DD201798A5 - Neues verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6,7,7a4h-thieno(3,2-c)pyridinons-(2) - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6,7,7a4h-thieno(3,2-c)pyridinons-(2) Download PDF

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DD201798A5
DD201798A5 DD81235155A DD23515581A DD201798A5 DD 201798 A5 DD201798 A5 DD 201798A5 DD 81235155 A DD81235155 A DD 81235155A DD 23515581 A DD23515581 A DD 23515581A DD 201798 A5 DD201798 A5 DD 201798A5
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tetrahydro
thieno
pyridinone
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Jean-Pierre Maffrand
Norio Suzuki
Kiuichi Matsubayashi
Shinichiro Ashida
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7a aH-thino (3,2-c) pyridinons-(2) mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere anti-thrombotischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel, speziell zur Verhinderung der Thtombozytenaggregation. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten, insbesondere einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der beispielweise bedeuten: R Wasserstoff oder ein gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom substituiertes Phenylradikal, eine niedere Alkyl-Gruppe, niedere Alkoxy-Gruppe, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl oder Cyano-Gruppe;R' Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe;n gleich null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Saeuren, in der Weise hergestellt, dass eine Verbindung der Formel II, in der R; R' und n wie oben definiert sind und R" Wasserstoff oder Alkylradikal C tief1 bis C tief 4 ist, in einem organischen Loesungsmittel mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff behaldelt wird.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridonons-(2) der Formel:
(GHR»)n-H (D
in der R Wasserstoff oder ein Phenylradikal, das eventuell durch wenigstens ein Halogenatom substituiert ist, oder eine. niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Gruppe darstellt; E' Was-r serstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, η gleich null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie ihrer Adcitionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Diese Verbindungen, die die Thrombozytenaggregation verhindernde oder anti-thrombotische Eigenschaften besitzen, sind Gegenstand einer anderen Patentanmeldung, die durch den Anmelder vorgenommen wurde. Sie sind darüberhinaus in einer allgemeinen Formel enthalten, die in den FE-PS. Hr. 73 03503 und Nr. 75 24 486 in folgender tautomerer Form beansprucht wird:
(CHE') - E
11.MAH982*ÜO895C
C 07 D/ 235 155/4 - 2 - 59 999 11
Jedoch keines dieser Produkte wird spezifisch beschrieben.
Entsprechend der ^-Patentanmeldung Nr. 2.338.703 ist ein Herstellungsverfahren von Derivaten des Thieno-Pyridins bekannt, bei dem ein Ringschluß des Thiophenrings in zwei Etappen ausgehend von einem Piperidonderivat durchgeführt wird, das zunächst mit einem Mercapto-essigsäure-Derivat kondensiert, dann mit Hilfe einer Base in einem organischen Lösungsmittel zyklisiert wird.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten, insbesondere einfachen und wirtschaftliehen.Verfahrens zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro- 5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridi»ons-(2) mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere anti-thrombotischen Eigenschaften.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsstoffe und einfache Reaktionsschritte aufzufinden. Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der folgenden Formel
- R (II)
Il JJ
RM00
in der R, R1 und η wie oben definiert sind und R" Wasserstoff oder ein Alkylradikal in C^ bis C^ ist, in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff beh-andelt wird.
Die Einwirkung des Chlorwasserstoffs und des Sctraefelwasserstoffs kann gleichzeitig durch eine Mischung der beiden Gase
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oöer durch eine getrennte und aufeinanderfolgende Einwirkung jedes einzelnen Gases realisiert werden.
Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder einer niederen Carboxylsäure, zum Beispiel Essigsäure oder Propionsäure, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Man arbeitet bei Temperaturen, die zwischen Umgebungstemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels liegen.
Die KetoKisäuren oder Ketoester der Formel (II) wurden nach einem Verfahren hergestellt, das zu dem in der JP-Patentanmeldung (veröffentlicht Kokai Nr. 79 98 771 im.Namen von Tokkyo Koho und.referiert in Ohem. Abs. 1980, 92, 41773x) beschriebenen analog ist, um die Derivate der ^ormel-II zu gewinnen, in denen R1 = H, E = CgH1-, π= 1 oder 2 ist.
-ί-
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Ausführungsbeispiel
Die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Die Struktur der gewonnenen Verbindungen, wurde durch Mikroanalyse, Infrarot-Spektroskopie und Kernresonanz bestätigt,
Beispiel 1: (Chloro-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c)pyridinon-(2).
