DE60103568T2

DE60103568T2 - 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, Verfahren zu seiner Herstellung für die Umwandlung in 5-Carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin oder in 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin

Info

Publication number: DE60103568T2
Application number: DE60103568T
Authority: DE
Inventors: Attilio Citterio; Gabriele 24047 Treviglio Breviglieri; Giacomo 24047 Treviglio Bruno
Original assignee: Farchemia SpA
Current assignee: Farchemia SpA
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: DK1127877T3; PT1127877E; US6384217B1; SI1127877T1; DE60103568D1; EP1127877B1; ES2219447T3; ATE268325T1; ITMI20000345A0; EP1127877A2; IT1317854B1; EP1127877A3; ITMI20000345A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verbindung, nämlich 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (VI) der Formel (VI)
die das Ausgangsmaterial für die Herstellung von zwei bedeutenden pharmazeutisch aktiven Substanzen ist, nämlich Carbamazepin und Oxcarbamazepin.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (VI), dadurch gekennzeichnet, dass neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom oder eine AcO-Gruppe ist, worin Ac ein aliphatischer oder aromatischer Acylrest ist, der Hydrolyse unterworfen werden.
Bevorzugt ist, wenn X ein Halogenatom ist, dieses Brom oder Chlor; wenn X eine AcO-Gruppe ist, ist Ac ein aliphatischer (C₁-C₅)Acylrest oder ein Benzoyl-, Phenacetyl, 2- oder 3-Phenyl-propionylrest, wahlweise substituiert am Benzolring mit einer oder mehreren (C₁-C₄)Alkyl- oder Alkoxygruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen. Am meisten bevorzugt ist Ac Acetyl oder ein Benzoylrest.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein neues Zwischenprodukt mit der oben definierten allgemeinen Formel, insbesondere diejenigen, worin X Brom, Chlor, Acetyloxy und Benzoyloxy ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verfahren gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (I) selektiv halogeniert oder „oxygeniert" wird an der 10-Position durch einen Radikalmechanismus und 5-Cyano-10-brom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (II) (X = Br) oder 5-Cyano-10-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formal (III) (X = Cl) oder 5-Cyano-10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (IV) (X = OCOPh) oder 5-Cyano-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (V) (X = OCOCH₃) hydrolysiert werden, und das Endprodukt der Formel (VI) in reiner Form isoliert wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
Wie bereits erwähnt sind die Verbindungen (II), (III), (IV), (V) und (VI) neu, und die Verbindung (VI), hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein einfacher, preiswerter Vorläufer der Verbindungen 5-Cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin der Formel (VII), 5-Carbamoyl-10-oxo-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (Oxcarbamazepin) der Formel (VIII) und 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin (Carbamazepin) der Formel (IX).
Alle bekannten Verfahren für die Herstellung der Verbindung (VIII) verwenden 5H-Dibenz[b,f]azepin-ungesättigte Derivate als Vorläufer. So wird gemäß DE 20 11 087 (VIII) hergestellt durch Hydrolyse von 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin, wohingegen es gemäß BE 597 793 durch Hydrolyse von 10-Brom-5-acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin, nachfolgender Phosgenierung und Behandlung mit Ammoniak hergestellt wird. Die JP S1 73.066 offenbart die Herstellung von (VIII) durch Hydrolyse von 10-Chlor-5-carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin und die JP 79.138.588 durch Epoxidierung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz[b,f]azepin und salzkatalysierte Umlagerurung; gemäß EP 0 028 028 wird (VIII) hergestellt aus 10-Nitro-5-cyano-5H-dibenz[b,f]azepin durch Reduktion und Hydrolyse. Verglichen mit diesen Herstellungsverfahren, die von sehr teuren 9,10-ungesättigten Vorläufern ausgehen und die durch eine hohe Anzahl von Schritten gekennzeichnet sind, umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung nur eine beschränkte Anzahl von Schritten, die unter sehr milden Bedingungen und leichter Rückgewinnung der Zwischenproduktlösungsmittel und Reagenzien durchgeführt werden, es erfordert keine teuren Reagenzien und stellt hochreine Verbindungen der Formeln (VI), (VIII) und (IX) in hohen Ausbeuten bereit. Weiterhin ist die Vorläuferverbindung (I) sehr preiswert und besitzt eine gute Stabilität.
