JP2009531404A - タンパク質凝集の阻害物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般に、パーキンソン病(PD)などの神経変性疾患に関連するα−シヌクレインタンパク質の凝集およびこのような凝集を調節できるジアミノフェノチアジン化合物に関する。
パーキンソン病は、一般的なヒト神経変性運動障害であり、高齢者人口の1%に影響を及ぼしている(Kapurniotu (2004) Chemistry & Biology 11, pp 1476-1478による議論を参照)。PDの主な臨床症状は、運動緩徐、静止時振戦、筋固縮およびバランス困難である。PDは、ドーパミン作動性ニューロンの顕著な、そして進行性の変性によって、そして黒質および脳の他の領域における線維性細胞質内封入体(レビ小体[LB])およびジストロフィー性神経突起(レビ神経突起[LN])の存在によって神経病理学的に特徴付けられる(Recchia et al. (2004) FASEB J 18: 617-626)。
本発明者らは、シヌクレインタンパク質の凝集を阻害するためにジアミノフェノチアジン化合物が使用されうることを初めて証明した。
本発明は、次の式の1つを有する、ある一定のジアミノフェノチアジン化合物およびその類似体、ならびにその製薬的に許容される塩、水和物、および溶媒和物(本明細書ではまとめて「ジアミノフェノチアジン」または「ジアミノフェノチアジン化合物」と称する)に関する:
上の式のそれぞれ1つにおいて、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つは、
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;
−R;
より独立して選択され;
各Rは、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
各基−NRN1RN2において、独立して、RN1およびRN2はそれらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−R
より独立して選択される。
−H;
−R
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル
より独立して選択される。
一実施形態において、各Rは、−Meおよび−Etより独立して選択される。
一実施形態において、C2〜6アルケニル基は、C2〜4アルケニル基である。
一実施形態において、C3〜6シクロアルキル基は、C3〜4シクロアルキル基である。
一実施形態において、C5〜10ヘテロアリール基は、C5〜6ヘテロアリール基である。
一実施形態において、C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル基は、C6カルボアリール−C1〜2アルキル基である。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR’;
−SH;−SR’;
−NO2;
−C(=O)R’;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR’;−C(=O)NR’2;−C(=O)NR’N1R’N2;
−NH2;−NHR’;−NR’2;−NR’N1R’N2;
−NHC(=O)H;−N’RC(=O)H;−NHC(=O)’R;−N’RC(=O)’R;
−R’;
より独立して選択され;
各R’は:
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;より独立して選択され;
各基−NR’N1R’N2において、R’N1およびR’N2は独立して、それらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する。
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択されることを除いて、上で定義するとおりである。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択されることを除いて、上で定義するとおりである。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル
より独立して選択されることを除いて、上で定義するとおりである。
一実施形態において、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうち2つを除くすべてが、−Hである。
一実施形態において、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のうち1つを除くすべてが、−Hである。
一実施形態において、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれが、−Hである。
上の式のそれぞれ1つでは、各基−NR3NAR3NBにおいて、存在する場合、R3NAおよびR3NBのそれぞれ1つが独立して−Hであるか、またはRについて上で定義したとおりであり;あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;非置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;非置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;
より独立して選択されるか;
あるいはR3NAおよびR3NBは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、3〜7環原子を有する環を形成する。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
