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Korea Advanced Institute of
Science and Technology à Séoul (Corée) "Procédé de préparation de composés de 3-méthylène cépham"
EMI1.1
- : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - C. I. : Demande de brevet coréen no 1983-460 déposée le 7 février 1983.
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La présente invention se rapporte à un procédé nouvellement amélioré pour la préparation de composés de 3-méthylène cépham représentés dans la formule (I) qui va suivre. Les composés de 3-méthylène cépham sont des intermédiaires de réaction utilisables pour la préparation d'antibiotiques de céphalosporine 3-substituée :
EMI2.1
dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, RI est un groupe protecteur d'acide carboxylique qui peut être représenté par un benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle,
2,2, 2-trichloréthyle.
Dans le procédé de la présente invention, les composés de 3-méthylène cépham de formule (I) sont préparés en traitant des dérivés de 3-halométhyl butènoate de thiazolinoazétidinone
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décrits dans la formule (II) suivante avec une solution acide aqueuse dans un solvant organique mixte :
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dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, Rl est un groupe protecteur d'acide carboxylique qui peut être représenté par un benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle,
2,2, 2-trichloréthyle, X est chloro, bromo, iodo.
Parmi les antibiotiques de f-lactame, les dérivés de céphalosporine ont été utilisés largement pour le traitement de maladies infectieuses chez l'homme, à cause de leur activité antibactérienne étendue et leur effet moins nuisible à leur emploi comparé à celui des pénicillines.
Mais comme les antibiotiques existants s'affaiblissent dans leurs activités à cause des résistances croissantes des bactéries, un effort de recherche considérable a été consenti vers une modification chimique de ces composés et vers la préparation de nouveaux dérivés dé céphalosporine. L'accent a été placé particulièrement
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sur la variation du substituant C7-acylamino et dans le cas actuel de manière spécifique sur la variation du C3-substituant des composés cépham.
Les composés de 3-méthylène cépham de formule (I) sont connus depuis 1966 lorsque R. B. Morine les a découverts en tant que sousproduit d'une réaction d'expansion de cycle de composés de pénicilline sulfoxydés.
Il existe des publications selon lesquelles ces composés pourraient être utilisés pour la préparation d'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporine et de ses dérivés biologiquement actifs, de même que pour la préparation de composés 3-méthoxy et 3-halocéphem (voir J. Am. Chem.
Soc. 95, 2994 (1973), J. Am. Chem. Soc. 96, 4986 (1974) ).
Les composés de 3-bromométhyl-cépham décrits dans la formule (III) suivante, qui sont des précurseurs utiles pour divers antibiotiques de céphalosporine 3-substituée, peuvent être préparés par bromuration de composés de 3-méthylène cépham de formule (I) :
EMI4.1
dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, Rl est un benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2, 2-trichloréthyle, etc.
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Il existe trois méthodes connues pour la préparation des composés de 3-méthylène cépham de formule (I).
Dans la première méthode, selon le brevet américain NO 4. 159.266 (1979.6. 26) et le brevet coréen No 80-1399 (1980. 12.2), on prépare des composés sulfoxydés de 3-méthylène cépham par cyclisation intramoléculaire de composés sulfoxydés de pénicilline obtenus par réaction du chlorure de sulfinyle, d'acide sulfinique, d'ester sulfinique, d'ester thiosulfinate, de sulfinamide, et de leurs dérivés de sulfinimide avec des catalyseurs de Friedel-Crafts ou un agent formateur de cation métathétique.
Le processus réactionnel est représenté
EMI5.1
par la formule réactionnelle suivante :
EMI5.2
o 0 il RH-l--T" < ".
-N--- 0 'COORi 7 RNH--, -Cl CHo ') -. , 0 H COOR Acide de Lewis 0 W 0,.,..
Il RCNH T ('1 0 'COORi
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Bien que cette méthode employant un intermédiaire de chlorure de sulfinyle soit actuellement des plus appropriée pour l'industrialisation, le handicap est que les composés sulfoxydés de 3-méthylène cépham doivent être réduits pour obtenir les composés de 3-méthylène cépham de formule (I).
La seconde méthode emploie une cyclisation photochimique en passant par le produit intermédiaire de 4-benzothiazoline dithioazétidinone (cf. Tetrahedron letter ? 39, 3425 (1977)) ; elle est représentée par la formule réactionnelle suivante :
EMI6.1
9.