Radikalische Funktionalisierungen von polyalkylaromatischen Verbindungen an der Seitenkette (Halogenierung und Oxygenierung) sind dafür bekannt, dass sie komplexe Mischungen von Produkten mit Positions- und Substrat-Selektivitätsproblemen erzeugen, insbesondere zwischen den Vorläufern und monofunktionalisierten Produkten, so dass letztere schwierig mit hohen Umsatzraten und guten Ausbeuten zu erhalten sind. Die am meisten verwendeten Reagenzien sind N-Bromamide, die auf keinen Fall Selektivitäten von oberhalb 80 bis 85% erzeugen. Sogar weniger selektiv sind die Benzylchlorierung- oder die Benzyloxygenierungs-Agentien.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die radikalische Bromierung der Verbindung der Formel (I) (und in einem geringeren, aber noch immer interessanten Ausmaß durch Chlorierung und Acyloxylierung) unter geeigneten Bedingungen hohe Selektivitäten bereitstellt, wodurch monofunktionalisierte Verbindungen (insbesondere (II) durch Bromierung (III) durch Chlorierung, (IV) durch Benzoyloxylierung und (V) durch Acetoxylierung) in sehr guten Ausbeuten erhalten werden, indem man geringe molare Überschüsse von Oxidationsmitteln (1,02–1,1) verwendet, und zur selben Zeit die Verbindung (II), (III), (IV) und (V) leicht isolieren kann oder direkt die resultierenden Roh-Verbindungen der Hydrolyse unterwerfen kann, um die Verbindung der Formel (VI) zu erhalten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung (I) mit N-Bromamiden wie N-Bromsuccinimid, N,N'-Dibromhydantoin und ähnlichen bromiert unter Verwendung eines Radikalistarts mit Hilfe von peroxidischen, thermischen Radikalstartern (wie Dibenzoylperoxid, Di-t-butylperoxalat und ähnlichen) oder von Azo-Derivaten (wie Azobisisobutyronitril, Azobis-1-cyclohexylnitril und ähnlichen) durch photochemischen Start (Bestrahlung in sichtbaren 400–800 nm). Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das unter den Halogenierungsbedingungen stabil ist und keine unerwünschten Nebenreaktionen induziert. Insbesondere geeignet sind aliphatische und aromatische Halogensolventien, wie CCl₄, CHCl₃, CH₂Cl₂, Chlorbenzol und ähnliche. Das Bromamid wird in einem molaren Verhältnis von 1,02–1,2 bezogen auf die Verbindung (I), bevorzugt von 1,05–1,1 verwendet. Das Verhältnis des Ausgangsmaterial zur Lösungsmittelmenge (Gewicht/Volumen) kann in einem weiten Bereich variieren, wobei die 1 : 3- bis 1 : 15-Verhältnisse bevorzugt sind. Die Reaktionstemperatur wird aus einem Bereich von 0–150°C, bevorzugt 20–80°C ausgewählt. Die Verbindung (II) kann aus der Reaktionsmischung isoliert werden oder wird bevorzugt direkt hydrolysiert, um die Verbindung (VI) zu erhalten.
Das letztere Verfahren ist besonders bequem, indem es die kontrollierte Hydrolyse der Verbindung (II) bereitstellt und es auch erlaubt, die Verbindung (VI) aus der organischen Phase zu isolieren und die Bromwasserstoffsäure und das N-Bromamid aus der wässrigen Phase zu isolieren, was ökonomisch und unter Umweltgesichtspunkten wichtig ist, in dem das N-Bromamid erneut durch Oxidation der wässrigen Phase erhalten werden kann, z. B. mit Alkalibromaten.