より独立して選択される。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される。
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される。
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される。
また、まったく同様に、上の式のそれぞれ1つでは、RN10は、存在する場合、独立してR3NC(またはR7NC)について上で定義したとおりである。
X−は、存在する場合、1つ以上のアニオン性対イオンであり、電気的中性を達成する。
一実施形態において、X−は、独立して、Cl−、Br−、またはI−である。
一実施形態において、X−は、独立してCl−である。
上記の実施形態の妥当と思われる組合せはすべて、各組合せが個々にそして明示的に引用されているかのように本明細書に開示される。
ある一定の化合物は、1つ以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座、またはアノマー形に存在し、シスおよびトランス形;EおよびZ形;c、t、およびr形;エンドおよびエキソ形;R、S、およびメソ形;DおよびL形;およびl形;(+)および(−)形;ケト、エノール、およびエノラート形;シンおよびアンチ形;向斜および背斜形;αおよびβ形;アキシャルおよびエクリトリアル形;舟、いす、ねじれ、エンベロープ、および半いす形、およびその組合せが挙げられ、以下集合的に「異性体」(または「異性形」)と呼ぶが、これらに限定されない。
化合物の対応する塩、例えば製薬的に許容される塩を調製、精製、および/または処理することは好都合または所望でありうる。製薬的に許容される塩の例としては、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において考察されている。
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、および/または処理することは、好都合または望ましいであろう。「溶媒和物」という用語は、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)および溶媒の錯体を意味するために従来の意味で本明細書で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物を、水和物、例えば、1水和物、2水和物、3水和物と好都合に称することができる。
いくつかの好適なジアミノフェノチアジンは、以下、およびその製薬的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を含む:
本発明のすべての治療的および他の局面において、ジアミノフェノチアジンが実質的に酸化された形態、例えば少なくとも50、60、70、80、90、95、99、または100%の酸化形であることが好ましい。
α−シヌクレインの凝集を阻害できる、本明細書で考察されるジアミノフェノチアジン化合物は、α−シヌクレイン(または凝集α−シヌクレイン)のリガンドまたは標識として作用することもできるだろう。したがって、一実施形態において、ジアミノフェノチアジン化合物はリガンド、例えばシヌクレイン(または凝集シヌクレイン)、特にα−シヌクレインのリガンドである。
(i)対象に、シヌクレインまたは凝集シヌクレイン、特にα−シヌクレインを標識できるジアミノフェノチアジン化合物(例えば、検出可能な標識を包含する、それにコンジュゲートされた、それによってキレート化された、またはそうでなければそれに結合されたジアミノフェノチアジン化合物)を導入する工程と、
(ii)対象の脳内でシヌクレインまたは凝集シヌクレインに結合した前記化合物の存在および/または量を決定する工程と;
(iii)(ii)で行った決定の結果を対象の疾患状態と相関させる工程と、
を含む方法を提供する。
本発明が関与する疾患状態は、シヌクレイノパシーである。
本明細書で開示するリガンドは、診断または予後の方法の一部として使用されうる。それは処置のための患者を選択するために、あるいは対象に投与された処置または治療薬、例えば、α−シヌクレイン関連の阻害物質の有効性を評価するために使用される。
本明細書に記載する化合物、組成物または薬剤の投与は、好ましくは「予防的有効量」または「治療的有効量」であり(場合によっては、予防が治療と見なされうるが)、これは個体への利点を示すのに十分である。
化学的合成
N,N−ジエチル−p−フェニレンジアミン(5g、30.4mmol)を、ジエチルエーテル(25cm3)に溶解し、塩酸(6cm3、10M)を加え、混合物を濃縮して、赤色/褐色の固体として標記化合物(7.22g、100%)を得た。δH(250 MHz; D2O): 7.68 (4H, m, ArH), 3.69 (4H, q, 7.32, NCH2), 1.11 (6H, t, 7.32, CH3); δC (62.9 MHz; D2O): 12.1 (CH3), 56.4 (NCH2), 126.8 (ArC), 127.6 (ArC), 135.5 (ArC), 139.1 (ArC)。
