２によって形成される上記飽和Ｃ３〜７複素環は同じである。
（好ましい化合物）
全体として、本発明は、以下の化合物から選択される１以上の化合物、および薬剤におけるその使用に関する。
本発明のこの態様およびすべての他の態様では、文脈上解釈できない場合を除いて、化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、ＡＬ、ＡＭおよびＡＮからなる一覧から選択されてもよい。
１つの実施形態では、化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯからなる一覧から選択されてもよい。
１つの実施形態では、化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、およびＪからなる一覧から選択されてもよい。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤからなる一覧から選択される。１つの実施形態では、当該化合物は、ＢおよびＤからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、Ｊ、およびＫからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、Ｊ、およびＫからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ｆ、Ｉ、Ｉ・ＨＮＯ３、およびＪからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、およびＯからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＮおよびＯからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、Ｋ、Ｌ、およびＭからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＬおよびＭからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、ＡＫ、およびＡＬからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＢ、ＡＣ、ＡＤ、ＡＥ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、およびＡＫからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＣおよびＡＤからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ、およびＡＫからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＦ、ＡＧおよびＡＨからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＩ、ＡＪ、およびＡＫからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は、ＡＭおよびＡＮからなる一覧から選択される。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ａである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｂである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｃである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｄである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｅである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｆである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｇである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｈである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｉである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｉ・ＨＮＯ３である。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｊである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｋである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｌである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｍである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｎである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物Ｏである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＢである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＣである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＤである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＥである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＦである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＧである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＨである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＩである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＪである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＫである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＬである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＭである。
１つの実施形態では、当該化合物は化合物ＡＮである。
１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、本願明細書に記載される方法（下記の「合成方法」を参照）によって得られるか、または得ることができる化合物でありうる。
好ましい本発明の化合物は、本願明細書に記載されるアッセイ、特に下記のインビトロアッセイにおいて高活性を示す化合物である。好ましい化合物は、本願明細書中の実施例を参照して測定される、５００μＭ未満、より好ましくは３００μＭ未満、２００μＭ未満、１００μＭ未満、９０μＭ未満、８０μＭ未満、７０μＭ未満、６０μＭ未満、５０μＭ未満、または４０μＭ未満のＢ５０を有する。
１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、本願明細書中の実施例を参照して測定されるようにして得られる、１５０以上、より好ましくは２００以上、２５０以上、３００以上、５００以上、１０００以上、１５００以上、または２０００以上のＲｘＩｎｄｅｘ（ＲｘＩ）値を有する。
また本発明は、本発明の化合物の調製における使用のための中間体をも提供する。このような中間体は、合成方法の節で後述される。
（同位体のバリエーション）
１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの１以上は１１Ｃまたは１３Ｃまたは１４Ｃである。
１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの１以上は１１Ｃである。
１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの１以上は１３Ｃである。
１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子のうちの１以上は１４Ｃである。
１つの実施形態では、当該化合物の窒素原子のうちの１以上は１５Ｎである。
１つの実施形態では、基−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１、および−Ｒ１２のうちの１以上またはすべての炭素原子の１以上またはすべては１１Ｃである。
１つの実施形態では、基−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−（１１ＣＨ２ １１ＣＨ３）である。
１つの実施形態では、基−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３および−Ｒ４は、各々−（１１ＣＨ３）である。
１つの実施形態では、基−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々−（１１ＣＨ２ １１ＣＨ３）である。
１つの実施形態では、基−Ｒ５、−Ｒ５Ａ、−Ｒ６、−Ｒ７、または−Ｒ８の炭素原子のうちの１以上またはすべては、存在する場合には、１１Ｃである。
１つの実施形態では、基−Ｒ５、−Ｒ５Ａ、または−Ｒ６の炭素原子のうちの１以上またはすべては、存在する場合には、１１Ｃである。
１つの実施形態では、基−Ｒ７または−Ｒ８の炭素原子のうちの１以上またはすべては、存在する場合には、１１Ｃである。
（タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害するための使用）
本発明の１つの態様は、タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害するための、キサンチリウム化合物の使用である。この凝集はインビトロであっても、またはインビボであってもよく、そして本願明細書で論じられるようなタウオパチーの病状に関連していてもよい。また、タウタンパク質の凝集を逆戻りさせるかまたは阻害する方法であって、凝集体またはタンパク質を本願明細書に記載されるとおりの化合物と接触させることを含む方法、も提供される。
以下で論じられるように、ニューロンおよび／またはグリアにおける顕著なタウ病理を特徴づける種々のタウオパチー障害が認識されてきており、この用語は、当該技術分野で数年間にわたって使用されてきた。これらの病的封入体（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）とＡＤなどの疾患における特徴的なタウ封入体との間の類似性は、構造的特徴部が共通であること、および観察される異なる臨床像に関与するのはその病理の局所分布であることを示す。以下で論じられる特定の疾患に加えて、当業者は、認知症状または行動症状の組み合わせによって、さらに加えて、国際公開第０２／０７５３１８号パンフレットに記載されているものなどのＰＥＴまたはＭＲＩを使用して可視化されるような、凝集したタウについての適切なリガンドの使用を通して、タウオパチーを同定することができる。
（処置または予防の方法ならびに第一および第二医薬用途）
本発明の１つの態様は、患者におけるタウオパチー状態の処置または予防の方法であって、当該患者に治療上有効量の本願明細書に記載されるとおりのキサンチリウム化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の態様は「タウオパチー」に関する。アルツハイマー病（ＡＤ）と同様に、ピック病および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回および新皮質の星状錐体細胞（ｓｔｅｌｌａｔｅ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｃｅｌｌｓ）中の、病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイ体変性（ＰＮＬＤ）；皮質−基底変性（ＣＢＤ）；嗜銀性グレイン型認知症（ＡｇＤ）；異なる局所分布にも関わらず、ＮＦＴがＡＤで観察されるＮＦＴと類似しているボクサー認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）（ＤＰ）（Ｈｏｆ Ｐ．Ｒ．、Ｂｏｕｒａｓ Ｃ．、Ｂｕｅｅ Ｌ．、Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ Ａ．、Ｐｅｒｌ Ｄ．Ｐ．およびＭｏｒｒｉｓｏｎ Ｊ．Ｈ．（１９９２） Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｏｆ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｓｅｓ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、第８５巻、２３−３０頁）；慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、ＤＰならびに繰り返しのおよびスポーツに関連した振盪を含むタウオパチー（ＭｃＫｅｅ，Ａ．、Ｃａｎｔｕ，Ｒ．、Ｎｏｗｉｎｓｋｉ，Ｃ．、Ｈｅｄｌｅｙ−Ｗｈｙｔｅ，Ｅ．、Ｇａｖｅｔｔ，Ｂ．、Ｂｕｄｓｏｎ，Ａ．、Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｖ．、Ｌｅｅ，Ｈ．−Ｓ．、Ｋｕｂｉｌｕｓ，Ｃ．およびＳｔｅｒｎ，Ｒ． （２００９） Ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｉｎ ａｔｈｌｅｔｅｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｔａｕｏｐａｔｈｙ ａｆｔｅｒ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｈｅａｄ ｉｎｊｕｒｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６８、７０９−７３５）などが挙げられる。他のものは、Ｗｉｓｃｈｉｋら ２０００、同一文献の同一頁（詳細な議論には特に表５．１）で論じられている。
ＮＦＴにおける異常なタウはダウン症候群（ＤＳ）でも見出される（Ｆｌａｍｅｎｔ Ｓ．、Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ Ａ．およびＭａｎｎ Ｄ．Ｍ．Ａ． （１９９０） Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎｓ： ａ ｍａｊｏｒ ｅｖｅｎｔ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ． Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｂｅｔｗｅｅｎ ＡＤ ａｎｄ Ｄｏｗｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、５１６、１５−１９）。またレビー小体型認知症（ＤＬＢ）（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．、Ｐｅｒｒｙ，Ｒ．Ｈ．、Ｐｅｒｒｙ，Ｅ．Ｋ．、Ｈｕｒｔ，Ｊ．、ＭｃＫｅｉｔｈ，Ｉ．Ｇ．、Ｒｏｔｈ，Ｍ．およびＷｉｓｃｈｉｋ、Ｃ．Ｍ． （１９９４） Ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｔｙｐｅ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ ａｒｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｄｅｍｅｎｔｉａ ５、２１５−２２８）。タウ陽性のＮＦＴは、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）でも見出される（Ｈｏｆ Ｐ．Ｒ．、Ｃｈａｒｐｉｏｔ，Ａ．、Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ Ａ．，Ｂｕｅｅ、Ｌ．，Ｐｕｒｏｈｉｔ、Ｄ．，Ｐｅｒｌ Ｄ．Ｐ．およびＢｏｕｒａｓ、Ｃ． （１９９２） Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ａｎｄ ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｉｎ ｐｏｓｔｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｃ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． １３９、１０−１４）。グリアのタウ濃縮体は亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）で観察される（Ｉｋｅｄａ Ｋ．、Ａｋｉｙａｍａ Ｈ．、Ｋｏｎｄｏ Ｈ．、Ａｒａｉ Ｔ．、Ａｒａｉ Ｎ． ａｎｄ Ｙａｇｉｓｈｉｔａ Ｓ． （１９９５） Ｎｕｍｅｒｏｕｓ ｇｌｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ｉｎ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉａ ｉｎ ｃａｓｅｓ ｏｆ Ｓｕｂａｃｕｔｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｐａｎｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．、１９４、１３３−１３５）。
他のタウオパチーとしては、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）（Ｌｏｖｅ，Ｓ．、Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ｌ．Ｒ．およびＣａｓｅ、Ｃ．Ｐ． （１９９５）、Ｂｒａｉｎ、１１８、１１９−１２９）；サンフィリッポ症候群Ｂ型（またはムコ多糖症ＩＩＩ Ｂ型、ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ）（Ｏｈｍｉ，Ｋ．、Ｋｕｄｏ，Ｌ．Ｃ．、Ｒｙａｚａｎｔｓｅｖ，Ｓ．ら、 （２００９） ＰＮＡＳ、１０６、８３３２−８３３７；筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１（Ｓｅｒｇｅａｎｔ，Ｎ．、Ｓａｂｌｏｎｎｉｅｒｅ，Ｂ．、Ｓｃｈｒａｅｎ−Ｍａｓｃｈｋｅ，Ｓ．ら、 （２００１） Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１０、２１４３−２１５５およびこの文献の中で引用される参考文献）およびＤＭ２（Ｍａｕｒａｇｅ，Ｃ．Ａ．、Ｕｄｄ，Ｂ．、Ｒｕｃｈｏｕｘ，Ｍ．Ｍ．ら、 （２００５） Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６５、１６３６−１６３８）が挙げられる。
さらには、タウ病理は、より一般的に、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）におけるものを含めて認知障害および認知機能低下にも寄与する可能性があるという見解が文献の中で多数になりつつある（例えば Ｂｒａａｋ，Ｈ．、Ｄｅｌ Ｔｒｅｄｉｃｉ，Ｋ、Ｂｒａａｋ，Ｅ． （２００３） Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ． Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ．の編集によるＭｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅの中の１４９−１８９頁を参照）。
これらの疾患のうちのすべては、異常なタウ凝集によって主にまたは部分的に特徴づけられ、本願明細書では「タウオパチー」または「タウタンパク質凝集の疾患」と呼ばれる。
タウオパチーに関する本発明のこの態様およびすべての他の態様では、好ましくは、タウオパチーは、上記の徴候、すなわち、ＡＤ、ピック病、ＰＳＰ、ＦＴＤ、ＦＴＤＰ−１７、ＤＤＰＡＣ、ＰＰＮＤ、グアム−ＡＬＳ症候群、ＰＮＬＤ、およびＣＢＤおよびＡｇＤ、ＤＳ、ＳＳＰＥ、ＤＰ、ＰＥＰ、ＤＬＢ、ＣＴＥおよびＭＣＩからなる一覧から選択される。
１つの好ましい実施形態では、タウオパチーはアルツハイマー病（ＡＤ）である。
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の体の（例えば、タウオパチー状態の）処置または予防の方法における使用のための、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物に関する。
本発明の１つの態様は、タウオパチー状態の処置または予防における使用のための医薬の製造における、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物の使用に関する。
さらなる実施形態は、本願明細書に記載されるタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法であって、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象に、キサンチリウム化合物、またはそのキサンチリウム化合物を含む治療用組成物を投与することを含む方法である。
（他の方法および使用）
さらなる実施形態では、上記のタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法における使用のためのキサンチリウム化合物、またはそのキサンチリウム化合物を含む治療用組成物が開示され、当該方法は、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象に、キサンチリウム化合物または組成物を投与することを含む。
さらなる実施形態では、上記のタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防の方法における使用のための医薬の調製における、キサンチリウム化合物の使用が開示され、当該方法は、当該病状に関連するタウタンパク質の凝集を阻害するために、対象にその医薬を投与することを含む。
１つの実施形態では、哺乳動物の脳の中でのタウタンパク質の凝集を調節する方法であって、この凝集は上記の病状と関連し、この処置は、当該処置を必要とする上記哺乳動物に、予防上または治療上有効量の当該凝集の阻害剤を投与する工程を含み、この阻害剤はキサンチリウム化合物である方法が開示される。
本発明の１つの態様は、哺乳動物の脳の中での、タンパク質凝集体（例えば二重らせん状フィラメント（ＰＨＦ）の形態の、任意に神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形態のもの）の産生を阻害する方法であって、この処置は本願明細書に記載される。
１つの態様では、本発明は、タウタンパク質凝集に関連する病状を患っている哺乳動物におけるタウタンパク質凝集に関連する病状の処置のための医薬製品であって、当該医薬製品が上記疾患の処置のためのものであるということを示すラベルによってラベルされているかまたはそのラベルを伴う容器を含み、この容器は、各々が少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤および、活性成分として、単離された純粋な本発明のキサンチリウム化合物を含む１以上の投薬単位を含有する医薬製品、を提供する。
（組成物、製剤および純度）
１つの実施形態では、このキサンチリウム化合物は、純度が１００％以下、９９％以下、９８％以下、９７％以下、９６％以下、９５％以下、９４％以下、９３％以下、９２％以下、９１％以下、または９０％以下である組成物として提供または使用されてもよい。
本発明の１つの態様は、２０〜３００ｍｇの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物（例えば、本願明細書に記載される方法によって得られたか、または得ることができるもの；本願明細書に記載されるとおりの純度を有する、など）と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル剤）に関する。
１つの実施形態では、この投薬単位は錠剤である。
１つの実施形態では、この投薬単位はカプセル剤である。
２０〜３００ｍｇの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物と薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル剤）は、本願明細書中で以下でより詳細に論じられる。
１つの実施形態では、この量は３０〜２００ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約２５ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約３５ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約５０ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約７０ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約１２５ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約１７５ｍｇである。
１つの実施形態では、この量は約２５０ｍｇである。
１つの実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤は、グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（登録商標）；ラウロイル マクロゴール−３２ グリセリド ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％ アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００ （登録商標）；コロイド状二酸化ケイ素 ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）のうちの一方もしくは両方であるか、またはこれらのうちの一方もしくは両方を含む。
（製剤）
キサンチリウム化合物を単独で使用する（例えば、投与する）ことは可能であるが、組成物または製剤として提供することが好ましいことが多い。
１つの実施形態では、この組成物は、本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物（例えば、製剤、調剤、医薬）である。
１つの実施形態では、この組成物は、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に、少なくとも１つの本願明細書に記載されるキサンチリウム化合物を含む医薬組成物であり、この他の薬学的に許容できる成分としては、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態では、当該組成物は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含む。
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬教書に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（Ｍ．ＡｓｈおよびＩ．Ａｓｈ編集）、２００１ （Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、１９９４を参照。
本発明の別の態様は、医薬組成物を作製する方法であって、本願明細書で定義される少なくとも１つの［１１Ｃ］で放射標識されたキサンチリウムまたはキサンチリウム様化合物を、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む方法に関する。個別の単位（例えば、錠剤など）として配合される場合は、各単位は所定量（投薬量）の当該活性化合物を含有する。