Formel (I) : R = 2-Cl-G6H4; R1 = H; η = 1
a) Herstellung des /£Chloro-2-benzyl)-1-oxo-4 piperidinmethylacetats,
Es wird tropfenweise eine Lösung von 100 g (0,355 Mol) /(ChIoro-2-benzyl)-1-?oxo-4 piperidin-3/ ethylcarbotfylat (J.P. MAi1FRAND und D.. 5"REHEL, Bull.Soc. Chim. Pr., 1978, (1-2), ΙΙ·*48) in 400 er Dimethoxy-1,2-ethan einem Gemisch von 17,04 g (0,355 Mol) Natriumhydrid (50 %ige Suspension) in 250 cnr Dimethoxy-1-2-ethan,zugesetzt. Es wird 30 Minuten bei Umgebungstemperatur.gerührt, dann wird tropfenweise eine Lösung von 59,28 g (0,355 Mol) Ethylbromacetat in 25Ο cm^ Dimethoxy-1,2-ethan zugesetzt. Ss wird zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und das Piltrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in WaBser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewasch-en, über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselerdebett filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gewonnene gelbe Harz (123,2g) wird.in 850 cnr 6 η Salzsäure gelöst, und die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird das Medium unter Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden durch Zugabe von Natron leicht basisch gemacht, dann durch Zugabe von Essigsäure auf eine pH A 4 gebracht und mit Methylenchlo-
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rid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, ober Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das gewonnene harzige Produkt (93»8 g) wird in Aceton gelöst und mit einer etherischen Chlorwasserstofflösung
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behandelt. Das gewonnene Chlorhydrat der /("Chlor o-2-benzy I)- -1-0x0-4—piperidin-^7 essigsäure !.7ird filtriert, mit Aceton, dann mit Ether gewaschen, und unter Vakuum getrocknet: Weiße 2j?istalle, J - Zersetzung bei ISO 0G, Ausbeute: 64 %. IR (KBr) : ^CO = 1728 cm"*1
Eine lösung von 50 S ^es vorhergehenden Chlorhydrats in JOO cnr chlorwasser stoff gesättigtem !/ethanol vard 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. 2s vrird unter Vakuum bei einer Temperatur unter 5O °C eingedampft, Wasser zugesetzt, durcb Zugabe von Natriumbicarbonat ein basischer pH hergestellt ur.d mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über iTatriuicsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das gewonnene gelbe Harz wird ohne weitere Seinigung in der folgenden Etappe verwendet.
JR (Film) : J CO : I72O cm"1 ?.im (CDCl.) : 7,05-7,65 (a,4,H) ; 3,72 (s,2H) ; 3,S2 (s,3S)
b) (Chloro-2-benzyl)-5-tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno(3 ,2-c) pyridinon-(2)
3s 7/erden gleichzeitig Chlorwasserstoff- und Schvfefelv/asserstoffströme in eine auf 85 C erhitzte lösung von 4,5 g (0,0152 Mol) des vorhergehenden Keto-3sters in 45 car Essigsäure geleitet. 3s wird unter Vakuum eingeengt, der Bückstand wird in Wasser auf genommen, durch Zugabe von ITatriuinbi carbonate ein basischer pH hergestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte r/erden mit Wasser gewaschen, über !Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das gev;onnene gelbe öl (3,6 g, Ausbeute = 86 %) wird durch Zugabe einer acetonischen Oxalsäurelösung in Oxalat (P = 17Ο C Ethanol) umgewandelt.
IR(KBr) : "OCO : 1660 cm"1 (breit)
Chlorhydrat Heitiih/ydrati 31: Zersetzung bei 180 0C (Ausfällung in Aceton)
Base: F = 73-74·.5 0C (ethanol)
mn? (CDCl5) : 7,1-7,6 (m, 4K); 6,2 (s,1H); 4,2-4,7 (a, 3,9 (s, 2H); 1,5-4,2 (m, 6H).
235155 i
Beispiele 2 bis 9:
Die folgenden Verbindungen wurden nach der gleichen Arbeitsmethode hergestellt.
Derivat 2: Benzyl-5-tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno(3,2-c)pyridinon-2 Formel (I) (R = C^; R' = H; η = 1)
sigefarbene Kr IR(KBr): ^CO: 1680 cm"1
Male at: Beigefarbene Kristalle, F = 132-W 0C (Isopropanol)
IR(KBr): ^CO: 1680 cm"1
Base: HMJST (ODCl3) : 7,25 Cm, 5H) ; 5,90 (s, 1H) ; 3,50 (s, 2H)
Derivat 3? (Chloro-4-benzyl)-5 tetrahydro^,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2)
Formel (I) (E = 4-Cl-C6H4 : S1 = H ; η = 1)
Maleatt Beigefarbene Kristalle, F = I58-I6O 0C (Sthanol)
IS(KBr): Vco = 16S0 cm"1
Basej. B-W(CDCl3) : 7,30 (m, 4H) ; 6,0 (s, 1H); 3,50 (S, 2H).