N,N−ジエチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩(7.22g、30.4mmol)を、水(250cm3)に溶解し、pHをHClで1.6に調整し、硫化ナトリウム(>60%)(3.95g、30.4mmol)を分けて加えた。懸濁液を、硫化ナトリウムがすべて溶解するまで撹拌した。水(200cm3)中の塩化鉄(III)(27.15g、100mmol)の溶液を調製して、溶液の半分を混合物に加えた。明黄色から青色に即時の色変化が生じた。次に、残りの塩化鉄(III)溶液を加える前に、溶液を1時間通気した。混合物を5℃に冷却し、濾過し、明緑色のスラッジを除去した。HCl水溶液(15cm3、6M)を濾液、続けて塩化ナトリウム(60g)に加えて、濾過する前に懸濁液を5分間撹拌して、固体の生成物を得て、それをDCMに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、紫色/緑色の固体(1.28g、22%)を得た。この紫色/緑色の固体を分取C18逆相カラム上に乗せて、水(1L)で、または黄色が消えるまで洗浄した。生成物をMeOH/HCl(pH2)でカラムから洗浄し、濃縮して、粘着性状の紫色の固体として標記化合物(0.64g、11%)を得た。δH (250 MHz; D2O): 1.26(12H, t, 6.5, CH3), 3.56 (8H, q, 6.5, NCH2), 7.01 (2H, s, ArH), 7.20 (2H, d, 9.25, ArH), 7.54 (2H, d, 9.25, ArH); m/z (ESI) 340.2 (100%, [M-Cl]+)。
250cm3丸底フラスコに、水(100cm3)を加えて、温度を氷浴で5℃に下げた。この冷却された溶液に、注意深く硫酸(98%、22.5g)を加えた。この溶液に、3−メチル−N,N−ジメチルアニリン(10g、74mmol)、次に亜硝酸ナトリウム(5.6g、81.4mmol)を加えて、溶液を室温で1時間撹拌した。鉄(Fe)くず(12.8g、229mmol)を加えて、混合物をさらに2時間撹拌した。溶液を濾過し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、有機物を酢酸エチル(3x100cm3)中に抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をジエチルエーテル(100cm3)に溶解し、濃塩酸(50cm3)を加えた。溶液を蒸発乾固して、明黄褐色の固体として標記化合物(10g、60%)を得た。νmax (KBr)/cm-1: 2849 (CH), 2821 (CH), 2543 (CH), 2444 (CH), 1586 (C=N), 1487 (CH), 1445 (CH), 1415 (CH), 1138 (CH); δH (250 MHz; D2O): 7.59 (1H, s, ArH), 7.50 (2H, s, ArH), 3.24 (6H, s, CH3), 2.39 (3H, s, CH3); dC(62.9 MHz; D2O) 18.9 (CH3), 48.8 (CH3), 122.1 (ArC), 126.2 (ArC), 127.6 (ArC), 133.7 (ArC), 137.4 (ArC), 144.4 (ArC)。
500cm3丸底フラスコに、3−メチル−N,N−ジメチル−フェニレン−ジアミン二塩酸塩(0.9g、4.03mmol)を加え、それを、硫化ナトリウム(>60%)(0.52g、4.03mmol)を加える前に塩酸水溶液(50cm3、3M)に溶解した。塩化鉄(III)六水和物(7.26g、27mmol)を水(50cm3)に溶解し、この溶液の半分を反応混合物に注ぐと、即時に青色を呈した。次に、残りの塩化鉄(III)水溶液を加える前に、溶液を2時間通気した。混合物を5℃に冷却し、濾過した;沈殿物を沸騰水(60cm3)に溶解し、濾過し、冷却した。塩酸(10cm3、6M)を、冷却した溶液に加え、次にそれを濾過し、紫色/青色の固体として標記化合物(0.22g、16%)を得た。νmax (KBr)/cm-1: 2926 (CH), 1604 (C=N), 1535, 1496, 1444 (CH), 1404 (CH), 1315 (CH), 1185 (CH);δH (250 MHz; DMSO): 7.29 (2H, s, ArH), 7.23 (2H, s, ArH), 3.29 (12H, s, CH3), 2.55 (6H, s, CH3); δC (62.9 MHz; DMSO): 18.9 (CH3), 41.5 (CH3), 105.7 (ArC), 118.7 (ArC), 133.6 (ArC), 134.5 (ArC), 147.2 (ArC), 154.2 (ArC); 分析、C18H22N3S.3H2Oとしての計算値: C, 51.98; H, 6.74; N, 10.11; S, 7.70. 実測値: C, 52.03; H, 6.59; N, 10.05; S, 7.66.
100cm3丸底フラスコに、3−エチルアニリン(10g、82.5mmol)、エタノール(15cm3)、炭酸ナトリウム(11.81g、111.4mmol)を加えた。ヨウ化メチル(31.63g、222mmol)を滴下した。次に、混合物を45℃で10時間加熱してから、室温に冷却して水(100cm3)を加えた。混合物をジエチルエーテル中に抽出して(3x100cm3)、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、明黄色の油状物として標記化合物(4.68g、38%)を得た。νmax (neat)/cm-1: 3045 (CH), 2960 (CH), 2920 (CH), 2891 (CH), 2797 (CH), 1597 (C=N), 1494 (CH), 1438 (CH), 1352 (CH), 1225 (CH);δH (250 MHz; CDCl3): 7.22 (1H, t, 7.75, ArH), 6.63 (3H, m, ArH), 2.97 (6H, s, NCH3), 2.63 (2H, q, 7.5, CH2), 1.27 (3H, t, 7.5, CH3);δC (62.9 MHz; CDCl3): 15.8 (CH3 ), 29.5 (NCH2), 40.8 (NCH3 ), 110.3 (ArC), 112.4 (ArC), 116.5 (ArC), 129.1 (ArC), 145.3 (ArC), 150.9 (ArC).