用語「薬学的に許容できる」は、本願明細書で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、妥当な効果／リスク比と釣り合って、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適している化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容できる」必要がある。
当該製剤は、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。このような方法は、当該化合物を１以上の付属成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、当該製剤は、当該活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体など）と均一かつ密に合わせ、次いで必要に応じて製品を形作ることにより調製される。
当該製剤は、迅速放出または徐放（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）；即時放出性、遅延放出性、時限放出性（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）；またはこれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。
非経口投与に適した製剤（例えば、注射による）としては、当該活性成分が（例えば、リポソームまたは他の微粒子の中に）溶解され、懸濁され、または他の態様で与えられている、水系または非水系の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌された液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられる。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝液、防腐剤、安定剤、静菌薬、懸濁剤、増粘剤、および当該製剤を意図されるレシピエントの血液（または他の関連する体液）と等張性にする溶質などの他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤における使用のための適切な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、その液体の中の当該活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。この製剤は、単位用量または多回用量の密閉された容器、例えばアンプル剤およびバイアルで提供されてもよく、そして使用の直前に注入のために滅菌された液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。即時の注射液および注射用懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
（投薬量）
当該キサンチリウム化合物、および当該キサンチリウム化合物を含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性があるということは、当業者ならわかるであろう。最適投薬量を決定することは、一般に、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの衡量を伴うであろう。選択される投薬量レベルは、様々な要因（特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、当該化合物の排泄速度、処置の継続期間、併用される他の薬物、化合物、および／または物質、状態の重症度、ならびに患者の種属、性別、年齢、体重、状態、全般的な健康状態、およびそれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない）に依存するであろう。化合物量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の判断によることになるが、一般に投薬量は、実質的に危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択されることになる。
投与は、１つの用量で、または治療過程全体にわたって連続的にもしくは間歇的に（例えば、適切な間隔での分割用量で）行うことができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は当業者にとって周知であり、治療のために使用される製剤、治療の目的、治療しようとする標的細胞、および治療しようとする対象とともに変わることになる。単回または複数回の投与は、処置している医師、獣医、または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。
一般に、当該活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。当該活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合は、投与される量は親化合物基準で算出され、そのため、使用されるべき実際の重量は対応して増やされる。
１つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
１つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
１つの実施形態では、当該活性化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
しかしながら１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約５０または約７５ｍｇ、１日３回または４回。
１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回。
（好ましい併用療法）
２以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法が、以降、より詳細に論じられる。従って、本願明細書に記載される医学的使用または方法のいずれもが併用療法で使用されてもよいということが理解されよう。
１つの実施形態では、（例えば、本発明の化合物を用いる）本発明の処置は、ドネペジル（アリセプト（商標））、リバスチグミン（エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（商標））またはガランタミン（レミニール（商標））などのコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせられる。
１つの実施形態では、（例えば、本発明の化合物を用いる）本発明の処置は、メマンチン（エビクサ（Ｅｂｉｘａ）（商標）、ナメンダ（商標））などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬と組み合わせられる。
１つの実施形態では、（例えば本発明の化合物を用いる）本発明の処置は、ムスカリン受容体刺激薬と組み合わせられる。
１つの実施形態では、（例えば本発明の化合物を用いる）本発明の処置は、βアミロイドへのアミロイド前駆体タンパク質の阻害剤（例えば、βアミロイドの生成の高まりを導くアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの阻害剤）と組み合わせられる。
（リガンドおよび標識）
タウタンパク質の凝集を阻害することができる本願明細書で論じられるキサンチリウム化合物は、タウタンパク質（または凝集したタウタンパク質）のリガンドまたは標識として作用することができるであろう。従って、１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は、タウタンパク質（または凝集したタウタンパク質）のリガンドである。
このようなキサンチリウム化合物（リガンド）は、安定なおよび不安定な検出可能な同位体、放射性同位体、陽電子放出性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、治療部分、または予後診断、診断もしくは治療への応用を支援しうるいずれかの他の部分などの他の化学基を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されていてもよい。
例えば、上記のように、１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は上で定義されたとおりであるが、当該化合物は、１以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つなど）の同位体、放射性同位体、陽電子放出性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、または治療部分を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されているという付加的な限定が伴う。
１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物はリガンドおよび標識、例えば、タウタンパク質（または凝集したタウタンパク質）についての標識であり、かつ１以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つなど）の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されている。
例えば、１つの実施形態では、当該キサンチリウム化合物は上で定義されたとおりであるが、当該化合物は１以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つなど）の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されているという付加的な限定が伴う。
標識されたキサンチリウム化合物は（例えば、タウタンパク質または凝集したタウタンパク質に結合されたときに）、いずれの適切な手段によって可視化または検出されてもよく、当該技術分野で公知のいずれの適切な検出手段が使用されてもよいということは当業者ならわかるであろう。
例えば、当該キサンチリウム化合物（リガンド−標識）は、（例えば、１以上のアルキル基置換基、例えば、メチル基置換基の炭素原子として）陽電子放出性原子（例えば、１１Ｃ）を組み込み、そして当該技術分野で公知のようにポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）を使用して当該化合物を検出することにより、適切に検出されうる。
（処置）
用語「処置」は、ある状態を処置するという文脈で本願明細書で使用する場合、一般に、ヒトであろうとまたは動物（例えば、獣医学での応用において）であろうと、いくらかの所望の治療効果、例えばその状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関しており、そしてこのいくらかの所望の治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の改善、およびその状態の治癒が含まれる。予防的措置としての処置（すなわち、予防、防止）も包含される。
用語「治療上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果／リスク比と釣り合っていくらかの所望の治療効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。
同様に、用語「予防上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果／リスク比と釣り合っていくらかの所望の予防効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。
用語「処置」は、２以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法を包含する。処置および治療の例としては、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法におけるように）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおけるように）を含めた活性薬剤の投与）；外科手術；放射線療法；および遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
（投与経路）
キサンチリウム化合物、またはそれを含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用の部位で）のいずれかで、いずれかの好都合な投与経路によって対象／患者に投与されてもよい。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；口腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼内（例えば、点眼薬による）；経肺（例えば、口または鼻を介した、例えばエアロゾルでの、吸入または通気療法による）；経直腸（例えば、座薬または浣腸による）；膣内（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、外皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、くも膜下、および胸骨内（例えば、脳の中への血管内カテーテル注入を含む）を含めた注射による；例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの移植によることが挙げられるが、これらに限定されない。
（対象／患者）
対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、単孔類動物（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サルまたはエイプ）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、エイプ（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。
１つの好ましい実施形態では、この対象／患者はヒトである。
当該方法の適切な対象は、従来の因子に基づいて選択してもよい。つまり患者の初期選択は、経験のある医師による正確な評価；補助的実験室での検査および他の検査による可能な限りの非ＡＤ診断の除外；神経病理学的に検証されたテストを用いた認知機能のレベルの客観的評価、のいずれか１種以上を含んでいてもよい。
１つの実施形態では、この対象／患者はヒトではない。
本発明は、これより、以下の限定を意図しない実施例を参照してさらに説明される。本発明の他の実施形態は、これらを踏まえた当業者には、思い浮かぶであろう。
本願明細書中で引用されるすべての参考文献の開示は、当業者が本発明を実施するためにそれを使用しうる限りで、相互参照によって本願明細書に明確に援用される。
（合成方法）
本発明の化合物の化学合成についての方法は、本願明細書中の実施例に記載されている。これらの方法および／または他の周知の方法は、他の本発明の化合物の合成を容易にするために、公知のように変更および／または改変してもよい。
かくして、本発明の１つの態様は、本願明細書に記載される、後記の実施例のいずれかを参照して記載される、または実質的に記載される本発明の化合物を合成する方法を提供する。
本発明はさらに、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる本発明のキサンチリウム化合物を提供する。
本発明の１つの態様は、本願明細書に記載されるとおりのキサンチリウム化合物の調製のための方法に関する。
また本発明は、本発明の化合物の調製における使用のための中間体化合物を提供する。
化合物（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）
式（Ｉｃ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物およびその塩から調製されてもよく、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶｄ）の化合物およびその塩から調製されてもよく、式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＶｂ）の化合物およびその塩から調製されてもよい。
式中、置換基−Ｒ５、−Ｒ９〜−Ｒ１２、−Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、適宜、式（Ｉ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである。
本発明の１つの態様では、−Ｒ５が非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｒ５Ａが式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、式（ＩＶａ）の化合物およびその塩が与えられる。
１つの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物（ただし−Ｒ５は−ＣＦ３ではない）が与えられる。
本発明の別の態様では、−Ｒ９〜−Ｒ１２が式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩ）の化合物に従って定義されるとおりであり、−Ｒ５は、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｒ５Ａは式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩ）の化合物について定義されるとおりである、式（ＩＶｂ）の化合物およびその塩が与えられる。
本発明の１つの態様では、式（ＩＶａ）の化合物を調製する方法であって、溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で８−ヒドロキシジュロリジンおよび化合物Ｒ５−ＣＨＯの混合物を反応させる工程であって、式中、−Ｒ５は式（ＩＶａ）の化合物について定義されるとおりである工程、を含む方法が提供される。
本発明の別の態様では、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶｂ）の化合物を調製する方法が提供される：
式中、−Ｒ１３および−Ｒ１４は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３および−Ｒ１４は、各々独立に、飽和Ｃ２〜６アルキルである。
１つの実施形態では、このＣ２〜６アルキル基は、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕなどの直鎖状Ｃ２〜６アルキル基；−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕなどの分枝状Ｃ３〜４アルキル基；および−ｃＰｒおよび−ｃＢｕなどの環状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。
１つの実施形態では、各−Ｒ１３および−Ｒ１４は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルである。
１つの実施形態では、各−Ｒ１３および−Ｒ１４は独立に、飽和脂肪族Ｃ２〜４アルキルである。
１つの実施形態では、各−Ｒ１３および−Ｒ１４は独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ；−ｎ−Ｐｒ、−ｉｓｏ−Ｐｒ、−ｎ−Ｂｕ、−ｓｅｃ−Ｂｕ、−ｉｓｏ−Ｂｕ、および−ｔｅｒｔ−Ｂｕから選択される。
１つの実施形態では、−Ｒ１３および−Ｒ１４は同じである。
１つの実施形態では、−Ｒ１３および−Ｒ１４は、各々−Ｅｔである。１つの実施形態では、−Ｒ１３および−Ｒ１４は、各々−Ｍｅである。
当該方法は、式（Ｖ）の化合物および化合物Ｒ５−ＣＨＯの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程であって、−Ｒ５は式（ＩＶｂ）の化合物について定義されるとおりである工程、を含む。
式（Ｉ）の化合物についての−Ｒ５の好ましい例は、適切な場合、式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）の化合物、および化合物Ｒ５−ＣＨＯにも当てはまる。
−Ｒ５が−Ｈである場合、化合物Ｒ５−ＣＨＯはホルマリンである。−Ｒ５が−Ｅｔである場合、化合物Ｒ５−ＣＨＯはプロピオンアルデヒドである。
上記の方法では、この反応は、３５℃以上、４０℃以上、５０℃以上、または５５℃以上で行われてもよい。
１つの実施形態では、温度は、特定された温度の±２℃で実施されてもよい。
この溶媒はＣ１〜４アルキルアルコールであってもよい。この溶媒は、メタノールまたはエタノールであってもよい。この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくは、この酸は塩化水素酸である。１つの実施形態では、式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）の化合物は塩酸塩として得てもよい。
１つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。１つの実施形態では、式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）の化合物は遊離塩基として得てもよい。
化合物Ｐ
１つの実施形態では、化合物Ｐおよびその塩を調製する方法であって、８−ヒドロキシジュロリジンおよびホルマリンの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法、が与えられる。
この溶媒はメタノールであってもよい。
この反応混合物を加熱して還流させてもよい。
この反応は、３５℃以上、４０℃以上、５０℃以上、または５５℃以上で行われてもよい。１つの実施形態では、この反応は、５５℃以上で行われる。
１つの実施形態では、温度は、特定された温度の±２℃で実施されてもよい。
この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくは、この酸は塩化水素酸である。１つの実施形態では、化合物Ｐは、塩酸塩として得てもよい。
１つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。１つの実施形態では、化合物Ｐは遊離塩基として得てもよい。
化合物Ｐは、化合物ＡおよびＢの合成における中間体として使用される。本願明細書に記載される方法の１つの態様では、化合物Ｐの塩酸塩は式（Ｉ）の化合物の合成、好ましくは化合物ＡおよびＢの合成で使用される。
本願明細書に記載される方法は、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書にこれまでに記載された収率よりも高い化合物Ｐの収率を与える。本発明の方法は８１％の収率をもたらすのに対し、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書に記載される方法は６８％の収率をもたらすと言われている。さらに化合物Ｐは、本発明の方法では、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書の方法とは対照的に、カラムクロマトグラフィーの必要性なしに、不純物を実質的に含まずに得られる可能性がある。
化合物Ｑ
本発明は中間体化合物Ｑおよびその塩を与える：
化合物Ｑは化合物Ｄの合成における中間体として使用される。
１つの実施形態では、式Ｑの化合物およびその塩を調製する方法であって、８−ヒドロキシジュロリジンおよびプロピオンアルデヒドの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法が与えられる。
この溶媒は、エタノールであってもよい。
この反応は、約３５℃以上、または約４０℃以上で行われてもよい。１つの実施形態では、この反応は、約４０℃以上で行われる。
１つの実施形態では、この反応は、特定された温度の±２℃で行われてもよい。
この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくはこの酸は塩化水素酸である。１つの実施形態では、化合物Ｑは、塩酸塩として得てもよい。
１つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。１つの実施形態では、化合物Ｑは遊離塩基として得てもよい。
化合物Ｒ
本発明は中間体化合物Ｒおよびその塩を提供する：
化合物Ｒは、化合物Ｊの合成における中間体として使用される。
１つの実施形態では、式Ｒの化合物およびその塩を調製する方法であって、３−ジエチルアミノフェノールおよびプロピオンアルデヒドの混合物を溶媒の中で、室温でまたは室温よりも高い温度で反応させる工程を含む方法が与えられる。
この溶媒はメタノールであってもよい。
この反応は、約３５℃以上、または約４０℃以上で行われてもよい。１つの実施形態では、この反応は、約４０℃以上で行われる。
１つの実施形態では、この反応は、特定された温度の±２℃で行われてもよい。
この反応は、酸の存在下で行われてもよい。好ましくはこの酸は塩化水素酸である。１つの実施形態では、化合物Ｒは、塩酸塩として得てもよい。
１つの実施形態では、当該方法は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応の生成物に十分な塩基を加える工程をさらに含む。１つの実施形態では、化合物Ｒは遊離塩基として得てもよい。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩＩ）
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、（ｉ）式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、得られた混合物が７以上のｐＨを有するようにこの反応混合物に十分な塩基を加える工程と、を含む方法が提供される。
式（ＩＶａ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用してもよい。式（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために使用してもよい。
この酸は硫酸であってもよい。
工程（ｉ）は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物を、４０℃以上、６０℃以上、または８０℃以上で酸と反応させることを含んでもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が８以上、または９以上のｐＨを有するようにこの反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が約７〜８のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、十分な水酸化ナトリウムをこの反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。
塩基の添加の間、その混合物を２０℃以下の温度に維持してもよい。
本願明細書に記載される方法は、当該技術分野でこれまでに記載された反応と比較して、より高い収率の生成物を与える可能性がある。
本発明の別の態様では、式（Ｉ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、（ｉ）式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、酸化剤を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。
工程（ｉｉ）では、この酸化剤は独立に、硝酸、クロラニル、ベンゾキノン、ＤＤＱ、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、クロム含有酸化剤、二酸化マンガン、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびＦｅＣｌ３から選択される。１つの実施形態では、酸化剤は硝酸である。別の実施形態では、酸化剤はＦｅＣｌ３である。本発明者らは、酸化剤ＦｅＣｌ３を使用すると、他の酸化剤を使用して生成される生成物に比べて、より高い純度を有する生成物の調製が可能になるということを確立した。