1 An-r"f CH3 zen 0 H'COORi o rr) NH-,--r S c-) -----' H2 X. CH3 H OCR Lumière (lampe à arc) solvant organique \ RCNH o RCNH o, > r c COORI
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Cette méthode photochimique n'est pas économique, parce qu'elle nécessite un stade de dilution requérant une grande quantité de solvant et aussi parce que le rendement est faible.
Dans la troisième méthode, des composés de 2-halométhylpénam sont préparés en utilisant l'intermédiaire de 4-benzothiazolidine dithioazétidinone et les composés de 3-halo- 3-méthylcépham sont préparés à partir des 2halométhylpénam en utilisant de la diméthylformamide (DMF). Les composés sulfoxydés de 3-halo-3-méthyl cépham sont obtenus par oxydation des composés de 3-halo-3-méthyl cépham.
Puis les composés sulfoxydés de 3-méthylène cépham sont obtenus par déshydrobromuration des composés de 3-halo-3-méthylcépham sulfoxydés (cf. Tetrahedron letter No 32, 3001 (1973), brevet britannique 2.013. 673A (1979.8. 15),
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J. Org. Chem. Vol. 42, NO 2887 (1977), Tetrahedron letter No (1978)).
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o 0 CH H S s-s-/-0 s 3 \\N 0 ---- ----------- CH3 ') Tri 'NI COORl "'-CH) H Br2 0 P, DBIF R-T- ------------RH---- 'COOL1 roi Ncour.
(oj / ? 0 s s A--Y'-HBr N 01-CH 2* CH ".'c"'"e...
COOR
EMI8.2
Mais, dans cette méthode, l'isomérisation des composés 2-halométhylpénam en composés 3-halométhyl cépham ne s'effectue pas complètement et il reste des composés de 2-halométhylpénam comme sous-produit. On rencontre aussi des difficultés dans la réduction des composés sulfoxydés de 3-méthylène cépham.
La méthode de la présente invention, à la différence des méthodes connues, ne comporte pas un stade de réduction, parce que les composés
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de 3-méthylène cépham sont préparés en passant
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par les dérivés de 3-halométhylbutènoate de la thiazolinoazétidinone de formule (II).
Cette méthode supprime aussi les difficultés surgissant dans la réaction photochimique.
Dans la présente invention, les dérivés de 3-méthylbutènoate de thiazolinoazétidinone décrits dans la formule (IV) suivante sont halogénés pour préparer les dérivés de 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II).
Les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) sont hydrolysés par traitement avec une solution acide aqueuse et alors le noyau cépham est formé et l'on obtient les composés de 3-méthylène cépham de formule (I).
La présente invention apporte un grand avantage, parce qu'on peut procéder sans qu'il soit nécessaire de séparer comme intermédiaire des dérivés de 4-mercapto azétidinone représentés par la formule (IV) suivante, formés par le stade d'hydrolyse :
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dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, RI est un groupe protecteur d'acide carboxylique, tel que benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2, 2-trichloréthyle, etc.
Le procédé de la présente invention est le suivant : (1) Procédé de préparation des dérivés 3-méthyl- butènoate de thiazolinoazétidinone (IV).
On fait réagir des esters sulfoxydés de pénicilline ayant la formule (V) suivante :
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dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, RI est un groupe protecteur d'acide carboxylique tel que benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2, 2-trichloréthyle, etc, Avec environ 1, 1 équivalent de triméthylphosphine ou de triéthylphosphine dans un solvant inerte anhydre, on peut préparer les dérivés de 3-méthylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (IV) (voir brevet américain NO 3. 705.892).
Les solvants que l'on peut utiliser dans la réaction précitée doivent avoir des points d'ébullition supérieurs à la température de réaction. Comme exemples de solvants utilisables on a les hydrocarbures aromatiques tels que benzène, toluène, éthylbenzène, cumène, xylène, etc, les hydrocarbures halogénés tels que le
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tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le 1,1, 2-trichloréthane, etc, ou les éthers aromatiques comme l'anisol, le diméthyl-éther, etc.
Le solvant le plus recherché est le toluène ou le xylène.
Bien que la réaction se fasse à une température entre 75 C et 175 C selon le substituant C6, la température préférée se situe entre 110 C et 155 C.