250cm3丸底フラスコに、N,N−ジメチル−m−エチルアニリン(4.68g、31.3mmol)、水(100cm3)および塩酸(8.5cm3、37%)を加え、溶液を5℃に冷却した。次に、亜硝酸ナトリウム(2.46g、3.57mmol)の水溶液(80cm3)を、アニリン混合物に滴下して、3時間室温で撹拌した。鉄(Fe)くず(5.24g、94mmol)および塩酸(8.5cm3、37%)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液でpH7に調整してから酢酸エチル(3x50cm3)中に抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をエタノール(100cm3)およびジエチルエーテル(80cm3)に溶解し、塩酸(7cm3、37%)を注意深く加え、明黄褐色の固体として標記化合物(7.42g、72%)を得た。νmax (KBr)/cm-1: 2976 (CH), 2894 (CH), 2859 (CH), 2753 (CH), 1583 (C=N), 1508 (CH), 1486 (CH), 1459 (CH), 1183 (CH);δH (250 MHz; D2O): 7.66 (1H, s, ArH), 7.56 (2H, s, ArH), 3.29 (6H, s, NCH3), 2.74 (2H, q, 7.5, CH2), 1.25 (3H, t, 7.5, CH3);δC (62.9 MHz; CDCl3): 15.5 (CH3) 25.6 (NCH2), 48.9 (NCH3), 122.1 (ArC), 124.6 (ArC), 128.1 (ArC), 132.6 (ArC), 143.3 (ArC), 144.9 (ArC).
N,N−ジメチル−m−エチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩(1.3g、5.5mmol)を水(50cm3)に溶解し、溶液をpH1.6に調整した。次に、硫化ナトリウム>60%(0.71g、5.5mmol)をピンク色の溶液に分けて加えた。懸濁液に、塩化鉄(III)の水溶液(2.23g、水50cm3中に8.2mmol)を加えると、紫色に即時の色変化をした。次に、塩化鉄(III)溶液(2.23g、水50cm3中に8.2mmol)の第二の分割量を加える前に、溶液を1時間通気した。濾過および水で沈殿物を洗浄する前に、溶液を5℃に冷却した。濾液に塩化ナトリウム(50g)を加え、溶液を10分間撹拌し、生成物が塩析されるにつれて、溶液の色は赤色/紫色に変化した。懸濁液を濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥する前に、固体をジクロロメタン(100cm3)およびメタノール(10cm3)に溶解した。濾過し、濃縮すると、緑色の固体として標記化合物(0.15g、15%)を得た。νmax (KBr)/cm-1: 3408 (CH), 2613 (CH), 1606 (C=N), 1399 (CH), 1316 (CH);δH (250 MHz; D2O): 6.55 (2H, s, ArH), 6.23 (2H, s, ArH), 2.92 (12H, s, NCH3), 2.56 (4H, q, 7.5, CH2), 0.99 (6H, t, 7.5, CH3); (ESI), 340.4 (100%, [M - Cl]+)。場合により、溶離液として10%メタノール:90%ジクロロメタンと、シリカ40−63μ 60Åを使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行って塩化鉄残留物を除去した。
100cm3丸底フラスコに、3−エチルアニリン(5.0g、41.3mmol)、エタノール(7.5cm3)、炭酸ナトリウム(5.9g、55.7mmol)を加えた。ヨウ化エチル(17.38g、111.4mmol)を滴下した。次に、混合物を45℃で12時間加熱した後、室温に冷却し、水(50cm3)を加えた。混合物をジエチルエーテル(3x50cm3)中に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、明黄色の油状物として標記化合物(7.03g、96%)を得た。δH (250 MHz; CDCl3): 7.20 (1H, dd, 9, 7.25, ArH), 6.60 (3H, m, ArH), 3.43 (4H, q, 7, NCH2), 2.69 (2H, q, 7.25, CH2), 1.32 (3H, t, 7.5, CH3), 1.23 (6H, t, 7, CH3);δC (62.9 MHz; CDCl3): 12.7 (CH3 ), 15.8 (CH3 ), 29.5 (CH2), 44.4 (NCH3 ), 109.4 (ArC), 111.4 (ArC), 115.1 (ArC), 129.2 (ArC), 145.4 (ArC), 147.9 (ArC).
250cm3丸底フラスコに、N,N−ジエチル−m−エチルアニリン(5g、28.2mmol)、水(50cm3)および塩酸(9cm3、37%)を加え、溶液を5℃に冷却した。次に、亜硝酸ナトリウム(2.14g、31.0mmol)の水溶液(20cm3)を、アニリン混合物に滴下し、1時間、低温度で撹拌した。鉄(Fe)くず(4.72g、84.6mmol)および塩酸(9cm3、37%)を加え、混合物を30℃以下で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム溶液でpH7に調整した後、酢酸エチル(3x50cm3)中に抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得た。粗油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して(溶離液は、酢酸エチルであり、シリカ40−63μ 60Åを使用する)、褐色の油状物としてフェニレンジアミン(2.2g、41%)を得た。油状物をジエチルエーテル(50cm3)に溶解し、塩酸を加え(2.5cm3、37%)、溶液を濃縮し、明褐色の固体として標記化合物(2.76g、41%)を得た。δH (250 MHz; D2O): 7.50 (3H, m, ArH), 3.59 (4H, q, 7.25, NCH2), 2.69 (2H, q, 7.5, CH2), 1.20 (3H, t, 7.5, CH3), 1.03 (6H, t, 7.25, CH3); δC (62.9 MHz; D2O): 12.1 (CH3), 15.5 (CH3), 25.5 (CH2), 56.3 (NCH2), 123.9 (ArC), 126.0 (ArC), 127.9 (ArC), 133.1 (ArC), 139.4 (ArC), 143.3 (ArC).