１つの実施形態では、工程（ｉ）は、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させ、工程（ｉ）の後、得られた混合物が７以上のｐＨを有するようにその反応混合物に十分な塩基を加える工程を含む。
本発明の１つの態様では、ＸがＮＯ３ −である式（Ｉ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための方法であって、（ｉ）式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させ、次いで生成物をＦｅＣｌ３および任意に酸で処理する工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、硝酸を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む方法が与えられる。
この工程（ｉ）で生成されるテトラクロロ鉄酸塩生成物に硝酸を加えることで、低レベルの鉄を有する化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＩＩＩ）が得られるということことが見出された。過剰のレベルの鉄は、一般に、医薬品では許容できない。低レベルの他の薬学的に許容できない金属（鉛、アルミニウム、および水銀など）を有するような化合物が製造されうるということも確立された。
化合物Ａまたは化合物Ｂ
本発明の１つの態様では、化合物Ａまたは化合物Ｂを調製する方法であって、（ｉ）化合物Ｐを酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Ａおよび化合物Ｂの調製のための方法にも当てはまる。
本願明細書に記載される方法は、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書にこれまでに記載された収率よりも高い化合物Ａの収率を与える可能性がある。本発明の方法は５２％の収率をもたらすのに対し、米国特許第３ ９３２ ４１５号明細書に記載されている方法は３３％を与える。
化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｈまたは化合物Ｉ
本発明の１つの態様では、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｈ、または化合物Ｉを調製する方法であって、（ｉ）式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（ＩＩａ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Ｅ、化合物Ｆ、化合物Ｈ、および化合物Ｉの調製のための方法にも当てはまる。
化合物ＡＢ、化合物ＡＣ、化合物ＡＤ、化合物ＡＦ、化合物ＡＧ、化合物ＡＨ、化合物ＡＩ、化合物ＡＪ、および化合物ＡＫ
本発明の１つの態様では、化合物ＡＢ、化合物ＡＣ、化合物ＡＤ、化合物ＡＦ、化合物ＡＧ、化合物ＡＨ、化合物ＡＩ、化合物ＡＪ、および化合物ＡＫを調製する方法であって、（ｉ）式（ＩＶｂ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（ＩＩａ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物ＡＢ、化合物ＡＣ、化合物ＡＤ、化合物ＡＦ、化合物ＡＧ、化合物ＡＨ、化合物ＡＩ、化合物ＡＪ、および化合物ＡＫの調製のための方法にも当てはまる。
化合物（Ｉａ）
本発明の１つの態様では、式（Ｉａ）の化合物を調製する方法が提供される。
式中、−Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物に従って定義されるとおりであり、当該方法は、（ｉ）式（ＩＶａ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、酸化剤を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む。
この酸は硫酸であってもよい。
工程（ｉ）は、４０℃以上、６０℃以上、または８０℃以上で式（ＩＶａ）の化合物を酸と反応させることを含んでもよい。
工程（ｉ）は、式（ＩＶａ）の化合物を酸と反応させ、次いで、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。得られた混合物が８以上、または９以上のｐＨを有するように、十分な塩基が、その反応混合物に加えられてもよい。この工程は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、十分な水酸化ナトリウムをその反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。
塩基の添加の間、混合物を２０℃以下の温度に維持してもよい。
工程（ｉｉ）では、酸化剤は好ましくは硝酸またはＦｅＣｌ３である。
工程（ｉｉ）では、硝酸が工程（ｉ）の生成物に加えられてもよく、得られた固体を反応混合物から単離してもよい。
工程（ｉｉ）では、硝酸が工程（ｉ）の生成物に加えられてもよく、得られた混合物は４０℃以上、または５０℃以上に加熱される。
得られた固体は、さらに硝酸で処理されてもよく、その固体生成物をその反応混合物から単離してもよい。
化合物Ｂ
本発明の１つの態様では、化合物Ｂを調製する方法であって、（ｉ）化合物Ｐを酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、硝酸を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（Ｉａ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Ｂの調製のための方法にも当てはまる。
化合物（Ｉｂ）
本発明の１つの態様では、式（ＩＶｃ）の化合物から式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法が提供される。
式（Ｉｂ）の化合物は、下記のように表される。
式中、−Ｒ５は独立に、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｒ５Ａは式（Ｉ）の化合物に従って定義されるとおりである。
式（ＩＶｃ）の化合物は、下記のように表される。
式中、−Ｒ５は独立に、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルであり、−Ｒ５Ａは式（Ｉ）の化合物に従って定義されるとおりである。
当該方法は、（ｉ）式（ＩＶｃ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程と、（ｉｉｉ）その後、塩化水素酸および亜硝酸ナトリウムをその反応混合物に加える工程とを含む。
この酸は硫酸であってもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が８以上、または９以上のｐＨを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が約７〜８のｐＨを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。
工程（ｉｉ）は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、十分な水酸化ナトリウムをその反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。
化合物Ｄ
本発明の１つの態様では、化合物Ｄを調製する方法であって、（ｉ）７，７’−プロピリジンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、この反応混合物に十分な塩基を加える工程と、次いで（ｉｉｉ）その後、塩化水素酸および亜硝酸ナトリウムをこの反応混合物に加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（Ｉｂ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Ｄの調製のための方法にも当てはまる。
化合物（Ｉｅ）
本発明の１つの態様では、式（ＩＶｅ）の化合物から式（Ｉｅ）の化合物を調製する方法が提供される。
式（Ｉｅ）の化合物は、下記のように表される。
式中、−Ｒ５は式（Ｉ）の化合物に従って定義されるとおりである。
式（ＩＶｅ）の化合物は、下記のように表される。
式中、−Ｒ５は式（Ｉ）の化合物に従って定義されるとおりである。
当該方法は、（ｉ）式（ＩＶｅ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、酸化剤を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む。
この酸は硫酸であってもよい。
工程（ｉ）は、４０℃以上、５０℃以上、または６５℃以上で式（ＩＶｅ）の化合物を酸と反応させることを含んでもよい。
工程（ｉ）は、式（ＩＶｅ）の化合物を酸と反応させ、次いでその反応混合物を中和することを含んでもよい。得られた混合物が７以上、８以上、または９以上のｐＨを有するように、十分な塩基をその反応混合物に加えてもよい。この工程は、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、十分な水酸化ナトリウムをこの反応混合物に加えることを含んでもよい。この水酸化ナトリウムは水溶液であってもよい。
塩基の添加の間、この混合物を２０℃以下、または１８℃以下の温度に維持してもよい。
工程（ｉｉ）では、当該酸化剤はＦｅＣｌ３を含む。
工程（ｉｉ）では、当該酸化剤が工程（ｉ）の生成物に加えられてもよく、得られた固体をその反応混合物から単離してもよい。
得られた固体は、硝酸でさらに処理されてもよく、その固体生成物をその反応混合物から単離してもよい。
化合物ＡＥ
本発明の１つの態様では、化合物ＡＥを調製する方法であって、（ｉ）１，１，７，７，−テトラメチル−８−ヒドロキシジュロリジンを酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、反応混合物に十分な塩基を加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物ＡＥの調製のための方法にも当てはまる。
化合物（ＩＩｄ）
本発明の１つの態様では、式（ＩＶｂ）の化合物から式（ＩＩｄ）の化合物を調製する方法が提供される。
式（ＩＩｄ）の化合物は、下記のように表される。
式中、
Ｘ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＮＯ３ −から選択される対イオンであり、
−Ｒ５、−Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、式（ＩＩａ）の化合物に従って定義されるとおりであり、当該方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、塩化水素酸、臭化水素酸または硝酸を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含むが、
ただしＸ−はＣｌ−である場合、−Ｒ５は−Ｈではない。
１つの実施形態では、当該方法は、基−Ｒ５が独立に、非置換であるかまたは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキルである、式（ＩＩｄ）の化合物を調製する工程を含む。
１つの実施形態では、Ｘ−はＢｒ−およびＮＯ３ −から選択される対イオンである。当然、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、臭化水素酸または硝酸を工程（ｉ）の生成物に加えることを含む。
工程（ｉｉ）では臭化水素酸を使用して、Ｘ−がＢｒ−である生成物を生成してもよい。工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、臭化水素酸を工程（ｉ）の生成物に加え、次いで、その後の混合物にアルカリ金属の亜硝酸塩を加えることを含んでもよい。このアルカリ金属の亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであってもよい。
上記の実施形態では、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、臭化水素酸を工程（ｉ）の生成物に加えることを含む。あるいは、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、硝酸を工程（ｉ）の生成物に加え、次いでその後、生成物をＫＢｒで処理することを含む。この実施形態では、当該方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させ、次いでその後、生成物をＦｅＣｌ３および任意に酸で処理する工程を含む。
工程（ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を硫酸と反応させることを含んでもよい。
工程（ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させ、次いでその後、得られた混合物が７以上のｐＨを有するように、その反応混合物に十分な塩基を加えることを含んでもよい。この塩基は水酸化ナトリウムであってもよい。塩基の添加の間、この混合物を２０℃以下の温度に維持してもよい。
工程（ｉｉ）では、硝酸を使用して、Ｘ−がＮＯ３ −である生成物を生成してもよい。
別の実施形態では、当該方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させ、次いでその後、生成物をＦｅＣｌ３および任意に酸で処理することを含む。この酸は塩化水素酸であってもよい。工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、硝酸を工程（ｉ）の生成物に加えることを含む。
上記のように、硝酸をこの工程（ｉ）で生成したテトラクロロ鉄酸塩生成物に加えると、低レベルの鉄および他の金属を含む化合物（ＩＩｄ）が得られるということが見出された。
工程（ｉｉ）では、塩化水素酸を使用して、Ｘ−がＣｌ−である生成物を生成してもよい。工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）の後、塩化水素酸を工程（ｉ）の生成物に加え、次いでその後の混合物にアルカリ金属の亜硝酸塩を加えることを含んでもよい。アルカリ金属の亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであってもよい。
化合物Ｆ、化合物Ｉまたは化合物Ｊ
本発明の１つの態様では、化合物Ｆまたは化合物Ｉを調製する方法であって、（ｉ）５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノールまたは５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−プロピリジン−ジ−フェノールを酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、臭化水素酸、硝酸または塩化水素酸を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む方法が提供される。
上記の式（ＩＩｄ）の化合物の調製のための方法についての好ましい例は、適切な場合、化合物Ｆ、化合物Ｉまたは化合物Ｊの調製のための方法にも当てはまる。
化合物（ＩＩｅ）
本発明の別の態様では、式（ＩＶｂ）の化合物から式（ＩＩｅ）の化合物を調製する方法が与えられる。式（ＩＩｅ）の化合物は、ＸがＦｅＣｌ４ −であることを除いて、式（ＩＩｄ）の化合物に従って定義されるとおりである。
当該方法は、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸と反応させる工程と、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、ＦｅＣｌ３を工程（ｉ）の生成物に加える工程とを含む。
工程（ｉ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を硫酸と反応させることを含んでもよい。
化合物（ＩＩｂ）
本発明は、本願明細書に記載される式（ＩＩｂ）の化合物を調製する方法を提供する。
化合物Ｍ
本発明の１つの態様では、化合物Ｍを調製する方法であって、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタンを硫黄および酸と反応させる工程を含む方法が提供される。
工程（ｉ）における酸は、硫酸であってもよい。
工程（ｉ）では、硫黄がこの酸に加えられて、その後、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタンがその反応混合物に加えられてもよい。ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタンの添加に先立って、反応混合物を５℃に保ってもよい。ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタンの添加の間、反応混合物を２０℃以下に維持してもよい。
当該方法は、（ｉｉ）工程（ｉ）の後、塩化亜鉛を工程（ｉ）の生成物に加えるというさらなる工程を含んでもよい。
（実施例１ − 合成方法）
以下の合成は、単に例示目的で提供され、本願明細書に記載される本発明の範囲を限定することは意図されていない。
（合成１）
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物
方法Ａ − 米国特許第３，９３２，４１５号明細書から
７，７’−メチレンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）
塩化水素酸（０．８ｃｍ３、３２％）を、５℃のメタノール（１６ｃｍ３）中の８−ヒドロキシジュロリジン（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いでホルマリン（０．５９３ｃｍ３、４０％ 水溶液）をこの反応液に加え、得られた混合物を５℃で一晩放置した。次いで、この混合物を水（５０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を用いて中和した。この混合物を、クロロホルム（３×４０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（３：７ 酢酸エチル／ヘキサン）により、目的物質を無色の固体（２．１１ｇ、６８％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．００（８Ｈ，ｔ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），２．６７（４Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ２＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．９７−１．９０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４９．３，１４２．７，１２７．６，１１４．６，１１４．５，１０８．５，５０．２，４９．４，３０．９，２７．０，２２．５，２１．７，２１．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４３１，２９２７，２８５３，２８４２，１６１８，１４９４，１４５０，１３５０，１３３２，１３１０，１２８１，１２７０，１１５３，１１３２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．３（１００％，［Ｍ−Ｈ］＋）。
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物
７，７’−メチレンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）（６３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、２５℃で濃硫酸（２．５ｃｍ３）に加えた。得られた溶液を９５℃に３時間加熱した。この反応液を室温まで放冷し、その後、氷（１５ｃｍ３）の中へと注ぎ込んだ。この溶液のｐＨを、温度を１５℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）を用いてｐＨ ５に調整した。塩化水素酸（１ｃｍ３、３２％）を加え、次いで反応温度を室温まで上昇させた。水（１０ｃｍ３）中の亜硝酸ナトリウム（２２２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下し、この反応液を２０時間放置した。次いでこの溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、その後、クロロホルム（６×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、目的物質を緑色の固体（２１４ｍｇ、３３％）として得た。
方法Ｂ
７，７’−メチレンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）二塩酸塩
塩化水素酸（１ｃｍ３、３２％）を、５℃のメタノール（１７．５ｃｍ３）中の８−ヒドロキシジュロリジン（３．５１ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いでホルマリン（０．７２ｃｍ３、４０％水溶液）をこの反応液に加え、得られた混合物を６０℃で６時間加熱した。塩化水素酸（１ｃｍ３、３２％）を、この混合物に加え、その後、室温まで冷却した。次いで生成物を濾過によって集め、冷メタノール（２×５ｃｍ３）で洗浄し、真空下で一晩乾燥し、目的物質を無色の固体（３．４９ｇ、８１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．７６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．４６−３．３８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．７８−２．７２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１０−２．０４（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４６３，２９３０，１６３４，１４７７，１４３５，１３０６，１２２４，１０９５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．３（８９％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋），１９６．７（１００％）。
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物
７，７’−メチレンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）二塩酸塩（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、２５℃で濃硫酸（４ｃｍ３）に加えた。得られた溶液を９０℃に３時間に加熱した。この反応液を放冷し、その後、氷（５ｃｍ３）の中へと注ぎ込んだ。この溶液のｐＨを、温度を１５℃より低く維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）を用いてｐＨ ９に調整した。塩化水素酸（２ｃｍ３、３２％）を加え、反応温度を室温まで上昇させた。水（５ｃｍ３）中の亜硝酸ナトリウム（２９８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下し、この反応液を室温で２０時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を集め、真空下で一晩乾燥した。次いでこの固体をメタノールで抽出し（１５ｃｍ３）、溶媒を減圧下で除去し、生成物を緑色の固体（４５５ｍｇ、５２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．６３（８Ｈ，ｔ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），３．００（４Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），２．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ２＝７Ｈｚ，ＣＨ２），２．０９−２．０２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５２．４，１５１．７，１４２．７，１２８．０，１２４．１，１１３．７，１０５．３，５０．８，５０．２，２７．２，２０．６，１９．６，１９．５；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３０４２，３０２８，２９２１，１６００，１５８０，１５１７，１３０５，１１６６，１１４７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．３（１００％，［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
（合成２）
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム硝酸塩
２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ：１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム硝酸塩
７，７’−メチレンビス（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）二塩酸塩（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、２５℃で濃硫酸（３ｃｍ３）に加えた。得られた溶液を９０℃に２時間に加熱した。この反応液を室温まで放冷し、その後、氷水（６ｃｍ３）を加えた。この溶液のｐＨを、温度を２０℃より低く維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）を用いてｐＨ ９に調整した。硝酸（０．５ｃｍ３、７０％）を加え、反応温度を室温まで上昇させた。この反応液を室温で１時間撹拌し、その後、濾過した。固体を集め、新しい水（５０ｃｍ３）に溶解した。硝酸（０．５ｃｍ３、７０％）を加え、この反応液を室温で２４時間撹拌した。この粗生成物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この固体を水（２５ｃｍ３）に再溶解し、濁る点に到達するまで硝酸（７０％）を加えた。混合物を５０℃に１時間加熱し、その後、１時間にわたって室温まで冷却した。沈殿物を集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の固体（３２３ｍｇ、３４％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．４９−３．４１（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．９０−２．７１（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．００−１．８２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５２．２，１５１．６，１４３．１，１２８．６，１２４．０，１１３．５，１０５．３，５１．０，５０．４，２７．４，２０．７，１９．８，１９．７；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７２，２８５３，１６００，１５１４，１４３６，１３６１，１３３６，１２９９，１２００，１１６４，１０９３，１０３０。
（合成３）
８−（トリフルオロメチル）−２，３，５，６，１１，１２，１４，１５−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ，１０Ｈ，１３Ｈ−ジキノリジノ［９，９ａ，１−ｂｃ；９’，９ａ’１’−ｈｉ］キサンチリウム過塩素酸塩
