ES2226475T3

ES2226475T3 - Procedimdiento para la obtencion de 2-alquil-3-(4,5- dihidroisoxazol -3- il)- halogenbencenos.

Info

Publication number: ES2226475T3
Application number: ES99960983T
Authority: ES
Inventors: Michael Rack; Norbert Gotz; Helmut Hagen; Wolfgang Von Deyn; Ernst Baumann; Rene Lochtman; Joachim Gebhardt
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-11-18
Filing date: 1999-11-17
Publication date: 2005-03-16
Anticipated expiration: 2019-11-17
Also published as: DK1131307T3; ATE274501T1; US6603017B2; US6548677B1; US20020156290A1; DE59910360D1; JP2002530275A; AU1776100A; EP1131307A1; US20030229232A1; IL143254A; JP4818511B2; HUP0104190A2; IL143254A0; HUP0104190A3; EP1131307B1; WO2000029395A1; CA2351466A1; US6716989B2

Abstract

Procedimiento para la obtención de isoxazoles de la fórmula I en la cual los substituyentes tienen el siguiente significado: n 0, 1 o 2; R1, R2 alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; R3, R4, R5 hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, particularmente metilo, o R4 y R5 forman conjuntamente un enlace; R6Cl, Br, comprendiendo la realización posterior las etapas del procedimiento a) - c): a) halogenación de un 1, 2-dialquilbenceno de la fórmula II en la cual los restos R1 pueden ser iguales o diferentes respectivamente y tener el anterior significado, con halógenos, particularmente cloro o bromo, para dar los 3, 6-dihalogen-1m2-dialquilbencenos de la fórmula III b) reacción de un 3, 6-dihalogen-1, 2-dialquilbenceno de la fórmula III con hidroperóxido y un agente de halogenación, preferentemente HBr, para dar los halogenuros de bencilo, particularmente los bromuros de bencilo de la fórmula IV en la cual los restos R1 y R6 tienen el significado anteriormente citado; c) oxidación del bromuro de bencilo de la fórmula IV con un agente de oxidación para dar aldehidos de la fórmula V en la cual los substituyentes R1 y R6 tienen el significado anteriormente citado.

Description

Procedimiento para la obtención de 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-halogenbencenos.

El objeto de la presente invención es un procedimiento para la obtención de 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-halogenbencenos.

Los 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-halogenbencenos son productos de partida para la obtención de 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazil-3-il)-acilbencenos, que pueden emplearse en el sector de la fitosanidad. Los compuestos de este tipo se describen, por ejemplo, en la WO 98/31681 como substancias activas herbicidas.

Además se conoce por la WO 98/31676 la obtención de 2-cloro-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-halogenbencenos.

El objeto de la presente invención era la puesta a disposición de un procedimiento de obtención mejorado para derivados de benceno 2-alquil-3-heterociclilsubstituidos, como se describen, por ejemplo, por la WO 98/31681. El procedimiento de obtención descrito en la WO 98/31681 de los 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)-acilbencenos o bien de sus etapas previas (etapa previa de 2-alquil-3-(4,5-dihidroisoxazol-3-il)bromobencenos) no es óptima para la obtención a gran escala técnica de estos compuestos, ya que la síntesis se lleva a cabo a través de varias etapas y el rendimiento de los productos terminales respectivos, referido a los productos de partida empleados en la primera etapa de síntesis, es relativamente bajo.

Sorprendentemente se encontró, que según el procedimiento según la invención pueden obtenerse los derivados de benzoilo 2-alquil-3-heterociclilsubstituidos o bien sus etapas previas diversas en un buen rendimiento y en una escala ventajosa y satisfactoria. El procedimiento según la invención tienen la ventaja, que la totalidad del rendimiento de los productos terminales correspondientes, referido a los productos de partida empleados, es mayor que el rendimiento según el procedimiento descrito por la WO 98/31681. Además son los productos de partida sencillamente obtenibles o bien pueden suministrarse de varios tipos de elementos químicos independientes también en grandes cantidades, de manera que se ponga a disposición la totalidad de un procedimiento a gran escala técnica favorable en costes, eficaz y seguro para la obtención de substancias activas herbicidas.