Gemäß der Erfindung kann die Verbindung (II) (isoliert oder roh) in der Tat in einem organischen Zweiphasensystem hydrolysiert werden, um die Verbindung (VI) zu ergeben. Für diesen Zweck wird die Verbindung (II) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit mittlerer niedriger Polarität in dem oben angegebenen Verhältnis gelöst (oder die Lösung, die aus der Bromierung resultiert, wird verwendet), und die resultierende Lösung wird sorgfältig mit Wasser gerührt. Das Volumenverhältnis der organischen Lösungsmittel zum Wasser liegt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 10, wobei die Temperatur ausgewählt wird von 0 bis 120°C, bevorzugt 40–80°C. Die Hydrolyse wird fortgesetzt, bis nicht mehr als 1–2% von (II) zurückbleibt (HPLC oder TLC), und sie kann beschleunigt werden durch die Anwesenheit polarer organischer Verbindungen, wie Ether oder Amide, insbesondere Polyoxyethylene (PEG) mit Molekulargewichten von 300–10000. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet, um die Verbindung (VI) durch konventionelle Techniken zu isolieren, welche Verbindung wahlweise aus Mischungen von aromatischen und aliphatischen Lösungsmitteln, Estern, Eshern oder Ketonen umkristallisiert werden kann.
Die Benzylchlorierungsreaktion unter radikalischen Bedingungen kann durchgeführt werden gemäß der Erfindung entweder unter Verwendung von Chlorierungsmitteln wie Cl₂, SO₂Cl₂ oder N-Chloramiden in Gegenwart von thermischen Startern wie den oben für die Bromierung erwähnten oder durch photochemische Bestrahlung (in sichtbaren 400–800 nm oder nahes UV). Die Verbindung (III) kann von den Nebenprodukten in nützlichen Ausbeuten abgetrennt werden, obwohl mit niedrigerer Selektivität als im Falle der Bromierung. Die Verbindung (III) kann in (VI) in ähnlichen Lösungsmitteln und Verhältnissen wie diejenigen, die für das Brom-Derivat verwendet werden, in einem Temperatur-Bereich von 80 bis 120°C hydrolysiert werden.
Gemäß der Erfindung kann die Benzylacyloxylierungsreaktion in organischen Lösungen der Verbindung (I) durch Zersetzung (thermische, photochemische oder mit geeigneten Metallsalzen) von Diacylperoxiden, wie Dibenzylperoxid oder Diacetylperoxid oder Perestern, wie t-Butylperbenzoat oder t-Butylperacetat in Gegenwart katalytischer Mengen von Kupfer(II)-Carboxylaten, die den gleichen Säurerest wie die Peroxo-Verbindung besitzen, durchgeführt werden. Insbesondere geeignet sind aliphatische und aromatische Halogenlösungsmittel wie CCl₄, CHCl₃, CH₂Cl₂, Chlorbenzol und ähnliche. Die Peroxo-Verbindung wird in einem molaren Verhältnis von 1,0– 1,3 bezogen auf (I) verwendet, bevorzugt in einem Verhältnis von 1,1–1,2. Das Verhältnis Ausgangsmaterial zum Lösungsmittel (Gewicht/Volumen) kann in weiten Grenzen liegen, wobei 1 : 3- bis 1 : 15-Verhältnisse bevorzugt sind. Die Reaktionstemperatur wird ausgewählt in einem Bereich von 0–120°C, bevorzugt 30–90°C. Die acyloxylierte Verbindung kann isoliert werden, oder bevorzugt kann sie direkt hydrolysiert werden, um die Verbindung (VI) zu ergeben.