(2) Procédé de préparation de dérivés 3-halo- méthylbutènoate de thiazolinoazétidinone (II)
Les dérivés 3-méthylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (IV) sont halogénés pour obtenir les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) :
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dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle, RI est un groupe protecteur d'acide carboxylique tel que benzhydryle, p-nitrophényle, benzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2, 2-trichloréthyle,
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X est un halogène tel que chloro, bromo, iodo.
Le procédé d'halogénation des dérivés 3-méthylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (IV) est décrit dans le brevet américain NO 4. 077.970 ou les brevets britanniques N'l. 472.863 à 1.472. 870. Dans cette halogénation le 3-butènoate est transformé en 2-butènoate par isomérisation.
On signale dans le brevet britannique NO 2. 048.269A que la réaction d'halogénation s'effectue à la température ordinaire avec un rendement économique. Le réactif utilisé dans la chloration est tel que le chlore moléculaire, l'hypochlorite de t-butyle, etc.
Les solvants préférés dans ce cas sont des esters d'alcoyle comme le formiate de méthyle, l'acétate de méthyle, le formiate d'éthyle, etc ; ils sont davantage utilisables parce qu'ils contiennent une petite quantité d'acide carboxylique, suffisante pour agir en tant qu'initiateur.
(3) Procédé de préparation de composés 3-méthy- lène cépham (I)
Dans la présente invention, les composés de 3-méthylène cépham de formule (I) sont obtenus en traitant les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) avec une solution acide aqueuse.
Les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) ont tendance à la cyclisation spontanée et les composés de 3-méthylène cépham de formule (I) peuvent être séparés avec un bon rendement.
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Les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) sont hydrolysés par l'addition d'une solution acide aqueuse et, après ceci, les noyaux thiazoline s'ouvrent et il y a formation des dérivés de 4-mercaptoazétidinone de formule (VI) dans la solution de réaction.
Les dérivés de 4-mercaptoazétidinone de formule (VI) suivante, sans que leur séparation soit nécessaire, subissent une cyclisation en noyaux cépham de manière continue avec production des composés de 3-méthylène-cépham de formule (I) :
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R R J. O- 'N acide H N S aciae + \/aqueuse n (il) H (II) (II) RCONH. RCONH--- 'CH2 0 H H (VI)
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dans laquelle R est un benzyle ou phénoxyméthyle,
Solution HRl est un groupe protecteur d'acide carboxy- lique tel que benzhydryle, p-nitrobenzyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, 2,2, 2-trichloréthyle, etc,
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X est un halogène tel que chloro, bromo, iodo, etc.
Les acides utilisés dans le procédé de la présente invention sont un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide nitrique, acide phosphorique, acide perchlorique, acide sulfureux, etc, ou un acide sulfonique tel qu'un acide alcoyl-sulfonique, un acide aryl-sulfonique, etc, ou un acide phosphonique, un acide carboxylique, etc.
Les solvants utilisés dans la réaction sont des solvants mixtes de solvants polaires qui accélèrent la réaction et de solvants pour dissoudre les matières de départ.
Des exemples de solvants polaires adéquats sont un alcool, acide carboxylique, imide, nitrile, sulfoxyde, etc et des exemples de solvants pour la dissolution de la matière de départ sont un ester, éther, cétone ou des hydrocarbures halogénés.
La réaction de cyclisation de la présente invention s'effectue rapidement avec production de composés de 3-méthylène cépham de formule (I). Les dérivés 3-halométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) dont l'halogène peut être un chloro, bromo ou iodo produisent des composés de 3-méthylène cépham par traitement avec des solutions acides aqueuses. Parmi ceux-ci, l'iodométhyle est le meilleur en réactivité et, lorsqu'on utilise l'iodométhyle, le rendement en composés de 3méthylène cépham augmente beaucoup plus, parce que la nucléophilie augmente dans l'ordre chlore,
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brome, iode.
Dans la conversion des dérivés 3-chlorométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone de formule (II) en dérivés 3-iodométhylbutènoate de thiazolinoazétidinone, on utilise de l'iodure de sodium comme dans la méthode connue, mais environ 5 fois en excès, et l'on utilise de l'acétone anhydre, etc, comme solvant.
Il convient lors, du stade précoce de la réaction que la solution de réaction soit purgée avec de l'azote gazeux pour éliminer l'oxygène dans le solvant et pour que la réaction s'effectue dans des conditions anhydres.