El objeto de la presente invención en un procedimiento para compuestos de la fórmula I

1

en la cual los substituyentes tienen el siguiente significado:

n: 0, 1 ó 2;

R^{1},: R^{2} alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;

R^{3},: R^{4}, R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, particularmente metilo, o R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un enlace;

R^{6}: Cl y Br,

comprendiendo la realización posterior las etapas del procedimiento a) - c):

a): halogenación de un 1,2-dialquilbenceno de la fórmula II

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2

: en la cual los restos R^{1} pueden ser iguales o diferentes respectivamente y tener el anterior significado, con halógenos, particularmente cloro o bromo, para dar los 3,6-dihalogen-1m2-dialquilbencenos de la fórmula III

3

b): reacción de un 3,6-dihalogen-1,2-dialquilbenceno de la fórmula III con peróxido de hidrógeno y un agente de halogenación, preferentemente HBr, para dar los halogenuros de bencilo, particularmente los bromuros de bencilo de la fórmula IV

4

: en la cual los restos R^{1} y R^{6} tienen el significado anteriormente citado;

c): oxidación del bromuro de bencilo de la fórmula IV con un agente de oxidación para dar aldehidos de la fórmula V

5

: en la cual los substituyentes R^{1} y R^{6} tienen el significado anteriormente citado.

En una otra forma de disposición comprende el procedimiento anteriormente citado adicionalmente una o varias de las siguientes etapas del procedimiento:

d): reacción de compuestos de la fórmula V con hidroxilamina y bases para dar las correspondientes oximas de la fórmula VI

6

: en la cual los substituyentes R^{1} y R^{6} tienen el significado anteriormente citado;

e): reacción de las oximas de la fórmula VI con un alqueno de la fórmula VII

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7

: en la cual R^{3} hasta R^{5} tienen los significados anteriormente citados, en presencia de un hipoclorito para dar 4,5-dihidroisoxazol de la fórmula VIII

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8

: en la cual R^{1} y R^{3} hasta R^{6} tienen los significados anteriormente citados;

f): reacción del compuestos de la fórmula VIII con tiolatos metálicos de la fórmula IX

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R^{2} --- S^{-}

\hskip0.3cm

M^{+}

\hskip6.5cm

(IX)

: en presencia de un disolvente para dar tioéteres de la fórmula X

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9

: en la cual R^{1} hasta R^{6} tienen los significados anteriormente citados;

g): en caso dado, reacción del tioéter de la fórmula X con un agente de oxidación para dar los correspondientes derivados de alquilsulfonilo o alquilsulfenilo de la fórmula I, significando n los números 1 ó 2.

Alquilo con 1 a 6 átomos de carbono significa en todos los casos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo o n-hexilo. Lo mismo vale para los grupos alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono.

R^{4} y R^{5} pueden representar conjuntamente también une enlace, de modo que resulten los correspondientes derivados de isoxazol. En este caso es R^{3} preferentemente hidrógeno.

La serie de reacciones hasta dar los compuestos de la fórmula I está resumida mediante el siguiente esquema general:

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Esquema 1

10

A continuación se explicaran las etapas de reacción individuales brevemente.

1. Etapa a)

La halogenación se lleva a cabo según métodos conocidos en la literatura, preferentemente con empleo de gas clorhídrico. Como disolvente sirven alcoholes, como, por ejemplo, etanol.

2. Etapa b)

11

La reacción se lleva a cabo bajo las siguientes condiciones: disolvente: disolventes inertes en la bromación, como: benceno, t.-butilbenceno, t.-amilbenceno, hidrocarburos halogenados, como cloruro de metileno, cloroformo, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, diclorobenceno o triclorobenceno. También son posibles mezclas de estos disolventes. Los agentes de bromación: bromo, o sales de bromo, por ejemplo, sales del bromo, HBr, preferentemente en su solución acuosa. Particularmente preferente pueden emplearse también mezclas aceotrópicas técnicas de HBr.