N,N−ジエチル−m−エチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩(2g、7.5mmol)を水(75cm3)に溶解し、溶液をpH1.6に調整した。次に、ピンク色の溶液を硫化ナトリウム(>60%)(1.35g、10.4mmol)に分けて加えた。懸濁液に塩化鉄(III)(4.22g、水35cm3中15.6mmol)の水溶液を加える場合には、紫色への即時の色変化があった。次に、溶液を1時間通気した後、塩化鉄(III)溶液(4.22g、水35cm3中15.6mmol)の第二の分割量を加えた。溶液を5℃に冷却した後、濾過し、沈殿物を水で洗浄した。また、沈殿物をエタノールで洗浄し、エタノールを濃縮して、粘着性状の紫色の固体を得た。水溶性濾液に塩化ナトリウム(50g)を加え、溶液を10分間撹拌し、それにより、生成物が塩析するにつれて、色が赤色/紫色に変化した。懸濁液を濾過し、固体がジクロロメタン(100cm3)およびメタノール(10cm3)に溶解した後に硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、エタノール可溶性生成物で濃縮し、紫色の固体として標記化合物(0.06g、3%)を得た。δH (250 MHz; D2O): 6.73 (2H, s, ArH), 6.48 (2H, s, ArH), 3.45 (8H, brdq, NCH2), 2.46 (4H, q, 7.5, CH2), 1.17 (12H, brdt, CH3), 0.93 (6H, t, 7.5, CH3); m/z (ESI) 396.2 (100%, [M-Cl]+)。場合により、溶離液として10%メタノール:90%ジクロロメタンと、シリカ40−63μ 60Åを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って塩化鉄残留物を除去した。
方法
α−シヌクレインタンパク質の精製
E.coliでのα−シヌクレインの発現のために2つのプラスミドを構築した。α−シヌクレインのコア凝集ドメイン(アミノ酸31〜109)は、Niキレート化カラムでの精製を可能にするN末端ポリヒスチジンタグ(tsyn)を用いて発現させた。全長α−シヌクレイン(syn)は、タグなしで発現させ、DEAEセファロースでのイオン交換クロマトグラフィーで精製し、一部の場合ではその後、CM−セファロースでの精製を行った。どちらのタンパク質でも、30〜50%硫酸アンモニウムカットを取ることによって、最初に細菌抽出物を濃縮した。カラムから溶離したタンパク質を20mM CAPS、pH9.5または20mM Tris.HCl、pH7.5、50mM NaCl(詳細については表1を参照)で透析し、−70℃で貯蔵した。
α−シヌクレインタンパク質(tsynまたはfsyn)は、原線維形成を誘発するために混合しながら、図の凡例に示した回数で37℃にてインキュベートした。一部の場合では、原線維形成を向上させるために50μg/mlヘパリンを含めた。
固相アッセイを使用して、α−シヌクレインの自己会合を測定した。炭酸塩緩衝液(pH8.5)で希釈したtsynをアッセイプレートに結合させ、全長α−シヌクレイン(fsyn)を水相に添加した。水相結合緩衝液は50mMリン酸Na、pH6.0、20mM NaCl、0.05% Tween−20、1%魚皮ゼラチンであった。結合したfsynは、tsynを認識しない市販抗体(211)を使用して検出した。
図1は、SDS−PAGEによって分析し、クマシーブルーで染色した、tsynの精製によるサンプルを示す。Niアフィニティカラムは、非常に効率的な精製を与えた;最終精製タンパク質(図1のtsyn−8)は、95%超の純度であり、細菌培養物750mlからタンパク質44mgの収量であった。
α−シヌクレインの集合および原線維形成がチオフラビンTの蛍光を強化することが報告されている。我々は、チオフラビンTの、そしてさらにプリムリンの蛍光に対するα−シヌクレインの効果について試験した。タンパク質は、50μg/mlヘパリンを用いて、または用いずに37℃でのインキュベーションによって集合を誘発させ、サンプルを種々の時点で1μMチオフラビンTまたはプリムリンでアッセイした。
蛍光効果は、集合したα−シヌクレインに対する化合物MTCおよびETCの効果をアッセイするのに使用した。
集合したα−シヌクレイン凝集体に影響を及ぼすのはもちろんのこと、MTCは、プリムリンの結合の競合によって決定されたように、α−シヌクレインの凝集体への集合も阻害する。tsynおよびfsynからの凝集体の集合のための最適条件が決定され、MTCの阻害効果を図(新しい図A)に示す。tsyn(20mM Tris.HCl、pH7.5+50μg/mlヘパリン中1mg/ml)は37℃で24時間にわたって集合させた。MTCは、5μMを超える濃度(○、白丸)でのtsyn集合を阻害する。fsynは、fsynの濃度が2mg/mlで、インキュベーションが120時間である場合を除いて、同じ条件下で集合した。MTCは、tsynよりもfsynによってより大きい阻害効果を示し、阻害はfsynによって0.05μMにて生じる(●、黒丸)。
2つのα−シヌクレインタンパク質は、結合アッセイにも使用した。tsynは、固相で結合され、全長fsynは水相に添加した。tsynを認識しないα−シヌクレインのC末端エピトープに対する抗体を使用して、結合したfsynを定量した。
細胞ベースのアッセイは、N末端シグナル配列(SSfsyn)を含む全長α−シヌクレインを発現するように組み換えられたマウス神経芽腫細胞株NIE−115を利用して、タンパク質の膜への取り込みを目標とした(WO02/059150)。細胞がジブチリル環状AMP(dbcAMP)(1mM)によって分化されたときに、α−シヌクレインタンパク質の発現が増加した。
dbcAMPを使用してDH60.21 NIE細胞を分化させたときに、mAb 42(α−シヌクレインのコアを認識)またはmAb 211(α−シヌクレインのC末端エピトープを認識)を使用して検出されたように、SSFsynの発現の増加があった。加えて、約15および16kDaの2つのより低い分子量のバンドが生成された。後者はシグナル配列のないFsynに相当しうる。これらの2つのタンパク質の大きいほうがこれらの抗体の両方によって検出されたが、15kDaバンドはせいぜい、mAb 211を使用してごく弱く検出された。代表的な例は図14に示す。このことは、これがC末端切断されたタンパク質であることを示唆する。FSynより大きい見かけの移動度を持つさらなる22kDaバンドが観測されたが、mAb 211ではなく、mAb 42のみを使用して観測された(図14)。SSFsynバンドに対する22kDaの比は、使用した抗体に応じて有意に異なっていた(p<0.001;表7)。このことはN末端およびC末端の両方で切断された凝集シヌクレインの存在を示唆する。この22kDaバンドは、SSFsynによって形質移入されたSH−SY5Y神経芽腫細胞でも観測された。