Gemäß der Erfindung kann die Verbindung (IX) hergestellt werden ausgehend von der Verbindung (VI) in einem einzelnen Schritt, der die Eliminierung und die saure oder alkalische Hydrolysereaktion umfasst. Alternativ kann die Verbindung (IX) erhalten werden durch Dehydratisierung von (VIII), um 5-Cyano-5H-dibenz[b,f]azepin zu ergeben und nachfolgende Hydrolyse des letzteren mit sauren Agenzien.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
BEISPIEL 1
6,60 g (0,030 Mol) 5-Cyano-10,1-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (I) werden bei 50°C mit 50 ml CCl₄ gerührt. Die flüssige Suspension wird unter Rühren mit 5,6 g (0,0315 Mol) N-Bromsuccinimid mit einer Reinheit von über 98 versetzt, anschließend mit 0,37 g (0,0015 Mol) Dibenzoylperoxid. Die Temperatur wird auf milden Rückfluss erhöht, und die Mischung wird weiter für 55 Minuten gerührt, wobei der gebildete Schaum kontrolliert wird, anschließend abgekühlt und das Lösungsmittel destilliert wird. Der Rückstand wird in Toluol (15 ml) bei 80°C für 20 Minuten suspendiert, filtriert, die Lösung wird auf 0– 5°C für 1 Stunde abgekühlt, um 8,2 g (83%) 5-Cyano-10-brom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (II), Smp. 132–9 (Zersetzung) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.46 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 5.82 (1H, dd), 7.20 (1H, dt), 7.30–7.44 (4H, m), 7.49–7.64 (3H, m). Elementaranalyse: Gefunden: C 61.1; H 3.91; Br 27.0; N 9.5; Berechnet: C₁₅H₁₁HrN₂: C 60.22; H 3.71; Br 26.71; N 9.36.
BEISPIEL 2
6,60 g (0,030 Mol) von (I) werden in 45 ml Chlorbenzol gelöst, und die Mischung wird auf 50°C unter Rühren erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter Rühren mit 5,6 g (0,0315 Mol) N-Bromsuccinimid, anschließend mit 0,49 g (0,003 Mol) Azobisisobutyronitril versetzt, für 1 Stunde gerührt, während auf 75 –80°C erwärmt wird. Die Mischung wird anschließend auf 40°C abgekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt und bei 40°C für 30 Minuten gerührt, anschließend auf 80°C für 3 Stunden erhitzt. Nach Dekantieren für 30 Minuten wird die wässrige Phase abgetrennt und mit 8 ml Chlorbenzol erneut extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet, anschließend bei 60°C auf 20 ml eingeengt, 15 ml Hexan bei dieser Temperatur zugegeben. Die Mischung wird auf 0–5°C für 30 Minuten abgekühlt, und der abgetrennte Feststoff wird filtriert, um 3,68 g (52%) 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (VI), Smp. 117–118°C, Reinheit > 98% (HPLC) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.23 (1H, dd), 3.54 (1H, dd), 5.19 (1H, dd), 7.30–7.40 (5H, m), 7.5–7.66 (3H, m) Elementaranalyse: Gefunden: C 76.1; H 5.3; N 11.9; Berechnet für: C₁₅H₁₂N₂O: C 76.25; H 5.12; N 11.86;
BEISPIEL 3
6,60 g (0,030 Mol) von (I) werden auf 50°C erwärmt, und mit 50 ml CCl₄-Tetrachlorid gerührt. Anschließend werden 5,6 g (0,0315 Mol) N-Bromsuccinimid mit einer Reinheit von oberhalb 98%, anschließend 0,74 g (0,003 Mol) Dibenzoylperoxid unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf milden Rückfluss erwärmt und für 55 Minuten gerührt, wobei die Schaumbildung gesteuert wird; anschließend wird die Temperatur auf 75– 80°C unter Rühren für 1 Stunde erhöht. Das Lösungsmittel wird verdampft unter Vakuum bei 20°C und der Rückstand wird mit 45 ml 1 : 1 Dioxan-Wasser aufgenommen. Die resultierende Lösung wird bei 80°C für 2 Stunden erwärmt, wobei die Reaktion durch TLC (Eluent Hexan-Ethylacetat 8 : 2) überwacht wird, bis das Brom-Derivat vollständig verschwunden ist. Die Lösung wird unter Vakuum eingedampft, um einen Rückstand (15 g) zu erhalten, der mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert wird. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet, bei 60°C auf 15 ml eingeengt, anschließend auf 0–5°C für 1 Stunde abgekühlt. Durch Filtration werden 3,4 g (48%) (VI) isoliert, Smp. 112–113°C.