3. Etapa c)

12

NMMO: N-metilmorfolin-N-óxido

Para la oxidación son adecuados, por ejemplo, agentes de oxidación, como perácidos, peróxidos, hipoclorito, cloro, bromato sódico y peroxodisulfato potásico, particularmente adecuado es peróxido de hidrógeno. Se conoce por la literatura (DE-29 48 058), que pueda oxidarse halogenuros de alquilo y de bencilo para dar los compuestos de carbonilo correspondientes con óxidos de amino de aminas terciarias o piridina. La reacción se lleva a cabo bajo las siguientes condiciones: óxidos de amino: óxidos de amino con restos alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos, como trimetilamina, dimetilciclopentilamina y dimetilamina. Además óxidos de amina con restos cicloalifáticos, que se interrumpen por heteroátomos de (O; N). Piperidinas N-alquil- y N-arilsubstituidas, piperazinas y morfolinas.

De forma alternativa puede aplicarse el método descrito por la US 2,902,515, pudiendo hacerse reaccionar el halogenuro de alilo con nitronatos de álcali para dar los correspondientes aldehidos. Las condiciones son, por ejemplo, las siguientes: disolvente: alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, éteres, como dioxano, THF, disolventes apróticos dipolares, como, por ejemplo, N,N-dialquilformamida, acetamida, N-metilpirrolidona, dimetilpropilenurea, tetrametilurea, DMF, NMP, acetonitrilo. Preferentemente metanol. La obtención de los nitronatos se lleva a cabo de la manera siguiente: reacción de nitroalcanos bajos con hidróxidos de metal alcalino (NaOH acuoso o KOH) o reacción de nitroalcanos bajos con alcoholatos de álcali, como KotBu en butanol o metilato sódico en metanol. Los nitrolatos así obtenidos se hacen reaccionar con halogenuros de bencilo. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre -10ºC y 80ºC, preferentemente de 0ºC hasta 50ºC. La elaboración se lleva a cabo de forma acuosa.

4. Etapa d)

13

La benzaldoxima es accesible según el procedimiento normalizado partiendo de los correspondientes aldehidos mediante reacción con hidroxilamina en presencia de ácido en un rendimiento casi cuantitativo.

5. Etapa e)

14

La reacción de la benzaldoxima de la fórmula VI con alcanos de la fórmula VII para dar compuestos de la fórmula VIII transcurre a través de diferentes etapas intermedias. Ya que la primera etapa de reacción es la formación de un halogenuro del ácido hidroxámico intermediario, tiene que estar presente ya un reactivo oxidante adecuado y una fuente de halógeno o también halógeno mismo. La segunda etapa de reacción es entonces la eliminación de hidrógeno halogenado para dar óxido de nitrilo, que requiere condiciones básicas. Como tercero se lleva a cabo finalmente la cicloadición del óxido de nitrilo en el alqueno.

Según procedimientos habituales puede realizarse esta secuencia a modo de etapas, pudiendo emplearse para la formación del halogenuro del ácido hidroxámico, por ejemplo, el bromo o cloro exento de halógeno. Ya que los halogenuros del ácido hidroxámico tienden a la descomposición, tendrán que transformarse entonces pronto con una base adicionalmente para dar los óxidos de nitrilo todavía presentes, que se inician mayoritariamente in situ con el alqueno.

En el procedimiento según la invención se resumieron estas etapas individuales ventajosamente para dar una "reacción de una sola olla". Para ello se trabaja generalmente en un disolvente, como, por ejemplo, halogenalcanos, como dicloroetano y cloruro de metileno o aromatos, como benceno, tolueno, clorobenceno, nitrobenceno o xileno, que disuelve el componente orgánico, pero no interviene molestamente en la reacción. Como agente de halogenación y al mismo tiempo como base se agrega una solución de hipohalogenuro de álcali acuosa, preferentemente de 1 a 2 equivalentes de solución de hipocloruro sódico comercialmente disponible, agregándose el alqueno de forma paralela o inmediatamente después. La mezcla de reacción es tanto habitualmente de dos fases, ya que se mezcla el disolvente orgánico con la solución de hipohalogenuro de álcali tan solo de forma incompleta. Para el completado la transformación puede ser de ventaja de agregar de un 3 hasta un 50% en peso de acetato sódico o potásico, siendo esto, sin embargo, no forzosamente necesario.