表5のシヌクレインアッセイにおけるP50およびB50測定の結果を参照すると、塩化チオニニウムは一般にシヌクレインアッセイでフラボンより低いP50を有するが、フラボンの一部は塩化チオニニウムに匹敵する低いB50を有することがわかる。このことは、両方のクラスの化合物がシヌクレインの自己凝集反応を阻害するのに有効であるが、塩化チオニニウムのみが事前に形成された凝集体を破壊する能力を有することを示唆する。
図18は、実施例1で記載したような各種のシヌクレイン調製物の結合曲線を示す。最良の結合は最も純粋な調製物であるsyn−10を使用して示され、最悪の結合は最も純度の低いsyn−14を使用して示された。このことは第2の精製工程が結合を阻害する汚染物質を除去することと、これが収率を低下させるとしてもタンパク質が第2のCM−セファロース工程によって精製されるべきであることとを示唆している。
Claims (59)
- シヌクレインの凝集を阻害または逆転する薬剤の製造におけるジアミノフェノチアジン化合物の使用であって、該化合物が、次式:
(式中、R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つは、
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−SH;−SR;
−NO2;
−C(=O)R;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR;−C(=O)NR2;−C(=O)NRN1RN2;
−NH2;−NHR;−NR2;−NRN1RN2;
−NHC(=O)H;−NRC(=O)H;−NHC(=O)R;−NRC(=O)R;
−R;
より独立して選択され;
各Rは、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
各基−NRN1RN2において、独立して、RN1およびRN2はそれらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し;
存在する場合、各基−NR3NAR3NBにおいて:
R3NAおよびR3NBのそれぞれ1つは、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され; あるいは:R3NAおよびR3NBは、それらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し;
存在する場合、各基=NR3NCにおいて、R3NCは、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
存在する場合、各基−NR7NAR7NBにおいて:
R7NAおよびR7NBのそれぞれ1つは、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
あるいは:R7NAおよびR7NBはそれらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成し;
存在する場合、各基=NR7NCにおいて、R7NCは、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル; 置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
RN10は、存在する場合:
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
X−は、存在する場合、電気的中性を達成するための1つ以上のアニオン性対イオンである)
で示される化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、ジアミノフェノチアジン化合物の使用。 - 前記化合物が、式(2)の化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、請求項1記載の使用。
- 前記化合物が、式(3)の化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、請求項1記載の使用。
- 前記化合物が、式(4)の化合物、ならびにその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、および溶媒和物より選択される、請求項1記載の使用。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つが、
−H;
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR;
−R;
より独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。 - R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つが、
−H;
−R;
より独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。 - 各Rが、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。 - 各Rが、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル
より独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。 - Rの置換基が、存在する場合:
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR’;
−SH;−SR’;
−NO2;
−C(=O)R’;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−C(=O)NH2;−C(=O)NHR’;−C(=O)NR’2;−C(=O)NR’N1R’N2;
−NH2;−NHR’;−NR’2;−NR’N1R’N2;
−NHC(=O)H;−N’RC(=O)H;−NHC(=O)’R;−N’RC(=O)’R;
−R’;
より独立して選択され;
各R’が、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル;
より独立して選択され;