Ｎ．Ｆ．Ｈａｌｅｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９７７年、第１４巻、６８３頁に記載された方法。
８−（トリフルオロメチル）−２，３，５，６，１１，１２，１４，１５−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ，１０Ｈ，１３Ｈ−ジキノリジノ［９，９ａ，１−ｂｃ；９’，９ａ’１’−ｈｉ］キサンチリウム過塩素酸塩
トリフルオロ酢酸（０．２５ｃｍ３）、８−ヒドロキシジュロリジン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（３．９４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｃｍ３）の中で、窒素下、室温で４日間一緒に撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留固体を水（１００ｃｍ３）に加えた。得られた混合物を濾過し、この固体を水（２×１０ｃｍ３）で洗浄した。過塩素酸（３ｃｍ３）を、この濾液に加え、この混合物を室温で一晩放置した。この沈殿物を濾過によって集め、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、目的物質を紫色の固体（６７ｍｇ、５％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．６０（８Ｈ，ｔ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），２．９７（４Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，ＣＨ２），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ２＝７Ｈｚ，ＣＨ２），２．０７−２．０３（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５２．２，１５１．４，１２５．９，１２４．０，１２３．９，１１０．０，１０６．２，５１．０，５０．４，２７．７，２０．６，１９．７，１９．５；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９２６，１５９８，１５００，１３１７，１２９７，１２６５，１１５０，１１０９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．３（１００％，［Ｍ−ＣｌＯ４］＋）。
（合成４）
８−エチル−２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物
７，７’−プロピリジン−ビス−（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）
８−ヒドロキシジュロリジン（５．００ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｃｍ３）および塩化水素酸（１．３ｃｍ３、３２％）の溶液に溶解した。プロピオンアルデヒド（７６７ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、この反応液を４０℃に１８時間加熱した。さらなる量のプロピオンアルデヒド（７６７ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液をさらに２４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、水（７５ｃｍ３）の中へと注ぎ込んだ。この混合物を、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）を用いて中和し、ジクロロメタン（３×４０ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（３：７ 酢酸エチル／ヘキサン）により、目的物質を低融点の無色の固体（２．７６ｇ、５０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．５７（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，ＣＨ），３．０２−３．００（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６８−２．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６０−２．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．０２−１．９１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ２＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４１１，２９３０，１６２６，１４９３，１３５３，１１９７。
８−エチル−２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム塩化物
７，７’−プロピリジン−ビス−（２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−８，８’−ジオール）（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（４ｃｍ３）に溶解し、得られた溶液を９０℃に３時間加熱した。この反応液を室温まで放冷し、その後、氷水（２０ｃｍ３）を用いてクエンチした。この混合物を、１５℃以下の反応温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）を用いて中和した。塩化水素酸（２ｃｍ３、３２％）を加え、この混合物を放置して室温まで加温した。水（１５ｃｍ３）に溶解した亜硝酸ナトリウム（３３０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、目的物質を緑色の固体（９４ｍｇ、９％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．５３（８Ｈ，ｔ，Ｊ１＝５Ｈｚ，ＣＨ２），３．００−２．８９（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．０３−２．０１（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ２＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．３（１００％，［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
（合成５）
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール
Ｊ．Ｂｉｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ、１８９６年、第５４巻、２３５頁から改変した。
３−ジエチルアミノフェノール（２００ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（６００ｃｍ３）の懸濁液を２Ｌのジャケット付き反応容器の中で撹拌した。このジャケットを２０℃に維持し、その間に濃塩化水素酸（６７ｃｍ３、３２％）を加えた。この反応液を２０℃まで放冷し、その後、ホルマリン（４７ｃｍ３、３９％水溶液）を１０分間にわたって滴下した。得られた溶液を２０℃で３．５時間撹拌した後、この反応が完結したとＴＬＣにより判断した［Ｒｆ＝０．４（生成物） 対 ０．７（出発物質）（３：７ 酢酸エチル／石油エーテル ４０／６０）］。水（８００ｃｍ３）中の炭酸水素アンモニウム（９０．０ｇ）の溶液を調製し、次いで、上記反応液に３５分間にわたって滴下した。この反応液をさらに１時間撹拌し、その後、得られた固体を濾過し、水（２×２００ｃｍ３）で洗浄した。固体を６０℃で一晩乾燥し、次いで、還流下で１時間、イソプロパノール（２５０ｃｍ３）に溶解した。この溶液を９０分間にわたって５℃まで冷却し、５℃でさらに１時間撹拌した。生成物を濾過によって集め、予め冷却したイソプロパノール（２×１００ｃｍ３）で洗浄し、５０℃で２時間乾燥し、目的物質を薄茶色の結晶性の固体（１４１ｇ、６８％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，ＣＨ），６．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．７１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．２２（８Ｈ，ｑ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．０７（１２Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．６，１４７．７，１３１．０，１１６．２，１０６．３，１００．９，４４．７，２９．８，１２．３；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４４６，３３８３，２９７５，２９２５，１５９６，１５１９，１３９６，１３７４，１２６２，１１６９，１１５２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物
Ｊ．Ｂｉｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ、１８９６年、第５４巻、２１７頁；Ｊ．Ｂｉｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１８９４年、第２７巻、３２９９頁；および米国特許第３，９３２，４１５号明細書から改変した。
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（７．２ｃｍ３）および水（０．８ｃｍ３）の混合物に少しずつ加えた。この溶液を窒素下で１４０℃に２時間加熱した。この溶液を５℃まで放冷し、その後、氷水（１０ｃｍ３）を加えた。この溶液のｐＨを、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）をゆっくり加えることによりｐＨ ９に調整した。塩化水素酸（３．５ｃｍ３、３２％）を加え、この溶液を放置して室温まで加温した。水（１０ｃｍ３）に溶解した亜硝酸ナトリウム（８０７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結すると、この反応液を室温で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を真空下で２０時間乾燥した。この固体をメタノールで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を緑色の固体（１．１８ｇ、５６％）として得た。
スケールアップ手順：
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（１０．００ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を、５℃に予め冷却した濃硫酸（２８．５ｃｍ３）および水（９．５ｃｍ３）の混合物に少しずつ加えた。この溶液を窒素下で１４０℃で２時間に加熱した。この溶液を５℃まで放冷し、その後、氷水（５０ｃｍ３）を加えた。この溶液のｐＨを、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）をゆっくり加えることによりｐＨ ９に調整した。塩化水素酸（１７．５ｃｍ３、３２％）を加え、この溶液を放置して室温まで加温した。水（２５ｃｍ３）に溶解した亜硝酸ナトリウム（４．０３ｍｇ、５８．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結すると、この反応液を室温で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を真空下で乾燥した。この固体をメタノール（６０ｃｍ３）で抽出し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を緑色の固体（５．７８ｇ、５５％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．６８（８Ｈ，ｑ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．３１（１２Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．２，１５６．２，１４６．３，１３４．２，１１４．９，１１４．３，９６．４，４６．０，１３．１；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７５，２９２５，１５９６，１５７９，１５１９，１３４７，１１６９，１１３２，１０７６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．３（１００％，［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
（合成６）
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム臭化物
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム臭化物
方法Ａ
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（５．００ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（１５ｃｍ３）および水（５ｃｍ３）の混合物に少しずつ加えた。この溶液を窒素下で１６０℃に２時間加熱した。この溶液を５℃まで放冷し、その後、氷水（２５ｃｍ３）を加えた。この溶液のｐＨを、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％）をゆっくり加えることによりｐＨ ９に調整した。臭化水素酸（８ｃｍ３、４８％）を滴下し、この溶液を放置して室温まで加温した。水（２５ｃｍ３）に溶解した亜硝酸ナトリウム（２．０２ｍｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結すると、この反応液を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑／褐色の固体（２．５１ｇ、４３％）として得た。
方法Ｂ
濃硫酸（１０．８ｃｍ３）を、水（１．２ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（４．００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、窒素下で、１１０℃で２２時間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（２０ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより中和した。塩化水素酸（１２ｃｍ３、３２％）を滴下し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１２ｃｍ３）に溶解した塩化鉄（ＩＩＩ）（１２．６４ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃に４時間加熱した。この溶液を３時間にわたって室温まで冷却した。得られた緑色の沈殿物を濾過によって集めた。固体を水（６０ｃｍ３）に溶解した。硝酸（３ｃｍ３、７０％）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この固体を水（４０ｃｍ３）に溶解し、ＫＢｒ（４．００ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に３０分間加熱した。この混合物を３時間にわたって室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の結晶性の固体（３．５２ｇ、７４％）として得た。
方法Ｃ
濃硫酸（１６２ｃｍ３）を水（１８ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（６０．００ｇ、０．１７５ｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、アルゴン下で、１１０℃で２２時間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（３００ｃｍ３）を加えた。水（２４０ｃｍ３）に溶解した塩化鉄（ＩＩＩ）（９４．７４ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、９０℃で２２時間加熱した。この溶液を３時間にわたって室温まで冷却した。得られた緑色の沈殿物を濾過によって集めた。固体を水（９０ｃｍ３）に溶解した。硝酸（５０ｃｍ３、７０％）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この固体を水（１７０ｃｍ３）に溶解し、ＫＢｒ（３８．００ｇ、０．３１９ｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３０分間加熱した。この混合物を３時間にわたって室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の結晶性の固体（３４．３４ｇ、４８％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，ＣＨ），６．８８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．６５（８Ｈ，ｑ，Ｊ２＝６Ｈｚ，ＣＨ），１．２０（１２Ｈ，ｔ，Ｊ２＝６Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．１，１５６．２，１４６．２，１３４．２，１１４．９，１１４．３，９６．４，４６．０，１９．１；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７０，１６５０，１５９４，１５２０，１４８９，１４２８，１３９６，１３４６，１２６５，１１６８，１０７３，１００６，９６８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．２（１００％，［Ｍ−Ｂｒ］＋）。
（合成７）
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩
方法Ａ
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物（４０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を水（５ｃｍ３）に溶解した。塩化鉄（ＩＩＩ）（３０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で２時間放置した。緑色の沈殿物が観察されるまで、塩化ナトリウムを加えた。この沈殿物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した（５３ｍｇ、９１％）。
変更した方法：
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物（１００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を水（１５ｃｍ３）に溶解した。塩化鉄（ＩＩＩ）（７５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で３０分間放置した。緑色の沈殿物が観察されるまで、塩化ナトリウムを加えた。この沈殿物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した（１４１ｍｇ、９７％）。
方法Ｂ
濃硫酸（２７ｃｍ３）を、水（３ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（１０．００ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、窒素下で、１４０℃で９０分間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（６０ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより中和した。塩化水素酸（１０ｃｍ３、３２％）を滴下し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、この固体硫酸ナトリウムを水（３×５０ｃｍ３）で洗浄した。水（５０ｃｍ３）に溶解した塩化鉄（ＩＩＩ）（１５．７９ｇ、５８．４７ｍｍｏｌ）をこの濾液に加え、この混合物を９０℃に２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、生成物の沈殿が生じるまで（ｐＨ 約１）、濃塩化水素酸をゆっくり加えた。この混合物を濾過し、固体を真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の固体（１１．４３ｇ、７５％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．６４（８Ｈ，ｑ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．２７（１２Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７０，２９２６，１５８５，１４９５，１３９６，１３４３，１２５２，１０７４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．２（１００％，［Ｍ−ＦｅＣｌ４］＋）。
（合成８）
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンテン二塩酸塩
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンテン二塩酸塩
濃硫酸（６ｃｍ３）を水（２ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、窒素下で、１６０℃で２時間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（１０ｃｍ３）を加えた。この混合物を、温度を２０℃よりも低く保って、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水（２×１０ｃｍ３）で洗浄し、真空下で一晩乾燥した。この中間体を、メタノール（２０ｃｍ３）および塩化水素酸（１．３ｃｍ３、３２％）の溶液に加え、均一になるまで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色の固体（１．０３ｇ、４４％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，ＣＨ），７．２６−７．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．６３（８Ｈ，ｑ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．１２（１２Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９８０，２６１４，１６１２，１４７９，１４１４，１３４４，１２９０，１１５３，１１０６，１０１５；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．３（４１％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋）。
（合成９）
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム硝酸塩
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム硝酸塩
方法Ａ
濃硫酸（５．４ｃｍ３）を水（０．６ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、窒素下、１４０℃で９０分間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（１２ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより中和した。硝酸（１ｃｍ３、７０％）を滴下し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体の硫酸ナトリウムを水（３×１０ｃｍ３）で洗浄した。硝酸（１ｃｍ３、７０％）を濾液に加え、次いで水（１０ｃｍ３）中の亜硝酸ナトリウム（８０７ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を室温で１５分間撹拌し、その後、得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色／緑色の固体（６４３ｍｇ、２９％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，ＣＨ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝２Ｈｚ，ＣＨ），３．６９（８Ｈ，ｑ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．３２（１２Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５８．２，１５６．２，１４６．３，１３４．２，１１４．９，９６．４，４５．０，１３．１；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７８，１５９６，１５２２，１４９３，１３８７，１３４７，１２６４，１１６８，１０７４，１００７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２３．２（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム硝酸塩・ＨＮＯ３
方法Ｂ
濃硫酸（５．４ｃｍ３）を水（０．６ｃｍ３）に加え、この混合物を氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、少しずつ加えた。次いでこの混合物を窒素下、１４０℃で９０分間加熱した。得られた暗橙色の溶液を氷の中で５℃まで冷却し、その後、氷水（１２ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃以下の温度を維持しながら、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより中和した。硝酸（６ｃｍ３、７０％）を滴下し、この沈殿物が完全に溶解するまで、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応液を１００℃に２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。硝酸（０．５ｃｍ３、７０％）を加え、得られた固体を濾過によって集めた。
この粗生成物を新しい水（２０ｃｍ３）に溶解し、生成物が沈殿し始めるまで、硝酸（数滴、７０％）を加えた。次いでこの混合物を６０℃で３０分間加熱し、その後４時間にわたって室温まで冷却した。次いでこの混合物を濾過し、この沈殿物を真空下で一晩乾燥し、生成物を緑／紫色の固体（４６７ｍｇ、２１％）として得た。
あるいは、この粗生成物を新しい水（２０ｃｍ３）に溶解し、生成物が沈殿するまで硝酸（数滴、７０％）を加えた。次いでこの混合物を濾過し、この沈殿物を真空下で一晩乾燥した。物質を最小量の熱ＩＰＡに溶解し、一晩５℃に冷却し、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑／紫色の固体（４０１ｍｇ、１８％）として得た。
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム硝酸塩・ＨＮＯ３
方法Ｃ