Se introducen los alquenos gaseosos de la fórmula y se agregan por dosificación correspondientemente los alquenos líquidos. Los alquenos se emplean generalmente en una proporción molecular de 1 hasta 5 : 1 en referencia a la oxima VI.

La reacción se lleva a cabo a temperaturas de 0 hasta 80ºC, preferentemente a temperaturas entre 20 y 50ºC. La reacción se lleva a cabo bajo una presión de 0 hasta 20 bar, preferentemente de 0 a 6 bar.

6. Etapa f)

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15

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La reacción de tioalquilatos de álcali o bien de cobre con compuestos de halógeno aromáticos conduce a alquiltioéteres aromáticos.

La reacción se lleva a cabo bajo las siguientes condiciones: disolvente: alcoholes como metanol, etanol, propanol, t.-butanol, agua, éteres, como dioxano, THF, disolventes apróticos polares, por ejemplo, N,N-dialquilformamida, acetamidas, N-metilpirrolidona, dimetilpropilenurea, tetrametilurea, acetonitrilo, propionitrilo, dimetilsulfóxido, preferentemente: metanol, DMF, NMP. Temperatura: de 0ºC hasta 170ºC, preferentemente de 30ºC hasta 120ºC y particularmente preferente de 40 hasta 100ºC.

Realización: el alcalitioalquilato, por ejemplo, tiometilato sódico puede emplearse como producto sólido, como solución acuosa o bien metanólica u obtenerse y emplearse "in situ" a partir de alquilmercaptano, por ejemplo, metilmercaptano y una base de alcoholato o hidróxido de álcali o alcalinotérreo, por ejemplo metilato sódico, etilato potásico, hidróxido sódico o hidróxido potásico. La reacción puede llevarse a cabo también en el vacío mediante adición adicional de un disolvente aprótico dipolar con elevado punto de ebullición con destilación del disolvente de bajo punto de ebullición, por ejemplo, agua o metanol. Mediante la adición de polvo cuproso como catalizador (de un 0,01 hasta un 10% en mol) puede alcanzarse a menudo un completado y aceleración de la reacción. La tioalquilación se lleva a cabo generalmente de 0 hasta 100ºC, preferentemente de 20 hasta 80ºC.

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7. Etapa g)

16

La oxidación se lleva a cabo de forma análoga a la reacción del derivado de cloro (R^{1} = Cl), descrito en: WO 98/31681 (véase página 8, línea 32 hasta página 11, línea 25).

En los siguientes ejemplos de realización se explicará la invención con más detalle.

Ejemplo 1 Obtención de bromuro de 3,6-dicloro-2-metilbencilo

La cloración de 1,2-xileno se lleva a cabo según métodos conocidos por la literatura con empleo de gas clorhídrico. Como disolvente para xileno se emplea etanol.

Ejemplo 2 Obtención de 3,6-dicloro-2-metilbencilamida

170,1 g (0,97 mol) de 3,6-dicloro-1,2-xileno se dispusieron en 1180 ml de clorobenceno y agregaron 4,9 g de concentrado de H_{2}SO_{4} y 203,1 g (1,18 mol) de ácido bromhídrico acuoso al 47%. La mezcla se calienta a 70ºC y se agregan 0,9 g de AIBN. en el transcurso de 5 horas se alimentaron 353,7 g (1,04 mol) de una solución de hidroperóxido al 10% a 70 hasta 75ºC, agitándose adicionalmente a 70 hasta 75ºC durante 30 minutos, lavándose dos veces con 400 ml de agua, una vez con 400 ml de solución de hidrogencarbonato sódico saturada y eliminándose por destilación a continuación el clorobenceno.

Se obtuvieron 242,9 g de producto al 78,4% (9,5% de educto, un 10,4% de compuesto de dibromo). Rendimiento: un 77,2%. GC/MS: m/z: 252.