BEISPIEL 4
13,2 g (0,060 Mol) von (I) werden bei Raumtemperatur in 80 ml CH₂Cl₂ unter Rühren gelöst, anschließend werden 11,8 g (0,066 Mol) N-Bromsuccinimid in einer Reinheit von oberhalb 98% und 0,70 g (0,003 Mol) Ditert-butyl-peroxalat unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird einem milden Stickstoffstrom für 5 Minuten ausgesetzt, anschließend auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 85 Minuten gerührt. Die resultierende Suspension wird mit 100 ml entmineralisiertem Wasser und 3 g Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 versetzt, anschließend für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt unter starkem Rühren. Nach Dekantieren bei 30°C wird die organische Phase abgetrennt, über 4 g Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und die resultierende Lösung wird eingeengt auf 20 ml, mit 10 ml Hexan versetzt, auf 0–5°C für 2 Stunden abgekühlt und filtriert, um 8,64 g (61%) von (VI) Smp. 110–112°C zu ergeben.
BEISPIEL 5
150 ml CH₂Cl₂, 25 g (I) und 21 g N-Bromsuccinimid werden unter Stickstoff in einen 500 ml Pyrex-Rundkolben gegeben, von außen mit einer 300 Watt Halogenlampe bestrahlt, für 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. 150 ml Wasser werden hinzugegeben. 80 ml CH₂Cl₂ werden abdestilliert, 150 ml Toluol und 5 g PEG 6000 werden zugegeben, wobei CH₂Cl₂ bei einer Innentemperatur von 85–90°C abdestilliert wird. Die Mischung wird für 3 Stunden bei der genannten Temperatur belassen, Wasser wird bei 60°C entfernt, die Mischung wird mit 2 × 50 ml Wasser gewaschen und 30–40 ml Toluol werden bei 40 mm/Hg abdestilliert. Die Mischung wird auf 0°C für 2–3 Stunden abgekühlt, filtriert, mit 20 ml Toluol bei 0°C gewaschen und bei 60°C luftgetrocknet, um 20,4 g (VI) Smp. 110–111°C mit guter Reinheit zu erhalten. Aus den Mutterlaugen werden weitere 1,8 g isoliert (Gesamtausbeute 82%).
BEISPIEL 6
190 ml Chlorbenzol, 25 g (I) und 17 g N,N-Dibromhydantoin werden in einen 500 ml Pyrex-Rundkolben unter Stickstoff gegeben, und von außen mit einer 300 Watt Halogenlampe bestrahlt, wobei die Temperatur zwischen 70 und 75°C für 3 Stunden gehalten wird. 150 ml Wasser und 5 g PEG 6000 werden hinzugegeben, und auf 85–90°C für 2 Stunden erwärmt. Nach Dekantieren bei 60°C wird Wasser entfernt, und die organische Phase wird mit weiterem Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Chlorbenzol wird im Vakuum verdampft bei 5 mm/Hg und der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, filtriert und getrocknet bei 60°C für 4 Stunden, um 16 g (VI) Smp. 110–111°C mit guter Reinheit zu erhalten.
BEISPIEL 7
190 ml Chlorbenzol und 25 g (I) werden in einen 500 ml Pyrex-Rundkolben unter Stickstoff gegeben, und anschließend werden 21,2 N-Bromsuccinimid und 2,2 g Dibenzylperoxid hinzugegeben, und die Mischung wird auf 85–90°C erwärmt, wobei diese Temperatur für 1,5 Stunden gehalten wird. 150 ml Wasser und 5 g PEG 6000 werden hinzugegeben, und auf 85– 90°C für 2 Stunden erwärmt. Nach Dekantieren bei 60°C wird Wasser entfernt, und die organische Phase wird mit weiterem Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Chlorbenzol wird im Vakuum verdampft bei 5 mm/Hg und der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat aufgenommen. Die Mischung wird auf 0°C für 2 Stunden abgekühlt, filtriert und getrocknet bei 60°C für 4 Stunden, um 14 g (VI) Smp. 111–111°C mit guter Reinheit zu erhalten.