Derivat 4; (Meth.yl-2-benz;yl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2)
Formel (I) (R = 2-CH3-C6H4-; R1 = H; η = 1)
Osalat: Beigefarbene Kristalle, F = 195-197 0C (Methanol)
IR(KBr): \> CO = I69O cm"1
Basel 5WT(CDCl3) : 7,10 (s, 4H) ; 5,90 (s, 1H) ; 3,55 Cs, 2H) ; 2,30 (s,
Derivat 5: /CCbloro-2-phenyl)-1-ethyl7-5 tetrabydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c)pyridinon-(2)
Formel (I) (R = 2-Cl-C6H4 5 R1 = CH3 ; η = 1)
Chlorhvdrat: Gelbe Kristalle, F = 140-142 0C
IR(KBr): ^CO = I69O cm"1
Basel RM (CDC1,) : 7,30 (m, 4H) 5 6,05 und 5,95 (2s, 1H); (2 Diastereoisomere)»
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Derivat 6: /rChloro-2-phenyl)-1-prcp7l7-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno(3,2-c)pyri'dinon-(2)
Formel (I) (3 = 2-Cl-C5H4 ; R' = C3H5 j η = 1)
Chlor hry drat: Beigefarbene Kristalle, F = 124-126 0C IB(KBr): - CO = I69O cm""1
3ase: BISJ(CDCl5) : 7,30 (m, 4H) ; 6,05 und 5,90 (2s, 1H) (2 Diastereoisomere)
Derivat 7: (Cyano-2-benzyi)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno
Formel (I) (R = 2-Cl-O-H*; Hf = H; η = 1) Oxalat: Beigefarbene Kristalle, F = 176-178 C (Acetonitril) IR(EBr) : V7CO : 1700 cm""1 : J CIT : 2210 cm"1 Base: RlCSr(CDCl3) : 7,50 (m, 4H) ; 6,00 (s, 1H) ; 3,80 (s, 2H)
Derivat 8: OTitro-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c)pyridinon-(2)
Formel (I) (B = 2-NO2-C6H4 ; B* = H ; η = 1)
Oxalat: Beigefarbene Kristalle, F = 186-188 0C (Isopropanolethanol)
IB: <)0Q = 1685 cm"1
Base: BMN(CDCl^) : 7,50 (m, 4H) ; 5,95 (s, 1H) ; 3,90 (s, 2H)
Derivat 9: (3romo-2-benzyl)-5 tetrahydro-5,6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinon-(2)
Formel (I) (B =. 2-Br-C5H4 ; B' = H ; η = 1)
Oxalat: Beigefarbene Kristalle, F = 151-153 0C (Isopropanol) IB(EBr): ^ CO = 1690 cm~1
Base: (CDCl3) : 7,30 (m, 4H) ; 5,95 (s, 1H) ; 3,75 (s, 2H).

Claims (7)

Brfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-5,
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Chlorwasserstoff und der Schwefelwasserstoff im Gemisch verwendet werden.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß öer Chlorwasserstoff und der Schwefelwasserstoff getrennt und nacheinander eingesetzt werden.
A) -jar- AP C 07 D/ 235 155 A
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4, Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, dais das organische Lösungsmittel ein niederes Alkanol oder eine niedere Carboxylsäure oder ihre Gemische ist.
5« Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß das niedere Alkenol Methanol oder Ethanol ist.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die niedere Carboxylsäure Essigsäure oder Propionsäure ist.
6,7,7a 4H-thieno (3,2-c) pyridinons(2), das der folgenden allgemeinen Formel entspricht:
)„ - R (D
in der R- Wasserstoff oder ein Phenylraoikal, das gegebenenfalls durch wenigstens ein Halogenatom substituiert ist, oder eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, Nitro-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Cyano-Gruppe darstellt; R' Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt; η gleich null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, sowie ihrer Additionssalze mit den anorganischen oder organischen Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der folgenden Formel:
CN--(CHROn - R J (ID
in der R, R* und η die oben definierte Bedeutung aufweisen und RM Wasserstoff oder ein Alkylradikal in Ox. bis C^ ist, in einem organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff behandelt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Behandlung mit Chlorwasserstoff und Schwefelwasserstoff bei einer Temperatur vorgenommen wird, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt.
DD81235155A 1980-11-28 1981-11-26 Neues verfahren zur herstellung von derivaten des tetrahydro-5,6,7,7a4h-thieno(3,2-c)pyridinons-(2) DD201798A5 (de)

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