Ejemplo 3 Obtención de bromuro de 3,6-dibromo-2-metilbencilo

183,2 g (0,65 mol) de 3,6-dicloro-1,2-xileno se dispusieron en 750 ml de clorobenceno y agregaron 2 g de concentrado de H_{2}SO_{4} y 270,7 g (1,57 mol) de ácido bromhídrico acuoso al 47%. La mezcla de reacción se calienta a 70ºC y agregan 0,3 g de AIBN. En el transcurso de 14 horas se agregaron 237,7 g (0,7 mol) de una solución de hidroperóxido al 10% a 75 hasta 77ºC, agitó durante 120 minutos, lavó dos veces con 250 ml de agua, una vez con 250 ml de solución de hidrogencarbonato sódico saturado y destiló a continuación el clorobenceno.

Se obtuvieron 219,3 g un 72,3% del producto (un 150,3% de educto, un 6,4% de compuesto de dibromo). Rendimiento: un 70,9%. GC/MS: m/z: 340.

Ejemplo 4 Obtención de 3,6-dicloro-2-metil-benzaldehido

122,4 g (0,68 mol)de solución de metilo sódico al 30% se disolvieron en 1030 ml de metanol y a continuación agregaron 56,4 g (0,57 mol) de 2- nitropropano al 90% y 188,5 g (0,52 mol) bromuro de 3,6-dicloro-2-metilbencilo al 61,6%. La reacción es exotérmica hasta los 53ºC y se agita adicionalmente entonces durante 90 minutos. La mezcla de reacción se agrega a 2,5 l de agua, ajusta con HCl al 10% a un pH de 7,0, extrae tres veces con 1 litro de acetato etílico, se unifican las fases orgánicas, se lava dos veces con 500 ml de solución de NaCl saturada, seca a través de Na_{2}SO_{4} y se concentra en el vacío: los 161,0 g del producto bruto se destilaron a través de una columna con anillos de Raschig de 10 mm. Se filtraron los cristales de las últimas fracciones. Se obtuvieron 9,8 g de un 85,9% del producto deseado, un 4,5% y un 6,9% de isómeros. Rendimiento: un 9,7%. El producto residual se destiló a través de una columna de tubo hendido, se obtuvieron nuevamente 3,2 g de un producto al 94,3%.

Ejemplo 5 Obtención de 3,6-dicloro-2-metil-benzaldehido

67,4 g (0,19 mol) de bromuro de 3,6-dicloro-2-metilbencilo al 72,2% se dispusieron en 280 ml de acetonitrilo. Una solución, formada por 54,0 g (0,46 mol) de N-metilmorfolin-N-óxido y 280 ml de acetonitrilo se agregaron en el transcurso de 25 minutos en 0 a 5ºC y agitaron adicionalmente durante 1 hora a 0 hasta 8ºC. El depósito se extrajo, dispuso en 280 ml de acetonitrilo y agregaron a continuación 250 g (0,42 mol) de NMO al 20% en acetonitrilo a 40ºC. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a 40ºC, introdujo en el vacío, se recoge en 250 ml de cloruro de metileno, lavó tres veces con 250 ml de agua, se secó a través de Na_{2}SO_{4} y se concentra en el vacío. Se obtuvieron 32,9 g de un producto al 92,6%.

Rendimiento: un 84,2%, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): un 2,6 ppm (s, 3H, Me), 7,2 ppm (d, 1 H, arom.-H), un 7,45 ppm (d, 1H, arom.-H), un 10,5 ppm (s, 1H, CHOO).

Ejemplo 6 Obtención de 3,6-dicloro-2-metil-benzaldoxima

198 g (0,975 mol) de 3,6-dicloro-2-metil-benzaldehido al 93% y 416,2 g (0,634 mol) de solución de hidroxilamoniosulfato acuosa al 25% se mezclaron en 1,5 litros de tolueno y calentaron a 80ºC. A continuación se agregaron gota a gota a través de 2 horas 109,2 g (1,36 mol) de NaOH al 50% de modo que el valor de pH se sitúe entre 3 y 5. Se agitó todavía adicionalmente durante 1 hora a 80ºC y se separaron a continuación a 80ºC las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 250 ml de agua. La fase orgánica se concentró y recristalizó con ciclohexano. Se obtuvieron 165,4 g de la aldoxima (un 83,3% de la teoría).