３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウムテトラクロロ鉄酸塩（１１．００ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を水（４０ｃｍ３）に溶解した。硝酸（２ｃｍ３、７０％）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色の固体（７．１１ｇ、５４％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８，７３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ），６．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．７２−３．５５（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．２１（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）。
上記の方法Ｃは、テトラクロロ鉄酸アニオン対イオンを有する中間体の調製を伴う。硝酸を使用して、その対イオンを置き換えてもよい。過剰レベルの鉄は、一般に、医薬品では許容されない。下記の表１は、中間体のテトラクロロ鉄酸塩（ピロニン ＦｅＣｌ４ −）と比較して、方法Ｃ（ピロニン Ｂ ＮＯ３ −．ＨＮＯ３）によって得られた生成物の中の金属レベルを示す。
（合成１０）
９−エチル−３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−プロピリジン−ジ−フェノール３−ジエチルアミノフェノール（１０．００ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｃｍ３）に溶解した。この溶液を５℃まで冷却し、その後、塩化水素酸（３ｃｍ３、３２％）を加えた。次いでプロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を４０℃に一晩加熱した。第２の分量のプロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２４時間加熱した。この混合物を水（３０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、その後、炭酸水素アンモニウムの飽和溶液を用いてｐＨをｐＨ ８に調整した。この混合物を、ジクロロメタン（３×２０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（３：７ 酢酸エチル／ヘキサン）により、目的物質をピンク色の固体（２．１１ｇ、１９％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），６．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，ＣＨ），６．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ），３．２３（８Ｈ，ｑ，Ｊ４＝７Ｈｚ，ＣＨ２），２．０６−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．０８（１２Ｈ，ｔ，Ｊ４＝７Ｈｚ，ＣＨ３），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．８，１４７．４，１２７．５，１１８．５，１０５．８，９９．９，４４．３，３６．６，２６．３，１２．８，１２．５；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９６７，２８９９，１６２０，１５１７，１３５４，１２１０，１０９１，１０７６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３７１．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
９−エチル−３，６−ビス−ジエチルアミノキサンチリウム塩化物
米国特許第３，９３２，４１５号明細書から改変した。
５，５’−ビス−ジエチルアミノ−２，２’−プロピリジン−ジ−フェノール（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ濃硫酸（２ｃｍ３）に加えた。この溶液を９０℃に３時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次いで氷水（２０ｃｍ３）の中へと注ぎ込んだ。水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることにより、この溶液のｐＨをｐＨ ６に調整した。塩化水素酸（１ｃｍ３、３２％）を加え、この溶液を放置して室温まで加温した。水（１０ｃｍ３）に溶解した亜硝酸ナトリウム（１８６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結すると、この反応液を室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥した。この固体をメタノール／ジクロロメタン（１：２０、３×１０ｃｍ３）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、緑色の固体を得た。次いでこれを水（１０ｃｍ３）に溶解し、濾過し、固体残渣を水（２×５ｃｍ３）で洗浄した。この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、その後、これを、クロロホルム（７×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を緑色の固体（５９ｍｇ、１１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，ＣＨ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ２＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．６５（８Ｈ，Ｊ３＝７Ｈｚ，ＣＨ２），３．４５−３．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４０−１．２０（１５Ｈ，ｍ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７２，１５９２，１４６９，１３９８，１３４３，１２４８，１１８５，１１３２，１０７３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．２（１００％，［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
（合成１１）
３，６−ビス（ジエチルアミノ））チオキサンチリウムヨウ化物
４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ジフェニルメタン
酢酸（８．０５ｇ、０．１３４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）に滴下した。撹拌しながらホルマリン（３．００ｃｍ３、３７％水溶液）を加え、この混合物を、９０分間加熱して還流させた。この反応液を放冷し、その後、氷水（５０ｃｍ３）で希釈した。この反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした（ｐＨ ９）。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：９ 酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ ０．３）により、目的物質を無色の油状物（１０．０１ｇ、９６％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），６．６１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），３．７７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．３０（８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．２１（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；δＣ（６３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４６．１，１２９．９，１２９．６，１２９．２，１１２．２，４４．５，３９．８，１２．７；νｍａｘ（無溶媒）／ｃｍ−１：２９６９，２９２８，１６１４，１５６４，１５１７，１４６５，１３５４，１２６４，１１９５，１１５１，１０７５，１０１２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．３（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス（ジエチルアミノ）チオキサンチリウムヨウ化物
Ｒ．Ｈ．Ｎｅａｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．Ｄｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．、１９６６年、第３巻、２２８頁から改変した。
硫黄（１．６５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら少量ずつ１５分間にわたって発煙硫酸（８．００ｇ）に加えた。この反応液を５℃まで冷却し、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ジフェニルメタン（２．００ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持するような速度で加えた。次いでこの反応液を常温で９０分間撹拌し、次いで４０ｃｍ３の氷の中へと注ぎ込んだ。得られた赤色の混合物を１時間煮沸し、次いで常温まで放冷し、その後濾過した。沈殿物が観察されるまで、ヨウ化カリウムを濾液に加えた。この混合物を氷の中で冷却し、その後緑色の固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥した（２５３ｍｇ、８％）。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），７．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，ＣＨ），３．６８，（８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２），１．２３（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４５６，３３９３，１５９３，１５６０，１５０９，１３９２，１３４３，１１９１，１１５２，１０７１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．４（１００％，［Ｍ−Ｉ］＋）。
（合成１２）
３，６−ビス（ジメチルアミノ）チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩
４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタン
酢酸（９．９１ｇ、０．１６５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０．００ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）に滴下した。撹拌しながらパラホルムアルデヒド（１．２３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、９０分間加熱して還流させた。この反応液を放冷し、その後、氷水（５０ｃｍ３）で希釈した。この反応液を１０％水酸化ナトリウムで塩基性にし（ｐＨ ９）、得られた固体を濾過によって集めた。この固体を水（２×５ｃｍ３）で洗浄し、乾燥した。エタノールからの再結晶化により、目的物質を無色の固体（６．５４ｇ、６３％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），６．６８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．６２（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４９．１，１３０．４，１２９．５，１１３．１，４１．０，３９．９；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２８８６，２７９７，１６１５，１４９９，１３６１，１２３０，１０７０，８２８，７９６；
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．２（１００％，［Ｍ−Ｈ］＋）。
３，６−ビス（ジメチルアミノ）チオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩
Ｒ．Ｈ．Ｎｅａｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．Ｄｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．、１９６６年、第３巻、２２８頁から。
硫黄（１０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら少量ずつ１５分間にわたって発煙硫酸（５０ｇ）に加えた。この反応液を５℃まで冷却し、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）ジフェニルメタン（１０．００ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持するような速度で加えた。次いでこの反応液を常温で９０分間撹拌し、次いで２５０ｃｍ３の氷の中へと注ぎ込んだ。得られた赤色の混合物を１時間煮沸し、次いで常温まで放冷し、その後濾過した。緑色が観察されるまで、塩化亜鉛の４０％水溶液を、濾液に加えた。この混合物を氷浴の中で冷却し、固体を濾過によって集めた。この固体を減圧下で一晩乾燥し、目的物質を緑色の固体（１．８１ｇ、１０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ，ＣＨ），３．２８（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５４．５，１４９．３，１４３．６，１３８．１，１１９．０，１１６．２，１０６．４，４１．０；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３７５５，３３８１，１６１４，１５９９，１５２７，１３９５，１１７９，１０７３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．２（１００％，［Ｍ−ＺｎＣｌ３］＋）。
（合成１３）
３，６−ビス（ジメチルアミノ）−１，９−ジメチルチオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩
４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルジフェニルメタン
塩化水素酸（１．５ｃｍ３、１０Ｍ）を、５℃まで冷却したメタノール（１０ｃｍ３）中の３−Ｎ，Ｎ−トリメチルアニリン（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。ホルマリン（１．５０ｃｍ３、４０％水溶液）を加え、この反応液を６℃で４８時間放置した。得られた無色の結晶を濾過によって集め、冷メタノール（５ｃｍ３）で洗浄し、減圧下で乾燥した（４．１３ｇ、７９％）。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，３Ｈｚ，ＣＨ），３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．９１（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２４（６Ｈ，ｓ ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４９．２，１３７．１，１２９．９，１２７．７，１１４．９，１１０．７，４１．０，３４．９，２０．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３４１，３３２８，１６１３，１５０７，１３４４，１３３０，１２２６，１０５９，１０１０，８４１，７９９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．２（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス（ジメチルアミノ）−１，９−ジメチルチオキサンチリウムトリクロロ亜鉛酸塩
Ｒ．Ｈ．Ｎｅａｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．Ｄｒｉｓｃｏｌｌ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．、１９６６年、第３巻、２２８頁から改変した。
硫黄（９０７ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら少量ずつ１５分間にわたって発煙硫酸（５．０ｃｍ３）に加えた。この反応液を５℃まで冷却し、４，４’−ビス（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルジフェニルメタン（１．００ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持するような速度で加えた。次いでこの反応液を常温で９０分間撹拌し、次いで３０ｃｍ３の氷の中へと注ぎ込んだ。得られた赤色の混合物を１時間煮沸し、次いで常温まで放冷し、その後濾過した。緑色が観察されるまで、塩化亜鉛の４０％水溶液を濾液に加えた。この混合物を氷浴の中で冷却し、固体を濾過によって集めた。この沈殿を繰り返し、得られた固体を減圧下で一晩乾燥し、目的物質を緑色の固体（９８ｍｇ、６％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．１９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），７．１７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．２４（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．８４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５４．１，１４５．７，１４４．２，１４１．６，１１８．１，１１６．７，１０４．６，４０．９，２０．２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．２（１００％，［Ｍ−ＺｎＣｌ３］＋）。
（合成１４）
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナジニウム塩化物
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−フェニレンジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロアニリン（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｃｍ３）に溶解した。二塩化スズ（１６．３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を放冷し、その後、この溶媒の大部分を減圧下で除去した。残った残渣を水（１００ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、水酸化ナトリウム（３Ｍ）で塩基性にした。この混合物を、クロロホルム（３×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を褐色の油状物（２．０１ｇ、８２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），６．０９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），２．９４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５１．８，１４７．４，１２９．９，１０４．３，１０３．８，９９．６，４０．７；νｍａｘ（無溶媒）／ｃｍ−１：２８７９，２８００，１６１１，１５０４，１４４３，１３５４，１２６０，１１７４，９９４。
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド
塩化メタンスルホニル（８３８ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を、水（１０ｃｍ３）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−フェニレンジアミン（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５Ｍ、１．５ｃｍ３）の冷却した溶液（５℃）にゆっくり加えた。この反応液を放置して、一晩室温まで加温した。この混合物を、クロロホルム（３×１５ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：２０ メタノール／ジクロロメタン）により、目的物質を褐色の油状物（１．２４ｇ、７９％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ），６．５５−６．４７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９５（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５１．６，１３７．８，１３０．１，１０９．５，１０８．５，１０４．６，４０．８，３８．７；νｍａｘ（無溶媒）／ｃｍ−１：２９２９，２８０６，１６０７，１５１１，１３９４，１３２１，１２３１，１１４８，１００４，９４０；
３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナジニウム塩化物
Ｄ．Ｆ．Ｇｌｏｓｔｅｒ、Ｌ．Ｃｉｎｃｏｔｔａ、Ｊ．Ｗ．Ｆｏｌｅｙ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第３６巻、２５頁から改変した。
水（４０ｃｍ３）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン塩酸塩（４０２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｃｍ３）中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。重クロム酸カリウムの飽和溶液（１ｃｍ３）を加え、この混合物を１５分間還流させた。この混合物を冷却し、水（８０ｃｍ３）で希釈し、塩化水素酸（１Ｍ）で酸性にし、次いでクロロホルム（３×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、目的物質を緑色の固体（１５３ｍｇ、２２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．１８（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２８５４，１５９６，１５０６，１４７５，１４２８，１３３８，１１６７，１１４２，８０７。
（合成１５）
３，７−ビス（ジメチルアミノ）オキサジニウム塩化物
３，７−ビス（ジメチルアミノ）オキサジニウム塩化物
Ａ．Ｋａｎｉｔｚ、Ｈ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、９２３頁から改変した。
３−ジメチルアミノフェノール（９１０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロソアニリン（１．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）および過塩素酸（１ｃｍ３）を、エタノール（２０ｃｍ３）の中で５分間一緒に加熱した。この反応液を室温で一晩放置した。得られた固体を濾過によって集め、ＥｔＯＡｃ（２×５ｃｍ３）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、生成物を緑／青色の固体（１３ｍｇ、１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，ＣＨ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈｚ，ＣＨ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ），３．３１（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：１６０７，１５２６，１４９０，１３９７，１３４６，１１７９，１０９４，７７２。
（合成１６）
３，６−ビス−（ジメチルアミノ）キサンチリウム硝酸塩
５，５’−ビス−（ジメチルアミノ）−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール
３−（ジメチルアミノ）フェノール（３．００ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｃｍ３）に加えた。この混合物を氷の中で６℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ（１．２４ｃｍ３、１０．９３ｍｍｏｌ、３２％）を加えた。ホルマリン（８４２μｌ、１０．９３ｍｍｏｌ、３９％）を、この反応混合物に加えた。この反応液を約６℃で２２時間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析［２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）］により、この反応が完結しているということが示された。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって中和した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、紫色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を紫色の固体（１．７４ｇ、５６％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．１３（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．７５（１２Ｈ，ｓ，４ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．５，１５０．９，１３０．８，１１６．５，１０６．５，１０１．２，４１．０，２９．８；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３６６，２９７５，２９２９，１６２６，１５６１，１５１９，１４３８，１３６２，１２４１，１１４２，１１１２，９８０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８７．１７（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−（ジメチルアミノ）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（１．６ｃｍ３、９８％）をＨ２Ｏ（１６０□ｌ）に加え、氷の中で６℃まで冷却した。５，５’−ビス−（ジメチルアミノ）−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（４４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、Ｎ２下で、９０℃で１７時間加熱した。得られた溶液を氷の中で６℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４ｃｍ３）を加えた。反応温度を１５℃未満に維持しながら、この混合物を、ＮａＯＨ（４０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（８００μｌ、３２％）を加え、この反応液を、Ｎ２下で、２０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（７５５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、９０℃で２時間加熱した。この反応液を、一晩室温まで放冷すると、その際に緑色の油状物が沈降した。この大部分のピンク色がかった溶液をデカンテーションし、残りの油状物をＭｅＯＨ（２０ｃｍ３）に取り込んだ。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。この油状物をＨ２Ｏ（８ｃｍ３）に溶解し、紫色／緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（数滴、７０％）をゆっくり加えた。この固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥し、生成物を緑色の固体（１９０ｍｇ、４１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７２，（１Ｈ，ｓ ＡｒＨ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．８３（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．２７（１２Ｈ，ｓ，４ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５７．８，１５７．７，１４５．９，１３２．８，１１４．１，１１４．０，９５．９，３９．６；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９２１，１６５３，１６０４，１５２８，１４９７，１３８４，１１６８，９１８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．１５（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成１７）