BEISPIEL 8
50 ml CH₂Cl₂ und 5 g (0,0227 Mol) von (I) werden in einen 250 ml Pyrex-Rundkolben unter Stickstoff unter Rühren gegeben, anschließend werden 2,4 g Na₂CO₃ (0,045 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wird auf 0–5°C abgekühlt, von außen mit einer 300 Watt Halogenlampe bestrahlt, während einer 1 : 1 Chlor-Stickstoffgas-Mischung mit 6 ml/Minute Durchfluss für 3 Stunden hinzugegeben wird, anschließend wird Stickstoff für 10 Minuten bei der gleichen Fließgeschwindigkeit durchgeleitet. Die Mischung wird bei 30°C filtriert, und das Methylenchlorid wird verdampft. Der Rückstand wird in 15 ml Hexan und 4 ml Ethylacetat aufgenommen, für 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, anschließend auf 0°C für 2 Stunden abgekühlt. Der feste Rückstand wird zweimal umkristallisiert mit dem gleichen Lösungsmittel, um 2,5 g (43 Ausbeute) 5-Cyano-10-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (III) mit einem Schmelzpunkt von 139–140°
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.42 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 5.62 (1H, dd), 7.1– 7.7 (8H, m). Elementaranalyse: gefunden C 70.58; H 4,5; N 10.9; berechnet für for C₁₅H₁₂ClN₂: C 70.73; H 4.35; Cl 11.92; N 11.00.
BEISPIEL 9
6,60 g (0,030 Mol) von (I) werden in 45 ml Chlorbenzol gelöst, auf 50°C unter Rühren erwärmt, anschließend mit 0,82 g (0,003 Mol) Kupfer(II)-Benzoat und 6,9 g (0,033 Mol) Dibenzoylperoxid versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 90°C erwärmt, für 3 Stunden gerührt und anschließend auf 40°C abgekühlt, mit 40 ml einer 3%igen HCl-Lösung versetzt und bei 40°C für 30 Minuten gerührt. Anschließend bei 80°C für 5 Stunden. 20 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung werden zur Mischung gegeben, die anschließend für 30 Minuten gerührt wird und für 1 Stunde dekantiert wird. Die wässrige Phase wird abgetrennt und erneut extrahiert mit 8 ml Chlorbenzol. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet und bei 60°C auf 20 ml eingeengt, und 20 ml Hexan werden bei dieser Temperatur hinzugegeben. Die Mischung wird auf 0–5°C für 30 Minuten abgekühlt und der Feststoff wird filtriert, um 3,16 g (45%) der Verbindung (VI), Smp. 112– 113°C mit guter Reinheit, zu ergeben.
Das Zwischenprodukt 5-Cyano-10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (V) kann in einer 62%igen Ausbeute durch Silikagel-Chromatographie mit dem Eluent Hexan : Ethylacetat 85 : 15 vor Hydrolyse isoliert werden. Smp.: 123–124°C.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.79 (1H, dd), 3.36 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 7.0– 8.0 (13H, m). Elementaranalyse: gefunden: C 77.5; H 4.5; N 8.3; Berechnet für: C₂₂H₁₆N₂O₂: C 77.63; H 4.74; N 8.23.
Analog kann unter Verwendung von tert-Butylacetat und Kupferacetat in den gleichen Verhältnissen wie in Beispiel 7 5-Cyano-10-Acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (IV) durch Chromatographie des Rohstoffes vor der Hydrolyse isoliert werden in einer 70%igen Ausbeute, Smp. 108–119°C.
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.02 (3H, s), 3.25 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 5.70 (2H, dd), 7.0–7.7 (8H, m). Elementaranalyse: gefunden: C 73.3; H 5.2; N 10.3; Berechnet für: C₁₇H₁₄N₂O₂: C 73.37; H 5.07; N 10.1.
BEISPIEL 10
20 g (85 mmol) von (I) werden in 120 ml CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und anschließend mit 0,24 g 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinnitroxid versetzt, anschließend mit 180 ml 1,4 M NaClO versetzt, mit einer gesättigten NaHSO₄-Lösung auf pH 8,3 eingestellt. Die Mischung wird für 1 Stunde bei 0°C belassen, anschließend auf 20°C für 4 Stunden erwärmt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 50 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 2 g Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Aceton aufgenommen und bei 0°C für 2 Stunden gehalten. Die Mischung wird filtriert, mit 50 ml kaltem Aceton gewaschen, bei 60°C für 4 Stunden getrocknet, um 17 g 5-Cyano-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (VII) Smp. 153–154°C mit 98,5%iger Reinheit durch HPLC (85% Ausbeute) zu erhalten.