^{1}H-NMR: (DMSO-D_{6}): un 2,4 ppm (s, 3H, Me), 7,4 ppm (d, 1 H, arom.-H), un 7,5 ppm (d, 1H, arom.-H), un 8,3 ppm (s, 1H, NH), un 11,7 ppm (s, 1H, OH).

Ejemplo 7 Obtención de 3,6-dibrom-2-metil-benzaldoxima

10 g (0,42 mol) de 3,6-dibromo-2-metil-benzaldehido y 178,5 g (0,272 mol) de solución de hidroxilamoniosulfato acuosa al 25% se mezclaron en 1,2 litros de tolueno y calentaron a 80ºC. A continuación se agregaron gota a gota a través de 2 horas 109,2 g (1,36 mol) de NaOH al 50% de modo que el valor de pH se sitúe entre 3 y 5. Se agitó todavía adicionalmente durante 1 hora a 80ºC, agitándose después a temperatura ambiente y se separaron a continuación a 80ºC las fases. La fase orgánica se lavó una vez con 350 ml de agua. La fase orgánica se concentró y recristalizó con ciclohexano. Se obtuvieron 113,9 g de la aldoxima (un 93% de la teoría).

^{1}H-NMR: (DMSO-D_{6}): un 2,45 ppm (s, 3H, Me), 7,5 ppm (d, 1 H, arom.-H), un 7,6 ppm (d, 1H, arom.-H), un 8,1 ppm (s, 1H, NH), un 11,65 ppm (s, 1H, OH).

Ejemplo 8 Obtención de 3-(3,6-dicloro-2-metilfenil)-4,5-dihidroisoxazol

50 g (0,25 mol) de 3,6-dicloro-2-meil-benzaldoxima se disolvieron en un recipiente a presión en 750 ml de cloruro de metileno. Después de la aplicación por presión de 16 g de etileno se bombearon 620 g de solución de NaOCl al 12,5% a temperatura ambiente y pudo agitarse adicionalmente. Después de la descompresión del recipiente a prueba de presión se separa la fase orgánica y lava una vez con agua, se seca y se extrae por succión el disolvente en el vacío. Se obtuvieron 58 g (producto al 95%) (un 95% de la teoría).

^{1}H-NMR: (DMSO-D_{6}): un 2,3 ppm (s, 3H, Me), 3,3 ppm (t, 2 H, CH_{2}), un 4,5 ppm (t, 2H, CH2), 7,45 ppm (d, 1H, arom.-H), un 7,6 ppm (s, 1H, arom.-H).

Ejemplo 9 Obtención de 3-(3,6-dibromo-2-metilfenil)-4,5-dihidroisoxazol

68 g (0,23 mol) de 3,6-dicloro-2-metil-benzaldoxima se disolvieron en un recipiente a prueba de presión en 750 ml de cloruro de metileno. Después de la aplicación por prensado de 20 g de etileno se bombearon 620 g de solución de NaOCl al 12,5% a temperatura ambiente y pudo agitarse adicionalmente. Después de la descompresión del recipiente a prueba de presión se separa la fase orgánica y se lava una vez con 250 ml de agua, se seca y extrae el disolvente en el vacío. Se obtuvieron 77 g (producto al 95%) (un 99% de la teoría).

Ejemplo 10 Obtención de 3-(3-cloro-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5-dihidroisoxazol

20 g (0,083 mol) de 3-(3,6-dicloro-2-metilfenil)-4,5-dihidroisoxazol se disolvieron en 120 ml de NMP. A 0ºC se agregaron a través de 40 minutos 6,7 g (0,09 mol) de tiometilato sódico y agitaron adicionalmente a continuación. La mezcla de reacción se incorporó agitando en 360 ml de agua, extrajo cuatro veces con 70 ml de tolueno, se lavó las fases orgánicas unificadas una vez con 70 ml de agua y se concentró la fase orgánica. El producto residual (una mezcla isómera) se destiló en el vacío a 150 hasta 170ºC a 1 mbar. La fracción principal se purificó de forma cromatográfica. Se obtuvieron 4,5 g de un producto al 83% (un 17% de la teoría).