３，６−ビス−ジエチルアミノ−９−（４−ジエチルアニリノ）キサンチリウム硝酸塩
５，５’−ビス−ジメチルアミノ−２，２’−（４−ジエチルアミノベンジリジン）−ジ−フェノール
３−ジメチルアミノ−フェノール（５．００ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｃｍ３）に加えた。次いでＨＣｌ（１．７３ｃｍ３、１５．１５ｍｍｏｌ、３２％）をこの混合物に加えた。４−ジエチルアミノ−ベンズアルデヒド（２．６８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えた。この反応液を室温で２０時間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析［２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン （Ｒｆ：０．２５）］により、この反応が完結しているということが示された。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって中和した。この混合物を、ＤＣＭ（３×４０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、赤色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を赤色の固体（４．１５ｇ、５７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．２３−６．１８（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），６．２１（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），５．３３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），４．９８（２Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），３．３３−３．２４（１２Ｈ，ｍ，６ＣＨ２），１．１２（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５５．１，１４８．３，１４６．７，１３０．５，１３０．２，１３０．１，１２８．１，１１６．１，１１２．１，１０４．７，１００．０，４４．３，４４．０，１２．７，１２．６；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９６９，２９２９，２８６９，１６１８，１５１６，１４６５，１３９９，１３７４，１３５５，１２６６，１２２８，１１９９，１０９４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．３４（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−ジエチルアミノ−９−（４−ジエチルアニリノ）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（５．４ｃｍ３、９８％）をＨ２Ｏ（６００μｌ）に加え、氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジメチルアミノ−２，２’−（４−ジエチルアミノベンジリジン）−ジ−フェノール（２．００ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で、１５０℃で３時間加熱した。得られた溶液を氷の中で５℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃未満の反応温度を維持しながら、ＮａＯＨ（４０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（４ｃｍ３、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（２．２６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、９０℃で２時間加熱した。この反応液を、一晩室温まで放冷した。沈殿物が現れるまで、ＮａＣｌを加えた。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥した。この固体を、ＭｅＯＨ（４０ｃｍ３）で抽出した。溶媒を真空下で除去し、緑色の固体を得た。この物質をＨ２Ｏ（１２ｃｍ３）に溶解し、紫色／緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（１ｃｍ３、７０％）をゆっくり加えた。１０分後、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑色の固体（１．１１ｇ、５０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５０−７．４０（４Ｈ，ｍ，４ＡｒＨ），７．２０−７．０３（４Ｈ，ｍ，４ＡｒＨ），６．９３（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．７２−３．４５（１２Ｈ，ｍ，６ＣＨ２），１．３０−１．１５（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５９．６，１５７．３，１５６．５，１４１．３，１３３．４，１２３．５，１１５．９，９７．７，５４．５，４７．１，１３．０，１１．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：１６４６，１５９４，１４７３，１４１９，１３８４，１３４９，１１８６，１０７３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．３２（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成１８）
３，６−ビス−ジエチルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）キサンチリウム硝酸塩
５，５’−ビス−ジメチルアミノ−２，２’−（４−ニトロベンジリジン）−ジ−フェノール
３−ジメチルアミノ−フェノール（３．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｃｍ３）に加えた。次いでＨＣｌ（１．０４ｃｍ３、９．０９ｍｍｏｌ、３２％）をこの混合物に加えた。４−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．３７ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えた。この反応液を４０℃で１８時間、および５０℃で２４時間加熱し、その後、ＴＬＣ分析［１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）］により、この反応がほとんど完結しているということが示された。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって塩基性にした。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、赤色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物を橙赤色の固体（２．８４ｇ、６９％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．２０−６．１５（４Ｈ，ｍ，４ＡｒＨ），５．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．２７（８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４ＣＨ２），１．１１（１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５４．５，１５１．８，１４８．４，１４６．２，１３０．６，１３０．０，１２３．４，１１５．１，１０４．９，９９．８，４４．４，４３．９，１２．６；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７１，１６１８，１５５９，１５４０，１５２２，１４５７，１３４３，１３７５，１２２８，１０９４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．２５（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−ジエチルアミノ−９−（４−ニトロフェニル）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（１．２ｃｍ３、９８％）をＨ２Ｏ（１２０μｌ）に加え、氷の中で５℃まで冷却した。５，５’−ビス−ジメチルアミノ−２，２’−（４−ニトロベンジリジン）−ジ−フェノール（４００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で、７０℃で２０時間、次いで９０℃で２９時間加熱した。得られた溶液を氷の中で６℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４ｃｍ３）を加えた。この混合物を、反応温度を１６℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（２０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（１．２ｃｍ３、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、１９℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（４６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、８８℃で３時間加熱した。この反応液を、一晩２０℃に放冷した。得られた緑色の沈殿物を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この物質をＨ２Ｏ（４ｃｍ３）に溶解し、紫色／緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（数滴、７０％）をゆっくり加えた。１０分後この固体を濾過によって集め、真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、生成物を緑色の固体（２４３ｍｇ、５６％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．０２（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．８３−３．５７（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．４４−１．１８（１２Ｈ，ｍ，４ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５８．０，１５５．９，１５４．５，１４８．９，１３８．７，１３１．１，１３０．８，１２３．６，１１４．４，１１２．８，９６．２，４５．５，１１．４；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７７，１６４７，１５９３，１４６７，１３８４，１３４７，１１８４，１０７４；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４４．２３（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成１９）
１，１，７，７，１１，１１，１７，１７−オクタメチル−２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム硝酸塩
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブタ−２−エン）アニリン
Ｕｄｄｉｎ，Ｍ．Ｊ．、Ｍａｒｎｅｔｔ Ｌ．Ｊ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、第１０巻、４７９９頁。
ＣＨ３ＣＮ（２０ｃｍ３）中のアニシジン（５．００ｇ、４０ ６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．２２ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−メチルブタ−２−エン（８．４９ｇ、８０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。モレキュラーシーブ（４Å、１０ｇ）を加え、この反応液を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、この固体をＣＨ３ＣＮ（２×１５ｃｍ３）で洗浄した。溶媒を、減圧下で濾液から除去した。カラムクロマトグラフィー［１：１ ４０：６０ 石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌ）／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．４）］により、生成物を無色の油状物（８．５４ｇ、８１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．０７（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．３０−６．２５（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），５．２３−５．１９（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ），３．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ２），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），１．７２（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．７０（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６０．８，１５０．５，１３４．１，１２９．８，１２１．８，１０５．９，１０１．０，９９．１，５５．１，４８．４，２５．８，１８．０；νｍａｘ（無溶媒）／ｃｍ−１：２９６７，２９２７，１６７１，１６１０，１４９８，１４５２，１３７６，１３２７，１２６３，１２１４，１１６４，１０６０，１０４３，９８６，９４１；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．２０（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブタ−２−エン）アニリン塩酸塩
Ｕｄｄｉｎ，Ｍ．Ｊ．、Ｍａｒｎｅｔｔ Ｌ．，Ｊ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８年、第１０巻、４７９９頁に基づく。
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブタ−２−エン）アニリン（７．５０ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｃｍ３）に溶解した。ＨＣｌ（９．６５ｃｍ３、３２％）を加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で一晩除去し、当該生成物を無色の粘着性のある固体（８．３３ｇ、９７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５−７．３５（３Ｈ，ｍ，３ＡｒＨ），７．０４−６．９５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），５．３０−５．０２（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ），４．３０−４．０１（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），１．５６（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．５２（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；
１，１，７，７−テトラメチル−８−ヒドロキシジュロリジン
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−メチルブタ−２−エン）アニリン塩酸塩（７．００ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸（７０ｃｍ３）に加えた。得られた溶液を９５℃で２４時間加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、氷水（１４０ｃｍ３）を加えた。この混合物を、ＮＨ４ＯＨ（飽和）を加えることによって中和し、次いでＣＨＣｌ３（３×６０ｃｍ３）で抽出した。この抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［３：２ ４０：６０ 石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌ）／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２５）］により、生成物をピンク色の固体（３．０４ｇ、５２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），４．５０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），３．０９−２．９９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．８０−１．７２（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．４２（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．２４（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．２，１４３．６，１２５．０，１２４．３，１１６．８，１０５．３，４７．８，４７．４，４０．６，３７．４，３２．４，３２．３，２９．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９５３，２９２８，２８５９，２８２６，１５８６，１４２４，１３８５，１２７２，１１６５，１１３３，１１０２，９５２，８００；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６．１９（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
７，７−メチレン−ビス（１，１，７，７−テトラメチル−８−ヒドロキシジュロリジン）二塩酸塩
１，１，７，７−テトラメチル−８−ヒドロキシジュロリジン（８００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｃｍ３）に加えた。次いでＨＣｌ（１８６μｌ、１．６３ｍｍｏｌ、３２％）をこの混合物に加えた。ホルマリン（１２２μｌ、１．６３ｍｍｏｌ、３９％）を、この反応混合物に加えた。この反応液を６０℃で１６時間加熱し、その後、ＴＬＣ分析［３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．６）］により、この反応が完結しているということが示された。この反応液の体積を減圧下で半分だけ減らし、残りを、一晩、約６℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑色の固体（４９４ｍｇ、６０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９５（２Ｈ，ｂｓ，２ＯＨ），７．０８（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．３９−３．２５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．１９−１．８６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．４１（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．１７（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３９０，２９６０，２９２８，２６１９，２５３１，１４７２，１４２８，１３８６，１３６１，１２６５，１１７７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３．３６（１００％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋）。
１，１，７，７，１１，１１，１７，１７−オクタメチル−２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ−ジキノリジノ［１，９−ｂｃ；１’，９’−ｈｉ］キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（６００μｌ、９８％）をＨ２Ｏ（６０μｌ）に加え、氷の中で５℃まで冷却した。７，７−メチレン−ビス（１，１，７，７−テトラメチル−８−ヒドロキシジュロリジン）二塩酸塩（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で、５０℃で４時間、次いで６５℃で２時間加熱した。得られた溶液を氷の中で６℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｃｍ３）を加えた。この混合物を、反応温度を１８℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（２０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（４００μｌ、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、２０℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１８８ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、８９℃で３時間加熱した。この反応液を、一晩室温まで放冷した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。この物質をＨ２Ｏ（２０ｃｍ３）に溶解し、緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（７０％）をゆっくり加えた。１０分後、この固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑色の固体（１２６ｍｇ、６６％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．２９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ２），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ＣＨ２），１．８７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ＣＨ２），１．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ２），１．７１（１３Ｈ，ｓ，４ＣＨ２），１．３７（１２Ｈ，ｓ，４ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５４．３，１５１．８，１４４．３，１３２．９，１２６．７，１１４．３，１１４．２，３８．８，３３．８，３１．９，３１．６，２７．８，２７．６；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９５７，１５９６，１５０７，１３８４，１３０９，１２０２，１０３８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．３４（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成２０）
３，６−ビス−モルホリノ−キサンチリウム硝酸塩