Le point fort de la présente invention est comme décrit plus haut qu'on peut réduire le stade de séparation de la 4-mercaptoazétidinone de formuel (VI) et qu'on la cyclise par traitement de celle-ci avec un acide, une base ou des solvants.
Dans la solution acide aqueuse, la réaction de cyclisation en composés de 3méthylène cépham a lieu directement et continuellement dans un réacteur, d'où la réaction s'effectue comme une réaction en une seule étape.
De même cette méthode est simple, parce que les composés de 3-méthylène cépham de formule (I) sont obtenus directement sous la forme réduite de composés sulfoxydés de 3-méthylène cépham.
Les exemples qui suivent sont apportés pour illustrer davantage la présente invention.
On ne désire nullement que la présente invention soit limitée dans sa portée à l'un quelconque de ces exemples.
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Exemple 1
Procédé de préparation de p-nitrobenzyl-
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2- 7-diazabicycloL3, 2, noate.
On dissout 3 g de p-nitrobenzyl-
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2- 7-diazabicycle- 2, Oj-hept-3-ène-7-yl) (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4,tènoate dans 150 ml de formiate de méthyle, on ajoute 3 ml d'oxyde de propylène et l'on refroidit ensuite la solution à 0 - 2 C avec de l'eau glacée.
On ajoute 1,2 ml d'hypochlorite de t-butyle séparément à la solution, à raison de 0,3 ml de chaque étape avec intervalle de 5 minutes et l'on agite la solution à 0 - 2 C pendant 1 heure.
On évapore alors le solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans 100 ml de dichlorométhane.
On lave trois fois la solution résultante avec 30 ml d'eau salée et l'on sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation sous vide du solvant à siccité fournit 2,7 g de p-nitrobenzyl-2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4,7-diazabicyclo- ! 3, 2, 0]hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate de couleur jaune clair.
P. F. : 105-107 C I. R. : max (KBr) 1795,1787, 1755,1740 cm-l N. M. R. : (CDCl3, #) 3, 95 (s, 2H), 4, 94 (s, 2H),
EMI16.3
5, 18 (s. 5, 23 (s, lH), 5,29 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,93 (d, 1H. J=4, 5Hz),
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6,04 (d, 1H. J=4, 5Hz),
6,88-7, 33 (m, 5H), 7,48 (d, 2H. J=9Hz),
8,23 (d, 2H. J=9Hz).
Exemple 2
Procédé de préparation de benzhydryl- 2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo- /3, 2, 0]hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate.
On dissout 3 g de benzhydryl-2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4,7-diazabicyclo- [3, 2, 0/hept-3-ène-7-yl)-3-méthyl-3-butènoate dans 75 ml de formiate de méthyle et l'on ajoute 3 ml d'oxyde de propylène, puis on refroidit la solution à0 C-2 C avec de l'eau glacée.
On ajoute trois fois à 5 minutes d'intervalle 0,3 ml d'hypochlorite de t-butyle et l'on agite la solution à 0 -2 C pendant 1 heure. On évapore ensuite le solvant sous vide à la température ordinaire et l'on dissout le résidu dans 30 ml de dichlorométhane.
On lave la solution résultante trois fois avec 50 ml d'eau salée et on sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation sous vide du solvant à siccité donne 2,8 g de benzhydryl-2- (3-phénoxy- méthyl) -2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo-L3, 2, 07hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate, de couleur jaune clair.
N. M. R. : (CDC13 S) 3, 86 (s, 2H), 4, 82 (s, 2H),
4,89 (s, 1H), 5,26 (d, 2H.
J=4Hz), 5,76 (d, 2H. J=4Hz),
5,90 (d, 2H. J=4Hz),
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6,92 (s, 1H), 7,23 (s, 5H) Exemple 3
Procédé de préparation de p-nitro-
EMI18.1
benzyl-2- 7-diazabicyclo-/3, 2, o7hept-3-chlorométhyl-3-butènoate
On dissout 0,9 g de p-nitrobenzyl- 2-(3-benzyl-2-thia-6-oxo-4,7-diazabicyclo-[3, 2, Q/- hept-3-ène-7-yl)-3-méthyl-3-butènoate dans 100ml de formiate de méthyle et l'on ajoute 11 ml d'oxyde de propylène.
On ajoute 0, 3 ml d'hypochlorite de t-butyle et l'on agite la solution à la température ordinaire pendant 1 heure.
On évapore alors le solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane.
On lave trois fois la solution résultante avec 20 ml d'eau salée et l'on sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation sous vide du solvant à siccité donne 0,7 g de p-nitrobenzyl-2- (3- benzyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo- ! 3, 2, 0]
EMI18.2
hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butèhoate. N. M. R. (CDCl, 3, 6 (q, J=14Hz), 3, 84 (s),
5,1 (s), 5,25 (s), 5,4 (s),
5,86 (br, s), 7,28 (d, J=8Hz),
8,16 (d, J=8Hz).
Exemple 4
Par un procédé analogue à celui de l'exemple 1, on a préparé les composés suivants : (1) 2,2, 2-trichloréthyl-2- (3-phénoxyméthyl-2- thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo-/3, 2, 0]-hept-
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3-ène-7-yl) (2) benzyl-2- 7diazabicyclo-L3, 2, q/-hept-3-ènG-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate (3) p-méthoxybenzyl-2- 6-oxo-4, 7-diazabicyclo-f3, 2, Oj-hept-3-ène- 7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate (4) benzhydryl-2- 7diazabicyclo-/3, 2, QÍ-hept-3-ène-7-yl) méthyl-3-butènoate (5) 2, 2, 2-trichloréthyl-2- oxo-4, 7-diazabicyclo-L3, 7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate (6) benzyl-2- 7-diazabicyclo-/3, 2, QÎ-hept-3-ène-7-yl) méthyl-3-butènoate (7) p-méthoxybenzyl-2- 4, 7-diazabicyclo-L3, 2, QÍ-hept-3-ène-7-yl) 3-chlorométhyl-3-butènoate Exemple 5 Procédé de préparation de benzhydryl-2- 7-diazabicyclo-/3, 2,
Q7*hept-3-ène-7-yl)-3-iodométhyl- 3-butènoate On met en solution 3 g de benzhydryl- 2- 7-diazabicyclo- /3,
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dans laquelle on dissout 4,2 g d'iodure de sodium dans 15 ml d'acétone.
On purge la solution avec de l'azote gazeux pour éliminer l'oxygène contenu dans le solvant et l'on agite en atmosphère d'azote pendant environ 12 heures.
On élimine le solvant sous vide et l'on ajoute 120 ml de dichlorométhane.
On lave alors la solution trois fois avec 50 ml d'eau salée et l'on sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation du solvant à siccité donne 3,1 g de benzhydryl-2- (3-phénoxyméthyl- 2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo-L3, 2, 01-hep-3- ène-7-yl)-3-iodométhyl-3-butènoate.
N. M. R. (CDCl, ) 3,88 (s, 2H), 4,87 (s, 2H),
4,93 (s, 1H), 5,32 (d, 2H,
J=4Hz), 5,82 (d, 2H, J=4,5Hz),
5, 98 (d, 2H, J=4,5Hz), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 5H) Exemple 6
Procédé de préparation de p-nitro- benzyl-2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo-/3, 2, 0]-hept-3-ène-7-yl)-3-iodométhyl- 3-butènoate.
ON dissout 2 g de p-nitrobenzyl-
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2- L3, 2, 07-hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butènoate dans 10 ml d'acétone et l'on ajoute cette solution dans 15 ml de solution acétonique avec dissolution de 3 g d'iodure de sodium.
On purge la solution résultante
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avec de l'azote gazeux pour éliminer l'oxygène contenu dans le solvant et l'on agite en atmosphère d'azote pendant environ 12 heures.
On élimine le solvant sous vide et l'on ajoute 100 ml de dichlorométhane.
Puis on lave la solution trois fois avec 50 ml d'eau salée et ainsi elle se clarifie.
Le séchage avec du sulfate de magnésium (MgS04) et l'évaporation du solvant à siccité donne 2 g de p-nitrobenzyl-2- (3-phénoxyméthyl- 2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo/3, 2, 0/hept-3-ène- 7-yl)-3-iodométhyl-3-butènoate sous forme de cristaux.
N. M. R. (CDC13, 3, 89 (s, 2H), 4,88 (s, 2H),
5,12 (s, 1H), 5, 17 (s, 1H),
5,23 (s, 1H), 5,42 (s, 1H),
5,87 (d, 1H, J=4, 5Hz), 5,97 (d, 1H, J=4,5Hz), 6,80-7, 31 (m, 5H), 7,4 (d, 2H, J=9Hz) Exemple 7
Par la méthode décrite à l'exemple 5, on a préparé les composés suivants :
(1) 2,2, 2-trichloréthyl-2-(3-phénoxyméthyl-2-thia-
6-oxo-4, 7-diazabicyclo/3, 2, 0/-hept-3-ène-7- yl)-3-iodométhyl-3-butènoate
EMI21.1
(2) benzyl-2- 7diazabicycloL3, 2, OJ-hept-3-ène-7-yl) iodométhyl-3-butènoate (3) p-méthoxybenzyl-2- 6-oxo-4, 7-diazabicycloi3, 2, QÍ-hept-3-ène-
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(3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4,7-yl)-3-iodométhyl-3-butènoate
EMI22.1
(4) p-nitrobenzyl-2- 4, 7-diazabicycloL3, 2, OJhept-3-ène-7-yl)
3-iodométhyl-3-butènoate (5) benzhydryl-2- (3-benzyl-2-thia-6-oxo-4, 7- diazabicyclo/3, 2, OJhept-3-ène-7-yl) -3- iodométhyl-3-butènoate
EMI22.2
(6) 2, 2, 2-trichloréthyl-2- oxo-4, 7-diazabicyclo/3, yl) (7) benzyl-2- 7-diazabicycle-/3, 2, OJhept-3-ène-7-yl) 3-butènoate (8) p-méthoxybenzyl-2- 4, 7-diazabicyclo-/3,
3-iodométhyl-3-butènoate Exemple 8
Procédé de préparation de benzhydryl-3méthylène-8-oxp-1-phénoxyacétamido-5-thia-1-aza- bicycle/4, 2, octane-2-carboxylate
On dissout 1,4 g de benzhydryl-2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo/3, 2, Q- hept-3-ène-7-yl)-3-iodométhyl-3-butènoate dans une solution mixte contenant 28 ml de dichlorométhane, 28 ml d'acétone et 6,59 ml d'acide perchlorique à 30%.
On agite la solution résultante pendant 2 heures à la température ordinaire
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3-iodométhyl-3-butènoate.
P. F. : 143-146 C.
EMI24.1
N. M. R. (CDCI3, : 3, 04 (ABq, J=14Hz, 2H), 4, 8-5, 3 7, 0-7, 8 (m, 15H), Exemple 10
Procédé de préparation de benzhydryl-
EMI24.2
3-méthylène-8-oxo-7-phénoxyacétamido-5-thial-azabicycloL4,
EMI24.3
On dissout 2 g de benzhydryl-2- phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo L3, dans une solution mixte contenant 40 rométhane, perchlorique On pendant 1 la température ordinaire
EMI24.4
on dilue avec de l'eau puis on extrait = 5 : 1) donne 0, 74 g du composé ci-dessus à dichlorométhane.
I. R. max, KBr, cm-1) : 1775, 1740, 1685, 1595, 1520, 1490 N. M. R. (DMSO-d6, 3, 45 (br, s, 2H), 4, 60 On lave l'extrait salée et on le sèche avec du sulfate de magnésium 5, 53 (d, J=8, 5 et 4, 5Hz, 1H), 6, 84 (s, IH), 6, 90-7, 50 (m, 15H), 9, 06 (d, J=8, 5Hz, 1H) Exemple 9 Procédé de préparation de benzhydryl- (MgS04).
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L'évaporation à siccité donne 0, 73 g du composé cité plus haut Les données analytiques mêmes qu'à l'exemple 8.
Exemple Il Procédé benzyl-3-méthylène-8-oxo-7-phénoxyacétamido- 5-thia-l-azabicyclo4,
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On dissout 2 g de p-nitrobenzyl- 2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo/3, 2, 0]hept-3-ène-7-yl)-3-iodométhyl- 3-butènoate dans une solution mixte contenant 40 ml de dichlorométhane, 40 ml d'acétone et 9 ml d'acide perchlorique à 30%.
Oh agite la solution résultante pendant 2 heures à la température ordinaire et on dilue avec de l'eau et'on extrait avec du dichlorométhane.