Ejemplo 11 Obtención de 3-(3-bromo-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5-dihidroisoxazol

25 g (0,075 mol) de 3-(3,6-dibromo-2-metilfenil)-4,5-dihidroisoxazol se dispusieron en 12 mol de NMP. A una temperatura de 100ºC y a un vacío de 100 mbar se agregaron gota a gota 29,3 g (0,09 mol) de una solución de tiometilato sódico metanólica al 21,5% durante 40 minutos. La mezcla de reacción se agita adicionalmente durante 3 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se incorpora agitando en 250 ml de agua y extrae tres veces con 100 ml de tolueno. Las fases orgánicas unificadas se lavan una vez con 100 ml de agua y a continuación se concentran en el vacío. Se obtienen 17,5 g de aceite oscuro. En el GC/MS se encuentra además de otros isómeros un 52,3% del producto deseado.

MS m/z: 287.

Ejemplo 12 Obtención de 3-(3-cloro-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol

1,4 g (6,2 mmol) de 3-(3-cloro-2-metil-6-metiltiofenil) -4,5-dihidroisoxazol se disolvieron en 3 ml de ácido acético glacial y agregaron 30,7 mg de dihidrato de tungsteno sódico. A 25 hasta 40ºC se agregaron gota a gota 2,1 g 18,6 mmol) de peróxido de hidrógeno y agitó adicionalmente la mezcla de reacción durante 3 horas. A continuación se agregó la mezcla de reacción a 1,5 ml de agua, se enfrió a 0ºC y eliminó por succión el depósito precipitado originado, se lavó cinco veces con 10 ml de agua y se secó en el vacío. Se obtuvieron 1,23 g del producto.

Claims

1. Procedimiento para la obtención de isoxazoles de la fórmula I

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en la cual los substituyentes tienen el siguiente significado:

n: 0, 1 ó 2;

R^{1},: R^{2} alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;

R^{6}: Cl, Br,

comprendiendo la realización posterior las etapas del procedimiento a) - c):

a): halogenación de un 1,2-dialquilbenceno de la fórmula II

18

19

b): reacción de un 3,6-dihalogen-1,2-dialquilbenceno de la fórmula III con hidroperóxido y un agente de halogenación, preferentemente HBr, para dar los halogenuros de bencilo, particularmente los bromuros de bencilo de la fórmula IV

20

21

2. Procedimiento según la reivindicación 1, llevándose a cabo adicionalmente una o varias de las siguientes etapas del procedimiento

22

e): reacción de las oximas de la fórmula IV con un alqueno de la fórmula VII

23

24

\hskip6.5cm

R^{2} --- S^{-}

\hskip0.3cm

M^{+}

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(IX)

: en presencia de un disolvente para dar tioéteres de la fórmula X

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3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, siendo R^{3} hidrógeno o metilo.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, siendo R^{4} hidrógeno o metilo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, siendo R^{5} hidrógeno o metilo.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, siendo R^{3}, R^{4} y R^{5} hidrógeno.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, siendo R^{6} bromo.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, siendo R^{6} cloro.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, significando uno de los restos R^{1} en la fórmula II un grupo metilo.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la obtención de un compuesto escogido entre

3-(3-cloro-2-metil-6-metiltiofenil)-4,5-dihidroisoxazol;

3-(3-bromo-2-metil-6-metiltiofenil)4,5-dihidroisoxazol;

3-(3-cloro-2-metil-6-metilsilfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol; o

3-(3-bromo-2-metil-6-metilsulfonilfenil)-4,5-dihidroisoxazol.

11. Empleo de compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII o IX según las reivindicaciones 1 ó 2 en un procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2 o sus etapas previas.