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でモルホリン（１．８１ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（３．００ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）に加えた。２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン（２３８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（３９．８８ｃｍ３、１Ｍ ＴＨＦ溶液）、および乾燥トルエン（８０ｃｍ３）を、逐次的に加えた。この混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を熱ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１、２００ｃｍ３）で抽出した。この混合物を濾過し、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［１：１ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２５）］により、生成物をオフホワイトの固体（２．３８ｇ、７７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．３６−６．３２（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），５．８２（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），３．８５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ＣＨ２），３．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．９，１５２．６，１３０．２，１０８．２，１０７．６，１０３．２，６６．８，４９．４；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３２４２，２９７４，２８１６，１６１０，１５８２，１４９１，１４４８，１２６７，１１９１，１１０４，１０６４，９７５，７７３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８０．１０（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５，５’−ビス−モルホリノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン（２．００ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｃｍ３）に加えた。この混合物を氷の中で５℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ（６３７μｌ、５．８９ｍｍｏｌ、３２％）を加えた。ホルマリン（４１９μｌ、５．８９ｍｍｏｌ、３９％）を、この反応混合物に加えた。この反応液を、５℃で１８時間、次いで室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって中和した。この混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）］により、生成物を紫色の固体（６８４ｍｇ、３３％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０８（２Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．３５（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），６．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），３．７２−３．６８（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），３．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．９８−２．９４（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５５．３，１５０．５，１３０．４，１１８．７，１０６．５，１０２．２，６６．２，４９．０，２８．０；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３２４６，２９６５，２８２５，１６１８，１５８４，１５２７，１４５１，１２６１，１１９１，１１１２，９８１，８８２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７１．１９（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−（モルホリノ）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（９００μｌ、９８％）をＨ２Ｏ（１００μｌ）に加え、室温まで冷却した。５，５’−ビス−モルホリノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で、１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｃｍ３）を加えた。この混合物を、反応温度を１５℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（４０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（６００μｌ、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（４３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、９０℃で２時間加熱した。この反応液を室温まで放冷した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥した。この物質をＨ２Ｏ（１０ｃｍ３）に溶解し、緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（３００μｌ、７０％）をゆっくり加えた。１０分後、この固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑色の固体（１９８ｍｇ、６７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．１５（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．８６−３．８５（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），３．７９−３．６７（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５８．４，１５７．９，１４６．５，１３３．３，１１５．２，１１４．６，９６．９，６６．０，４６．９；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２８６５，１５９８，１４８９，１３８４，１２４４，１１７０，１１０９，１０３４，９０３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１７（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成２１）
３，６−ビス−ピペリジノ−キサンチリウム硝酸塩
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ピペリジン（２．９５ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）に加えた。２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン（３９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（６６．５０ｃｍ３、１Ｍ ＴＨＦ溶液）、および乾燥トルエン（１１０ｃｍ３）を逐次的に加えた。この混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｃｍ３）を加え、層を分離した。水層を、トルエン（３×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）］により、生成物をオフホワイトの固体（２．５６ｇ、５０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），５．８４（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２ＣＨ２），１．７５−１．６２（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．６０−１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．７，１５３．４，１３０．０，１０９．３，１０７．４，１０４．６，５１．０，２５．５，２４．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３０６４，２９５９，２９３７，２９２１，２８５６，１５９７，１５０３，１４５４，１２７６，１２０１，１１３３，１１０４，９７１，８７７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１２（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５，５’−ビス−ピペリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｃｍ３）に加えた。この混合物を氷の中で５℃まで冷却し、その後、ＨＣｌ（４８６μｌ、４．２６ｍｍｏｌ、３２％）を加えた。ホルマリン（３２７μｌ、４．２６ｍｍｏｌ、３９％）を、この反応混合物に加えた。この反応液を、５℃で１８時間、次いで３０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって中和した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．４）］により、生成物を紫色／ピンク色の固体（８８６ｍｇ、５７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．２３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），２．９６−２．８３（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．７０−１．５６（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．５６−１．４０（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．４，１５１．７，１３０．８，１１９．９，１１０．１，１０５．４，５１．３，３０．２，２５．４，２４．２；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３２６８，２９２８，２８５４，２７９８，１６１８，１５７７，１５２２，１４９７，１４４７，１３８３，１２５３，１１７７，１１１５，９６９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２４（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−（ピペリジノ）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（９００μｌ、９８％）をＨ２Ｏ（１００μｌ）に加え、室温まで冷却した。５，５’−ビス−ピペリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（３５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で、１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃未満の反応温度を維持しながら、ＮａＯＨ（４０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（７００μｌ、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（５１６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、８０℃で２時間加熱した。この反応液を一晩室温まで放冷し、その際、緑色の油状物が沈殿した。この大部分のピンク色がかった溶液をデカンテーションし、残りの油状物を新しいＨ２Ｏ（８ｃｍ３）に取り込んだ。緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（数滴、７０％）をゆっくり加えた。この固体を濾過によって集め、真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）］により、生成物を緑色の固体（１１７ｍｇ、３０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），３．８６−３．７２（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．９０−１．６６（１２Ｈ，ｍ，６ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１５８．５，１５７．１，１４４．９，１３３．１，１１４．５，９６．６，４６．９，２５．７，２３．９；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９２８，１６５３，１５７７，１５６０，１４９０，１３８４，１２４４，１１６９，１０１７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４７．２１（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成２２）
３，６−ビス−ピロリジノ−キサンチリウム硝酸塩
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ピロリジン（２．４６ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）および３−ブロモフェノール（５．００ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）に加えた。２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３，３，３］ウンデカン（３９７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（６６．５０ｃｍ３、１Ｍ ＴＨＦ溶液）、および乾燥トルエン（１１０ｃｍ３）を逐次的に加えた。この混合物を８０℃で１８時間加熱し、その後、室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５０ｃｍ３）を加え、層を分離した。水層を、トルエン（３×４０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．５）］により、生成物をオフホワイトの固体（１．９２ｇ、５１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），６．１８−６．１１（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），６．０５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），４．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），３．３０−３．２０（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．０１−１．９６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５６．５，１４９．５，１３０．１，１０４．８，１０２．５，９８．７，４７．７，２５．５；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３１５，２９７９，２８９１，２８５２，１６１８，１５７８，１５１８，１４９１，１４５９，１２１７，１２０２，１１７０，８１７；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６４．１１（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
５，５’−ビス−ピロリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｃｍ３）に加えた。次いでＨＣｌ（３５０μｌ、３．０７ｍｍｏｌ、３２％）を加えた。ホルマリン（２３６μｌ、３．０７ｍｍｏｌ、３９％）を、この反応混合物に加えた。この反応液を室温で一晩、次いで３０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｃｍ３）の中へと注ぎ込み、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和）を加えることによって中和した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー［３：７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｒｆ：０．３）］により、生成物をオフホワイトの固体（３８４ｍｇ、３７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．９２（２Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），６．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），５．９３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），３．７２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．１３−３．００（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．９６−１．８５（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；δＣ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５３．２，１４８．２，１３０．８，１１４．９，１０５．３，９９．５，４７．７，２９．７，２５．４；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３８９，２９６７，２８３４，１６２４，１５６０，１５１５，１４８３，１４３１，１３７１，１２０４，１１７６，１１２６；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３９．２１（１００％，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
３，６−ビス−（ピロリジノ）キサンチリウム硝酸塩
Ｈ２ＳＯ４（５００μｌ、９８％）をＨ２Ｏ（５０μｌ）に加え、室温まで冷却した。５，５’−ビス−ピロリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（１５０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をＮ２下で１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、氷Ｈ２Ｏ（１ｃｍ３）を加えた。この混合物を、２０℃未満の反応温度を維持しながら、ＮａＯＨ（４０％）を加えることによって中和した。ＨＣｌ（３００μｌ、３２％）を加え、この反応液をＮ２下で、室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｃｍ３）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（２２６ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を空気中で、９０℃で２時間加熱した。この反応液を、一晩室温まで放冷した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で乾燥した。この物質をＨ２Ｏ（５ｃｍ３）に溶解し、緑色の固体が沈殿するまでＨＮＯ３（数滴、７０％）をゆっくり加えた。１０分後、この固体を濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑色の固体（１２１ｍｇ、７１％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．５１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２ＡｒＨ），６．７２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），３．６９−３．５２（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），２．２３−２．１０（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５７．４，１５５．０，１４５．６，１３２．８，１１４．７，１１４．０，９６．２，４７．０，２４．７；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９６１，２８６５，１６５２，１６０１，１５１８，１３８４，１３４５，１１６５，８２０；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９．１８（１００％，［Ｍ−ＮＯ３］＋）。
（合成２３）
３，６−ビス−モルホリノキサンテン二塩酸塩
３，６−ビス−モルホリノキサンテン二塩酸塩
Ｈ２ＳＯ４（１ｃｍ３、９８％）を水（１００μｌ）に加え、この混合物を室温まで冷却した。５，５’−ビス−モルホリノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を、窒素下で、１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、その後、氷水（５ｃｍ３）を加えた。温度を２０℃よりも低く保って、水酸化ナトリウム（４０％水溶液）をゆっくり加えることによりこの混合物を中和した。得られたピンク色の沈殿物を濾過によって集め、水（２×３ｃｍ３）で洗浄した。この中間体を、メタノール（５ｃｍ３）およびＨＣｌ（６００μｌ、３２％）の溶液に加え、均一になるまで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色の固体（２７６ｍｇ、８０％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．１０−７．００（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），７．０５（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．９４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．９２−３．８１（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），３．３５−３．２７（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９１６，２８６６，２６３７，２５８１，１６４９，１５９７，１４８７，１４５９，１３８４，１２４６，１１６７，１１１８，１０５８；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１９（１００％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋）。
（合成２４）
３，６−ビス−ピロリジノキサンテン二塩酸塩
３，６−ビス−ピロリジノキサンテン二塩酸塩
Ｈ２ＳＯ４（９００μｌ、９８％）を水（１００μｌ）に加え、この混合物を室温まで冷却した。５，５’−ビス−ピロリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を窒素下で、１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、その後、氷水（５ｃｍ３）を加えた。この混合物を、温度を２０℃よりも低く保って、水酸化ナトリウム（４０％）をゆっくり加えることによって中和した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水（５ｃｍ３）で洗浄した。この中間体を、メタノール（５ｃｍ３）およびＨＣｌ（４００μｌ、３２％）の溶液に加え、均一になるまで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色の固体（８４ｍｇ、７２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．７０−６．５８（６Ｈ，ｍ，６ＡｒＨ），３．８７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．４０−３．２９（４Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），２．１０−１．９４（４Ｈ，ｍ，４ＣＨ２）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９８４，２６５８，１６０４，１５０８，１４９２，１３８４，１３４５，１２２１，１１６４，１１１７，１０５９，１０００；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２１．２０（１００％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋）。
（合成２５）
３，６−ビス−ピペリジノキサンテン二塩酸塩
３，６−ビス−ピペリジノキサンテン二塩酸塩
Ｈ２ＳＯ４（９００μｌ、９８％）を水（１００μｌ）に加え、この混合物を室温まで冷却した。５，５’−ビス−ピペリジノ−２，２’−メタンジイル−ジ−フェノール（３５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら少しずつ加えた。次いでこの混合物を窒素下で、１４０℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、その後、氷水（５ｃｍ３）を加えた。この混合物を、温度を２０℃よりも低く保って、水酸化ナトリウム（４０％）をゆっくり加えることによって中和した。得られたピンク色の沈殿物を濾過によって集め、水（２×５ｃｍ３）で洗浄した。この中間体を、メタノール（５ｃｍ３）およびＨＣｌ（６００μｌ、３２％）の溶液に加え、均一になるまで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体を真空下で一晩乾燥し、生成物を紫色の固体（２９８ｍｇ、７４％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），４．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．６４−３．４７（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），２．２０−１．８９（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ２），１．７７−１．５７（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９５１，２５２２，１６１３，１５０４，１４７９，１４４７，１４１２，１３００，１２７２，１２２５，１１９８，１１５４，１１１９；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．２３（１００％，［Ｍ−ＨＣｌ２］＋）。
（合成２６）
２，６，１０−トリス−ジエチルアミノ−４，８，１２−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩
Ｌａｕｒｓｅｎ，Ｂ．Ｗ．、Ｋｒｅｂｓ，Ｆ．Ｃ．、Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．Ｆ．、Ｂｅｃｈｇａａｒｄ，Ｋ．、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｂ．、Ｈａｒｒｉｔ，Ｎ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９８年、第１２０巻、１２２５５頁。
トリス−（２，４，６−トリメトキシフェニル）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＰｈＬｉ（２０ｃｍ３、３５．７１ｍｍｏｌ、１．８Ｍ ジブチルエーテル）を、Ｎ２下で、乾燥ベンゼン（２０ｃｍ３）中のトリメトキシベンゼン（５．００ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）に加えた。この反応液を室温で５日間撹拌した。ベンゼン（３０ｃｍ３）中の炭酸ジエチル（１．１７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を３日間加熱して還流させ、その後、室温まで冷却した。この反応混合物をＮａＯＨ（６０ｃｍ３、１Ｍ）の中へと注ぎ込んだ。この混合物を、ジエチルエーテル（３×４０ｃｍ３）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。ＨＢＦ４（２．３ｃｍ３、４８％）をこの溶液に加え、得られた沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥した。この固体をＣＨ３ＣＮ（３０ｃｍ３）に溶解し、当該生成物の沈殿が生じるまでＨ２Ｏを加えた。このバルク溶液をデカンテーションし、残渣を真空下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー［１：９ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．２）］により、生成物を緑色の固体（１．６８ｇ、２８％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．０４（６Ｈ，ｓ，６ＡｒＨ），３．９７（９Ｈ，ｓ，３ＯＣＨ３），３．５７（１８Ｈ，ｓ，６ＯＣＨ３）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９４１，１５９４，１５６０，１４７４，１４２０，１２６０，１２２９，１１６６，１１１８，１０８４，１０６０，１０２２；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２１（１００％，［Ｍ−ＨＢＦ４］＋）。
トリス（４−ジエチルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
トリス−（２，４，６−トリメトキシフェニル）カルベニウムテトラフルオロホウ酸塩（２７０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｃｍ３）に溶解した。ジエチルアミン（７．５６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で９日間撹拌した。次いで、この混合物をＫＰＦ６の水溶液（２０ｃｍ３、０．２Ｍ）の中へと注ぎ込んだ。次いでこの混合物を室温で１時間撹拌し、濾過によって集め、真空下で乾燥し、生成物を緑／青色の固体（２９５ｍｇ、８４％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．７１（６Ｈ，ｓ，６ＡｒＨ），３．６０−３．２１（３０Ｈ，ｍ，６ＯＣＨ３および６ＣＨ２），１．２４（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１６３．３，１５３．９，１１４．９，８８．４，５６．０，４５．２，１３．０（１炭素不明）；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７４，１５９５，１５０７，１４５８，１３８６，１３４０，１２６９，１１２４，１０７６，８４３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３６．４０（１００％，［Ｍ−ＨＰＦ６］＋）。
２，６，１０−トリス−ジエチルアミノ−４，８，１２−トリオキサトリアンギュレウムヘキサフルオロリン酸塩
トリス（４−ジエチルアミノ−２，６−ジメトキシフェニル）カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＬｉＩ（４２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｃｍ３）に加えた。この混合物をＮ２下で、１７０℃で４時間加熱した。この反応液を、一晩室温まで放冷し、その後、ＫＰＦ６の水溶液（１２５ｃｍ３、０．２Ｍ）の中へと注ぎ込んだ。得られた橙色の沈殿物を濾過によって集め、次いでＤＣＭ（１００ｃｍ３）に溶解した。この溶液をＫＰＦ６の水溶液（２×３０ｃｍ３、０．２Ｍ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［１：２ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（Ｒｆ：０．３５）］により、生成物を橙色の固体（９６ｍｇ、４７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．４５（６Ｈ，ｓ，６ＡｒＨ），３．５３（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，６ＣＨ２），１．２４（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６ＣＨ３）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１５５．８，１５０．３，９４．３，９４．２，４６．０，１２．３；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９７７，１６４７，１６０５，１５０９，１４４６，１３４９，１２８１，１１３９，８４３；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．２７（１００％，［Ｍ−ＨＰＦ６］＋）。
（合成２７）
３−ジエチルアミノ−７−ジメチルアミノフェナジニウム塩化物
３−ジエチルアミノ−７−ジメチルアミノフェナジニウム塩化物
Ｄ．Ｆ．Ｇｌｏｓｔｅｒ、Ｌ．Ｃｉｎｃｏｔｔａ、Ｊ．Ｗ．Ｆｏｌｅｙ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第３６巻、２５頁から改変した。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００ｃｍ３）中の希ＨＣｌ（７００μｌ、３２％）にゆっくり加えた。この混合物が均一になるまで、この混合物を撹拌した。メタノール（６０ｃｍ３）中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド（１．３２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、次いで重クロム酸カリウムの飽和水溶液（２ｃｍ３）を加えた。この混合物を１５分間還流させた。この混合物を冷却し、水（２００ｃｍ３）で希釈し、塩化水素酸（１Ｍ）で酸性にし、次いでクロロホルム（６×３０ｃｍ３）で抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、目的物質を緑色の固体（４５１ｍｇ、２２％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２ＡｒＨ），７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），６．９７（２Ｈ，ｓ，２ＡｒＨ），３．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＣＨ２），３．１３（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．２６（６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５（２６％，［Ｍ−Ｃｌ］＋），３２４（１００％）。
（合成２８）
３−ジエチルアミノ−７−ジメチルアミノオキサジニウム過塩素酸塩
３−ジエチルアミノ−７−ジメチルアミノオキサジニウム過塩素酸塩
Ａ．Ｋａｎｉｔｚ、Ｈ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、９２３頁による手順から改変した。
３−ジエチルアミノフェノール（１．１０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロソアニリン（１．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）および過塩素酸（１ｃｍ３）を一緒に、エタノール（３０ｃｍ３）中で５分間加熱した。この反応液を室温まで放冷した。得られた固体を濾過によって集め、真空下で一晩乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１：９ メタノール／ジクロロメタン）により、生成物を緑色の固体（１８４ｍｇ、７％）として得た。
δＨ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６−７．７１（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），７．１９−７．１４（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），６．９８−６．９５（２Ｈ，ｍ，２ＡｒＨ），３．７５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＣＨ２），３．４３（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ３），１．３９（６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９６（１００％，［Ｍ−Ｃｌ］＋）。
（実施例２ − 活性および治療指数）
Ｂ５０を確立するためのインビトロアッセイ
これは、国際公開第９６／３０７６６号パンフレットに詳細に記載されている。手短に言えば、固相基材に吸着された、コア反復ドメインに対応するタウの断片は、可溶性の全長タウを捕捉して高い親和性でタウに結合することができる。この結合によって、凝集したタウ分子のタンパク質分解性消化に対する安定性がもたらされる。このプロセスは自己伝播性であり、プロトタイプの医薬品によって選択的にブロックすることができる。
より具体的に言えば、炭酸塩緩衝液（ｐＨ ９．６）の中で希釈した切断されたタウ（残基２９７〜３９０；ｄＧＡ）をアッセイプレートに結合し、全長タウ（Ｔ４０）を水相として加えた。この水相の結合緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０および１％ゼラチンを含有していた。結合されたタウは、ｍＡｂ ４９９を使用して検出した。このｍＡｂ ４９９は、水相の全長タウの中のＮ末端エピトープを認識するが、固相に結合された切断されたタウ断片を認識することはできない。
タウ−タウ結合を５０％阻害するために必要とされる化合物の濃度は、Ｂ５０値と呼ばれる。
ＥＣ５０を確立するための細胞ベースのアッセイ
このプロセスは、国際公開第０２／０５５７２０号パンフレットにより詳細に記載されている。要するに、線維芽細胞（３Ｔ６）は、誘導性プロモーターの制御下で全長タウ（「Ｔ４０」）、および構成レベルの低いＰＨＦ−コアタウ断片（１２ｋＤ断片）を発現する。Ｔ４０発現が誘導されるとき、Ｔ４０はその細胞内で凝集依存的短縮化を受け（Ｎ末端ではほぼアミノ酸２９５、Ｃ末端ではほぼアミノ酸３９０）、これにより、より高いレベルの１２ｋＤ ＰＨＦ−コアドメイン断片を生成する。この１２ｋＤ断片の生成は、タウ凝集阻害剤によって用量依存的にブロックすることができる。実際、細胞内でのこの１２ｋＤ断片のタンパク質分解による生成に関する、化合物の阻害活性の定量化は、インビトロでのタウ−タウ結合の阻害を記述する同じパラメータによって完全に記述することができる。つまり、細胞内でのこの１２ｋＤ断片のタンパク質分解による生成の程度は、反復ドメインによるタウ−タウ結合の程度によって完全に決定される。その細胞内の関連するプロテアーゼの利用可能性は、制限するものではない。
結果は、１２ｋＤの断片の生成が５０％阻害される濃度として表される。これはＥＣ５０値と呼ばれる。
細胞における毒性 − ＬＤ５０および治療指数（ＲｘＩ）
ＥＣ５０を評価するために使用した細胞ベースのアッセイで、本願明細書に記載される化合物の毒性を評価した。残っている細胞の溶解後に、製造業者の取扱説明書に従って乳酸デヒドロゲナーゼアッセイキットＴＯＸ−７（Ｓｉｇｍａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用することにより、当該化合物に２４時間曝露した後の細胞数によって毒性を測定した。あるいは、同じく製造業者の取扱説明書に従ってＰｒｏｍｅｇａ ＵＫ製のキット（ＣｙｔｏＴｏｘ ９６）を使用した。
治療指数（ＲｘＩ）を次のように算出した：ＲｘＩ＝ＬＤ５０／ＥＣ５０。
参考文献：
以下の参考文献を、参照によりその全体を本願明細書に援用する。
米国特許第３，９３２，４１５号明細書
独国特許第６５２８２号明細書
特開２０００／３４４６８４号公報
国際公開第９６／３０７６６号パンフレット
国際公開第０２／０５５７２０号パンフレット
国際公開第０２／０７５３１８号パンフレット
Ａｌｂｅｒｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９４７年、２４４頁。
Ｂｉｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１８９４年、第２７巻、３２９９頁。
Ｂｉｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｆｕｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ、１８９６年、第５４巻、２１７頁。
Ｂｏｎｄａｒｅｆｆ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ｅｘｐｅｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９４年、第５３巻、第２号、１５８−１６４頁。
Ｂｒａａｋら、「Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、「Ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ： Ａｇｉｎｇ ｔｏ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」中、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ．編集、２００３年、１４９−１８９頁。
Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６２年、第２７巻、２２６３頁。
Ｆｌａｍｅｎｔら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９９０年、第５１６巻、１５−１９頁。
Ｇｏｅｄｅｒｔら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１９８９年、第８巻、３９３−３９９頁。
Ｇｏｅｄｅｒｔら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９８９年、第３巻、５１９−５２６頁。
Ｇｌｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第３６巻、２５頁。
Ｈａｌｅｙ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７年、第１４巻、６８３頁。
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Claims (24)

  1. タウオパチーまたはタウタンパク質凝集の疾患の処置または予防のための医薬であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬品：
    （式中、
    Ｘ−は対イオンであり、
    前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物である場合、
    ＹはＯであり、かつ、ＺはＮもしくはＣ−Ｒ５であるか、または
    ＹはＮＨであり、かつＺはＮであるか、または
    ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５であり、
    前記化合物が、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物である場合、
    ＹはＯまたはＳであり、
    −Ｒ１、および−Ｒ２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ３および−Ｒ４は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ９、および−Ｒ１０は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ９および−Ｒ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ１１および−Ｒ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ５は独立に、−Ｈ、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されている飽和Ｃ１〜６アルキル、または非置換であるかもしくは１以上の置換基−Ｒ５Ａで置換されているフェニルであり、
    各−Ｒ５Ａは独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＲ６、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ６、−ＮＲ６ ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選択され、
    各−Ｒ６は独立に、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
    −Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、−Ｈ、飽和Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１〜４アルキルから選択され、
    加えて、ＺがＣ−Ｒ５でありかつＲ５がフェニルである場合、−Ｒ７および−Ｒ８は、各々独立に、前記Ｒ５に結合されている架橋基、Ｗであってもよく、
    ＷはＯ、ＮＲ１７、Ｓ、またはＣ（Ｒ１７）２であり、各Ｒ１７は独立に、Ｈ、飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキル、およびＲ５Ａから選択され、
    −Ｒ１３ａ、−Ｒ１３ｂ、−Ｒ１４ａ、−Ｒ１４ｂ、−Ｒ１５ａ、−Ｒ１５ｂ、−Ｒ１６ａ、および−Ｒ１６ｂは、各々独立に、Ｈおよび飽和脂肪族Ｃ１〜４アルキルから選択される）
    であるが、
    ただし前記化合物は３，６−ビス−ジメチルアミノキサンチリウム塩化物（ＤＭＡＸＣ）ではない、医薬品。
  2. Ｘ−は、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＺｎＣｌ３ −、ＦｅＣｌ４ −およびＰＦ６ −からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬品。
  3. −Ｒ５は−Ｈである、請求項１または請求項２に記載の医薬品。
  4. 前記化合物は、式（Ｉｃ）の化合物：
    （式中、ＸおよびＲ５は請求項１に記載のとおりである）
    である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品。
  5. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬品。
  6. 前記化合物は式（ＩＩａ）の化合物：
    （式中、
    Ｘ−は対イオンであり、
    −Ｒ９、および−Ｒ１０は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ９および−Ｒ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々独立に、飽和Ｃ１〜６アルキルであるか、または−Ｒ１１および−Ｒ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、飽和Ｃ３〜７複素環を形成し、
    −Ｒ５は、請求項１に記載のとおりである）
    である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品。
  7. −Ｒ９、−Ｒ１０、−Ｒ１１および−Ｒ１２は、各々−Ｅｔである、請求項６に記載の医薬品。
  8. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬品。
  9. 前記化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物：
    （式中、
    ＹはＯもしくはＮＨであり、かつＺはＮであるか、または
    ＹはＳであり、かつＺはＣ−Ｒ５であり、
    Ｘ−、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｒ５、−Ｒ７および−Ｒ８は、請求項１に記載のとおりである）
    である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品。
  10. −Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、および−Ｒ４は、各々−Ｍｅである、請求項９に記載の医薬品。
  11. −Ｒ７および−Ｒ８の各々は、−Ｈである、請求項９または請求項１０に記載の医薬品。
  12. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬品。
  13. 前記化合物は、式（ＶＩ）：
    （式中、Ｘ−、Ｙ、Ｗ、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４および−Ｒ５Ａは、請求項１に記載のとおりである）
    の化合物である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬品。
  14. 各Ｗは独立にＯである、請求項１３に記載の医薬品。
  15. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬品。
  16. 前記化合物は、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬品。
  17. 患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球−黒質−ルイ体変性（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀性グレイン型認知症（ＡｇＤ）、ボクサー認知症（ＤＰ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、サンフィリッポ症候群Ｂ型、ムコ多糖症ＩＩＩ Ｂ型（ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ）、筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１もしくはＤＭ２、または慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）の処置もしくは予防の方法における使用のための医薬品であって、前記化合物は請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物である、医薬品。
  18. 前記処置または予防は、コリンエステラーゼ阻害剤を用いた処置、またはドネペジル（アリセプト（商標））、リバスチグミン（エクセロン（商標））、もしくはガランタミン（レミニール（商標））を用いた処置、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いた処置、またはメマンチン（エビクサ（商標）、ナメンダ（商標））を用いた処置、またはムスカリン受容体刺激薬を用いた処置、またはβアミロイドへのアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの阻害剤を用いた処置をさらに含む、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の医薬品。
  19. 患者におけるタウオパチー状態の処置もしくは予防の方法、または
    患者におけるタウタンパク質凝集の疾患の処置もしくは予防の方法、または
    患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）、グアム−ＡＬＳ症候群、淡蒼球−黒質−ルイ体変性（ＰＮＬＤ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、嗜銀性グレイン型認知症（ＡｇＤ）、ボクサー認知症（ＤＰ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、亜急性硬化性汎脳炎（ＳＳＰＥ）、ＭＣＩ、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、サンフィリッポ症候群Ｂ型、ムコ多糖症ＩＩＩ Ｂ型（ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ）、筋緊張性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１もしくはＤＭ２、または慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）の処置もしくは予防の方法
    における使用のための、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の医薬品。
  20. 前記処置または予防は、コリンエステラーゼ阻害剤を用いた処置、またはドネペジル（アリセプト（商標））、リバスチグミン（エクセロン（商標））、もしくはガランタミン（レミニール（商標））を用いた処置、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬を用いた処置、またはメマンチン（エビクサ（商標）、ナメンダ（商標））を用いた処置、またはムスカリン受容体刺激薬を用いた処置、またはβアミロイドへのアミロイド前駆体タンパク質のプロセシングの阻害剤を用いた処置をさらに含む、請求項１９に記載の医薬品。
  21. ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてタウタンパク質の凝集を逆戻りさせるまたは阻害する方法であって、前記凝集体またはタンパク質を請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の前記化合物と接触させることを含む、方法。
  22. タウタンパク質症の診断または予後診断の方法における使用のための医薬品であって、前記医薬品は請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の前記化合物を含み、前記化合物は、１以上の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されている、医薬品。
  23. 患者のタウタンパク質症の診断または予後診断における使用のための診断用または予後診断用試薬の製造における化合物の使用であって、前記化合物は請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物であり、前記化合物は、１以上の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されている、使用。
  24. 非ヒト動物におけるタウタンパク質もしくは凝集したタウタンパク質を標識または検出する方法であって、
    前記タウタンパク質または凝集したタウタンパク質を、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の前記化合物と接触させる工程であって、前記化合物は、１以上の検出可能な標識を組み込み、これらに接合され、これらとキレート化され、またはこれらと別の態様で結合されている工程と、
    任意に、タウタンパク質（または凝集したタウタンパク質）に結合された前記化合物の存在および／または量を検出する工程と
    を含む方法。
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