BEISPIEL 12
20 g (85 mmol) von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 200 ml Essigsäure gelöst, die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, in 20 Minuten mit 14 ml 98%iger H₂SO₄ versetzt, anschließend bei 80°C für 120 Minuten erwärmt. Die Mischung wird auf 0–5°C abgekühlt, mit 150 ml 15%igem Ammoniak in 30 Minuten versetzt, anschließend filtriert. Das resultierende Produkt wird aus Toluol umkristallisiert, um 14,6 g 5-Carboxyamido-5H-dibenz[b,f]azepin (IX) Smp. 197–198°C mit guter Reinheit (90% Ausbeute) zu ergeben.

Claims

Die Verbindung 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin (VI)
Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (VI), dadurch gekennzeichnet, dass Zwischenprodukte der folgenden allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom oder eine AcO-Gruppe ist, worin Ac ein C₁-C₅-aliphatischer Rest oder ein Benzoyl-, Phenylacetyl, 2- oder 3-Phenylpropionylrest, gegebenenfalls substituiert am Benzolring mit einer oder mehreren C₁-C₄Alkyl- oder Alkoxygruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist, einer Hydrolyse unterworfen werden.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte der folgenden Formel
worin X Brom, Chlor, Acetoxy oder Benzoyloxy ist, der Hydrolyse unterzogen werden.
Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (VI), dadurch gekennzeichnet, dass a) 5-Cyano-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (I) der radikalselektiven Halogenierung oder Acyloxylierung in der 10-Stellung unterzogen wird und b) die resultierenden Zwischenprodukte der Formeln (II), (III), (IV) und (V) hydrolysiert werden nach folgendem Schema
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung der Verbindung (I) mit einem N-Bromamid, ausgewählt aus der Gruppe von N-Bromsuccinimid und N,N'-Dibromhydantoin, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung der Verbindung (I) mit einem Chlorierungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt wird aus der Gruppe von Cl₂, SO₂Cl₂ und N-Chloramiden.
Verfahren nach den Ansprüchen 4–6, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung in Anwesenheit von Radikalinitiatoren durchgeführt wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Peroxoverbindungen und Azoderivaten.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Radikalinitiator ausgewählt wird aus der Gruppe von Dibenzoylperoxid, Di-t-butylperoxalat, Azobisisobutyronitril und Azobis-1-cyanocylohexan.
Verfahren nach den Ansprüchen 4–6, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung durch fotochemische Bestrahlung (400– 800 nm oder nahes UV) durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Acyloxylierung durchgeführt wird durch thermische, fotochemische oder katalytische Zersetzung von Peroxoverbindungen, die ausgewählt werden aus der Gruppe von Diacetylperoxid, Dibenzoylperoxid, t-Butylperacetat oder t-Butylperbenzoat.
Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass es in Anwesenheit von katalytischen Mengen von Kupfer(II)carboxylaten mit dem gleichen Säurerest wie die verwendete Peroxoverbindung durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenprodukte (II), (III), (IV) und (V) direkt zu (VI) hydrolysiert werden, ohne dass sie aus den entsprechenden Reaktionsgemischen isoliert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin X ein Halogenatom oder eine AcO-Gruppe ist, worin Ac ein C₁-C₅-aliphatischer Rest oder ein Benzoyl-, Phenylacetyl-, 2- oder 3-Phenylpropionylrest, gegebenenfalls subtituiert an dem Benzolring mit einer oder mehreren C₁-C₄Alkyl- oder Alkoxygruppen oder mit einem oder mehreren Halogenatomen ist.
Verbindung nach Anspruch 13, 5-Cyano-10-brom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (II).
Verbindung nach Anspruch 13, 5-Cyano-10-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (III).
Verbindung nach Anspruch 13, 5-Cyano-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (IV).
Verbindung nach Anspruch 13, 5-Cyano-10-benzoyloxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (V).
Verwendung von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin (VI) zur Herstellung von 5-Carbamoyl-5H-dibenz-[b,f]azepin.
Verwendung von 5-Cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]azepin (VI) zur Herstellung von 5-Carbamoyl-10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin.