KR20210056386A - 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 - Google Patents
신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210056386A KR20210056386A KR1020217010013A KR20217010013A KR20210056386A KR 20210056386 A KR20210056386 A KR 20210056386A KR 1020217010013 A KR1020217010013 A KR 1020217010013A KR 20217010013 A KR20217010013 A KR 20217010013A KR 20210056386 A KR20210056386 A KR 20210056386A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nodules
- patient
- network
- correlation
- data
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 98
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 123
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 51
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 29
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 204
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 128
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 95
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 72
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 65
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 61
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 claims description 50
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 48
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 45
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 claims description 43
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 claims description 35
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 35
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 claims description 31
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 claims description 31
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 16
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 claims description 11
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229940122777 Tau aggregation inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 36
- SPCMQFLNOVTUBM-UHFFFAOYSA-N [7-(dimethylazaniumyl)-10h-phenothiazin-3-yl]-dimethylazanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=C([NH+](C)C)C=C2SC3=CC([NH+](C)C)=CC=C3NC2=C1 SPCMQFLNOVTUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 28
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 23
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 19
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 13
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 12
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 9
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 8
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 8
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 5
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical group C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 4
- 101150037665 ACH1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- QTWZICCBKBYHDM-UHFFFAOYSA-P [7-(dimethylazaniumyl)-10H-phenothiazin-3-yl]-dimethylazanium Chemical group C[NH+](C)c1ccc2Nc3ccc(cc3Sc2c1)[NH+](C)C QTWZICCBKBYHDM-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 3
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 3
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 3
- 238000003012 network analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- LZILOGCFZJDPTG-UHFFFAOYSA-N 10h-phenothiazine-3,7-diamine Chemical compound C1=C(N)C=C2SC3=CC(N)=CC=C3NC2=C1 LZILOGCFZJDPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032542 Pathological Protein Aggregation Diseases 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000002582 magnetoencephalography Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000007637 random forest analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012706 support-vector machine Methods 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 208000027647 Cerebral Cortical Thinning Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 description 1
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000030251 communication disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000007166 healthy aging Effects 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005238 principal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/20—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves
- A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
- A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
- A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
- A61B5/372—Analysis of electroencephalograms
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
- G06N20/00—Machine learning
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/70—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for mining of medical data, e.g. analysing previous cases of other patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
- G16H70/60—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to pathologies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Psychology (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
신경 약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 방법, 환자가 하나 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성을 결정하는 방법 및 이를 위한 시스템이다. 환자의 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계; 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 네트워크를 생성하는 단계로서, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하며, 여기서 네트워크는 환자의 뇌 내의 전기적 활성의 유동을 표시하는 단계; 각 결절에 대해, 결절의 연결 개수 및/또는 강도의 차이 및 결절 외부의 연결 개수 및/또는 강도를 계산하는 단계; 및 계산된 차이를 사용하여 환자가 하나 이상의 신경학상 장애를 일으킬 가능성을 결정하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 신경인지 장애를 조사하는 네트워크 방법의 적용에 관한 것이다.
하위-단위가 상호 연결된 복잡한 네트워크인 인간 뇌 모델은 정상 뇌 체계에 대한 이해를 향상시켰으며, 신경 장애의 기능적 변화를 설명할 수 있게 했다. 이러한 하위-단위는 소위 뇌 모듈, 즉 내부에 고밀도로 연결된 영역이 있는 그룹, 및 그룹 간 저밀도의 연결이 있다. 뇌의 모듈식 체계는 공간적으로 분리된 신경 프로세스 간에 효율적인 통합이 이루어지도록 하며, 이는 다양한 인지 및 행동 기능을 지원하는 것으로 제안되어 왔다. 뇌 네트워크의 변화는 알츠하이머 질환(AD) 및 행동 변이 전두 측두엽 치매(bvFTD) 환자를 식별하는데 도움을 줄 수 있다.
예를 들어, T1-가중 자기 공명 영상(MRI)의 생체 내 측정으로 얻은 피질 영역의 부피 또는 두께의 쌍별 상관 관계를 조사한 건강 및 질병의 구조적 네트워크 연구를 통해 정신 분열증 환자에서 피질 영역의 부피가 변한다는 것이 확인되었다. 이 접근법은 정신 분열증 환자에서 피질 영역의 부피 변화를 밝힘으로써 임상적 관련성을 보여주었다. 그러나 부피 측정은 피질 두께 (CT)와 표면적 (SA)의 곱을 나타내는 것으로 근본적인 차이에 혼동을 줄 수 있다. 구체적으로, 피질 두께의 변화는 질환이 피질층 내에서 세포의 크기, 밀도 및 배열을 어떻게 변경하는지에 대한 통찰력을 제공하는 것인 한편, 표면적의 변화는 병든 뇌의 열 그룹 간의 기능 통합 장애에 관한 정보를 제공한다.
이전에는 신경약학적 개입의 효과를 모니터링하기 위해 전체 뇌 또는 엽의 부피가 사용되었다. 그러나 이것은 비교적 저급한 수준의 분석이다.
뇌를 이해하는데 네트워크를 사용하는 또 다른 예로서, WO 2017/118733 (전체 내용이 여기에 참조로 포함됨)에서 논의된 바와 같이, 환자로부터 수집된 EEG 데이터는 뇌의 강도와 뇌 내 전기적 유동의 방향성을 검출하도록 사용될 수 있다.
2017년 9월 7-8일, 제6회 캠브릿지 신경과학 심포지움, 건강과 질병의 신경 네트워크에서 Vuksanovic et al.은 "알츠하이머 질환 및 뇌엽에 걸친 행동 변이 전두 측두엽 치매에서 피질 두께 네트워크의 체계"라는 제목의 포스터를 발표했다.
2018년 3월 20-21일, 영국 런던 ARUK 회의에서 Vuksanovic et al.은 "알츠하이머 질환 및 행동 변이 전두 측두엽 치매에서 구조적 상관 관계 네트워크의 발산 변화"라는 제목의 추가 포스터를 발표했다.
2018년 6월 25일, 에든버러에서 열린 제10회 시냅스 연례 과학 회의에서Vuksanovic, V는 "알츠하이머 질환(AD) 및 행동 변이 전두 측두엽 치매(bvFTD)에서 피질 두께 및 표면적의 구조적 상관 관계 네트워크의 모듈식 체계"라는 제목의 발표를 했다.
신경 약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 방법, 환자가 하나 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성을 결정하는 방법 및 이를 위한 시스템을 제공한다. 환자의 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계; 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초하여 네트워크를 생성하는 단계로서, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하며, 여기서 네트워크는 환자의 뇌 내의 전기적 활성의 유동을 표시하는 단계; 각 결절에 대해, 결절의 연결 개수 및/또는 강도의 차이 및 결절 외부의 연결 개수 및/또는 강도를 계산하는 단계; 및 계산된 차이를 사용하여 환자가 하나 이상의 신경학상 장애를 일으킬 가능성을 결정하는 단계를 포함한다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 신경약학적 개입(neuropharmacological intervention)에 대한 환자의 반응을 결정하는 방법을 제공한다:
신경약학적 개입 이전에 복수의 환자로부터 구조적 신경학상 데이터(structural neurological data)를 확보하는 단계로, 상기 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역(cortical regions)의 물리적 구조(physical structure)를 나타냄;
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절(structure nodes)을 배정하는 단계; 및 상기 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계(pair-wise correlations)를 결정하는 단계에 의해 상기 구조적 신경학상 데이터로부터 제1 상관 관계 행렬( first correlation matrix)을 생성하는 단계;
신경약학적 개입 이후에 복수의 환자로부터 추가의 구조적 신경학상 데이터를 확보하는 단계로, 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타냄;
상기 추가의 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터로부터 제2 상관 관계 행렬(second correlation matrix)을 생성하는 단계; 및
제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교한 다음, 신경약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 단계.
이제 본 발명의 선택적인 특징이 설명될 것이다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 임의의 측면과 조합하여 적용할 수 있다.
상관 관계 행렬은 구조적 상관 네트워크가 생성되어 행렬로 표현될 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 환자의 반응은 예를 들어, 신경인지 질환에 대한 치료에서 약제의 효능을 평가하는 임상시험상에 있을 수 있다. 따라서 환자 그룹(복수의 환자)은 질환을 가진 것으로 진단을 받은 치료 그룹이거나 대조('정상') 그룹일 수 있다. 궁극적으로 상기 약제의 효능은 본 발명에 따라 결정된 환자 그룹 반응에 전체적으로 또는 부분적으로 기초하여 평가될 수 있으며, 선택적으로, 상기 개입을 받지 않은 비교 그룹과 비교될 수 있다.
상기 측정 또는 확보된 물리적 구조는 피질의 두께 및/또는 표면적일 수 있다. 상기 피질의 두께 및/또는 표면적에 대한 값은 구조적 신경학상 데이터로부터 얻은 평균값일 수 있다. 상기 구조적 신경학상 데이터는 자기 공명 영상(MRI) 데이터 또는 각 환자에 대한 컴퓨터 단층 촬영 데이터로부터 확보될 수 있다. 상기 구조적 신경학상 데이터와 추가의 구조적 신경학상 데이터는 서로 다른 시점에서 얻어진다. 본원에서 논의된 바와 같이, 상기 구조적 신경학상 데이터는 각 환자에 대한 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영 또는 양전자 방출 단층 촬영을 통해 확보될 수 있다. 이러한 기술은 그 자체로 당업자에게 잘 알려져 있다.- Mangrum, Wells, et al. MRI 원리의 듀크 검토: 사례 검토 시리즈 전자책. Elsevier Health Sciences, 2018 및 "표준화된 저-해상도 전자기 단층 촬영 (sLORETA): 기술적 세부 사항" Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002:24 Suppl. D:5-12; Pascual-Marqui RD 등
상기 복수의 피질 영역은 적어도 60 또는 적어도 65일 수 있다. 예를 들어, 68이다. 피질 영역은, 예를 들어, 데시칸-킬리아니 뇌 지도(Desikan-Killiany Atlas)(Desikan et al. 2006)에 의해 제공된 것일 수 있다.
상기 p-값은 복수의 개체에 걸쳐 각 쌍별 상관 관계에 대해 결정될 수 있고, 유의 수준과 비교될 수 있으며, 오직 유의 수준 미만의 p-값만이 해당 상관 관계 행렬을 생성하도록 사용된다. 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에서, 각 구조 결절의 해당값은 기준값과 비교될 수 있으며 공분산이 결정될 수 있다. 유의 수준은 알파('α')로 언급될 수 있다.
제1 상관 관계 행렬 및 상기 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 제1 상관 관계 행렬의 역 상관 관계(inverse correlations) 개수 및/또는 밀도를 제2 상관 관계 행렬의 역 상관 관계 개수 및/또는 밀도와 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 비교시, 동일한 엽에 상응하는 구조 결절 그룹이 식별될 수 있으며, 제 1 상관 관계 행렬 및 제 2 상관 관계 행렬 간에 비교는 동일한 엽을 사용할 수 있다.
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계는 상동 또는 비-상동 엽에 상응하는 구조 결절을 함유하는 그룹을 정의하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 구조 결절의 상이한 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 달리 말하면, 제1 및 제2 상관 관계 행렬은 비-상동인 구조 결절 쌍 간에 상관 관계를 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 각각 전두엽(전방 결절)과 두정엽 및 후두엽(후방 결절)에 위치한 구조 결절 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 효능을 보인 신경약학적 개입의 예시에서, 전방 및 후방 결절 사이의 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 역 상관 관계가 보상적 연결 공식을 나타내는 것으로 가정되므로, 한 결절의 위축은 기능적으로 연결되어 있는 결절의 비대와 연관되어 있어, 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도의 감소는 보상적 연결의 개수 감소를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
***
일반적으로, 상기 신경인지 질환 또는 인지장애는 치매, 예를 들어 타우병증을 유발하는 신경퇴행성 장애이다.
상기 환자는 신경인지 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 또는 행동 변이 전두 측두엽 치매로 진단되었을 수 있다. 상기 질환은 경증 또는 중등도 알츠하이머 질환일 수 있다. 상기 질환은 경증 인지 장애일 수 있다. 그러나 본원에 기재된 본 발명자들 발명은 기타 신경인지 질환에도 또한 적용될 수 있다.
타우병증 및 기타 신경인지 질환의 진단 기준 및 치료는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2018/019823 및 그에 인용된 참고 문헌에 논의되어 있다.
상기 질환은 행동 변이 전두 측두엽 치매(bvFTD)일 수 있다. bvFTD의 진단 기준 및 치료는 예를 들어 WO2018/041739 및 그에 인용된 참고 문헌에 논의되어 있다.
여기에 설명된 바와 같이, 구조적 네트워크 장애의 토폴로지(topology)는 이 두 질환 상태(AD 및 bvFTD)에서 다르며 둘 모두는 정상적 노화와 차이가 있다. 정상적 노화의 변화는 특성상 전역에 걸쳐 나타나고, bvFTD 및 AD의 각각 전두-측두엽 및 측두-두정엽에 제한되지 않으며 전역 상관 관계 강도 및 특히 역 상관 관계에 의해 정의되는 비-상동 내부-엽 연결성에서 모두 증가하는 것으로 나타난다.
상기 변화는 특성상 적응으로 보여지며, 이는 기능적으로 연결된 결절에서 해당 장애를 보상하기 위하여 피질의 두께 및 표면적이 증가되도록 조정된 것을 반영한다. 상기 효과는 bvFTD의 피질 두께 네트워크와 AD의 표면적 네트워크에서 보다 더 두드러졌다.
본 발명자들은 정상적인 노인 대조군과 두 가지 형태의 치매를 구별하는 중요한 변화는 병리로 인한 손상에 대한 기능적 적응 또는 보상과 연관될 수 있는 전방 및 후방 뇌 영역을 연결하는 중요한 역 상관 관계 네트워크의 발생이라는 것을 확인하였다. 구체적으로, 역 상관 관계가 보상적 연결 형성을 나타내는 것으로 가정되므로, 한 결절의 위축은 기능적으로 연결되어 있는 결절의 비대와 연관되어, 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도의 감소는 보상적 연결의 개수 감소를 나타낸다는 것을 알 수 있을 것이다.
따라서, 신경약학적 개입이 효능을 나타낸다면, 네트워크 체계는 정상(비-질환) 비교군에서 관찰되는 체계로 되돌아갈 것으로 예상된다. 상태가 충분히 초기 단계에서 치료된다면 네트워크 체계는 정상 대조군과 완전히 동등한 상태로 되돌아갈 수 있다. 따라서, 상기 방법은 질환 변경 치료(disease modifying treatments)와 증상 치료(symptomatic treatments)를 구별하는 객관적인 수단을 제공한다: 증상 치료는 비정상적인 네트워크 구조를 강화시키고 실제로 (예를 들어) 프리온-유사 질환 과정이 건강한 뇌 영역으로 전파되는 위험을 심화시킬 수 있다. 반대로 질환 변경 약제는 반대 방향으로 작용하여 병리에 영향을 받는 영역의 기능을 정상화시켜 상대적으로 덜 손상된 뇌 영역의 보상 입력에 대한 요구를 감소시킨다.
본원의 개시 내용에 비추어 볼 때, 구조적 또는 네트워크 체계의 분석은 임상 시험에서 더 많은 영향력을 제공하는 것에서 특별한 유용성이 있으므로, 더 적은 수의 개체 및 더 짧은 치료 시간으로 임상시험이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다. 특히, 경증 알츠하이머 질환, 경증 인지장애 및 경증-이전 인지장애 등과 같은 질환에서 임상시험 종점(인지 및 기능)은 상대적으로 둔감할 수 있으므로 많은 수의 개체 및/또는 더 긴 기간이 필요하다. (W02009 / 060191 참조).
따라서, 일반적으로, 신경약학적 개입은 약학적 개입이다.
신경약학적 개입은 증상 치료일 수 있다. 이러한 화합물은 아세틸콜린 에스테라제 억제제(AChEls)-이는 타크린, 도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민를 포함한다. 추가 증상 치료는 메만틴이다. 이러한 치료는 WO2018 / 041739에 설명되어 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 본 발명자들은 보상 네트워크 (이러한 치료를 받은 환자 그룹에 존재하는 비-상동 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도)의 증가를 발견했다.
신경약학적 개입은 증상에 대한 약제가 아니라 질환을 변경하는 약제일 수 있다. 이러한 치료는 예를 들어 환자가 적극적인 치료를 철회할 때 발생하는 현상에 기초하여 구별될 수 있다. 증상에 대한 약제는 기본적인 질환 과정에 영향을 주지 않고 질환의 증상을 연기하고 초기 치료 기간 후 장기적인 감소 비율을 변화시키지 않는다 (또는 적어도 개선되지 않음). 철회 후 환자가 치료를 받지 않았을 때로 되돌아 간다면 그 치료는 증상에 대한 치료로 간주된다(Cummings, JL (2006) Challenges to demostrating disease-modifying effects in Alzheimer 's disease Clinics. Alzheimer 's and Dementia, 2 : 263-271).
예를 들어, 질환 변경 치료는 3,7- 디아미노페노티아진(3,7-diaminophenothiazine, DAPTZ) 화합물과 같은 병리학적 단백질 응집 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 WO2018/041739, W02007/ 110627 및 WO2012/107706에 기재되어 있다. 후자는 류코-메틸티오니늄 메실레이트(leuco-methylthioninium mesylate (LMTM; USAN name : hydromethylthionine mesylate))라고도 알려진 류코-메틸티오니늄 비스(하이드로메탄설포네이트)(leuco-methylthioninium bis (hydromethanesulfonate))를 설명한다.
그들이 정의하는 DAPTZ 화합물과 관련된 모든 WO 공개특허의 내용은 구체적으로 상호 참조에 의해 포함된다.
LMTM을 사용한 치료는 보상적 네트워크 상관 관계(특히 비-상동성, 양성 및 역 상관 관계)를 줄이는 것으로 나타났다.
신경약학적 개입은 질환 변형 약제일 수 있고, 효능은 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬의 전방 뇌 영역과 후방 뇌 영역 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도 감소에 의해 확립될 수 있다.
따라서, 효능을 나타내는 신경약학적 개입(예를 들어, 질환 변경 치료)의 예시에서 전방 및 후방 결절 사이의 역 상관 개수 및/또는 밀도가 감소한다는 결론을 내릴 수 있다.
본 발명은 또한 환자 집단에서 병리로 인한 손상에 대한 기능적 적응 또는 보상을 식별하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 "인지 예비(cognitive reserve)"를 조사하도록 사용될 수 있다. 본 발명은 기존의 진단 또는 예후 조치와 함께 사용될 수 있다. 이러한 조치는 알츠하이머 질환 평가 척도-인지 하위 척도(ADAS-Cog), 국립 신경 및 의사 소통 장애 및 뇌졸중 연구소-알츠하이머 질환 및 관련 장애 협회(NINCDS- ADRDA), 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼, 4th Edn(DSMIV) 및 임상 치매 등급(CDR) 척도를 포함한다.
위에서 설명한 바와 같이, 신경약학적 개입에 대한 환자 반응을 결정하는 방법은 신경약학적 개입의 임상시험에서 다른 환자 코호트를 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 환자 그룹에서 신경약학적 개입의 효과를 결정하기 위한 것일 수 있다. 상기 방법은 환자의 반응에 따라 환자 그룹을 정의하는데 사용될 수 있다(예 : 결정된 상관 관계/역 상관 관계). 환자 그룹은 신경약학적 개입의 이전 사용에 연관지어 확인될 수 있으며, 선택적으로 환자 반응에 적합한 추가 치료를 위해 선택될 수 있다.
***
제2 측면에 있어서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애(neurological disorders)를 유발할 가능성을 결정하는 방법을 제공한다:
환자 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계;
상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생성하는 단계로, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하는 단계; 및
상기 계산된 차이를 이용하여, 환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성을 결정하는 단계.
본 발명자들은 (예를 들어) 뇌 EEG를 이용한 아주 간단한 분석이 하나 또는 그 이상의 신경인지 질환 (예를 들어 AD)에 감수성이 있는 환자를 잠재적으로 확인하도록 사용될 수 있음을 보여주었다. 구체적으로, 그러한 개인 (환자 또는 개체, 용어는 서로 바꿔서 사용됨)은 후엽(posterior lobes)에 상대적으로 많은 수의 '싱크'('sink') 또는 상대적으로 강한 싱크가 있고, 측두엽(temporal lobes) 및/또는 전두엽(frontal lobes)에 상대적으로 많은 수의 '소스'('sources') 또는 상대적으로 강한 소스가 있다. 외관상 정상 또는 전구 상태인 개체에서, 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 그러한 위험을 결정하기 위해 일반적으로 사용되는 정신측정(psychometric measures)에 비해 보다 더 민감할 수있다.
***
이제 본 발명의 선택적인 특징이 설명될 것이다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 임의의 측면과 조합하여 적용할 수 있다.
환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성은 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성(susceptibility)이라고 할 수 있다. 상기 방법은 각 결절에 대한 상태를 정의하는 단계를 포함할 수 있으며, 결절은 계산된 차이에 기초하여 싱크 또는 소스로 정의된다.
상기 네트워크는 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(renormalized partial directed coherence network)일 수 있다. 상기 방법의 모든 단계는 오프라인, i.e. 환자에 라이브가 아닌으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 데이터 확보 단계는 환자로부터 이전에 기록된 데이터를 네트워크를 통해 수신함으로써 수행될 수 있다.
상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 뇌전도(electroencephalography) 데이터일 수 있다. 상기 뇌전도 데이터는 베타-밴드(β-band) 뇌전도 데이터일 수 있다. 상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 또한 뇌자도(magnetoencephalography) 데이터 또는 기능적 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging) 데이터일 수 있다.
환자의 감수성을 결정하는 단계는 기계 학습 분류기(machine learning classifier)를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 마코브 모델(Markov models)은 벡터 머신(vetor machines), 랜덤 포레스트(random forest) 또는 신경망(neural networks)을 지원한다.
상기 방법은 결절의 상태에 적어도 부분적으로 기초한 히트-맵(heat-map)을 생산하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기 히트-맵은 환자 뇌 내 싱크로 정의되는 결절 및/또는 소스로 정의되는 결절의 위치 및/또는 강도를 나타낸다. 정의되는 결절의 이러한 표현은 환자의 감수성을 판단하는데 도움(e.g. 인체 공학적으로)이 될 수 있다.
환자의 감수성을 결정할 때, 두정엽(parietal lobes) 및/또는 후두엽(occipital lobes) 내 소스의 개수 및/또는 강도 및 전두엽(frontal lobes) 및/또는 측두엽(temporal lobes) 내 싱크 개수 및/또는 강도를 비교할 수 있다. 실험적으로 하나 또는 그 이상의 신경퇴행성 질환 (및 특히 알츠하이머 질환)에 감수성이 있는 환자는 후엽 싱크의 강도가 상대적으로 높고, 측두엽 및/또는 전두엽 소스의 강도가 상대적으로 높은 것으로 나타났다.
상기 방법은 결절의 상태를 이용하여, 싱크 및 소스에 상응하는 뇌 내 결절의 위치 및/또는 강도에서 좌-우 비대칭 정도의 징후를 전달하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 신경학상 장애는 신경인지 질환일 수 있고, 알츠하이머 질환일 수 있다.
하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성은 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교하고/하거나, 측두엽 및/또는 전두엽의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교하여 결정될 수 있다. 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하고/하거나 결절의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과(예를 들어, '대조군' 개체 또는 위험이 낮은 것으로 확증된 개체 또는 이로부터 얻은 참조 데이터 (예: 과거 참조 데이터)에 기반 함)하는 경우, 환자는 감수성 위험이 높은 것으로 결정할 수 있다. 다른 방식으로, 보다 일반적으로, 감수성에 대한 결정은 환자가 뇌 내 다른 영역에 비해 한 영역에 보다 더 많은 및/또는 보다 더 강한 소스 및/또는 싱크를 가지고 있는지 여부에 기초할 수 있다. 예를 들어, 측두엽 및/또는 전두엽에 예상보다 더 많은 및/또는 보다 더 강한 소스가 있는 경우 및/또는 후엽에 대조군 개체의 데이터에 기초한 예상보다 환자가 더 많은 및/또는 더 강한 싱크를 가지는지 여부, 환자는 신경퇴행성 질환의 위험이 있는 것으로 결정될 수 있다. 이러한 대조군 개체 데이터는 기본 평가(base-line assessment) 후 장기 추적 모니터링(longitudinal monitoring)을 통해 확립되었을 수 있다.
본 발명자들은 증상 치료(들)가 비-약물 그룹에 비해 전두엽에서 나가는 활성을 증가시키는 것을 추가로 관찰했다.
이 측면에 따른 본 발명의 방법은 임의의 목적으로 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 개체의 감수성을 평가, 시험 또는 분류하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 시험의 점수값 또는 기타 산출물은 사전에 정의된 기준에 따라 개체의 정신 상태 또는 질병 상태를 분류하는데 사용될 수 있다.
***
상기 개체는 임의의 인간 개체일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 개체는 신경인지 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 신경 퇴행성 또는 혈관 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 개체일 수 있으며, 또는 위험에 있는 것으로 확인되지 않은 개체일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 방법은 개체에서 인지 장애, 예를 들어 신경인지 질환의 조기 진단 또는 예후를 위한 것이다.
상기 질환은 경증에서 중등도의 알츠하이머 질환일 수 있다.
상기 질환은 경증 인지 장애일 수 있다.
그러나 본원에 기재된 본 발명자들의 발명은 다른 신경인지 질환에도 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 질환은 혈관성 치매와 같은 다른 치매일 수 있다.
상기 방법은 선택적으로 개체에 대한 추가 진단 단계 또는 개입에 대한 정보를 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 다른 이미징 방법 또는 침습적 또는 비 침습적 바이오 마커 평가에 기초하여 이러한 방법은 당업계에 그 자체로 알려져 있다.
일부 구체예에 있어서, 상기 방법은 개체에서 신경인지 장애의 위험을 결정하기 위한 것일 수 있다. 선택적으로, 상기 위험은 예를 들어 추가 요인, 예를 들어 연령, 생활 방식 요인 및 기타 측정된 신체적 또는 정신적 기준을 사용하여 추가로 계산될 수 있다. 상기 위험은 "높음"또는 "낮음"으로 분류되거나 스케일(scale) 또는 스펙트럼(spectrum)으로 표시될 수 있다.
***
하나 또는 그 이상의 신경학상 장애가 발생할 가능성에 대한 평가를 비롯하여, 상기 동일한 방법은 상기 위험을 감소시키고/감소시키거나 상기 질환을 치료하기 위한 질환 변경 치료의 효능을 평가, 예를 들어 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 효능을 평가하도록 이용될 수 있다는 것이 본원의 개시로부터 명백할 것이다. 이것은 선택적으로 본원에 기재된 바와 같은 임상시험의 맥락에 있을 수 있으며, 예를 들어, 위약 또는 기타 정상 대조군과 비교될 수 있다.
구체적으로, 본원의 개시는 본 발명의 방법(예를 들어, EEG 기술에 기초함)이 개체에게 질환이 미친 영향을 강력하고 민감하게 측정할 수 있도록 한다는 것을 나타낸다. 이것은 현재 이용 가능한 방법을 사용하여 가능한 것에 비해 보다 더 작은 개체 그룹(e.g. 치료 및 비교군에서 200, 150, 100 또는 50 미만 또는 동일)과 보다 더 짧은 기간 (e.g. 6, 5, 4 또는 3 개월 미만 또는 동일)에 걸쳐 초기 단계의 질병 또는 덜 심각한 질환(e.g. 전구 AD, MCI 또는 심지어 pre-MCI)에서 질환 변경 치료의 효능을 입증할 수 있는 기회를 제공한다.
따라서, 위에서 논의된 바와 같이, 상기 방법은 신경약학적 개입의 임상시험에 상이한 환자 코호트들에서 사용될 수 있으며, 예를 들어 환자 그룹 (복수의 환자)은 질환(예를 들어 초기 단계 질환)이 있는 것으로 진단된 추정 질환 변경 치료로 처치된 치료 그룹 대 위약이 처치된 그룹일 수 있다.
따라서, 하나의 추가 측면에 있어서, 제2 측면의 방법 단계는 환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성을 결정하기 보다는 환자의 질환 상태 또는 중증도를 결정하는데 사용된다. 그 상태는 다음에는 임상관리 또는 임상시험의 일부로 모니터링 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 다음 단계를 포함하는 신경학상 장애에 대한 신경약학적 개입의 환자 반응을 결정하는 방법을 제공한다:
신경약학적 개입 이전에,
(a) 상기 환자의 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계;
(b) 상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생성하는 단계로, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
(c) 각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하는 단계;
(d) 계산된 차이를 이용하여, 신경학상 장애에 관련된 환자의 상태를 결정하는 단계;
(e) 신경약학적 개입 이후에, 신경학상 장애에 관련된 환자의 추가 상태를 결정하도록 (a)-(d)를 반복하는 단계; 및
(f) 상기 제1 상태 및 제2 상태에 기초하여(예를 들어, 둘을 비교하여), 신경약학적 개입에 대한 환자 반응을 결정하는 단계.
선택적으로 단계 (e) 및 (f)를 반복하고 후속 상태는 시간 경과에 따른 환자 반응을 결정하도록 사용된다.
따라서 두 번째 및 추가 측면의 상기 방법(및 이후 논의되는 해당 시스템)은 임상시험 및 임상관리 모두에 사용될 수 있다. 임상관리 측면에서, 환자의 뇌 내의 전기적 활성(예를 들어, EEG를 이용하여 평가)이 "정상적인"사람(즉, 현재 진단되지 않은 사람)에서 비정상적이라는 높은 수준의 확실성(예 : 70%, 80%, 90% 또는 95% 확률)은 치매 약물 치료를 즉시 시작하도록 하는 강력한 신호일 수 있다. 상기 EEG는 또한 치료에 대한 반응을 모니터링하기 위해 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월 간격으로 사용될 수 있다. 반대로, 비정상 EEG 확률이 낮은 사람(예를 들어, 30%, 40%, 50%, 55% 또는 60%)은 매월, 격월 또는 3개월 간격으로 더 밀접하게 추적될 수 있다. 당업계에 공지된 것과 같은 장애에 적절한 다른 수단에 의한 추가 테스트 (예를 들어, 아밀로이드 또는 타우 PET 또는 CSF에 기초한 바이오 마커의 평가)가 상기 방법과 함께 선택적으로 사용될 수 있다.
제 2 측면의 방법과 관련된 선택적 특징은 이 측면에 필요한 변경을 가하여 적용된다.
***
제 3측면에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 신경약학적 개입에 대한 환자 반응를 결정하는 시스템을 제공한다:
신경약학적 개입 이전에 복수의 환자로부터 구조적 신경학상 데이터를 확보하도록 설정된 데이터 확보 수단(data acquisiton means); 및
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계; 및 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 구조적 신경학상 데이터로부터 제1 상관 관계 행렬을 생성하도록 설정된 상관 관계 행렬 생성 수단(correlation matrix generation means);
상기 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타내고,
상기 데이터 확보 수단은 또한 신경약학적 개입 이후에 복수의 환자로부터 추가의 구조적 신경학상 데이터를 확보하도록 설정되며, 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타내며,
상기 상관 관계 행렬 생성 수단은 또한 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터로부터 제2 상관 관계 행렬을 생성하도록 설정되고,
상기 시스템은 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 보여주는 표시 수단(display means); 또는 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교한 다음, 신경약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 비교 수단(comparison means)을 추가로 포함한다.
이제 본 발명의 선택적인 특징이 설명될 것이다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 임의의 측면과 조합하여 적용할 수 있다.
상관 관계 행렬은 구조적 상관 네트워크가 생성되어 행렬로 표현될 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
상기 측정 또는 확보된 물리적 구조는 피질의 두께 및/또는 표면적일 수 있다. 상기 피질의 두께 및/또는 표면적에 대한 값은 구조적 신경학상 데이터로부터 얻은 평균값일 수 있다. 상기 구조적 신경학상 데이터는 자기 공명 영상(MRI) 데이터 또는 각 환자에 대한 컴퓨터 단층 촬영 데이터로부터 확보될 수 있다. 상기 구조적 신경학상 데이터와 추가의 구조적 신경학상 데이터는 서로 다른 시점에서 얻어진다. 본원에서 논의된 바와 같이, 상기 구조적 신경학상 데이터는 각 환자에 대한 자기 공명 영상, 컴퓨터 단층 촬영 또는 양전자 방출 단층 촬영을 통해 확보될 수 있다. 이러한 기술은 그 자체로 당업자에게 잘 알려져 있다.- Mangrum, Wells, et al. MRI 원리의 듀크 검토: 사례 검토 시리즈 전자책. Elsevier Health Sciences, 2018 및 "표준화된 저-해상도 전자기 단층 촬영 (sLORETA): 기술적 세부 사항" Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2002:24 Suppl. D:5-12; Pascual-Marqui RD 등.
상기 복수의 피질 영역은 적어도 60 또는 적어도 65일 수 있다. 예를 들어, 68이다. 피질 영역은, 예를 들어, 데시칸-킬리아니 뇌 지도(Desikan-Killiany Atlas)(Desikan et al. 2006)에 의해 제공된 것일 수 있다.
상기 표시 수단(display means)은 표시상에 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬 각각을 제공할 수 있으며, 각 상관 관계 행렬의 상관 관계값은 상관 관계의 상대적인 진폭 또는 강도에 해당하는 색상이 지정된다.
상기 검증 수단(verification means)은 각 쌍별 상관에 대한 p-값을 결정하고, 각 쌍별 상관에 대한 p-값을 비교하도록 설정될 수 있으며, p-값을 유의 수준과 비교할 수 있다. 상관 관계 행렬 생성 수단(correlation matrix generationg means)은 상관 관계 행렬을 생성할 때 정정된 유의 수준 미만의 p-값만 사용하도록 설정된다. 유의 수준은 알파('α')로 언급될 수 있다.
비교 수단(comparison means)은 제1 상관 관계 행렬의 역 상관 관계 개수 및/또는 밀도를 제2 상관 관계 행렬의 역 상관 관계 개수 및/또는 밀도와 비교하도록 설정될 수 있다. 비교시, 동일한 엽에 상응하는 구조 결절 그룹은 식별될 수 있으며, 제 1 상관 관계 행렬 및 제 2 상관 관계 행렬 간에 비교는 동일한 엽을 사용할 수 있다.
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계는 상동 또는 비-상동 엽에 상응하는 구조 결절을 함유하는 그룹을 정의하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 비교 수단은 구조 결절의 상이한 그룹 사이에 상관 관계 개수 및/또는 밀도를 비교함으로써 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교하도록 설정될 수 있다. 달리 말하면, 제1 및 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 것은 비-상동인 구조 결절 쌍을 비교하는 것을 포함할 수 있다.
비교 수단(comparision means)은 각각 전두엽(전방 결절)과 두정엽 및 후두엽(후방 결절)에 위치한 구조 결절 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교함으로써 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교하도록 설정될 수 있다. 효능을 보인 신경약학적 개입의 예시에서, 전방 및 후방 결절 사이의 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 역 상관 관계가 보상적 연결 공식을 나타내는 것으로 가정되므로, 한 결절의 위축은 기능적으로 연결되어 있는 결절의 비대와 연관되어 있으므로, 역 상관 관계의 개수 및/또는 밀도의 감소는 보상적 연결의 개수 감소를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
***
일 구체예에 있어서, 상기 환자의 반응은 예를 들어, 신경인지 질환에 대한 치료에서 약제의 효능을 평가하는 임상시험상에 있을 수 있다. 따라서 환자 그룹(복수의 환자)은 질환을 가진 것으로 진단을 받은 치료 그룹이거나 대조('정상') 그룹일 수 있다. 궁극적으로 상기 약제의 효능은 본 발명에 따라 결정된 환자 그룹 반응에 전체적으로 또는 부분적으로 기초하여 평가될 수 있으며, 선택적으로, 상기 개입을 받지 않은 비교 그룹과 비교될 수 있다.
제1 측면에 관련하여 설명된 바와 같이, 상기 신경인지 질환은 일반적으로 치매, 예를 들어 타우병증을 유발하는 신경퇴행성 장애이다.
상기 환자는 신경인지 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 또는 행동 변이 전두 측두엽 치매로 진단되었을 수 있다. 상기 질환은 경증 또는 중등도 알츠하이머 질환일 수 있다. 상기 질환은 경증 인지 장애일 수 있다.
타우병증 및 기타 신경인지 질환의 진단 기준 및 치료는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 WO2018/019823 및 그에 인용된 참고 문헌에 논의되어 있다.
상기 질환은 행동 변이 전두 측두엽 치매(bvFTD)일 수 있다. bvFTD의 진단 기준 및 치료는 예를 들어 WO2018/041739 및 그에 인용된 참고 문헌에 논의되어 있다.
여기에 설명된 바와 같이, 구조적 네트워크 장애의 토폴로지(topology)는 이 두 질환 상태(AD 및 bvFTD)에서 다르며 둘 모두는 정상적 노화와 차이가 있다. 이러한 변화는 특성상 적응으로 보여지며, 이는 기능적으로 연결된 결절에서 해당 장애를 보상하기 위하여 피질의 두께 및 표면적이 증가되도록 조정된 것을 반영한다. 상기 효과는 bvFTD의 피질 두께 네트워크와 AD의 표면적 네트워크에서 보다 더 두드러졌다.
따라서, 신경약학적 개입이 효능을 나타낸다면, 네트워크 체계는 정상 상태로 되돌아갈 것으로 예상된다. 상태가 충분히 초기 단계에서 치료된다면 네트워크 체계는 질병 상태의 정지 또는 역전이 나타나는 정상으로 되돌아 갈 것이다. 따라서 상기 시스템은 위에서 설명한 것 처럼 질환 변경 치료와 증상 치료를 구별하는 객관적인 수단을 제공한다.
일반적으로, 신경약학적 개입은 약학적 개입이다.
상기 신경약학적 개입은 위에서 설명한 것 처럼 증상 치료일 수 있다.
예를 들어, 질환 변경 치료는 위에서 설명한 것 처럼 3,7-디아미노페노티아진(3,7-diaminophenothiazine, DAPTZ) 화합물과 같은 병리학적 단백질 응집 억제제일 수 있다.
***
제4 측면에 있어서, 본 발명은 다음을 포함하는 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하는 시스템을 제공한다:
환자 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하도록 설정된 데이터 확보 수단(data acquisition means);
상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생산하도록 설정된 네트워크 생성 수단(network generating means), 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하도록 설정된 차이 계산 수단(difference calculation means); 및
계산된 차이의 대표(representation)를 표시하도록 설정된 표시 수단(display means); 또는 계산된 차이를 이용하여 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하도록 설정된 결정 수단(determination means).
상기 설명한 것 처럼 제2 측면에 연관되어, 본 발명자들은 (예를 들어) 뇌 EEG를 이용한 아주 간단한 분석이 하나 또는 그 이상의 신경인지 질환 (예를 들어 AD)에 감수성이 있는 환자를 잠재적으로 확인하도록 사용될 수 있음을 보여주었다.
상기 시스템은 임상시험 및 임상관리 모두에 사용될 수 있다.
따라서, 추가 측면에 있어서 신경학상 장애에 대한 신경약학적 개입의 환자 반응을 결정하기 위한 상기 기재된 시스템이 제공된다. 이 측면에서 결정 수단 시스템(determination means system)은 계산된 차이를 이용하여 신경학상 장애에 관련지어 환자의 상태를 결정하도록 설정될 수 있다.
상기 시스템은 신경약학적 개입 이후 환자의 추가 상태를 결정하도록 사용될 수 있으며, 선택적으로, 제1 및 하나 또는 그 이상의 후속 상태에 기초하여, 해당 방법에 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 신경약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하도록 설정될 수 있다.
이제 본 발명의 선택적인 특징이 설명될 것이다. 이들은 단독으로 또는 본 발명의 임의의 측면과 조합하여 적용할 수 있다.
상기 시스템은 계산된 차이에 기초하여 결절을 싱크 또는 소스로 정의하도록 설정된 상태 정의 수단(state definition means)을 포함할 수 있다.
상기 네트워크는 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(renormalized partial directed coherence network)일 수 있다. 상기 시스템은 오프라인 즉, 환자에 라이브가 아닌으로 작동할 수 있다. 예를 들어, 상기 데이터 확보는 환자로부터 이전에 기록된 데이터를 네트워크를 통해 수신함으로써 수행될 수 있다.
상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 뇌전도(electroencephalography) 데이터일 수 있다. 상기 뇌전도 데이터는 베타-밴드(β-band) 뇌전도 데이터일 수 있다. 상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 또한 뇌자도(magnetoencephalography ) 데이터 또는 기능적 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging) 데이터일 수 있다.
상기 결정 단계(determination means)은 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하기 위하여 기계 학습 분류기(machine learning classifier)를 사용하도록 설정될 수 있다. 예를 들어, 마코브 모델(Markov models)은 벡터 머신(vetor machines), 랜덤 포레스트(random forest) 또는 신경망(neural networks)을 지원한다.
상기 표시 수단(display means)은 뇌 내 싱크로 정의되는 결절 및 소스로 정의되는 결절의 위치 및/또는 강도를 나타내는 히트-맵(heat-map)을 표시하도록 설정될 수 있다. 정의된 결절의 이러한 표현은 환자의 감수성을 판단하는데 도움(예를 들어, 인체 공학적으로)이 될 수 있다.
상기 시스템은 결절의 상태에 적어도 부분적으로 기초한 히트-맵을 생성하도록 설정된 히트-맵 생성 수단(heat-map generating means)을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 히트-맵은 환자의 뇌 내 소스로 정의된 결절 및 싱크로 정의된 결절의 위치 및/또는 강도를 나타낸다. 정의된 결절의 이러한 표현은 환자의 감수성을 판단하는데 도움(예를 들어, 인체 공학적으로)이 될 수 있다.
상기 결정 수단(determination means)은 전두엽(frontal lobes) 및/또는 측두엽(temporal lobes) 내 싱크 개수 및/또는 강도와 비교하여 두정엽(parietal lobes) 및/또는 후두엽(occipital lobes) 내 소스의 개수 및/또는 강도를 비교할 수 있다. 실험적으로 하나 또는 그 이상의 신경퇴행성 질환 (및 특히 알츠하이머 질환)에 감수성이 있는 환자는 후엽 싱크의 개수 및/또는 강도가 상대적으로 높고, 측두엽 및/또는 전두엽 소스의 개수 및/또는 강도가 상대적으로 높은 것으로 나타났다.
상기 시스템은 결절의 상태를 이용하여, 싱크 및 소스에 상응하는 뇌 내 결절의 위치 및/또는 강도에서 좌-우 비대칭 정도의 징후를 전달하도록 설정된 비대칭 맵 생성 수단(asymmetry map generation means)을 추가로 포함할 수 있다.
상기 신경학상 장애는 신경인지 질환일 수 있고, 알츠하이머 질환일 수 있다.
상기 결정 수단(determination means)은 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교하고/하거나, 측두엽 및/또는 전두엽의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교할 수 있다. 상기 결정 수단은(determination means)은 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우에 및/또는 측두엽 및/또는 전두엽의 소스로 정의된 결절의 수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우에 환자가 감수성 위험이 높은 것으로 결정할 수 있다. 다른 방식으로, 보다 일반적으로, 감수성에 대한 결정은 환자가 뇌 내 다른 영역에 비해 한 영역에 보다 더 많은 및/또는 보다 더 강한 소스 및/또는 싱크를 가지고 있는지 여부에 기초할 수 있다. 예를 들어, 예상보다 측두엽 및/또는 전두엽에 더 많은 및/또는 더 강한 소스가 있는 경우, 및/또는 후엽에 예상보다 더 많은 및/또는 더 강한 싱크를 있는 경우, 상기 환자는 신경퇴행성 질환의 위험이 있는 것으로 결정될 수 있다.
본 발명자들은 증상 치료(들)가 비-약물 그룹에 비해 전두엽에서 나가는 활성을 증가시키는 것을 추가로 관찰했다.
이 측면에 따른 본 발명의 시스템은 임의의 목적으로 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 개체의 감수성을 평가, 시험 또는 분류하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험의 점수값 또는 기타 산출물은 사전에 정의된 기준에 따라 개체의 정신 상태 또는 질병 상태를 분류하는데 사용될 수 있다.
상기 개체는 임의의 인간 개체일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 개체는 신경인지 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 신경 퇴행성 또는 혈관 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 개체일 수 있으며, 또는 위험에 있는 것으로 확인되지 않은 개체일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 시스템은 상기 기재된 개체에서 인지 장애, 예를 들어 신경인지 질환의 조기 진단 또는 예후를 위한 것이다.
상기 시스템은 선택적으로 개체에 대한 추가 진단 단계 또는 개입에 대한 정보를 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 다른 이미징 방법 또는 침습적 또는 비-침습적 바이오 마커 평가에 기초하며, 이러한 시스템은 당업계에 그 자체로 알려져 있다.
일부 구체예에 있어서, 상기 시스템은 개체에서 신경인지 장애의 위험을 결정하기 위한 것일 수 있다. 선택적으로, 상기 위험은 예를 들어 추가 요인, 예를 들어 연령, 생활 방식 요인 및 기타 측정된 신체적 또는 정신적 기준을 사용하여 추가로 계산될 수 있다. 상기 위험은 "높음"또는 "낮음"으로 분류되거나 스케일(scale) 또는 스펙트럼(spectrum)으로 표시될 수 있다.
본원의 개시된 방법과 같이, 상기 시스템은 신경약학적 개입의 효능을 평가하도록 임상 시험상에서 사용될 수 있다. 상기 시스템은 질환 변경 치료 예를 들어, LMTM의 효능을 상대적으로 적은 수의 개체(예를 들어, 50)로 상대적으로 짧은 기간(예를 들어, 6개월)에 걸쳐 초기 단계의 질환(예를 들어, 경증 인지 장애 또는 가능한 경증-이전 인지 장애)에서 입증할 수 있도록 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 다음을 제공한다: 컴퓨터에서 작동되면, 컴퓨터가 제1 또는 제2 측면의 방법을 수행하도록 유도하는 실행 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램(computer program); 컴퓨터에서 작동되면, 컴퓨터가 제1 또는 제2 측면의 방법을 수행하도록 유도하는 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 저장하는 컴퓨터 판독 매체(computer readable medium); 및 제1 또는 제2 측면을 수행하도록 프로그래밍된 컴퓨터 시스템(computer system). 예를 들어, 컴퓨터 시스템이 제공될 수 있으며, 상기 시스템은 제1 또는 제2 측면의 방법을 수행하도록 설정된 하나 또는 그 이상의 프로세서(processors)를 포함한다. 따라서 상기 시스템은 제1 또는 제2 측면의 방법에 상응한다. 상기 시스템은 프로세서에 작동 가능하게 연결된 컴퓨터 판독 가능 매체 또는 매체를 더 포함할 수 있고, 상기 매체 또는 매체들은 제1 또는 제2 측면의 방법에 해당하는 컴퓨터 실행 가능 명령을 저장한다.
본 발명에 따르면, 구조적 또는 네트워크 체계의 분석은 임상 시험에서 더 많은 영향력을 제공하는 것에서 특별한 유용성이 있으므로, 더 적은 수의 개체 및 더 짧은 치료 시간으로 임상시험이 가능하다.
도 1은 데시칸-킬리아니(Desikan-Killiany) 뇌 지도의 예시이다.
도 2는 행동 변이 전두측두엽 치매(behavioral variant frontotemporal dementia)로 진단된 개체 그룹에 대해 엽(lobe)별로 그룹화된 쌍별 상관 관계가 있는 피질 표면적 상관 관계 행렬의 예시이다;
도 3A-3C는 각각 (i) HE 개체 그룹, (ii) bvFTD 개체 그룹 및 (iii) AD 개체 그룹에 대한 쌍별 상관 관계 행렬로 묘사된 그룹-기반 피질 두께 상관 관계 네트워크를 보여준다;
도 4A-4C는 각각 (i) HE 개체 그룹, (ii) bvFTD 개체 그룹 및 (iii) AD 개체 그룹에 대한 쌍별 상관 관계 행렬로 묘사된 그룹-기반 표면적 상관 관계 네트워크를 보여준다;
도 5는 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간 비교된 피질 두께 상관 네트워크의 평균 엣지 강도(mean edge strength) 플롯으로서, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 6은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 평균 엣지 강도(mean edge strength) 플롯으로서, 왼쪽 도면은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 오른쪽 도면은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 7은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 걸쳐 비교된 피질 두께 상관 네트워크의 결절 정도(node degrees) 플롯으로서, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 8은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 양의 상관 관계에 대해 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 피질 두께 상관 관계 네트워크의 결절 엽-간 참여 지수의 플롯을 보여준다.
도 9는 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 결절 정도의 플롯을 보여주며, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 10은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 결절 엽-간 참여 지수의 플롯을 보여준다. 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 네트워크에 대한 것이다;
도 11은 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대해 피질 두께 네트워크에서 허브를 뇌 공간에 시각화한 것으로, 상단 플롯은 양의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이다.
도 12는 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대해 표면적 네트워크에서 허브를 뇌 공간에 시각화한 것으로, 상단 플롯은 양의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이다;
도 13은 HE, bvFTD 및 HE 그룹에 대해 피질 두께와 피질 표면적 양의 네트워크 사이의 상호 작용을 뇌 공간에 시각화한 것을 보여준다;
도 14는 피질 두께(상단 3개 플롯) 및 표면적(하단 3개 플롯) 상관 관계 네트워크에서 유지된 엣지(edges)의 히스토그램(histogram)을 보여준다;
도 15는 100개의 대리 데이터 세트에서 생성된 영역적 피질 두께 상관 관계 네트워크에서 모듈성 지수(Q)의 분포를 보여주는 플롯이다;
도 16은 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대한 피질 두께 네트워크 (상단 3개 그림) 및 표면적 (하단 3개 그림)의 이진화된 상관 관계 행렬을 보여준다. 흰색은 유의한 양의 상관 관계를 나타내고 검정색은 유의한 역의 상관 관계를 나타낸다;
도 17A-17D는 AD에 대한 증상 약물(콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴)을 사용한 치료 상태에 따른 기준선(즉, 1 주차)에서의 상관 관계 행렬을 보여준다. ach0는 치료 없음을 표시하고 ach1은 위의 치료 존재를 나타낸다;
도 18A-18D는 AD에 대한 증상 약물(아세틸콜린 에스테라제 억제제 및/또는 메만틴)을 사용한 치료 상태에 따른 기준선에서 비-상동 엽-간 상관 관계의 결절 정도를 나타낸 플롯을 보여준다;
도 19A 및 19B는 증상 치료와 함께 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 20A-20D는 증상 치료와 함께 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 및 65주 후에 피질 두께 (CT) 및 표면적 (SA)에서 양의 및 역의 비-상동 엽-간 상관 관계의 결절 정도를 나타낸 플롯을 보여준다;
도 21A 및 21B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 22A 및 22B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 피질 두께 상관 관계에 대한 비-상동 엽-간 결절 정도를 보여준다;
도 23A 및 23B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 24A 및 24B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 및 65주 후에 표면적 상관 관계에 대한 비-상동 엽-간 결절 정도의 플롯을 보여준다;
도 25A-25D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5, 1 및 2) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 26A-26D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5, 1 및 2) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 27A-27D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 28A-28D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 29는 휴지기 뇌전도 데이터의 예를 보여준다;
도 30은 뇌전도 데이터 유래의 방향성 네트워크의 예를 보여준다;
도 31은 전기적 활성의 수신 유동(inbound flow)과 전기적 활성의 발신 유동(outbound flow) 사이의 차이로서 결절 상태의 결정을 개략적으로 보여준다;
도 32는 개체 그룹의 뇌 내에서 순싱크(net sinks)(노란색/빨간색) 및 순소스(net sources)(파란색)의 위치에 대한 히트-맵을 보여준다;
도 33은 도 32의 히트-맵의 왼쪽과 오른쪽 사이의 소스와 싱크 분포의 비대칭을 나타내는 히트-맵를 보여준다;
도 34는 알츠하이머 질환으로 진단된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 35는 알츠하이머 질환으로 진단되지 않은 개체 그룹(즉, 쌍을 이룬 자원자들)의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 36은 알츠하이머 질환으로 진단되지 않은 개체(즉, 쌍을 이룬 자원자)의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 37은 알츠하이머 질환으로 진단된 개체의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 38은 예를 들어 알츠하이머 질환으로 인해 치매 또는 인지 기능 저하의 위험이 있는 것으로 결정된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 39는 알츠하이머 질환에 걸릴 위험이 없는 것으로 결정된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 40은 AD 위험이 있는(at risk) 개체 및 AD 위험이 없는(not at risk) 개체를 그룹 수준에서 전두 및 후방 뇌 영역으로부터의 EEG 네트워크의 소스 및 싱크를 비교하는 상자수염 플롯(box and whisker plot)이다;
도 41은 AD 그룹에 대한 피질 두께 상관 관계 행렬(좌측) 및 AD로 진단된 개체 그룹의 소스 및 싱크의 위치 히트-맵(우측) 사이의 비교를 보여준다. 상기 피질 두께 상관 관계 행렬은 강도와 개수에서 유의한 역의 비-상동 엽-간 상관 관계를 보여주며, 상기 히트-맵은 뇌 후방 영역으로 향하는 피질 두께의 보상성 구조적 역의 비-상동 상관 관계의 증가 및 휴지기 EEG의 rPDC 분석으로 얻은 싱크인 뇌 후방 영역으로의 수신 연결성의 강도 및 개수의 증가 사이의 일치를 보여준다;
도 42는 HE 그룹에 대한 표면적 상관 관계 행렬 및 건강한 노인 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 히의 위치 히트-맵 사이의 비교를 보여준다. 상기 히트-맵은 뇌 후방 영역으로 향하는 피질 두께의 보상성 구조적 역의 비-상동 상관 관계의 상대적 결여 및 휴지기 EEG의 rPDC 분석으로 얻은 싱크인 뇌 후방 영역으로의 수신 연결성의 강도 및 개수의 감소 사이의 일치를 보여준다;
도 43은 노인 대조군과 경증 AD의 정량적 차이를 보여주는 상자수염 플롯이다;
도 44는 약물 처방 AD 환자, 약물 미처방 AD 환자, 및 쌍을 이룬 자원자를 그룹 수준에서 비교한 세 가지 히트-맵를 보여준다; 및
도 45는 약물 처방 AD 환자, 약물 미처방 AD 환자, 및 쌍을 이룬 자원자를 그룹 수준에서 비교한 상자수염 플롯이다.
도 2는 행동 변이 전두측두엽 치매(behavioral variant frontotemporal dementia)로 진단된 개체 그룹에 대해 엽(lobe)별로 그룹화된 쌍별 상관 관계가 있는 피질 표면적 상관 관계 행렬의 예시이다;
도 3A-3C는 각각 (i) HE 개체 그룹, (ii) bvFTD 개체 그룹 및 (iii) AD 개체 그룹에 대한 쌍별 상관 관계 행렬로 묘사된 그룹-기반 피질 두께 상관 관계 네트워크를 보여준다;
도 4A-4C는 각각 (i) HE 개체 그룹, (ii) bvFTD 개체 그룹 및 (iii) AD 개체 그룹에 대한 쌍별 상관 관계 행렬로 묘사된 그룹-기반 표면적 상관 관계 네트워크를 보여준다;
도 5는 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간 비교된 피질 두께 상관 네트워크의 평균 엣지 강도(mean edge strength) 플롯으로서, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 6은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 평균 엣지 강도(mean edge strength) 플롯으로서, 왼쪽 도면은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 오른쪽 도면은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 7은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 걸쳐 비교된 피질 두께 상관 네트워크의 결절 정도(node degrees) 플롯으로서, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 8은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 양의 상관 관계에 대해 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 피질 두께 상관 관계 네트워크의 결절 엽-간 참여 지수의 플롯을 보여준다.
도 9는 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 결절 정도의 플롯을 보여주며, 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계 네트워크에 대한 것이다;
도 10은 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간에 비교된 표면적 상관 네트워크의 결절 엽-간 참여 지수의 플롯을 보여준다. 상단 플롯은 양의 상관 관계 네트워크에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 네트워크에 대한 것이다;
도 11은 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대해 피질 두께 네트워크에서 허브를 뇌 공간에 시각화한 것으로, 상단 플롯은 양의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이다.
도 12는 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대해 표면적 네트워크에서 허브를 뇌 공간에 시각화한 것으로, 상단 플롯은 양의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이고, 하단 플롯은 역의 상관 관계가 있는 결절에 대한 것이다;
도 13은 HE, bvFTD 및 HE 그룹에 대해 피질 두께와 피질 표면적 양의 네트워크 사이의 상호 작용을 뇌 공간에 시각화한 것을 보여준다;
도 14는 피질 두께(상단 3개 플롯) 및 표면적(하단 3개 플롯) 상관 관계 네트워크에서 유지된 엣지(edges)의 히스토그램(histogram)을 보여준다;
도 15는 100개의 대리 데이터 세트에서 생성된 영역적 피질 두께 상관 관계 네트워크에서 모듈성 지수(Q)의 분포를 보여주는 플롯이다;
도 16은 HE, bvFTD 및 AD 그룹에 대한 피질 두께 네트워크 (상단 3개 그림) 및 표면적 (하단 3개 그림)의 이진화된 상관 관계 행렬을 보여준다. 흰색은 유의한 양의 상관 관계를 나타내고 검정색은 유의한 역의 상관 관계를 나타낸다;
도 17A-17D는 AD에 대한 증상 약물(콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴)을 사용한 치료 상태에 따른 기준선(즉, 1 주차)에서의 상관 관계 행렬을 보여준다. ach0는 치료 없음을 표시하고 ach1은 위의 치료 존재를 나타낸다;
도 18A-18D는 AD에 대한 증상 약물(아세틸콜린 에스테라제 억제제 및/또는 메만틴)을 사용한 치료 상태에 따른 기준선에서 비-상동 엽-간 상관 관계의 결절 정도를 나타낸 플롯을 보여준다;
도 19A 및 19B는 증상 치료와 함께 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 20A-20D는 증상 치료와 함께 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 및 65주 후에 피질 두께 (CT) 및 표면적 (SA)에서 양의 및 역의 비-상동 엽-간 상관 관계의 결절 정도를 나타낸 플롯을 보여준다;
도 21A 및 21B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 22A 및 22B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 피질 두께 상관 관계에 대한 비-상동 엽-간 결절 정도를 보여준다;
도 23A 및 23B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 (01주(week01)) 및 65주 후(65주(week65))에 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 24A 및 24B는 단일 요법(즉, AD에 대한 증상 치료와 병용하지 않음)으로 8mg/일 LMTM을 투여받은 환자에서 기준선 및 65주 후에 표면적 상관 관계에 대한 비-상동 엽-간 결절 정도의 플롯을 보여준다;
도 25A-25D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5, 1 및 2) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 26A-26D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5, 1 및 2) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 27A-27D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 28A-28D는 기준선 및 LMTM 8mg/일 단일 요법을 투여받은지 65주 후의 AD 환자(임상 치매 등급 0.5) 및 치료 후에 행렬 정상화를 보여주기 위한 노인 대조 그룹(HE)에 대한 시간적으로 분리된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다;
도 29는 휴지기 뇌전도 데이터의 예를 보여준다;
도 30은 뇌전도 데이터 유래의 방향성 네트워크의 예를 보여준다;
도 31은 전기적 활성의 수신 유동(inbound flow)과 전기적 활성의 발신 유동(outbound flow) 사이의 차이로서 결절 상태의 결정을 개략적으로 보여준다;
도 32는 개체 그룹의 뇌 내에서 순싱크(net sinks)(노란색/빨간색) 및 순소스(net sources)(파란색)의 위치에 대한 히트-맵을 보여준다;
도 33은 도 32의 히트-맵의 왼쪽과 오른쪽 사이의 소스와 싱크 분포의 비대칭을 나타내는 히트-맵를 보여준다;
도 34는 알츠하이머 질환으로 진단된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 35는 알츠하이머 질환으로 진단되지 않은 개체 그룹(즉, 쌍을 이룬 자원자들)의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 36은 알츠하이머 질환으로 진단되지 않은 개체(즉, 쌍을 이룬 자원자)의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 37은 알츠하이머 질환으로 진단된 개체의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 38은 예를 들어 알츠하이머 질환으로 인해 치매 또는 인지 기능 저하의 위험이 있는 것으로 결정된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 39는 알츠하이머 질환에 걸릴 위험이 없는 것으로 결정된 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 위치의 히트-맵을 보여준다;
도 40은 AD 위험이 있는(at risk) 개체 및 AD 위험이 없는(not at risk) 개체를 그룹 수준에서 전두 및 후방 뇌 영역으로부터의 EEG 네트워크의 소스 및 싱크를 비교하는 상자수염 플롯(box and whisker plot)이다;
도 41은 AD 그룹에 대한 피질 두께 상관 관계 행렬(좌측) 및 AD로 진단된 개체 그룹의 소스 및 싱크의 위치 히트-맵(우측) 사이의 비교를 보여준다. 상기 피질 두께 상관 관계 행렬은 강도와 개수에서 유의한 역의 비-상동 엽-간 상관 관계를 보여주며, 상기 히트-맵은 뇌 후방 영역으로 향하는 피질 두께의 보상성 구조적 역의 비-상동 상관 관계의 증가 및 휴지기 EEG의 rPDC 분석으로 얻은 싱크인 뇌 후방 영역으로의 수신 연결성의 강도 및 개수의 증가 사이의 일치를 보여준다;
도 42는 HE 그룹에 대한 표면적 상관 관계 행렬 및 건강한 노인 개체 그룹의 뇌 내 소스 및 싱크 히의 위치 히트-맵 사이의 비교를 보여준다. 상기 히트-맵은 뇌 후방 영역으로 향하는 피질 두께의 보상성 구조적 역의 비-상동 상관 관계의 상대적 결여 및 휴지기 EEG의 rPDC 분석으로 얻은 싱크인 뇌 후방 영역으로의 수신 연결성의 강도 및 개수의 감소 사이의 일치를 보여준다;
도 43은 노인 대조군과 경증 AD의 정량적 차이를 보여주는 상자수염 플롯이다;
도 44는 약물 처방 AD 환자, 약물 미처방 AD 환자, 및 쌍을 이룬 자원자를 그룹 수준에서 비교한 세 가지 히트-맵를 보여준다; 및
도 45는 약물 처방 AD 환자, 약물 미처방 AD 환자, 및 쌍을 이룬 자원자를 그룹 수준에서 비교한 상자수염 플롯이다.
이제 본 발명의 측면 및 구체예는 첨부된 도면을 참조하여 논의될 것이다. 추가 측면 및 구체예는 당업자에게 명백할 것이다. 이 텍스트에 언급된 모든 문서는 본원에 참조로 포함된다.
도면 1은 데시칸-킬리아니(Desikan-Killiany) 뇌 지도의 예시이다. 상기 데시칸-킬리아니 뇌 지도는 MRI 스캔으로 인간 대뇌 피질을 이랑에 기반하여 관심 영역을 나눈다. 18개의 영역이 도면에 표시되어 있지만, 전체 데시칸-킬리아니 뇌 지도는 인간 피질을 68개의 영역으로 나눈다.
이 문서에서 논의된 개체들은 현재는 완료된 3개의 글로벌 3상 임상시험에 참여했었다. 이들 임상시험 중 두 건은 경증에서 중등도의 중증도를 보이는 AD(Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018) 연구였고 세 번째는 bvFTD에 대한 대규모 연구였다 (Feldman et al., 2016). 애버딘 1936 출생 코호트(ABC36) (Murray et al., 2011)의 종단 연구에 참여하고 있는 잘 규정된(well-characterised) 건강한 노인(Healthy Elderly, HE) 개체로부터 비교할 만한 데이터가 제공되었다. 전체적으로, 여기에 논의된 예에 따르면, 치매 그룹당 213명과 건강한 노인 개체 202명의 628명 개체가 연구에 참여했다. bvFTD 환자는 bvFTD에 대한 국제 합의 기준(International Consensus Criteria)에 따라 진단되었으며, 간이-정신 상태 평가(Mini-Mental State Examination (MMSE)) 점수 20-30점의 경증 중증도를 보인다. AD 환자는 국립 노화 연구소 및 알츠하이머 협회((National Institute of Ageing-Alzheimer Association)의 기준에 따라 진단되었으며, MMSE 점수 14-26점(포함) 및 임상 치매 등급 (Clincal Dementia Rating (CDR)) 총점 1 또는 2의 경증에서 중등도의 중증도를 보인다. 이들은 bvFTD 그룹의 참가자 수와 일치하도록 해당하는 더 큰 그룹(N=1132)에서 추출되었다. 건강한 노인(Healthy Elderly, HE) 개체는 잘 규정된 애버딘 1936 출생 코호트에서 선택되었다.
아래에서 설명된 상관 관계 행렬을 생성하는데 사용되는 다중-측면 소스 이미징 데이터 세트(multi-side source imaging data sets)는 동등한 제조업체 특이 3DT1 서열을 사용하여 확보한 표준 T1-가중 MRI 이미지(standard T1-weighted MRI images)였다. 시험 환자의 데이터를 모두 모아 그룹별 비교가 가능하도록 하였다. 열차 스캐너(train scanners)를 3개 제조업체(Philips, GE 및 Siemens)의 1.5T 및 3T (30 %) 전계 강도(field strength)로 제한했다. ABC36 코호트의 MRI 이미지를 모두 동일한(Philips) 3T 스캐너를 사용하여 확보했다. 이미지는 공지된 방식으로 구현되는 자동화 프로세스 파이프라인을 사용하여 처리했다. 부피-기반 이미지 처리 방법 외에도 파이프 라인은 두께(thickness), 국소 곡률(local curvature) 또는 표면적(surface area)과 같은 피질 형태상 표면-기반 영역 측정치를 생성한다. 위의 방법에 적합한 자동 처리 파이프라인의 예시는 Massachusetts General Hospital의 Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging에서 구할 수 있는 FreeSurfer v5.3.0이다.
회색/백색질 경계면 및 백색질/뇌척수액 경계(연질막 표면(pial surface)이라고 함)의 삼각 테셀레이션(triangular tessellation)을 사용하여 이미징 데이터 세트로부터 표면적을 계산하였다. 연질막 표면상 가장 가까운 지점의 백질 표면으로부터와, 그 지점으로부터 거꾸로 백질 표면에 가장 가까운 지점까지의 거리의 평균으로 대뇌 피질의 두께를 계산하였다. 뇌 구획화(parcellation scheme)는 공지되어 있으며, 데시칸-킬리아니 뇌 지도를 기반으로 두개의 반구에서 68개의 피질 영역의 피질 두께와 표면적을 추출하는데 사용했다. 영역 목록과 엽 배정은 부록 A의 표 A.1에 나와 있다.
도면 2는 bvFTD로 진단된 개체로 이루어진 그룹에 대한 피질 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다. 각 행렬 요소(matrix element)는 데시칸-킬리아니 뇌 지도상 68쌍의 피질 표면 영역 사이의 상관 관계 강도 ('엣지 강도')를 나타낸다. 오른쪽에 강도 세기 막대는 상관 관계/엣지 강도를 나타낸다. 68개의 피질 표면 영역 (네트워크 결절/네트워크 노드(network nodes))은 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽의 소속에 따라 정렬되어 있다. 하나의 엽(lobe)이 정사각형으로 둘러싸여 있으며, 위에서 아래로/왼쪽에서 오른쪽으로 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽 순서로 정렬되어 있다: 본질적으로 상관 관계 행렬은 68쌍의 피질 두께 사이의 부분 상관 관계(partial correlations)로 이루어진 네트워크를 나타낸다. 도면 3A-3C는 각각 건강한 노인(Healthy Elderly, HE), 행동 변이 전두 측두엽 치매(behavioural variant frontotemporal dementia, bvFTD) 개체 및 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease, AD) 개체에 대한 피질 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다. 건강한 노인(HE)과 두 개체(bvFTD 개체 및 AD 개체) 사이에서 현저한 차이가 나타난다. 특히, 엽 내에서 상관 관계 강도가 bvFTD 개체 및 AD 개체에서 크게 증가했다. 또한 비-상동 결절 사이에서 역의 상관 관계 개수가 증가했다. 보여지는 바와 같이, HE 개체는 상관 관계가 약하며, 이들 상관 관계는 대부분 상동엽 사이의 양의 상관 관계이다. 반면, bvFTD와 AD는 모두 HE 그룹에 비해 양의 상관 관계 및 역의 상관 관계로 연결되는 결절의 개수가 크게 증가했다. 두 가지 형태의 치매에서 상관 관계 개수의 증가는 동일한 엽(상동성, 주로 양성) 또는 다른엽 (비-상동성, 주로 음성) 사이에서 발생할 수 있다. 일반적으로, 역의 엽-간 비-상동 상관 관계는 매우 비정상이다. 또한, bvFTD는 특히 피질 두께에서 역의 비-상동 상관 관계가 더 고밀도로 나타나는 것과 연관된다는 점을 알 수 있다.
도면 4A~4C는 각각 건강한 노인, 행동 변이 전두 측두엽 치매 개체 및 알츠하이머 질환 개체에 대한 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다. 건강한 노인(HE)과 두 개체(bvFTD 개체 및 AD 개체) 사이에서 현저한 차이가 나타난다. 또한, AD는 특히 표면적에서 역의 비-상동 상관 관계가 더 고밀도로 나타나는 것과 연관된다는 점을 주목해야 한다.
이 도면에서, 영(zero)의 강도는 중요하지 않은 상관 관계에 해당한다. 유의한 네트워크 상관 관계는 양수값과 음수값을 모두 갖는 것으로 나타났다 (도면 14 및 16 참조). HE 그룹에 비해 bvFTD 및 AD에서 역의 상관 관계의 개수에 유의성이 있고 네트워크의 상관 관계 강도가 명백히 증가하였으므로, 유의한 양의 및 역의 상관 관계의 하위 네트워크를 분리하여 고려했다. 진단군에 따라 엽의 네트워크 구조에서 명백한 차이가 나타나므로, 이 차이를 정량화할 수 있는지 여부를 확인해 보았다.
이 도면에서 상관 관계 행렬로 표현된 네트워크는 특정 진단 범주(즉, HE, bvFTD 및 AD) 내의 모든 대상에 대해 표면적 또는 피질 두께를 연관시켜 구성될 수 있다. 상기 피질 영역(데시칸-킬리아니 뇌 지도에 의해 정의됨)은 결절을 나타내고 결절 사이의 쌍별 상관 관계는 그래프 엣지를 나타내거나 또는 링크/연결은 각 진단 범주 내의 모든 개체에 걸쳐 SA 또는 CT에 연관시켜 구성되었다. 각 상관 관계 행렬은 각 그룹 내 S 개체에서 N 지역의 CT/SA값을 함유하는 S x N 배열을 기반으로 계산되었다. 이러한 방식으로 6 개의 N x N (예를 들면, 68 x 68) 상관 관계 행렬이 확보된다(각 연구 그룹당 하나의 CT 또는 하나의 SA 구조적 상관 관계 행렬). 행렬 요소 
는 영역 
와 
(
) (즉, 각 그룹 내의 개체로부터 영역 측정을 함유하는 벡터 
와 
사이) 사이의 부분 상관 관계 값이다. 부분 상관 관계는 다른 모든 영역 
의 효과를 먼저 제거한 다음 제어 변수(별도의S x C 배열에 저장되며, C는 제어 변수의 개수를 나타냄)를 위해 
및 
를 모두 조정한 후에 
와 
쌍 사이의 선형, 피터슨 상관 관계 계수로 계산되었다. 이것은 상관 관계 분석 이전에 연령, 성별 및 평균 CT(모든 영역의 평균 피질 두께) 또는 전체 표면적(전체 표면적의 합)의 효과를 제거하기 위해 모든 
에 대해 선형 회귀(linear regression)가 수행됨을 의미한다. 자기-상관 관계(self-correlations) (주요 행렬 디아곤 네트워크(diagonnetwork) 측정으로 표시됨)은 행렬의 아래쪽 삼각형 부분에서 계산되었다. 부분 상관 관계, 
(즉, 엣지 가중(edge weight))는 다음 일반 방정식에 따라 계산될 수 있다.
여기서 
는 변수 배열을 나타내고 
는 조건화 변수의 하위 집합을 나타낸다. 이 일반적인 형태의 부분 상관 관계에 도달하기 위해 프로세스는 
에서 시작한다.
따라서, 조건화 변수 
의 하위 집합에 대해 다음을 수행한다.
일부 예시에서 상기 네트워크가 통계적으로 유의한 상관 관계만 유지하는지 확인하기 위해 계산된 상관 관계 계수는 Storey, 2002에 명시된대로 FDR (False Discovery Rate)을 이용하여 다중 테스트에 대해 조정되었다. FDR 절차는 정정된 유의 수준(이 예에서는 α=0.05)에 대해 계산된 각 p-값(쌍별 상관 관계 계산에서)을 테스트한 다음, 보정된 유의 수준보다 작은 p-값만 채택한다. FDR 테스트를 통과하지 못한 쌍별 상관 관계는 영(zero)으로 설정될 수 있다. 그렇지 않으면, 양수이든 음수이든 영(zero)이 아닌 상관 관계 모두가 유지된다(아래에서 자세히 설명하는 도면 14 참조).
이러한 방식으로, 각 임상 그룹의 CT 또는 SA에 대해 68×68 상관 관계 행렬이 만들어질 수 있으며. 이는 피질 두께 또는 표면적에 대한 구조적 상관 관계 네트워크를 나타낸다. 행렬 요소는 피질 두께 또는 표면적에 대한 피질 영역 사이의 상관 관계의 강도를 정량화하며 그 자체가 실제 물리적 연결을 나타내는 것은 아니다. 신경퇴행성 장애에서 구조적 상관 관계 네트워크 분석의 맥락에서, 이러한 상관 관계는 뇌 영역 사이의 공동-위축 관계(양성인 경우) 또는 역위축/비대 관계(음성인 경우)를 의미하는 것으로 간주된다.
위의 방법을 사용하여 생성된 구조적 상관 관계 네트워크 및/또는 행렬과 관련하여, 세 종류의 임상 그룹의 구조적 네트워크 속성을 비교하기 위해 다음 측정을 사용하는 것이 유용하다: 엣지 강도, 결절 정도, 결절 모듈-내 정도 z-점수 및 참여 지수. 엣지 강도와 결절 정도는 두 가지 기본 네트워크 속성을 나타낸다; 그들은 각각 결절 사이의 상관 관계 강도와 각 결절에 대한 쌍별 상관 관계의 수를 정량화한다. 피질 엽이 모듈을 나타내는지 여부를 평가하기 위해, 네트워크 상호 작용의 모듈성을 평가하는 두 가지 네트워크 측정, 즉 모듈-내 정도 z 점수 및 참여 지수를 사용했다. 모든 측정값(결절 정도 제외)은 가중 그래프에서 계산되었으며 4개 엽(아래에 설명됨)에 대한 평균으로 추정되었다. 이 측정값은 2진법 또는 가중 그래프(아래에서 논의됨)로 계산되었다. 순전히 이론적 연구에서, 계산된 네트워크의 토폴로지 속성은 임계값 선택에 따라 달라진다(van Wijk et al. 2010). 이 문서에서는, 각 그룹-기반 상관 관계 행렬에 대한 고정 임계값이 선택된다.
결절 정도(Node degree)
결절 정도 
는 네트워크의 각 결절에 대한 유의한 상관 관계의 개수를 나타낸다. 일반적으로, 결절 정도는 이진화된 상관 관계 행렬에서 계산되며, 행렬의 각 유의한 상관 관계는 유의미하면 1로, 그렇지 않으면 0으로 대체된다. 이진화된 행렬의 예시는 도면 16에 나와 있다. 이진화된 행렬은 인접 행렬이라고도 한다. 도면 16에서 상단 3개 플롯은 피질 두께에 해당하고 하단 3개 플롯은 표면적에 해당한다. 유의한 양의 상관 관계는 흰색으로 표시되고 유의한 역 상관 관계는 검은색으로 표시된다.
결절
의 정도, 즉 결절에 연결된 유의미한 링크의 개수는 다음과 같이 계산될 수 있다.
여기서 
은 결절의 개수이고 
는 결절 사이에 방향성이 있는 연결이 있는 경우 값이 1인 결절 
와 
사이의 연결을 나타내고 그렇지 않으면 0을 나타낸다.
모듈성 지수(Modularity Index)
결절 참여 지수(Node participation index) 및 모듈-내 정도 z-점수(within-module degree z-score)는 모듈에 따라 결절의 역할을 평가한다. 네크워크 모듈(커뮤니티 구조라고도 함)은 네트워크의 조밀 연결 하위 그래프, 즉 네트워크 연결은 더 조밀하고 그 사이 연결은 더 약한 결절의 하위 집합을 나타낸다. 모듈로 정의된 대뇌 피질 두께 또는 표면적 네트워크의 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽 구역의 모듈식 체계를 조사하는 것은 유용하다. 피질 표면 영역의 이러한 엽 구역는 그 자체로 반드시 모듈식인 것은 아니기 때문에 엽 구역이 본래 모듈식인지 여부를 먼저 테스트할 필요가 있다. 하나의 예에서, 이것은 각 엽에 따라 네트워크의 모듈성 지수(
)를 계산함으로써 이루어질 수 있다. 이 모듈성 지수는 연결이 네트워크 전체에 무작위로 분산된 경우 예상과 비교하여 모듈-내 정도값의 관찰된 비율을 정량화한다. 구성된 피질 두께 및 표면적 네트워크는 양의 엣지 강도 및 음의 엣지 강도를 모두 함유하므로, 모듈성 품질 함수의 비대칭 일반화를 사용할 수 있다. 예를 들어, Rubinov와 Sporns (2011)에 소개된대로이다 :
여기서 
는 상관 관계 행렬의 
번째 요소, 즉 
이면 피질 영역 간의 쌍별 상관 관계의 강도 
와 같으며, 그렇지 않으면 0과 같다. 마찬가지로, 
는 
이면 
와 같고 그렇지 않으면 0과 같다. 용어 
는 강도-보존된 무작위 널 모델에서 예상되는 양성 또는 음성 연결 가중 밀도를 나타낸다. 여기서 
및 
이다. 크로넥커 델타 함수(Kronecker delta function)
는 
번째 결절이 동일한 모듈 내에 있을 때 1과 같고 그렇지 않으면 0과 같다. 주어진 네트워크를 모듈로 분리하는 성능은 해당 기술 분야에서 그 자체로 알려진 커뮤니티 감지 함수(community detection function)를 적용하고 특정 결절과의 결절 소속 벡터를 초기 커뮤니티 소속 벡터로 사용하여 테스트했다.
대뇌 피질 표면의 전두엽, 두정엽, 측두엽 및 후두엽 구역의 엽 체계(lobar organisation)는 사실상 모듈식이라는 것이 확인되었다(부록 A 참조). 따라서, 결절 참여 지수(node participation index)로서 엽 모듈에 대한 개별 결절의 기여도를 계산할 수 있고, 결절 엽-간 참여 지수(node between-lobes participation index) 및 결절 엽-내 z-점수(node within-lobe z-score)라고하는 모듈 내 z- 점수(within-modules z-score)를 계산할 수 있다.
결절 엽-간 참여 지수(node between-lobes participation index)
일반적으로, 참여 지수 
는 모듈-간 연결성을 평가한다. 이는 네트워크의 다른 모든 엽 모듈에 대한 엽-내 결절 엣지의 비율로 간주될 수 있다. 여기서 결절 pi는 결절이 자체 모듈 내에서만 링크를 갖고 있으면 0이되고 결절이 자체 모듈 외부에서 독점적으로 연결되면 1이 된다. 가중 네트워크 참여는 다음과 같이 계산된다.
여기서 
은 모듈 세트이고 
는 
번째 결절와 모듈 
- 모듈-간 정도의 다른 모든 결절의 링크의 가중 개수이고, 
는 
번째 결절의 총 정도이다. 이 문서에서, 엽-간 참여(between-lobes participation)라는 용어는 네트워크 측정에 사용된다.
결절 엽-내 정도 z- 점수(Node within-lobe degree z-score)
엽 간 참여 지수의 보완은 정규화된 엽-내 정도(within-lobe degree), 
이며, 이는 z-점수 평균에 의해, 즉 각각의 평균 정도 분포를 갖는 결절의 엽-간 정도의 정규화된 편차에 의해 엽-내 연결성을 평가한다. 따라서, 결절 엽-내 z-점수 
는 모듈-간 평균 연결보다 모듈-내 연결이 더 많은 결절의 경우 크다. 상관 관계 강도가 유지되는 네트워크의 경우 모듈-내 정도 z-점수는 다음과 같이 계산된다.
여기서 
은 위와 같고, 
는 모듈 내 
정도 분포의 평균이고, 
는 모듈 내 
정도 분포의 표준 편차이다.
네트워크 모듈 체계에서 결절의 역할(Node role in network modular organisation)
모듈식 엽 체계의 결절 역할은 
-
매개 변수 공간에서의 위치에 따라 다르다. 양극이 네트워크에서 가질 수 있는 역할은 네 가지가 있으며, 결절 특성의 평균값 보다 높은 측정값에 기초하여 배정된다. 이러한 역할 중 두 가지, 즉 커넥터 또는 글로벌 네트워크 허브(엽-간 참여도가 높고 엽-내 정도 z-점수가 높음)와 소위 지역 허브(엽-내 정도 z-점수가 높고 엽-간 참여도가 낮음)를 고려하는 것이 유용하다. 점수 및 낮은 로브 간 참여). 
및 
의 높은 값과 낮은 값에 대한 임계값은 각각 1.5와 0.05 이상으로 설정되었다.
통계 분석(Statistical anslysis)
개체의 인구 통계학적 및 인지적 점수에서 통계적 차이는 일원 분산 분석(one-way analysis of variance) 또는 양측 t- 검정(two-tailed t-tests)을 사용하여 평가되었다. 1- 표본 Kolmogorov-Smirnov 검정(one-sample Kolmogorov-Smirnov test)을 사용하여 데이터가 정규 분포를 따르는지 확인되었다. 그룹 간 남성과 여성의 분포 차이를 테스트하기 위해 카이-스퀘어 검정(chi-square test)이 사용되었다. 진단 그룹에 따른 글로벌 네트워크 상관 관계 강도의 통계적 차이는 불균형 샘플 크기에 대한 일원 분산 분석을 사용하여 테스트되었다(네트워크 전반에 걸쳐 고르지 않은 수의 유의한 상관 관계를 밝히기 위해). 결절 정도(node degree), 엽-내 z-점수인 
및 엽-간 참여 지수인 
는 비모수 일원 분산 분석 검정(non-parametric one-way analysis of variance tests)인 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)을 사용하여 그룹간 비교되었다. 결과는 p <0.05 수준에서 유의한 것으로 보고되었다.
결과(Results)
아래 표 1은 임상 진단에 따른 각 그룹별 인구 통계학적, 인지적, 평균 CT 및 SA를 나타낸 것이다. 세 그룹은 연령에 따라 크게 다르며, AD 환자는 HE 및 bvFTD보다 나이가 많다(모든 테스트에서 p <10-4). MMSE 척도(MMSE scale)상 인지 점수에서도 유의한 차이가 나타났으며, AD 환자는 가장 손상되어 있고 bvFTD 환자는 HE 개체보다 손상되어 있다(모든 테스트에서 p <10-4). 평균 CT 및 총 SA는 그룹마다 달랐다.
약어: HE-건강한 노인, bvFTD-행동 변이 전두 측두엽 치매, AD-알츠하이머 질환, M-남성, F-여성, MMSE-간이-정신 상태 평가, CT-피질 두께, SA-표면적. 그룹 간의 유의한 차이 : a-HE/bvFTD, b-HE/AD, c-bvFTD/AD (p <0.05).
평균 CT (두 테스트에서, p <10-4)와 총 SA (두 테스트, p <0.003) 측면에서, HE와 두 환자 그룹 간의 차이는 유의했지만 bvFTD와 AD 그룹은 서로 다르지 않았다. 뇌 엽에 걸쳐 평균을 낸 평균 CT 및 총 SA 값은 부록 A의 표 A.3에 나와 있다. 따라서, AD와 bvFTD는 병리적 엽 분포, 연령 및 인지 장애 중증도 측면에서 차이가 있기는 하나, 전체적으로 피질이 얇아지는 정도 또는 평균 표면적의 변화는 두 조건을 구별하는 수단이 된다.
구조적 상관 관계 네트워크의 엽 속성(Lobar properties of structural correlation network)
상관 관계-기반 네트워크 체계의 정의는 임계값 선택에 따라 달라지므로, 여기에 정의된 네트워크가 밀도/희소성 값(κ)을 계산하여 글로벌 토폴로지(global topology)에서 비-무작위인지 확인하는 것이 유용하다. 두뇌 네트워크는 여기서 고려되는 모든 네트워크의 경우인 κ> 0.1인 경우 비-무작위(작은-세계) 토폴로지를 표시하는 것으로 간주된다. 역 상관 관계가 임계값 설정 후 생략되지 않았는지 확인하는 것도 유용하다(도면 14 참조). 따라서 여기서 고려되는 모든 양성 및 역의 CT 및 SA 상관 관계 네트워크는 비-무작위이다. 세 그룹의 CT 및 SA에 대한 κ의 글로벌 토폴로지값은 표 A.3을 참조.
모듈성 지수(modularity inde)를 사용하여 기존에 정의된 피질 엽이 CT 네트워크의 네트워크 모듈에 상응하는지 여부를 확인하기 위한 조사가 수행되었다. CT 네트워크에서 두 개의 상동 쌍(후방 대상 및 전중심 피질)과 SA 네트워크에서 두 개의 상동 쌍(후방 대상 피질과 상측 측두 고랑의 중심 및 오른쪽 은행)이 모듈성 지수 알고리즘에서 잘못 배정된 것으로 밝혀졌다. 표 A.2 (부록 A)는 알고리즘 입력 및 출력에 대한 세부 사항을 제공하며, 실제로, 0.3 이상의 Q 값은 네트워크에서 유의한 모듈의 존재를 나타내는 좋은 지표이다. 데이터 세트에 대한 Q 값의 신뢰 구간을 추정하기 위해, 대리 데이터 세트(surrogate datasets)에서 생성된 100개의 CT 행렬에 대한 반복 계산이 수행되었다. 100개의 대리 CT 및 SA 행렬 각각은 3개의 연구 코호트에서 213명의 개체를 무작위로 추출하고 CT 및 SA에 대해 얻은 상관 관계 행렬에서 Q 값을 계산하여 생성되었다. 이 Q 값은 도면 15에 나와 있으며, 100개의 대리 데이터 세트에서 생성된 영역 CT 네트워크의 모듈성 지수 Q 분포 플롯이다. 중앙선은 평균값을 나타내고 위쪽 및 아래쪽 선은 평균에서 1.5 표준 편차(Q = 0.36 ± 0.02)를 나타낸다. 즉, Q 값이 무작위 그래프의 값과 유사한 무작위이다. 연구 그룹의 경우 다음 값을 얻었다: 상관 관계 네트워크 전두부, 측두부, 두정부 및 후두부에서 비-무작위 모듈성 토폴로지 체계를 나타내는 '양성' 하위-네트워크의 경우에 QHE=0.49, QbvFTD=0.49, 및 QAD=0.45이고, '음성' 하위 네트워크의 경우에 QHE=0.39, QbvFTD=0.28 및 QAD=0.29이다.
따라서, 일반적으로 설명되어 있는 피질 엽은 CT 네트워크의 비-무작위 모듈에 상응한다는 결론을 내릴 수 있다.
CT 및 SA 네트워크의 평균 상관 관계 강도(Mean correlation strength of the CT and SA networks)
도면 5는 뇌엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간 비교된 각 피질 두께 상관 관계 네트워크의 엣지 강도를 보여준다. 양의 상관 관계 (상단 플롯) 및 역의 (하단 플롯) 상관 관계의 네트워크에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다 (* p <0.05; ** p <0.01). 도면 5에서 볼 수 있듯이, CT의 평균 상관 관계 강도는 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에서 HE, bvFTD 및 AD 개체 사이에 유의한 차이를 보였다 (모든 테스트에서 p < 10-4). . 평균 상관 관계 강도는 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에서 HE 개체보다 bvFTD 개체 및 AD 개체에서 더 높았다 (모든 쌍별 비교에서 p ≤0.003). 평균 상관 관계 강도는 전두엽 (p < 10-4) 및 측두엽 (p = 0.005)에서 AD보다 bvFTD에서 더 높았다.
CT 네트워크에서 역 상관 관계 네트워크의 평균 강도는 전두엽과 측두엽에서도 달랐다 (도면 5 하단 플롯 참조). 다시 말하면, bvFTD와 AD 그룹 모두 HE 그룹보다 전두엽과 측두엽에서 더 높은 평균 상관 관계 강도를 보였고 (모든 테스트에서 p≤0.03), bvFTD 그룹은 AD 그룹보다 전두엽에서 더 높은 평균 역 상관 관계 강도를 보였다 (p = 0.003).
도면 6은 뇌엽에 걸쳐 평균을 낸 다음 HE, bvFTD 및 AD 그룹 간 비교된 각 표면적 상관 관계 네트워크의 dpt지 강도를 보여준다. 양의 상관 관계 (우측 플롯) 및 역의 (좌측 플롯) 상관 관계의 네트워크에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다(* p <0.05; ** p <0.01). 플롯은 SA 네트워크 전체의 평균 상관 관계 강도에서 유의한 차이를 보여준다. 진단군은 AD 그룹이 HE 그룹에 비해 평균 상관 관계 강도가 낮은 전두엽에서만 차이가 있었다 (p = 0.03). 유사하게, 역 SA 네트워크 상관 관계는 HE 그룹과 비교할 때 bvFTD 및 AD 그룹에서 더 낮은 평균 상관 관계 강도로 전두엽에서 유의하게 달랐다 (두 테스트에서 p≤0.02). 이는 건강한 노인 개체에서 더 좁은 빈도 분포를 갖는 희박한 네트워크에 비해 질환에서 발견되는 강도에서 더 넓은 빈도 분포와 더 많은 상관 관계가 있기 때문이다(도면 14 참조).
CT 네트워크의 결절 측정(Nodal measures in the CT network)
결절 정도(Node degree)
결절당 유의한 양의 상관 관계의 평균 개수를 정량화하는 결절 정도는 도면 7에서 CT 네트워크에 대한 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에 걸쳐 평균을 내어표시된다. 이 결절 정도는 HE, bvFTD 및 AD 그룹에서 비교된다. 양의 상관 관계 (상단 플롯) 및 역의 (하단 플롯) 상관 관계의 네트워크에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다 (* p <0.05; ** p <0.01).
전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽에서 그룹 간에 유의한 차이가 있었다 (모든 테스트에서 p < 10-4). bvFTD와 AD 개체는 모두 HE 개체에 비해 전두엽과 측두엽에서 더 높은 결절 정도를 보였다 (모든 테스트에서 p <0.006). bvFTD 그룹은 AD 그룹보다 두정엽 및 후두엽에서 현저하게 더 높은 결절 정도를 보였다 (모든 테스트에서 p≤0.02). 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽의 CT 네트워크에서 역 상관 관계의 개수에 대해 유사한 패턴이 발견되었다 (모든 테스트에서 p≤0.02). 이러한 차이는 4 개 엽 모두에 걸쳐 HE 그룹보다 bvFTD 및 AD에서 더 많은 수의 유의한 역 상관 관계에 의해 유발되었다 (모든 테스트에서 p <0.01). bvFTD와 AD 그룹 간에 차이는 크지 않았다.
결절 엽-간 참여 지수(Node between-lobes participation index)
CT에 대한 결절 엽-간 참여 지수에서 그룹 차이가 발견되었다. 이 지수는 서로 다른 엽의 결절와 유의한 양의 상관 관계의 정도(범위)를 측정한다. 이것은 측두엽, 두정엽 및 후두엽에 위치한 엽에서 유의미했다 (모든 테스트에서 p≤0.03). 이 차이는 두정엽(두 그룹 모두에서 p <0.003), 측두엽(AD에서 p =0.01) 및 후두엽(bvFTD에서 p =0.002)에서 HE 그룹에 비해 더 높은 지수값을 반영한다. 이것은 도면 8에 나와 있으며, 여기에서 뇌엽에 걸쳐 평균을 낸 피질 두께 상관 네트워크의 결절 엽-간 참여 지수는 HE, bvFTD 및 AD 그룹에서 비교된다. 플롯에 양의 상관 관계에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다(* p <0.05; ** p <0.01). 엽-간 참여 지수 비교 중 어떤 것도 CT 네트워크의 역 상관 관계에 대해 엽에서 유의한 차이가 없었다.
SA 네트워크의 결절 측정(Nodal measures in the SA network)
결절 정도(Node degree)
SA 네트워크의 결절 정도값은 도면 9에 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에 대해 표시된다. 이 도면에서 표면적 상관 네트워크의 결절 정도는 뇌엽에 걸쳐 평균을 내고 HE, bvFTD 및 AD 그룹에서 비교된다. 양의 상관 관계 (상단 플롯) 및 역의 (하단 플롯) 상관 관계의 네트워크에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다 (* p <0.05; ** p <0.01).
양의 상관 관계가 전두엽, 측두엽, 두정엽, 후두엽에서 진단군 간에 달랐다 (p≤0.03). CT 네트워크와 마찬가지로, bvFTD 및 AD 그룹 모두는 전두엽, 측두엽 및 두정엽에서 HE 그룹보다 SA 결절 정도가 더 높았다 (모든 테스트에서 p < 10-4). 후두엽의 경우 유의한 차이는 AD와 HE 그룹 사이에 있었다 (p = 0.04). CT 네트워크와 달리, 두정엽의 결절 정도는 bvFTD보다 AD에서 유의하게 높았다 (p = 0.004).
역의 상관 관계 SA 네트워크는 또한 전두엽, 측두엽, 두정엽 및 후두엽에서 유의한 그룹 차이를 보였다 (모든 테스트에서 p≤0.001). 다시 말하면, bvFTD 및 AD 그룹 모두 4 개 엽 모두에서 HE 그룹보다 결절 정도가 더 높았다 (모든 테스트에서 p <0.001). CT 역 상관 관계 네트워크와 달리, AD 그룹은 전두엽 (p = 0.02) 및 두정엽 (p =0.01)에서 bvFTD 그룹보다 결절 정도가 더 높았다.
결절 엽-간 참여 지수(Node between-lobes participation index)
도면 10은 SA 네트워크 조직에 대한 결절 엽-간 참여 지수에서 그룹 차이를 보여준다. 이 도면은 뇌엽에 걸쳐 평균을 내고 HE, bvFTD 및 AD 그룹에서 비교된 결절 엽-간 참여 지수를 보여준다. 양의 상관 관계(상단 플롯) 및 역의(하단 플롯) 상관 관계의 네트워크에 대한 데이터가 나타나 있다. 별표는 세 그룹 간의 유의한 차이를 나타낸다(* p <0.05; ** p <0.01).
bvFTD와 AD 그룹은 모두 4 개의 엽에서 양의 SA 상관 관계 네트워크에 대해 HE 그룹보다 높은 지수값을 보였다 (p < 10-4). CT 상관 관계 네트워크와 달리, 역의 SA 상관 네트워크는 HE 그룹에 비해 전두엽과 두정엽(두 환자 그룹 모두 p≤0.04)에서 유의한 차이를 보였고, 측두엽(p <0.001)에서 AD 그룹에 대해 유의한 차이를 보였다.
구조적 상관 관계 네트워크의 허브(Hubs of the structural correlation networks)
CT 네트워크 허브(CT Network hubs)
엽-간 참여 지수 (p 높음/낮음) 및 엽-내 Z- 점수 (높음/낮음)의 평균값 조합은 네 가지가 가능하다. 여기서는, 높은 허브-유사 특성의 결절에 초점을 맞추기 위해 엽-간 지수가 높고 엽-내 z 점수가 높은 경우 만 고려된다. 표 A.4-A.6(부록 A 참조)은 전역 및 지역 네트워크 허브에 대한 데이터를 제공한다. 나머지 두 조합은 조사되었지만 정보가치가 없었다. 양의 CT 상관 관계 네트워크에서 높은 p 및 높은 z 값 내 네트워크 허브의 수와 분포는 연구 그룹 간에 달랐다. HE 개체에서, 허브는 전체 피질에 분포되어 있다. 각 엽은 적어도 하나의 허브를 가지고 있었고고, 4 개의 허브를 전두엽이 가지고 있었다. 허브 토폴로지(hub topology)의 재구성은 두 질환 그룹에서 다르게 발생했다. 이것은 도면 11, 상단 패널에 나타나 있으며, 피질 두께 네트워크의 허브의 뇌 공간을 시각화한다. bvFTD에서 전두엽의 허브 수가 4개에서 9개로 증가했고, 후두엽에서 2개에서 1개로 감소했으며, 두정엽 및 측두엽에서 완전히 사라졌다. 대조적으로, AD의 4개 엽 모두에서 허브는 거의 동일하게 분포되어 있었다. 전두엽의 허브 수가 감소한 반면 (2 vs 4), 측두엽과 후두엽에서 HE 그룹에 비해 수가 증가했다 (각각 1 vs 3 및 2 vs 3). CT 네트워크에서 허브-유사 속성을 가진 결절의 전체 목록은 표 A.4 (부록 A 참조)에서 엽 위치와 함께 제공된다.
역 상관 관계 CT 행렬에서 허브-유사 특성을 가진 결절는 세 그룹 모두에서 전두엽 및 측두엽에만 독점적으로 존재했으며 토폴로지 분포는 그룹간에 달랐다. 부록 A의 도면 11 하단 패널 및 표 A.4를 참조.
SA 네트워크 허브(SA network hubs)
양의 상관 관계 SA 네트워크의 허브는 도면 12 상단 패널에 나와 있다. 표 A.5 (부록 A 참조)는 엽-간 참여 지수 및 엽-내 z- 점수에 따라 분류된 결절 및 엽 위치 목록을 제공한다. 그룹 간의 허브 토폴로지를 시각적으로 비교하면 모든 진단 그룹에서 왼쪽 반구에 허브-유사 속성이 있는 결절이 더 많음을 알 수 있다. 그러나 HE 개체는 SA 허브 (좌측 인슐라(left insular))가 하나 뿐인 반면 두 질환 그룹은 각 엽에 더 많은 허브를 가졌다. AD 그룹은 bvFTD에 비해 2배 많은 SA 허브를 보유했다 (14 대 7). 놀랍게도 이 bvFTD 그룹은 전두엽보다 측두엽에 SA 허브가 더 많았으며 (4 대 1), AD 개체는 측두엽보다 전두엽에 더 많은 허브를 가졌다 (6 대 4). AD 개체는 두정엽에 3개의 허브를 가진 것에 비해 bvFTD 개체는 1개를 가졌다.
역의 상관 관계 SA 네트워크의 허브는 세 그룹 모두에서 전두엽 또는 측두엽에만 존재했다. 그러나 HE 그룹은 두정엽에 하나(프리큐너스(precuneus))의 허브가 있고 bvFTD에는 두 개(인페리어패리에탈 및 파라센트랄 (inferiorparieta and paracentral))가 있었다 (부록 A의 표 A.5 참조). 흥미롭게도, AD에서 역의 상관 관계 SA 허브의 대부분은 전두엽에서 발견되었다.
피질 두께-피질 표면적 커플링 토폴로지(Cortical thickness - cortical surface area coupling topology
CT와 SA 결절 사이의 커플링 강도는 상응 CT 및 SA 상관 관계 행렬의 요소별 곱셈으로 계산되었다. 도면 13은 뇌 공간에 시각화된 CT/SA 커플링 강도를 보여준다. HE 개체에서 반구-간(inter-hemispheric) 동족체 한 쌍은 커플링된 CT/SA 상관 관계를 보여준다. 대조적으로, AD 및 bvFTD 그룹의 CT/SA 커플링은 서로 매우 유사하고 HE 그룹과는 상이하다. bvFTD와 AD 그룹 모두는 동일 및 반대쪽 반구에서 비-상동성 결절 사이에 더 많은 커플링이 나타났다. 엽-간 상관 관계 또한 bvFTD와 AD 그룹 간에 현저하게 달랐다. bvFTD 그룹에서, 대부분의 엽-간 CT/SA 상관 관계는 전두엽-측두엽 상호 작용에 기인했다. AD에서, 대부분의 엽-간 CT/SA 커플링은 전두엽-두정엽 상호 작용에 기인했다. CT/SA 커플링 토폴로지의 허브 목록은 부록 A의 표 A.6에 나와있다.
토론(Discussion)
3개의 대규모 글로벌 임상시험에서 bvFTD 또는 AD로 임상적 진단된 개체의 기준 구조적 상관 관계 네트워크를 조사하고, 잘 규정된 출생 코호트에서 건강한 노인 개체와 비교했다. 각 그룹에 대해, 네트워크는 두께와 표면적 측면에서 68 x 68 쌍의 피질 표면 영역 (결절/노드(node)) 사이의 부분 상관 관계로 구성되었다. 채택된 접근법은 세 가지 임상적 맥락에서 양의 및 역의 네트워크 상관 관계 모두에 대해 체계적인 분석을 허용했다. 여기에 논의된 방법과 데이터는 많은 개체 집단에서 피질 두께와 표면적의 첫 번째 체계적인 비교 분석을 나타낸다. 개수는 세 그룹에서 비교할 수 있어야 했기 때문에 전체 연구 규모는 bvFTD 개체의 사용 가능한 수에 따라 결정되었다. 희귀 질환이므로, 본 연구의 bvFTD 구성 요소는 전 세계적으로 이루어져야 했으며 환자는 13개국의 70개 시험 사이트에서 왔다. 연구에 213명의 환자가 포함되었으며, 이는 지금까지 이용 가능한 bvFTD 개체에서 가장 대단위 MRI 스캔 데이터 세트를 나타낸다. 이에 일치시키기 위해, TRx-237-005 연구를 위한 12개국 116개 사이트와 TRx-237-015 연구를 위한 16개국 128개 사이트(예를 들어, 미국 국립 의학 도서관에서 열람할 수 있음)에서 온 1131명의 AD 환자로 구성된 훨씬 더 큰 그룹에서 213명의 환자를 무작위로 추출했다. 202명의 정상 노인 개체는 종단 연구가 진행된 잘 규정된 출생 코호트에서 왔다. 따라서, 보고된 결과는 강력한 것이며, 채택된 진단 기준을 충족하는 국제 인구를 대표하는 것으로 간주될 수 있다.
엽별 네트워크 모듈성(Modularity of networks by lobes)
대뇌 피질 표면의 전두부, 측두부, 두정부 및 후두부의 구조적 상관 관계는 대뇌 피질 두께 및 표면적 네트워크 모두에 대해 본질적으로 모듈성인 것으로 나타났다. 즉, 이 결과는 피질의 표준 엽 구획이 공통 네트워크 모듈 속성을 공유한다는 것을 확인하는 것으로, 이는 비교할 만한 임의 네트워크에서 예상되는 것과 다르다. 고도로 클러스터된 네트워크의 모듈은 소위 '작은 세계' 네트워크 속성을 제공하며, 로컬 전문화와 글로벌 통합 사이에 최적의 균형을 제공하는 것으로 생각된다. 건강한 노인 대상의 결과는 영역 두께 상관 네트워크에서 기본 모듈식 구조를 밝힌 어리고 젊은 건강한 그룹의 이전 연구와 비슷하다. 이 결과는 또한 내재적인 엽-방식의 모듈성이 bvFTD와 AD 모두에서 지속된다는 것을 나타내며, 이는 네트워크의 전체 엽 구조가 신경퇴행성 변화 아래에서 보존된다는 것을 나타낸다. 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이, 이는 질환-특이 방식으로 변화하는 네트워크의 허브-유사 체계와 대조된다.
건강한 노인 개체에 비교하여 AD와 bvFTD의 유사점 및 차이점(Similarities and differences between AD and bvFTD relative to healthy elderly subjects)
두 환자 그룹 (bvFTD 및 AD)에 대한 형태학적 상관 관계 네트워크는 건강한 노인 개체에 대한 상응 네트워크와 매우 중요한 방식으로 다른 것으로 나타났다. 두 그룹 모두는 건강한 노인 개체에 비해 두께와 표면적 네트워크의 전체 상관 관계 강도가 현저하게 증가한 것으로 나타났다.그 효과는 양의 상관 관계와 역의 상관 관계 모두에 대해 모든 엽의 피질 두께 네트워크에서 더 두드러졌다. 이것은 정상에 비해 AD에서 전두엽의 표면적에 대해 유의하게 낮은 상관 관계 강도를 보이는 것과, bvFTD에서 방향적으로 유사한 차이를 보이는 것과는 대조된다. 이것은 건강한 노인 개체의 경우 더 좁은 빈도 분포를 갖는 희박한 네트워크 인 것에 비교하여 질환의 경우 광범위한 빈도 분포의 상관 관계가 더 많기 때문일 수 있다.전체 상관 관계 강도가 증가한 것 외에도, 결절 정도로 측정된 엽-내 양의 및 역의 상관 관계의 개수는 건강한 노인 대조군보다 두 치매 그룹의 모든 엽에서 더 높았다. 엽-간 참여 지수로 측정된 두께의 엽-간 양의 상관 관계도 모든 엽에서 더 높았다.엽-내 및 엽-간 양의 표면적 상관 관계의 수는 전두엽, 측두엽 및 두정엽에서 건강한 노인 개체보다 bvFTD 및 AD 모두에서 더 컸다. 두 질환 그룹은 또한 피질 두께와 표면적 간의 커플링 상관 관계 측면에서도 또한 건강한 노인 개체와 달랐다. 따라서 두 질환 모두는 엽-내에서 국소적으로 발생하고 엽-간에서 전체적으로 발생하는 구조적 상관 관계의 강도와 정도가 전체적으로 증가하는 것이 특징이다.
구조적 상관 관계가 전체 강도와 정도에서 현저하게 증가하는 측면에서 두 조건 간의 유사성은 본 연구에서 개체 분류의 기초가 된 bvFTD와 AD 사이의 임상적 차이에 의문을 제기하는 것으로 보일 수 있다. 실제로, 전체 피질 두께와 표면적 측면에서 두 조건 간에 차이가 없었다. 그러나 두 조건 간에는 여러 가지 중요한 네트워크 차이가 있었다. 피질 두께 네트워크에서 전체 양의 상관 관계 강도는 전두엽 및 측두엽에서 AD보다 bvFTD에서 더 높았으며 역의 상관 강도도 전두엽에서 AD보다 bvFTD에서 더 컸다. 유의한 양의 엽-내 상관 관계의 개수는 두정엽 및 후두엽에서 AD보다 bvFTD에서 더 높았다. 반대로, 양의 및 역의 엽-내 상관 관계의 개수는 전두엽 및 두정엽에서 bvFTD보다 AD에서 더 컸다. 피질 두께 및 표면적에서의 대부분의 역의 상관 관계는 bvFTD에서 반구-간 비-상동 전두-측두엽과 AD에서 전두-두정엽과 관련있다.
상관 관계 네트워크의 허브-유사 체계(hub-like organistion)도 두 조건에서 크게 달랐다. 네트워크 커넥터 허브(network connector hubs)는 네트워크 통합을 제공하는 반면 지역 허브는 네트워크 분리를 제공한다. 허브는 신경 퇴행성 장애의 손상에 대한 회복력을 제공한다고 제안되었다. 또는 허브가 특정 취약성을 보이는 위치를 나타내는 것으로 제안되었다. 따라서 신경 퇴행성 질환의 맥락에서 허브가 어떻게 변하는지 연구하는 것은 흥미롭다. bvFTD는 전두엽에서 피질 두께 허브의 수가 증가하고 측두엽, 두정엽 및 후두엽에서 허브가 감소 또는 제거되는 특징이 있다. 대조적으로, AD는 bvFTD에 비해 모든 엽에 분포된 허브, 전두엽 피질의 허브 수 감소, 측두엽 및 후두엽의 허브 증가가 특징이다. 표면적에 대한 양의 상관 관계 네트워크에서, AD 개체는 bvFTD보다 전체적으로 두 배 많은 허브를 가졌으며 이러한 허브의 토폴로지는 달랐다. 따라서 전반적으로 AD는 bvFTD보다 두께 및 표면적 퇴행성 네트워크 모두에서 훨씬 더 분산된 허브 패턴을 특징으로 한다. 반대로, 허브-유사 체계는 bvFTD에서 훨씬 더 국지적이다. bvFTD는 국지적이지만 허브를 중심으로 이질적인 위축이 있는 임상 증후군이라고 주장되어 왔다. 역 네트워크 허브(CT 네트워크에 대한 bvFTD 및 AD 그룹 모두에서) 중 하나로 인슐라(insular)영역을 확인한 것은 bvFTD의 인슐라의 허브-유사 파이버 연결(hub-like fibre connectivity)이 증가한다는 최근 확산 MRI의 예상치 못한 발견과 일치한다. 반면에 건강한 노인 그룹의 허브는 상동적인 방식으로 엽 내부와 엽 사이에 고도로 연결되어 있으며 다른 방법으로는 서로 연결되지 않았다. AD와 bvFTD 간의 허브-유사 체계의 차이는 결절 취약성의 계층 구조에서와 두 조건에서 다르게 보상하는 네트워크 적응 체계에서의 차이를 나타낸다. 따라서, 신경 퇴행성 질환에서 보존되는 엽 모듈성과 달리, 일정한 허브-유사 체계는 보존되지 않으며, 이는 기존 허브가 피질 네트워크 조직의 본질적인 구조적 속성이 아님을 의미한다.
AD는 피질 두께의 변화도 특징이지만, 전체적으로 bvFTD에 비해 덜 두드러지나, AD에서 표면적의 변화는 더 두드러지므로, 이는 인접하여 영향을 받는 열의 수가 변경되어 조정된 것을 시사한다. 이러한 차이는 더 국지적인 링크를 가진 인터뉴런(interneuron) 및 성상세포(astrocytes)에 영향을 미치는 bvFTD의 병리와 일치한다. AD에서 표면적 상관 관계가 우세한 것은 주세포(principal cells)에 의해 매개되는 롱-트랙 피질-피질 방사 시스템(long-tract cortico-cortical projection systems)에 영향을 미치는 병리와 일치한다. bvFTD는 AD와 몇 가지 중요한 측면에서 다르다: bvFTD에는 콜린성 결핍이 없고, 아세틸콜린 에스테라제 저해제나 메만틴을 사용한 치료 혜택이 없으며, BvFTD는 두드러진 성상세포 병리가 특징이고, 영향을 받은 세포는 신피질(neocortex)에서 II층 및 VI층에 위치한 스피니 인터뉴런(spiny interneurons)과 히포캠퍼스(hippocampus)의 덴테이트자이러스(dentate gyrus)에 위치한 뉴런이며(AD에서 영향을 받은 세포는 주로 신피질에서 III층 및 V층에 위치한 피라미드 세포와 히포캠퍼스의 CA 1-4에 위치한 뉴런이다.), bvFTD는 신피질에서 글루타메이트(glutamate) 수준이 증가하는 특징이 있지만 AD는 그렇지 않다.그러나, 이러한 조건 중 어느 것도 여기에 설명된 상호 관련된 구조적 변화의 다른 분포 패턴에 대한 간단한 설명을 제공하지 않는다.
치매의 글로벌 특성과 네트워크 변화의 중요성(Global character and significant of network changes in dementia)
연구된 두 질환 그룹에서 나타나는 전체적인 그림은 네트워크 아키텍처(network architecture)가 양의 상관 관계와 역의 상관 관계에 대해 전체 뇌에서 조정된 방식으로 변경된다는 것이다. 이 두 가지 조건에서 신경 퇴행성 과정이 해부학적으로 bvFTD에서는 전두엽 및 측두엽에 제한되고 AD에서는 측두엽 및 두정엽에 제한되는 것으로 일반적으로 간주된다는 점에서 이는 놀라운 일이다. 오히려, 네트워크 분석은 모든 엽에 글로벌 방식으로 영향을 미치는 두 조건 모두에서 피질 두께와 표면적 네트워크에 변화가 있지만 변화의 해부학적 토폴로지에는 차이가 있음을 시사한다. 타우(Tau)와 TDP-43 모두 응집 병리는 영향을 받은 뉴런 집단의 병변이 연결되어 있으나 이전에는 영향을 받지 않은 뉴런 집단에 병변을 접하게 하는 프리온-유사 방식으로 퍼지는 것으로 알려져 있다. 따라서 양의 상관 관계는 기존의 기능적 네트워크가 함께 영향을 받거나 혹은 면하게 하는 정상적인 네트워크에서 병변의 확산을 부분적으로 반영할 수 있다. 또는, 이러한 상관 관계는 기능적 종속성을 표현할 수 있으므로, 파트너쉽이 있는 한 구성원의 기능 손실은 영향을 받은 결절과 기능적으로 동기화된 파트너의 기능 손실을 병렬적으로 초래한다. 이 해석은 건강한 성인의 피질 두께 상관 관계에 대한 이전 연구와 일치하며, 여기서 양의 상관 관계는 확산-기반 축삭 연결(diffusion-based axonal connections)과 수렴하는 것으로 밝혀졌다.
여기에서 논의된 연구는 역의 상관 관계 네트워크의 중요성을 처음으로 강조한다. 두 신경 퇴행성 질환에서 보이는 역의 상관 관계는 주로 엽-간 비-상동 연관성을 반영하기 때문에 엽-기반 접근법만으로의 분석으로는 알아내지 못했을 것이다. 특히 신경 퇴행성 질환과 정상 노화 사이에서 가장 명확하게 전체적인 차이를 나타내는 것은 이러한 비-상동 역의 엽-간 상관 관계와 이의 증가된 강도의 출현이다. 대조적으로, 정상적으로 나이 든 뇌는 실질적으로 더 약한 상동성 양의 상관 관계가 특징이다. 매력적인 가설은 특정 결절이 기능적으로 손상됨에 따라 여전히 영향을 받지 않는 다른 결절이 보상하여 질환에서 비-상동 연관성을 강조한다는 것이다. 이것은 관찰된 구조적 네트워크의 주요 재구성이 특징에 부분적으로 적응할 수 있음을 의미한다. 구조적 가소성은 다른 맥락에서 입증되었으며 기능적 보상은 국소 질환에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
여기에서 논의된 연구는 건강한 노화에 비해 bvFTD 및 AD에서 상관된 구조적 네트워크 이상에 대한 첫 번째 비교 연구를 보여준다. 이러한 상관 관계는 두 질환 상태에서 피질 두께 및 표면적의 양으로 및 역으로 연결된 변화에서 발생하며, 이는 정상 노인 개체와는 상당히 다르다. 질환에서 보이는 변화는 특징상 전역에 나타나며 bvFTD 및 AD에서 각각 전두-측두엽 및 측두-두정엽에 제한되지 않는다.
오히려, 그들은 두 가지 조건에서 다른 신경 퇴행성에 대한 구조적 적응을 나타내는 것으로 보인다. 또한, 모든 상관 관계 네트워크는 정상과도 다르며 두 가지 형태의 치매 사이에서도 다른 매우 독특한 허브-유사 체계를 보여주었다. 질환에서 일정하게 유지되는 네트워크의 엽-체계와 다르게, 허브-유사 체계는 근본적인 병리에 따라 다르다. 이것은 허브-유사 체계가 뇌의 고정된 특징이 아니며 허브 측면에서 질환을 설명하려는 시도는 부적절 할 수 있다는 것을 의미한다.
기록된 AD와 bvFTD의 차이는 두 치매 집단의 임상적 차이가 피질의 기본 네트워크 구조의 체계적인 차이에 해당한다는 것을 확인시켜 준다.
두께 및 표면적 허브-유사 체계의 토폴로지 차이는 물론 기본적인 양의 및 역의 상관 관계 네트워크는 두 가지 조건에 대한 감별 진단을 지원하는 분석 도구의 개발을 위한 기반을 제공 할 수 있으며, 이는 순전히 임상 기준으로는 구별하기 어려울 수 있다.
신경약학적 개입에 대한 환자 그룹 반응을 결정하기 위한 상관 관계 행렬의 용도(Use of correlation matrices in determining patient group response to neuropharmacological intervention)
위에서 논의된 방법은 신경약학적 개입에 대한 환자 그룹 반응을 결정하는 데 사용되었다.
도면 17A-17D는 AD에 대한 증상 약물(콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴; 그림 캡션에서 ach1)으로 치료중인 환자 그룹과 그렇지 않은 그룹 (그림 캡션에서 ach0)에 대한 상관 관계 행렬을 묘사한다. 개체는 0.5, 1 또는 2의 임상 치매 등급(CDR) 점수 범위였다. 도 17A는 증상 치료(들)를 받지 않는 AD로 진단된 96명의 개체에 대한 기준선(즉, 0주)에서의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 대조적으로, 도 17B는 증상 치료(들)를 받고 있는 AD로 진단된 445명의 개체에 대한 기준선에서의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 도 17C는 증상 치료(들)를 받지 않는 AD로 진단된 96명의 피험자에 대한 기준선에서의 표면적 상관 관계 행렬이고, 도 17D는 증상 치료(들)를 받고 있는 AD로 진단된 445명의 개체에 대한 기준선에서의 표면적 상관 관계 행렬이다.
도면 17A-17D에서 볼 수 있듯이, AD에 대한 증상 치료는 치료받지 않은 환자에 비해 엽-간 비-상동 역의 상관 관계 네트워크(도면 17B 및 17D에서 파란색)에서 상당한 증가를 유도합니다 (도면 17A 및 17C). 이것은 표면 영역 네트워크에서 특히 두드러집니다.
이러한 연결은 특정 결절(일반적으로 뇌의 후방에 위치)에서 영향을 받는 영역의 부피 또는 표면적의 감소가 부피 또는 표면적에서 상응하는 증가가 있는 연결된 결절과 통계적으로 유의한 방식으로 상관되는 역의 상관 관계를 나타낸다. 위에서 논의한 바와 같이, 이러한 비-상동 역 상관 관계의 존재는 신경 퇴행성 질환을 나타내며, 병리로 인해 발생하는 후방 기능 장애(posterior dysfunction)에 대한 전면 보상(frontal compensation)을 나타낼 가능성이 크다. AD에 대한 증상 치료는 이러한 비-상동성 보상 연결의 증가를 유도한다.
도면 18A-18D는 각각 피질 두께-양의 상관 관계, 피질 두께-역의 상관 관계, 표면적-양의 상관 관계, 표면적-역의 상관 관계에 대한 비-상동 엽-간 결절 정도(위에서 논의한 바와 같음)의 플롯이다. 이들 플롯에서 알 수 있듯이, 유의한 비-상동 엽-간 보상성 역 상관 관계의 수는 AD에 대한 증상 치료에 의해 크게 증가한다.
도면 19A 및 19B는 시간적으로 분리된 구조적 신경학상 데이터에 기초한 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다. 도면 19A는 AD에 대한 증상 치료가 처치되고 있는 AD 진단을 받은 445명의 환자 그룹에 대한 0 주 (즉, 기준선에서)의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 도면 19B는 445명의 AD로 진단된 환자의 동일한 그룹에 대한 65주째의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 개입 기간 동안, 이 그룹은 타우 응집 억제제인 류코-메틸티오니늄 메실레이트(LMTM; USAN 이름 : 하이드로메틸티오닌 메실레이트)로 8mg/일 (여기서, 다음에서, 4mg이 매일 2회 투여)로 치료 받았다. 알 수 있듯이, LMTM은 AD에 대한 증상 치료를 받는 환자의 구조적 상관 관계네트워크에 최소한의 영향을 미친다.
도면 20A-20D는 각각 피질 두께-양의 상관 관계, 피질 두께-역의 상관 관계, 표면적-양의 상관 관계, 표면적-역의 상관 관계에 대하여, ach1 그룹에서 0주와 65주 사이에 비교된 비-상동 엽-간 결절 정도의 플롯이다(AD에 대한 증상 치료를 동시에 수행함). 알 수 있듯이, 65주 동안 뇌 네트워크 상관 관계 구조에 대한 추가 기능으로서 LMTM의 전체적인 영향은 미미하다. 이는 기준선에 있는 환자가 LMTM으로 65주 치료 후 발생하는 변화에 대한 자체 대조군 역할을 하는 코호트-내 분석이라는 점에 유의해야 한다.
도면 21A 및 21B는 시간적으로 분리된 구조적 신경학상 데이터에 기초한 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다. 도 21A는 8mg/일의 용량으로 LMTM을 단일 요법으로 복용한 96명의 AD 진단 환자 그룹에 대한 0주 (즉, 기준선)에서의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 도 21B는 96명의 AD로 진단된 환자의 동일한 그룹에 대한 65주째의 피질 두께 상관 관계 행렬이다. 이 코호트의 96명의 환자는 LMTM과 병용으로 AD에 대한 증상 치료를 받지 않았다. 알 수 있듯이 단일 요법으로서 LMTM은 엽-내(양성) 및 엽-간 보상(역성) 상관 관계 모두에서 두께 상관 관계를 크게 감소시킨다. 이것은 기준선에 있는 환자가 LMTM 치료 65주 후에 발생하는 변화에 대한 자체 대조군 역할을 하는 코호트-내 분석이다.
도 22A 및 22B는 피질 두께-양의 상관 관계 및 피질 두께-역의 상관 관계에 대한 ach0 그룹에서 0주와 65주 사이에 비교된 엽-간 결절 정도의 플롯이다. 이 플롯은 AD 그룹의 엽-간 상관 관계 개수에 대한 단일 요법으로서 8mg/일 LMTM의 매우 유의한 효과를 나타낸다. 65주 후에 양의 및 역의 비-상동 피질 두께 상관 관계의 개수가 현저하게 감소한 것으로 나타났다. 이는 LMTM이 병리를 감소시키고 병리로 인해 발생하는 신경 기능 장애를 감소시켜 영향을 받지 않거나 덜 영향을 받는 뇌의 전두엽 영역에서 보상 입력의 필요성을 감소시키는 뇌 후방의 신경 기능의 정상화 때문일 가능성이 높다.
도면 23A 및 23B는 시간적으로 분리된 구조적 신경학상 데이터에 기초한 표면적 두께 상관 관계 행렬을 보여준다. 도 23A는 8mg/일의 용량으로 LMTM을 단일 요법으로 계속 복용한 96명의 AD로 진단된 환자 그룹에 대한 0주 (즉, 기준선)에서의 표면적 상관 관계 행렬이다. 도 23B는 96명의 AD로 진단된 환자의 동일한 그룹에 대한 65주차의 표면적 상관 관계 행렬이다. 이 코호트의 96명의 환자는 AD에 대한 증상 치료를 병행하지 않았습니다. 알 수 있듯이 단일 요법으로서 LMTM은 엽-내(양성) 및 엽-간 보상(역성) 상관 관계 모두에서 표면적 상관 관계를 크게 감소시킨다. 이것은 기준선에 있는 환자가 LMTM 치료 65주 후에 발생하는 변화에 대한 자체 대조군 역할을 하는 코호트-내 분석이다.
도면 24A 및 24B는 표면적-양의 상관 관계 및 표면적-역의 상관 관계에 대한 ach0 그룹에서 0주와 65주 사이에 비교된 비-상동 엽-간 결절 정도의 플롯이다. 이 플롯은 AD 그룹의 엽-간 상관 관계 개수에 대한 단일 요법으로서 8mg/일 LMTM의 유의한 효과를 나타낸다. 특히, 65주 후에 양의 및 역/보상의 표면적 상관 관계의 개수가 크게 감소했다.
도면 25A-25D는 202명의 건강한 노인 대조군과 비교하여 기준선 및 65 주에 96명의 환자 AD 그룹(CDR 0.5, 1 또는 2 포함) 사이에 비교된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다. 알 수 있듯이, 단일 요법으로 8mg/일의 LMTM은 피질 두께 네트워크를 정상에 가깝게 만든다.
도면 26A-26D는 202명의 건강한 노인 대조군과 비교하여 기준선 및 65 주에 96명의 환자 AD 그룹(CDR 0.5, 1 또는 2 포함) 사이에 비교된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다. 알 수 있듯이, 단일 요법으로 8mg/일의 LMTM은 표면적 네트워크가 정상화하게 하였다.
도면 27A-27D는 202명의 건강한 노인 대조군과 비교하여 기준선 및 65주에 54명의 0.5 CDR을 갖는 환자 AD 그룹 사이에 비교된 피질 두께 상관 관계 행렬을 보여준다. 알 수 있듯이, 단일 요법으로 8mg/일의 LMTM은 역/보상 비-상동 상관 관계의 개수를 줄여 일반 노인 대조군과 동일하게 만든다.
도면 28A-28D는 202명의 건강한 노인 대조군과 비교하여 기준선 및 65주에 54명의 0.5 CDR을 갖는 환자 AD 그룹 사이에 비교된 표면적 상관 관계 행렬을 보여준다. 알 수 있듯이, 단일 요법으로 8mg/일의 LMTM은 역/보상 비-상동 상관 관계의 개수를 일반 노인 대조군과 동등하거나 더 낮게 감소시킨다.
요약하면, 위에서 논의된 구조적 상관 관계 네트워크 분석은 AD 및 bvFTD에서 매우 비정상적인 역의 비-상동 엽-간 상관 관계의 출현을 밝혔다. 이러한 것들은 질환의 영향을 받지않거나 덜 영향을 받는 뇌 전두 영역(frontal brain region)으로부터의 보상 입력을 나타낸다는 가설이 있다. 증상 치료와 LMTM은 구조적 상관 관계 네트워크 측면에서 AD에서 근본적으로 다른 방식으로 작용한다. 증상 치료는 보상 네트워크에서 상당한 증가를 유도한다. LMTM 단일 요법은 일차 병리를 줄여서 영향을 받은 뉴런이 보다 정상적으로 기능하도록 함으로써 이러한 보상 네트워크의 필요를 줄인다. 이러한 결과는 AD와 같은 신경퇴행성 질환에서 나타나는 비정상적인 역의 비-상동 상관 관계는 AD에 대한 증상 치료(symptomatic AD treatments)가 아니라 질환 변경 치료(disease modifying treatment)에 의해 역전되거나 약화될 수 있기 때문에 특성상 적응성 있음을 확인한다. 이 효과는 기준선에 있는 개체가 65주 동안 단일 요법으로 8mg/일 LMTM 치료를 받은 후 발생하는 변화에 대한 자체 대조군 역할을 하는 분석 전후의 코호트-내에서 나타난다. 이러한 분석은 전체 뇌 또는 엽 부피 분석보다 치료 효과에 훨씬 더 민감하다. 또한, 아래에서 논의되는 바와 같이, 구조적 상관 네트워크 측면에서 본 결과는 재-정규화 부분적 방향성이 있는 연결 뇌전도 분석 기술에서 나타나는 기능적 효과와 일치한다.
뇌전도(EEG)를 이용한 구조/기능 상관 관계(Structure/function correlation using electroencephalography (EEG))
EEG 데이터에 대한 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(re-normalised partial directed coherence network, rPDC 네트워크(rPDC network)) 접근 방식은 네트워크 접근 방식을 사용하여 뇌 내 전기 활동의 방향과 강도를 조사할 수 있도록 한다. 이는 예를 들어 WO 2017/118733(전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨)에서 논의된다. 도면 29는 원시 EEG 데이터의 예를 보여주고, 도면 30은 수집된 EEG 데이터에서 얻은 rPDC 네트워크의 예를 보여준다.
도면 30에 표시된 바와 같이, 결과 네트워크는 뇌 내에 대략적인 위치를 나타내는 다수의 결절을 포함한다(도면은 머리를 내려다보는 도식적 방식으로 상단에 삼각형이 코를 나타냄). 결절의 위치는 도면 29에 표시된 것과 같은 EEG 데이터를 얻는데 사용되는 두피 표면상 전극 배치에 의해 결정된다. 결절 간에 방향성이 있는 연결은 한 결절에서 다른 결절로의 전기적 활성의 유동을 나타낸다.
정해진 결절로 들어오고(incoming, 수신) 나가는(outgoing, 발신) 방향성이 있는 연결의 수를 계산하고/계산하거나 상대적인 강도를 측정함으로써, 결절이 싱크(그리고 결절이 발신 연결보다 수신 연결을 더 많이 및/또는 더 강하게 가짐)인지 또는 소스(그리고 결절이 수신 연결보다 발신 연결을 더 많이 및/또는 더 강하게 가짐)인지 정의할 수 있다. 이것은 도면 31에 개략적으로 나타나 있으며, 여기서 수신 방향성이 있는 연결의 개수/강도는 발신 방향성이 있는 연결의 개수/강도에서 뺀 것입니다. 따라서, 최종, 차이가 음수이면 결절이 순소스(net source)로 작동하고, 양수이면 결절이 순싱크(net sink)로 작동한다. 보다 일반적으로, 도면 40에 표시된 것과 같은 플롯에서 볼 수 있듯이, 값이 낮을수록 발신 연결이 더 많거나 더 강함을 나타내고, 값이 높을수록 수신 연결이 더 많거나 더 강함을 나타낸다.
모든 결절에 대한 수신 및 발신 연결의 차이를 도출한 후 환자의 뇌 내 싱크 및 소스의 위치와 강도를 나타내는 히트-맵(heat-map)을 제공할 수 있다. 여기에는 각 결절을 싱크 또는 소스로 정의하는 단계가 포함될 수 있다. 이러한 히트-맵의 예시는 도면 32에 나와 있다. 이 예에서 파란색 영역(화살표 A)은 더 많은 발신 연결을 나타내므로 더 많은 소스 결절을 포함하는 반면 빨간색/노란색 영역(화살표 B)은 더 많은 수신 연결을 나타내므로 더 많은 싱크 결절을 포함한다. 이러한 유형의 히트-맵을 "브레인 프린트"("brainprint")라고 할 수 있다.
도면 33은 도면 32 히트-맵의 비대칭을 시각화한 것으로, 양측의 소스와 싱크의 개수를 비교한다. 히트-맵의 왼쪽과 오른쪽 사이에 소스와 싱크의 차이가 클수록 노란색(화살표 A)으로 표시되고 차이가 낮으면 검은색 (화살표 B)으로 표시된다.
위에서 논의한 방법은 초기 평가(방문 1)에서 167명의 진단된 개체(diagnosed subjects, DS)과 162명의 쌍을 이룬 자원자(paired volunteers, PV)로 나뉜 329명의 개체로부터 제공된 데이터를 분석하는데 사용되었다.
MMSE-간이 정신 상태 평가(Mini mental state examination); ADAS-Cog-알츠하이머 질환 평가 척도-인지 하위 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale)
알 수 있듯이, 진단된 개체는 MMSE 및 ADAS-Cog 심리 측정 척도에서 인지 능력이 훨씬 더 많이 손상되고 전체 임상 치매 등급 (CDR) 척도에서 더 높은 점수를 받았다. 그 외 연령이나 성별 분포에 차이는 없다.
도면 34는 기준선에서 진단된 개체 그룹의 뇌 내 싱크 및 소스의 위치를 시각화한 히트-맵을 보여준다. 화살표 A는 더 많은/강한 소스를 포함하는 파란색 영역을 나타내고 화살표 B는 더 많은/강한 싱크가 포함된 빨간색 영역을 나타낸다. 도면 35는 쌍을 이룬 자원자 그룹의 뇌 내 싱크 및 소스의 위치를 시각화한 히트-맵을 보여준다. 두 이미지를 비교하면, 쌍을 이룬 자원자에 비해 알츠하이머 질환 환자는 전두엽에 훨씬 더 강한 소스(즉, 파란색으로 표시된 더 많은/강한 발신 연결)와 두정엽, 측두엽 및 후두엽에 훨씬 더 강한 싱크(즉, 빨간색/주황색으로 표시된 더 많은/강한 수신 연결)가 있음이 분명해진다.
기계 학습 분류기(machine learning classifier)는 위에서 논의한 329명의 개체가 제공한 데이터에 대해 훈련되었다. 눈이 감긴 상태에서 100초 동안의 뇌 활동에서 얻은 베타-밴드(β-band) EEG 데이터는 rPDC 네트워크를 준비하기 위해 각 경우에 사용되었다. 그런 다음 기계 학습 분류기를 사용하여 329명의 모든 개체를 AD 또는 95% 정확도를 달성하는 쌍을 이룬 자원자(PV)로 분류했다. 또한, 기계 학습 분류기를 사용하여 개체가 AD일 확률을 추정할 수 있어서 단순 이진 결정 이상을 제공한다. 예를 들어, 도면 36에 표시된 히트-맵은 AD 개체의 것이다. 이 환자는 임상 진단을 통해 알츠하이머 질환에 걸린 것으로 알려졌다. 기계 학습 분류기는 이 환자가 AD일 확률을 99%로 추정하였고 이 환자를 정확하게 분류했다. 도면 37은 임상 진단을 통해 알츠하이머 질환을 앓는 것으로 알려진 개체의 히트-맵의 추가예이다. 이 예에서 기계 학습 분류기는 환자가 AD를 가질 확률이 63%이고 (따라서) 환자가 AD가 아닐 확률이 37%라고 추정했다. 이 정보는 임상 진단이 이루어지지 않은 AD에 대한 환자의 감수성을 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, 기저 기능 장애를 나타내는 비정상 싱크 영역의 특정 분포 패턴은 향후 더 자세한 신경 심리학적 검사 및 임상 평가를 위한 특정 임상 검사 패턴과 연관될 수 있다. 예를 들어, 도면 36에 예시된 경우는 여기에서 AD를 앓고 있는 것으로 분류되지만 AD 이외의 치매의 형태를 가질 수 있다.
건강한 코호트에 대한 심리 측정 테스트는 상기 개체의 하위 집합에서 18개월 동안 홉킨스 언어 학습 검사(Hopkins Verbal Learning Tests)에서 하향 인지 궤도를 보여주었다. 코호트의 특징은 다음과 같다. 알 수 있듯이, MMSE 척도에서 기준선에서의 인지 점수에는 감소 위험이 있는 것으로 확인된 것과 감소할 위험이 없는 것으로 확인된 것 사이에 차이가 없었다.
위험에 처한 개체 그룹의 히트-맵은 도면 38에 나와있는 한편, 위험에 처하지 않은 개체 그룹의 히트-맵은 도면 39에 나와 있다. 두 그룹 모두 외관상 건강한 코호트에서 가져온 것이므로, 이들 차이는 위의 AD 대 PV 그룹만큼 명확하지는 않다. 도면 38은 히트-맵에서 더 강렬한 빨간색/주황색으로 보이는 뇌 후방 영역의 더 많은/강한 싱크를 보여준다. 도면 40은 그룹 수준에서 전두 및 후방 뇌 영역의 EEG 네트워크에서 소스와 싱크를 비교하는 상자수염 플롯이다. 이 도면에서 알 수 있듯이, 위험에 처한 그룹은 전두엽 피질에서 나가는 활성이 증가하고 뇌 후방 영역으로 들어오는 활성이 증가하는 것이 특징이다. EEG 기록은 기준선에서 수행된 것으로, 홉킨스 언어 학습 검사(Hopkins Verbal Learning Tests) 기반으로 측정 가능한 감소 전에 행해진다. 따라서 다음 18개월 동안 쇠퇴할 위험이 있는 외관상 정상 개체는 EEG 분석으로 비침습적으로 얻은 뇌 활성 열지도를 기반으로 이미 기준선에서 식별될 수 있다.
위와 같이, 진단된 개체 및 쌍을 이룬 자원자 사이의 네트워크에는 분명한 차이가 있다. 이러한 차이는 그룹 수준에서 매우 유의하다. 이해할 수 있는 바와 같이, 기계 학습 분류기의 첫 번째 버전은 일상적인 피상적 임상 평가보다 높은 수준의 정확도를 가지며 추가적인 임상 관리에서 의사 결정에 사용될 수 있도록 AD를 가질 확률을 각 개체 수준에서 제공한다.
도면 41은 ach0 AD 그룹에 대한 0주차의 피질 두께 상관 관계 행렬(위에서 논의된 바와 같이)를 진단된 개체 그룹의 히트-맵과 비교한 것이다. 알 수 있듯이, 전두엽, 두정엽 후방 및 후두엽 사이에서 상당한 개수의 역의 비-상동 상관 관계가 있다. 진단된 개체 그룹의 히트-맵은 EEG로 측정한 뇌 연결성 측면에서 동일한 현상을 보여준다. 구조적 및 EEG 접근법은 모두 전방에서 후방으로의 활성이 증가하는 패턴이 동일하게 나타나는 것을 보여준다. 도면 42는 건강한 노인 그룹에 대한 0주차의 피질 두께 상관 관계 행렬(위에서 논의한 바와 같이)를 쌍을 이룬 자원자 그룹의 히트-맵과 비교한 것이다. 알 수 있듯이, 전두엽, 두정엽 후방 및 후두엽 사이에서 역의 비-상동 상관 관계가 없는 것은 전방에서 후방으로의 활성이 없는 EEG 결과와 일치한다.
도면 41에 나타난 바와 같이 비-상동 엽-간 보상성 역의 상관 관계 네트워크의 증가는 기능적 EEG 변화로 보이는 특징적인 히트-맵 변화에 대한 구조적 기초를 제공한다.
도면 43은 노인 대조군과 경증 AD의 정량적 차별화를 보여주는 상자수염 플롯이다. 알 수 있듯이, 베타-밴드(β-band)에서 AD 개체는 전두엽 피질에서 더 많은 발신 활성과 피질 후방 영역에서 더 많은 수신 활성이 있다.
도면 44는 3개의 히트-맵히트-맵왼쪽에서 오른쪽으로 증상 치료를 받은 진단된 AD 개체 그룹(약물 처방, med), 증상 치료를 받지 않은 진단된 AD 개체 그룹(약물 미처방, nonMed), 및 쌍을 이룬 자원자 그룹이다. 도면 45는 그룹 수준 네트워크를 약물 처방, 약물 미처방 및 쌍을 이룬 자원자 간에 비교하는 상자수염 플롯이다. 이 데이터는 53명의 진단된 개체(DS), 표준 약물 처방의 15명 및 표준 약물 미처방의 38명으로 구성된 예비 연구에서 가져온 것이다. 두 그룹의 특성은 아래 표에 나와 있다. 약물을 사용하지 않은 그룹은 상당히 젊기는 하나 MMSE 또는 성별 분포로 측정된 인지 점수 측면에서 두 그룹간에 차이는 없다.
*** p < 0.005
ADAS-Cog 또는 CDR 척도에서도 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
도면 44 및 45에서 알 수 있듯이, 베타-밴드(β-band)에서 두 AD 개체 그룹은 쌍을 이룬 자원자보다 전두엽 피질에서 더 많은 발신 활성이 있다. 또한, 증상 치료(들)는 약물 미처방 그룹에 비해 전두엽에서 발신 활성을 증가시킨다는 것을 알 수 있다. 이것은 도면 45의 상자수염 플롯에 표시되어 있다. 약물 처방 그룹은 전두엽 피질에서 훨씬 더 많은 발신 전기적 활성이 있다. 뇌 후방 영역에서, 증상 치료는 보조적인 수신 전기 활성의 필요성을 감소시킨다.
전두엽은 도면 17A-D 및 도면 18A-D의 상관 관계 네트워크의 구조적 분석에 의해 나타난 것과 동일한 EEG 현상을 보여준다. 도면 44는 MRI 구조 분석을 통해 그룹 수준에서 감지될 수 있는 차이는 EEG에서도 감지될 수 있다는 것을 보여준다.증상 치료를 받는 환자와 받지 않는 환자 사이의 네트워크 차이에 대한 구조적 분석은 뇌의 후방 영역으로 향하는 비-상동 엽-간 연결성의 증가를 시사하지만, EEG 분석은 후방으로 들어오는 활성이 더 적다는 것을 보여준다. 현재 가설은 증상 치료(들)가 후방 영역으로 들어오는 활성을 다른 주파수 대역에서 증가시킨다는 것이다.
상기 실시예의 시스템 및 방법은 설명된 구조적 구성 요소 및 사용자 상호 작용에 더하여 컴퓨터 시스템 (특히 컴퓨터 하드웨어 또는 컴퓨터 소프트웨어)에서 구현될 수 있다.
용어 "컴퓨터 시스템"은 시스템을 구현하거나 전술한 실시예에 따른 방법을 수행하기 위한 하드웨어, 소프트웨어 및 데이터 저장 장치를 포함한다. 예를 들어, 컴퓨터 시스템은 중앙 처리 장치(CPU), 입력 수단, 출력 수단 및 데이터 저장소를 포함할 수 있다. 바람직하게는 컴퓨터 시스템은 시각적 출력 디스플레이를 제공하는 모니터를 갖는다. 데이터 저장소는 RAM, 디스크 드라이브 또는 기타 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 시스템은 네트워크에 의해 연결되고 그 네트워크를 통해 서로 통신할 수 있는 복수의 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다.
상기 실시예의 방법은 컴퓨터 프로그램으로써 또는 컴퓨터 프로그램 제품 또는 컴퓨터에서 실행될 때 전술한 방법(들)을 수행하도록 마련된 컴퓨터 프로그램을 수행하는 컴퓨터 판독 가능 매체로써 제공될 수 있다.
용어 "컴퓨터 판독 가능 매체"는 컴퓨터 또는 컴퓨터 시스템에 의해 직접 판독 및 액서스(access)될 수 있는 임의의 비-일시적 매체 또는 매체들을 제한없이 포함한다. 매체는 플로피 디스크, 하드 디스크 저장 매체 및 자기 테이프와 같은 자기 저장 매체; 광 디스크 또는 CD-OM과 같은 광 저장 매체; RAM, ROM 및 플래시 메모리를 포함하는 메모리와 같은 전기 저장 매체; 및 자기/광학 저장 매체와 같은 상기의 하이브리드 및 조합을 제한없이 포함한다.
본 발명이 전술한 예시적인 실시예와 관련하여 설명되었지만, 본 개시가 주어질 때 많은 동등한 수정 및 변경이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 위에서 설명된 본 발명의 예시적인 실시예는 예시적인 것으로 간주되며 제한되지 않는다. 설명된 실시예에 대한 다양한 변경이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
특히, 상기 실시예의 방법이 설명된 실시예의 시스템에서 구현되는 것으로 설명되었지만, 본 발명의 방법 및 시스템은 서로 관련하여 구현될 필요는없고, 대안 시스템에서 구현될 수 있다. 각각 대체 방법을 사용한다.
부록 A
표 A.1 - 데시칸-킬리아니 뇌 지도(Desikan-Killiany Atlas (DKA))에 따라 전두엽, 측두엽, 두정엽 또는 후두엽 영역의 피질 표면. 각 구조적 상관 관계 행렬의 피질 영역(결절)은 본 문서 전체에서 아래 목록에 따라 정렬된다.
표 A.2 - 알고리즘과 DKA 피질 구획화에 의한 전두엽, 측두엽, 두정엽 또는 후두엽에 대한 결절 배정. *결절는 피질 두께 네트워크에 대해 엽에 잘못 배정되고 +결절는 표면적 네트워크에 대해 잘못 된다.
약어 : F-전두엽, T-측두엽, P-두정엽, O-후두엽, L-왼쪽, R-오른쪽.
표 A.3 - 각 연구 그룹의 4 개 엽에 걸쳐 평균을 낸 평균 피질 두께 (CT) 및 총 표면적 (SA)
약어 : HE-건강한 노인, bvFTD-행동 변이 전두 측두엽 치매, AD-알츠하이머 질환
표 A.4 - HE, bvFTD 및 AD에서 CT 네트워크의 전두, 측두, 두정 및 후두의 모듈 체계 허브. 허브는 엽-간 참여 지수(p) 및 엽-내 z-점수(z)에 따라 순위가 매겨졌다. 높은 p/높은 z 점수는 소위 통합 영역(즉, 모든 엽에서 상호 작용하는 결절)을 나타내며, 낮은 p/ 높은 점수는 소위 지역 허브(즉, 자체 모듈/엽 내부에서 상호 작용하는 결절)라고 한다.
a) 양의 하위-네트워크 허브
b) 음의 하위-네트워크 허브
약어 : HE-건강한 노인, bvFTD-행동 변이 전두 측두엽 치매, AD-알츠하이머 질환, F-전두엽, T-측두엽, P-두정엽, O-후두엽.
표 A.5 - HE, bvFTD 및 AD에서 SA 네트워크의 전두, 측두, 두정 및 후두의 모듈 체계 허브. 허브는 엽-간 참여 지수(p) 및 엽-내 z-점수(z)에 따라 순위가 매겨졌다. 높은 p/높은 z 점수는 소위 통합 영역(즉, 모든 엽에서 상호 작용하는 결절)을 나타내며, 낮은 p/ 높은 점수는 소위 지역 허브(즉, 자체 모듈/엽 내부에서 상호 작용하는 결절)라고 한다.
a) 양의 하위-네트워크 허브
b) 음의 하위-네트워크 허브
약어 : HE-건강한 노인, bvFTD-행동 변이 전두 측두엽 치매, AD-알츠하이머 질환, F-전두엽, T-측두엽, P-두정엽, O-후두엽.
표 A.6 - HE, bvFTD 및 AD에서 CT-SA 커플링 네트워크의 전두, 측두, 두정 및 후두의 모듈 체계 허브. 영역은 엽-간 참여 지수(p) 및 엽-내 z-점수(z)에 따라 순위가 매겨졌다. 높은 p/높은 z 점수는 소위 통합 영역(즉, 모든 엽에서 상호 작용하는 결절)을 나타낸다.
a) 양의 하위-네트워크 허브
약어 : HE-건강한 노인, bvFTD-행동 변이 전두 측두엽 치매, AD-알츠하이머 질환, F-전두엽, T-측두엽, P-두정엽, O-후두엽.
References
Gauthier, S. et al. "Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial" The Lancet 388, 2873-2884 (2016)
Wilcock, G. K. et al "Potential of low dose leuco-methylthioninium bis (hydromethanesulphonate) (lmtm) monotherapy for treatment of mild Alzheimer's disease: Cohort analysis as modified primary outcome in a phase iii clinical trial" Journal of Alzheimer's disease 61, 635-657 (2018)
Feldman, H. et al "A phase 3 trial of the tau and tdp-43 aggregation inhibitor, leuco-methylthioninium bis (hydromethanesulfonate) (lmtm), for behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD)" Journal of Neurochemistry 138, 255 (2016)
Murray, A. D. et al "The balance between cognitive reserve and brain imaging biomarkers of cerebrovascular and Alzheimer's diseases" Brain 134, 3687-3696 (2011)
Storey, J. D. "A direct approach to false discovery rates" Journal of the Royal Statistical Society: Series B (Statistical Methodology)" 64, 479-498 (2002)
Van Wijk, B. C., Stam, C.J. & Daffertshofer, A. "Comparing brain networks of different size and connectivity density using graph theory." PLoS One 5, e13701 (2010)
Rubinov M, Sporns O. "Weight-conserving characterization of complex functional brain networks" Neuroimage, 56(4):2068-79 (2011)
상기 언급 된 모든 참고 문헌은 여기에 참고로 포함된다.
Claims (51)
- 다음 단계를 포함하는 신경약학적 개입(neuropharmacological intervention)에 대한 환자의 반응을 결정하는 방법:
신경약학적 개입 이전에 복수의 환자로부터 구조적 신경학상 데이터(structural neurological data)를 확보하는 단계로, 상기 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역(cortical regions)의 물리적 구조(physical structure)를 나타냄;
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절(structure nodes)을 배정하는 단계; 및 상기 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계(pair-wise correlations)를 결정하는 단계에 의해 상기 구조적 신경학상 데이터로부터 제1 상관 관계 행렬(first correlation matrix)을 생성하는 단계;
신경약학적 개입 이후에 복수의 환자로부터 추가의 구조적 신경학상 데이터를 확보하는 단계로, 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타냄;
상기 추가의 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터로부터 제2 상관 관계 행렬(second correlation matrix)을 생성하는 단계; 및
제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교한 다음, 신경약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 단계.
- 제1항에 있어서, 상기 물리적 구조는 피질의 두께(cortical thickness) 및/또는 표면적(surface area)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, p-값(p-value)은 각각의 쌍별 상관 관계에 대해 결정되고, 유의 수준과 비교되며, 오직 유의 수준 미만의 p-값만이 해당 상관 관계 행렬을 생성하도록 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 상관 관계 행렬 및 상기 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 제1 상관 관계 행렬의 역 상관 관계(inverse correlations) 개수 및/또는 밀도를 제2 상관 관계 행렬의 역 상관 관계 개수 및/또는 밀도와 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계는 상동 또는 비-상동 엽(lobe)에 상응하는 구조 결절을 포함하는 정의된 그룹을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 제1 상관 관계 행렬 및 상기 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 구조 결절의 상이한 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서,상기 제1 상관 관계 행렬과 상기 제2 상관 관계 행렬을 비교하는 단계는 각각 전두엽(frontal lobe), 두정엽(parietal lobe) 및 후두엽(occipital lobe)에 위치한 구조 결절의 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신경인지 질환(neurocognitive disease)으로 진단된 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경약학적 개입은 질환 변경 약제(disease modifying pharmaceutical)이고, 선택적으로 타우 응집 억제제(tau aggregation inhibitor)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 신경약학적 개입은 증상 치료(symptomatic treatment)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경약학적 개입은 질환 변경 약제이고, 효능은 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬의 전방 뇌 영역 및 후방 뇌 영역 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도 감소에 의해 확립되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조적 신경학상 데이터는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging)을 통해 획득되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 다음 단계를 포함하는 환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애(neurological disorders)를 유발할 가능성을 결정하는 방법:
환자 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계;
상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생성하는 단계로, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하는 단계; 및
상기 계산된 차이를 이용하여, 환자가 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애를 유발할 가능성을 결정하는 단계.
- 제13항에 있어서, 상기 네트워크는 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(renormalized partial directed coherence network)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 뇌전도(electroencephalography) 데이터인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 뇌전도 데이터는 베타-밴드(β-band) 뇌전도 데이터인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자 감수성을 결정하는 단계는 기계 학습 분류기(machine learning classifier)를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 결절의 상태에 적어도 부분적으로 기초한 히트-맵(heat-map)을 생산하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 히트-맵은 환자 뇌 내 싱크(sinks)로 정의되는 결절 및 소스(soureses)로 정의되는 결절의 위치 및/또는 강도를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 결절의 상태를 이용하여, 싱크 및 소스에 상응하는 뇌 내 결절의 위치 및/또는 강도에서 좌-우 비대칭 정도의 징후를 전달하는 단계를 추가로 포함하는 방법
- 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경학상 장애는 신경인지 질환이고, 선택적으로 알츠하이머 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 감수성은 후엽(posterior lobe)의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값(predetermined value)과 비교하여 결정하는 방법, 및/또는 측두엽(temporal lobe) 및/또는 전두엽(frontal lobe)의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교하여 결정하는 방법.
- 제21항에 있어서, 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우 및/또는 측두엽 및/또는 전두엽에 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우, 환자는 감수성 위험이 높은 것으로 결정되는 방법.
- 신경약학적 개입 이전에 복수의 환자로부터 구조적 신경학상 데이터를 확보하도록 설정된 데이터 확보 수단(data acquisiton means); 및
뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계; 및 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 구조적 신경학상 데이터로부터 제1 상관 관계 행렬을 생성하도록 설정된 상관 관계 행렬 생성 수단(correlation matrix generation means)을 포함하는 신경약학적 개입에 대한 환자 반응을 결정하는 시스템으로,
상기 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타내고,
상기 데이터 확보 수단은 또한 신경약학적 개입 이후에 복수의 환자로부터 추가의 구조적 신경학상 데이터를 확보하도록 설정되며, 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터는 복수의 피질 영역의 물리적 구조를 나타내며,
상기 상관 관계 행렬 생성 수단은 또한 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터에 상응하는 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 구조 결절 쌍 사이에 쌍별 상관 관계를 결정하는 단계에 의해 상기 추가의 구조적 신경학상 데이터로부터 제2 상관 관계 행렬을 생성하도록 설정되고,
상기 시스템은 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 보여주는 표시 수단(display means); 또는 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬을 비교한 다음, 신경약학적 개입에 대한 환자의 반응을 결정하는 비교 수단(comparison means)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항에 있어서, 상기 물리적 구조는 피질의 두께 및/또는 표면적인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 시스템은 각각의 쌍별 상관 관계에 대하여 p-값을 결정한 다음, 상기 p-값을 유의 수준과 비교하도록 설정된 검증 수단(verification means)을 추가로 포함하며, 상기 상관 관계 행렬 생성 수단은 상관 관계 행렬 생성 시에 오직 유의 수준 미만의 p-값만 사용하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비교 수단은 제1 상관 관계 행렬의 역 상관 관계(inverse correlations) 개수 및/또는 밀도를 제2 상관 관계 행렬의 역 상관 관계 개수 및/또는 밀도와 비교하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌 피질 영역에 상응하는 복수의 구조 결절을 배정하는 단계는 상동 또는 비-상동 엽(lobes)에 상응하는 구조 결절을 함유하는 그룹을 정의하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제27항에 있어서, 상기 비교 수단은 구조 결절의 상이한 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하여 제1 상관 관계 행렬과 제2 상관 관계 행렬을 비교하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제27항 또는 제29항에 있어서, 상기 비교 수단은 전두엽(frontal lobe), 두정엽(parietal lobe) 및 후두엽(occipital lobe)에 각각 위치한 구조 결절의 그룹 사이에 상관 관계의 개수 및/또는 밀도를 비교하여 제1 상관 관계 행렬과 제2 상관 관계 행렬을 비교하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신경인지 질환으로 진단된 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경약학적 개입은 질환 변경 약제이고, 선택적으로 타우 응집 억제제인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 신경약학적 개입은 증상 치료인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경약학적 개입은 질환 변경 약제이고, 효능은 제1 상관 관계 행렬 및 제2 상관 관계 행렬의 전방 뇌 영역 및 후방 뇌 영역 사이에 상관 관계 개수 및/또는 밀도의 감소에 의해 확립되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조적 신경학상 데이터는 자기 공명 영상을 통해 확보되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 다음을 포함하는 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하는 시스템:
환자 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하도록 설정된 데이터 확보 수단(data acquisition means);
상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생산하도록 설정된 네트워크 생성 수단(network generating means), 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하도록 설정된 차이 계산 수단(difference calculation means); 및
계산된 차이의 대표(representation)를 표시하도록 설정된 표시 수단(display means); 또는 계산된 차이를 이용하여 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하도록 설정된 결정 수단(determination means).
- 제35항에 있어서, 상기 네트워크는 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(renormalized partial directed coherence network)인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 뇌전도(electroencephalography) 데이터인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제37항에 있어서, 상기 뇌전도 데이터는 베타-밴드(β-band) 뇌전도 데이터인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 수단은 하나 또는 그 이상의 신경학상 장애에 대한 환자의 감수성을 결정하기 위해 기계 학습 분류기(machine learning classifier)를 사용하도록 설정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 결절의 상태에 적어도 부분적으로 기초한 히트-맵(heat-map)을 생산하도록 설정된 히트-맵 생산 수단(heat-map generating means)을 포함하며, 상기 히트-맵은 환자 뇌 내 싱크(sinks)로 정의되는 결절 및 소스(soureses)로 정의되는 결절의 위치 및/또는 강도를 나타내는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 결절의 상태를 이용하여, 싱크 및 소스에 상응하는 뇌 내 결절의 위치 및/또는 강도에서 좌-우 비대칭 정도의 징후를 전달하도록 설정된 비대칭 맵 생산 수단(asymmetry map generation means)을 추가로 포함하는 시스템.
- 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경학상 장애는 신경인지 질환이고, 선택적으로 알츠하이머 질환인 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제35항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정 수단은 후엽(posterior lobe)의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값(predetermined value)과 비교하는 시스템, 및/또는 측두엽(temporal lobe) 및/또는 전두엽(frontal lobe)의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도를 설정값과 비교하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 제43항에 있어서, 상기 결정 수단은 후엽의 싱크로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우 및/또는 측두엽 및/또는 전두엽의 소스로 정의된 결절의 개수 및/또는 강도가 설정값을 초과하는 경우 환자가 감수성 위험이 높은 것으로 결정하는 것을 특징으로 하는 시스템.
- 컴퓨터에서 작동되면, 컴퓨터가 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 유도하는 비-임시 저장 매체에 저장된 실행 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램.
- 컴퓨터에서 작동되면, 컴퓨터가 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 유도하는 비-임시 저장 매체에 저장된 실행 코드를 포함하는 컴퓨터 프로그램.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법, 제23항 내지 제34항 중 어느 한 항의 시스템, 또는 제45항의 컴퓨터 프로그램에 있어서, 신경약학적 개입에 대한 상기 환자의 반응은 신경인지 질환에 대한 치료에서 약제 효능을 평가하는 임상시험상에서 결정되고, 상기 약제 효능은 환자 그룹의 반응과 개입을 받지 않은 비교 그룹과의 비교에 전체 또는 부분적으로 기초하여 평가되는 것을 특징으로 함.
- 다음 단계를 포함하는 신경학상 장애에 대한 신경약학적 개입의 환자 반응을 결정하는 방법: 신경약학적 개입 이전에,
(a) 상기 환자의 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터를 확보하는 단계;
(b) 상기 확보된 데이터에 적어도 부분적으로 기초한 네트워크를 생성하는 단계로, 상기 네트워크는 복수의 결절 및 결절 간 방향성이 있는 연결을 포함하고, 상기 네트워크는 환자 뇌 내 전기적 활성의 유동을 나타냄;
(c) 각 결절에 대하여, 결절 내부로의 연결 개수 및/또는 강도 및 결절 외부로의 연결 개수 및/또는 강도의 차이를 계산하는 단계;
(d) 계산된 차이를 이용하여, 신경학상 장애에 관련된 환자의 상태를 결정하는 단계;
(e) 신경약학적 개입 이후에, 신경학상 장애에 관련된 환자의 추가 상태를 결정하도록 (a)-(d)를 반복하는 단계; 및
(f) 상기 제1 상태 및 제2 상태에 기초하여, 신경약학적 개입에 대한 환자 반응을 결정하는 단계.
- 제48항에 있어서,
(i) 상기 네트워크는 재정규화된 부분적 방향성이 있는 연결 네트워크(renormalized partial directed coherence network) 및/또는;
(ii) 상기 뇌 내 전기적 활성을 나타내는 데이터는 뇌전도(electroencephalography) 데이터이고, 선택적으로 베타-밴드(β-band) 뇌전도 데이터 및/또는;
(iii) 상기 환자의 감수성은 기계 학습 분류기(machine learning classifier)를 사용하여 수행됨 및/또는;
(iv) 상기 방법은 결절의 상태에 적어도 부분적으로 기초한 히트-맵(heat-map)을 생산하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 히트-맵은 환자 뇌 내에서 싱크(sinks)로 정의되는 결절 및 소스(soureses)로 정의되는 결절의 위치 및/또는 강도를 나타냄 및/또는;
(v) 상기 방법은 결절의 상태를 이용하여, 싱크 및 소스에 상응하는 뇌 내 결절의 위치 및/또는 강도에서 좌-우 비대칭 정도의 징후를 전달하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 신경학상 장애는 신경인지 질환이며, 선택적으로 AD, 전구 AD(prodromal AD) 또는 MCI인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 적용된 시스템.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020247028412A KR20240132122A (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2018/073906 WO2020048593A1 (en) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | Network methods for neurodegenerative diseases |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247028412A Division KR20240132122A (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20210056386A true KR20210056386A (ko) | 2021-05-18 |
| KR102700017B1 KR102700017B1 (ko) | 2024-08-29 |
Family
ID=63592691
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247028412A KR20240132122A (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 |
| KR1020217010013A KR102700017B1 (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247028412A KR20240132122A (ko) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210193322A1 (ko) |
| EP (1) | EP3847664A1 (ko) |
| JP (2) | JP7401531B2 (ko) |
| KR (2) | KR20240132122A (ko) |
| CN (1) | CN112955972A (ko) |
| AU (1) | AU2018440060A1 (ko) |
| CA (1) | CA3111000A1 (ko) |
| SG (1) | SG11202102139YA (ko) |
| WO (1) | WO2020048593A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023095989A1 (ko) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | 주식회사 피노맥스 | 뇌질환 진단을 위한 다중 모달리티 의료 영상 분석 방법 및 장치 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7507025B2 (ja) | 2020-07-22 | 2024-06-27 | 靖恵 満倉 | 診断支援システム、診断支援方法、及び診断支援プログラム |
| US11147454B1 (en) | 2021-02-19 | 2021-10-19 | Omniscient Neurotechnology Pty Limited | Medical imaging with functional architecture tracking |
| CN115590465A (zh) * | 2021-07-08 | 2023-01-13 | 丹阳慧创医疗设备有限公司（Cn） | 一种认知障碍的诊断装置、诊断设备及其诊断系统 |
| WO2023048557A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Genting Taurx Diagnostic Centre Sdn Bhd | Determining an indication as to whether a patient has a neurocognitive disease |
| CN114376558B (zh) * | 2022-03-24 | 2022-07-19 | 之江实验室 | 基于磁共振和孪生图神经网络的脑图谱个体化方法及系统 |
| CN117690537B (zh) * | 2024-02-04 | 2024-06-18 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | Qsm与脑萎缩、脑连接组关联的跨模态方法及装置 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100280975A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-11-04 | Wista Laboratories Ltd. | Systems for clinical trials |
| WO2011127609A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Applied Brain And Vision Sciences Inc. | Encephalography method and apparatus incorporating independent component analysis and a spectral shaping filter |
| WO2014153466A2 (en) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Cornell University | Methods and tools for analyzing brain images |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2349322T7 (es) | 2006-03-29 | 2019-10-17 | Wista Lab Ltd | Sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazina y su utilización |
| US8965077B2 (en) * | 2010-05-18 | 2015-02-24 | Siemens Corporation | Methods and systems for fast automatic brain matching via spectral correspondence |
| WO2012094621A2 (en) * | 2011-01-06 | 2012-07-12 | The Johns Hopkins University | Seizure detection device and systems |
| JP5898701B2 (ja) | 2011-02-11 | 2016-04-13 | ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド | フェノチアジンジアミニウム塩およびそれらの使用 |
| US9510756B2 (en) * | 2012-03-05 | 2016-12-06 | Siemens Healthcare Gmbh | Method and system for diagnosis of attention deficit hyperactivity disorder from magnetic resonance images |
| US9265441B2 (en) * | 2013-07-12 | 2016-02-23 | Siemens Aktiengesellschaft | Assessment of traumatic brain injury |
| WO2016016833A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Istituto Nazionale Di Fisica Nucleare | Computer method for classification of brain images |
| TWI745321B (zh) | 2016-01-08 | 2021-11-11 | 馬來西亞商雲頂圖爾斯診斷中心有限公司 | 決定網路連結之方法及系統 |
| US20190083805A1 (en) * | 2016-03-28 | 2019-03-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Detecting or treating post-traumatic stress syndrome |
| KR102475825B1 (ko) | 2016-07-25 | 2022-12-08 | 위스타 레보레이토리스 리미티드 | 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage) |
| GB201614834D0 (en) | 2016-09-01 | 2016-10-19 | Wista Lab Ltd | Treatment of dementia |
-
2018
- 2018-09-05 KR KR1020247028412A patent/KR20240132122A/ko active Search and Examination
- 2018-09-05 AU AU2018440060A patent/AU2018440060A1/en active Pending
- 2018-09-05 CA CA3111000A patent/CA3111000A1/en active Pending
- 2018-09-05 US US17/272,885 patent/US20210193322A1/en active Pending
- 2018-09-05 KR KR1020217010013A patent/KR102700017B1/ko active Application Filing
- 2018-09-05 WO PCT/EP2018/073906 patent/WO2020048593A1/en unknown
- 2018-09-05 JP JP2021512400A patent/JP7401531B2/ja active Active
- 2018-09-05 SG SG11202102139YA patent/SG11202102139YA/en unknown
- 2018-09-05 EP EP18769952.5A patent/EP3847664A1/en active Pending
- 2018-09-05 CN CN201880099123.1A patent/CN112955972A/zh active Pending
-
2023
- 2023-12-07 JP JP2023207311A patent/JP2024023602A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100280975A1 (en) * | 2007-11-05 | 2010-11-04 | Wista Laboratories Ltd. | Systems for clinical trials |
| WO2011127609A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Applied Brain And Vision Sciences Inc. | Encephalography method and apparatus incorporating independent component analysis and a spectral shaping filter |
| WO2014153466A2 (en) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Cornell University | Methods and tools for analyzing brain images |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023095989A1 (ko) * | 2021-11-26 | 2023-06-01 | 주식회사 피노맥스 | 뇌질환 진단을 위한 다중 모달리티 의료 영상 분석 방법 및 장치 |
| US11900599B2 (en) | 2021-11-26 | 2024-02-13 | Phenomx Inc. | Multi-modality medical image analysis method and apparatus for brain disease diagnosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7401531B2 (ja) | 2023-12-19 |
| CN112955972A (zh) | 2021-06-11 |
| SG11202102139YA (en) | 2021-04-29 |
| JP2024023602A (ja) | 2024-02-21 |
| CA3111000A1 (en) | 2020-03-12 |
| AU2018440060A1 (en) | 2021-04-15 |
| US20210193322A1 (en) | 2021-06-24 |
| WO2020048593A1 (en) | 2020-03-12 |
| EP3847664A1 (en) | 2021-07-14 |
| JP2022503641A (ja) | 2022-01-12 |
| KR20240132122A (ko) | 2024-09-02 |
| KR102700017B1 (ko) | 2024-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102700017B1 (ko) | 신경퇴행성 질환에 대한 네트워크 방법 | |
| Cope et al. | Evidence for causal top-down frontal contributions to predictive processes in speech perception | |
| Freud et al. | Three-dimensional representations of objects in dorsal cortex are dissociable from those in ventral cortex | |
| Li et al. | Discriminant analysis of longitudinal cortical thickness changes in Alzheimer's disease using dynamic and network features | |
| Casson et al. | Definition of glaucoma: clinical and experimental concepts | |
| Holland et al. | Unbiased comparison of sample size estimates from longitudinal structural measures in ADNI | |
| Olley et al. | Memory and executive functioning in obsessive–compulsive disorder: a selective review | |
| Abe et al. | The relative odds of progressing by structural and functional tests in glaucoma | |
| Goryawala et al. | Inclusion of neuropsychological scores in atrophy models improves diagnostic classification of Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment | |
| Schwab et al. | Functional connectivity alterations of the temporal lobe and hippocampus in semantic dementia and Alzheimer’s disease | |
| Dipasquale et al. | Network functional connectivity and whole-brain functional connectomics to investigate cognitive decline in neurodegenerative conditions | |
| Ma et al. | Cataract, cataract surgery, and risk of incident dementia: a prospective cohort study of 300,823 participants | |
| Bussalb et al. | Is there a cluster of high theta-beta ratio patients in attention deficit hyperactivity disorder? | |
| Wu et al. | An eye on brain integrity: acute optic neuritis affects resting state functional connectivity | |
| Penny et al. | Dynamic causal modeling of preclinical autosomal-dominant Alzheimer’s disease | |
| Shah‐Basak et al. | Spontaneous oscillatory markers of cognitive status in two forms of dementia | |
| Rehan et al. | Visual performance and cortical atrophy in vision-related brain regions differ between older adults with (or at risk for) Alzheimer’s disease | |
| Kennedy et al. | Harmonizing PTSD severity scales across instruments and sites. | |
| You et al. | A decisional space for fMRI pattern separation using the principal component analysis—a comparative study of language networks in pediatric epilepsy | |
| Csizek et al. | Artificial intelligence-based screening for amblyopia and its risk factors: comparison with four classic stereovision tests | |
| Huang et al. | Altered dynamic functional network connectivity and topological organization variance in patients with white matter hyperintensities | |
| Nath et al. | Multiscale ICA for fundus image analysis | |
| Somasundaram et al. | Diagnosing and ranking retinopathy disease level using diabetic fundus image recuperation approach | |
| RU2794185C2 (ru) | Способ определения ответа пациента на нейрофармакологическое вмешательство, система и машиночитаемый носитель для его реализации | |
| Iester et al. | Agreement among graders on Heidelberg retina tomograph (HRT) topographic change analysis (TCA) glaucoma progression interpretation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| A107 | Divisional application of patent |