On lave l'extrait deux fois avec de l'eau salée et on sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation sous vide du solvant à siccité donne 1, 02 g de p-nitrobenzyl-3-méthy-
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lène-8-oxo-7-phénoxyacétamido-5-thia-l-azabicycrlo /4, 2, 0/octane-2-carboxylate.
P. F. : 84-94 C N. M. R. (CDC13, S) : 3,42 (ABq, 2H), 4,53 (s, 2H),
5,20-5, 50 (m, 6H), 5,75 (q, 1H),
6, 80-8, 35 (m, 10H) I. R. (# max, KBr, cm-l) : 1770,1755, 1675,
1595,1515, 1490 Exemple 12
Procédé de préparation de p-nitro-
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benzyl-3-méthylène-8-oxo-7-phénylacétamido-5thia-l-azabicyclo/4, 2, 07octane-2-carboxylate.
Par le procédé décrit à l'exemple 11, on obtient du p-nitrobenzyl-3-méthylène- 8-oxo-7-phénylacétamido-5-thia-I-azabicyclo 2, Ojoctane-2-carboxylate en employant le p-nitrobenzyl-2- 4, 7-diazabicycloiJ, 2, OYhept-3-ène-7-yl)
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{4,iodométhyl-3-butènoate.
I. R. (max, KBr, cm'l) : 1770,1765, 1670 N. M. R. (CDC13, S) : 3,15 (ABq, J=14Hz, 2H),
3,68 (s, 2H), 5,15 et 5,47 (Br, s, 2H).
Exemple 13
Procédé de préparation de p-nitrobenzyl-3-méthylène-8-oxo-7-phénoxyacétamido-5- thia-1-azabicycloL4, 2, QÎoctane-2-carboxylate.
On dissout 1,9 g de p-nitrobenzyl-
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2- 7-diazabicycloL3, 2, 0/hept-3-ène-7-yl)-3-chlorométhyl-3-butè- noate dans une solution mixte contenant 38 ml de dichlorométhane, 38 ml d'acétone et 11 ml d'acide perchlorique à 30%.
On agite la solution résultante pendant 1 heure à la température ordinaire, on dilue avec de l'eau et l'on extrait avec du dichlorométhane.
On lave l'extrait avec de l'eau salée et on le sèche avec du sulfate de magnésium (MgS04).
L'évaporation sous vide du solvant à siccité donne 0,58 g du composé ci-dessus sous forme de cristaux.
Les données analytiques sont identiques à celles de l'exemple 11.
Exemple 14
Procédé de préparation de 2,2, 2trichloréthyl-3-méthylène-8-oxo-7-phénylacétamido- 5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]octane-2-carboxylate.
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Par la même méthode qu'à l'exemple 8, on obtient le 2,2, 2-trichloréthyl-3-méthylène-
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8-oxo-7-phénylacétamido-5-thia-I-azabicyclo L4, 2, O} par l'emploi de 2, 2, 2-trichloréthyl-2- 4, 7-diazabicyclo3, 2, Qjhept-3-ène-7-yl) méthyl-3-butènoate.
P. F. : 149-152 C.
I. R. (max, KBr, cm-1) : 1765, 1760, 1670 N. M. R. (CDCl3, #) = 3,18 et 3,66 (ABq, 2H,
J=14Hz),
5,14 et 5,26 (br, s, 2H) Exempel 15
Procédé de préparation de p-méthoxybenzyl-3-méthylène-8-oxo-7-phénoxyacétamido- 5-thia-1-azabicyclo[4, 2, Ojoctane-2-carboxylate.
Par la méthode décrite à l'exemple 11, on obtient du p-méthoxybenzyl-3-méthylène-8oxo-7-phénoxyacétamido-5-thia-1-azabicyclo[4, 2, ze octane-2-carboxylate par l'emploi de p-méthoxy- benzyl-2- (3-phénoxyméthyl-2-thia-6-oxo-4, 7-diazabicyclo/3, 2, 0]hept-3-ène-7-yl)-3-iodométhyl-3butènoate.
P. F. : 108-109 C N. M. R. (CDCl3, #) : 3,34 (ABq, 2H), 3,79 (s, 3H),
4,50 (s, 2H), 5,08-5, 50 (m, 6H), 5,65 (q, 1H),
6,95-7, 45 (m, 10H)