各基−NR’N1R’N2において、独立して、R’N1およびR’N2が、それらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する、
請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。 - Rの置換基が、存在する場合:
−F;−Cl;−Br;−I;
−OH;−OR;
−C(=O)OH;−C(=O)OR’;
−R’
より独立して選択される、
請求項1〜8のいずれか一項記載の使用。 - 各R’が、
非置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;
非置換C6〜10カルボアリール;
非置換C5〜10ヘテロアリール;
非置換C6〜10カルボアリール−C1〜4アルキル
より独立して選択される、請求項9または10記載の使用。 - 各Rが、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つが、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つが、−H、−Me、および−Etより独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれ1つが、−Hおよび−Meより独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- R1、R2、R4、R6、R8、およびR9のそれぞれが、−Hである、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- 各基−NR3NAR3NBにおいて、R3NAおよびR3NBのそれぞれ1つが、存在する場合、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキルであり;
あるいはR3NAおよびR3NBが、それらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する;
請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。 - 各基−NR3NAR3NBにおいて、R3NAおよびR3NBのそれぞれ1つが、存在する場合、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。
- 各基−NR3NAR3NBにおいて、存在する場合、R3NAおよびR3NBのそれぞれ1つが、−Hおよび−Meより独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。
- 各基=NR3NCにおいて、存在する場合、R3NCが、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。 - 各基=NR3NCにおいて、存在する場合、R3NCが、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。
- 各基=NR3NCにおいて、存在する場合、R3NCが、−Hおよび−Meより独立して選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用。
- 各基−NR7NAR7NBにおいて、R7NAおよびR7NBのいずれか1が、存在する場合、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル;
あるいはR7NAおよびR7NBが、それらが結合された窒素原子と一緒になって、3〜7個の環原子を有する環を形成する
請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。 - 各基−NR7NAR7NBにおいて、存在する場合、R7NAおよびR7NBのそれぞれ1つが、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。
- 各基−NR7NAR7NBにおいて、存在する場合、R7NAおよびR7NBのそれぞれ1つが、−Hおよび−Meより独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。
- 各基=NR7NCにおいて、存在する場合、R7NCが、
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。 - 各基=NR7NCにおいて、存在する場合、R7NCが、−H、−Me、−Et、−nPr、および−iPrより独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。
- 各基=NR7NCにおいて、存在する場合、R7NCが、−Hおよび−Meより独立して選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用。
- RN10が、存在する場合:
−H;
非置換脂肪族C1〜6アルキル;置換脂肪族C1〜6アルキル;
非置換脂肪族C2〜6アルケニル;置換脂肪族C2〜6アルケニル;
非置換C3〜6シクロアルキル;置換C3〜6シクロアルキル
より独立して選択される、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用。 - RN10が、存在する場合、−Hおよび非置換脂肪族C1〜6アルキルより独立して選択される、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用。
- RN10が、存在する場合、−H、−Me、および−Etより独立して選択される、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用。
- RN10が、存在する場合、独立して−Hである、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用。
- X−が、存在する場合、場合によりCl−、Br−、またはI−より選択される、電気的中性を達成するための1つ以上のアニオン性対イオンである、請求項1〜32のいずれか一項記載の使用。
- シヌクレイン凝集の阻害または逆転のための、請求項1〜34記載のジアミノフェノチアジン化合物の使用。
- 凝集が、神経変性および/または臨床的認知症として現れた疾患状態に関連している、請求項1〜35のいずれか一項記載の使用。
- 患者におけるシヌクレイン凝集に関連する神経変性疾患状態および/または臨床的認知症の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項1〜34のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物の使用。
- 請求項1〜34のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物、またはそれを含む治療組成物の予防的または治療的有効量を患者に投与して、シヌクレインの凝集を阻害する工程を含む、シヌクレイン凝集に関連する神経変性疾患状態および/または臨床的認知症の処置または予防の方法。
- 哺乳類の脳におけるシヌクレインの凝集を調節または阻害する方法であって、凝集が神経変性および/または臨床的認知症として現れた疾患状態に関連しており、前記処置が必要な前記哺乳類に請求項1〜34のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物の予防的または治療的有効量を投与する工程を含む、方法。
- シヌクレイン凝集に関連する疾患状態に罹患した哺乳類におけるその疾患状態の処置のための薬物製品であって、薬物製品が前記疾患の処置用であることがラベル表示された、またはそのことを示すラベルが付いた容器を含み、それぞれが少なくとも1つの製薬的に許容される賦形剤と、活性成分としての請求項1〜34のいずれか記載の単離された純ジアミノフェノチアジン化合物を含む1つ以上の投薬単位を含有する、薬物製品。
- 前記処置が、前記ジアミノフェノチアジン化合物を、処置される哺乳類のドーパミンレベルを調節する化合物と組合せて投与することを含む、請求項37〜40のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- 前記処置において、ジアミノフェノチアジン化合物が経口投与される、請求項37〜41のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- 400、300、200、または100mgに等しいかそれ以上の1日総用量が投与される、請求項37〜42のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- 約10、20、30、40、50、60、60、80、90、100、110、120、または130mgの用量単位が1日3回投与される、請求項43記載の使用、方法、または製品。
- 約10、20、30、40、50、60、60、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200mgの用量単位が1日2回投与される、請求項43記載の使用、方法、または製品。
- 薬剤中のジアミノフェノチアジン化合物の総量の50%未満が式(1)の化合物であるか、またはその製薬的に許容される塩、混合塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1〜45記載の使用、方法、または製品。
- シヌクレイノパチー疾患状態の診断または予後評価で使用するための診断または予後試薬の製造方法における、凝集シヌクレインを標識できるジアミノフェノチアジン化合物の使用であって、前記ジアミノフェノチアジン化合物が、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物であり、1つ以上の同位体、放射性同位体、陽電子放出原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、または抗原基を取込むか、それにコンジュゲートされるか、それとキレート化されるか、またはそれに関連付けされる、使用。
- ジアミノフェノチアジン化合物の少なくとも1個の環炭素原子が陽電子放出炭素原子であり、かつ/または置換基R1、R2、R4、R6、R8、R9、R3NA、R3NB、R3NC、R7NA、R7NB、R7NC、およびRN10の少なくとも1つの炭素原子の少なくとも1個が陽電子放出炭素原子である、請求項47記載の使用。
- ジアミノフェノチアジン化合物の少なくとも1個の環炭素原子が11Cであり、かつ/または置換基R1、R2、R4、R6、R8、R9、R3NA、R3NB、R3NC、R7NA、R7NB、R7NC、およびRN10の少なくとも1つの炭素原子の少なくとも1個が11Cである、請求項47または請求項48記載の使用。
- 置換基R3NA、R3NB、R3NC、R7NA、R7NB、およびR7NCの少なくとも1つの炭素原子の少なくとも1個が11Cである、請求項47〜49のいずれか一項記載の使用。
- 凝集シヌクレインに請求項47〜51のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物を接触させる工程を含む、凝集シヌクレインを標識化する方法。
- 凝集シヌクレインに請求項47〜51のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物を接触させる工程と、凝集シヌクレインに結合された前記化合物の存在および/または量を検出する工程とを含む、凝集シヌクレインを検出する方法。
- 疾患に罹患していると考えられる患者におけるシヌクレイノパチーの診断または予後評価の方法であって:
(i)患者に請求項47〜51のいずれか一項記載のジアミノフェノチアジン化合物を導入する工程と;
(ii)患者の脳内でシヌクレインまたは凝集シヌクレインに結合した前記化合物の存在および/または量を決定する工程と;
(iii)(ii)で行った決定の結果を患者の疾患状態と相関させる工程
を含む方法。 - 患者または哺乳類がヒトである、請求項37〜45、または54のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- 疾患が、パーキンソン病(PD)、レビ小体による認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、薬物誘発パーキンソニズム;純粋自律神経不全(PAF)より選択される、請求項36〜45、または47〜51、または54のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- 疾患が、PD、PAF、MSAおよびHSDより選択される、請求項56記載の使用、方法、または製品。
- シヌクレインが、α−シヌクレインである、請求項1〜57のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
- シヌクレインが、β−シヌクレインである、請求項1〜57のいずれか一項記載の使用、方法、または製品。
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