HU185070B - Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives - Google Patents

Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185070B
HU185070B HU813561A HU356181A HU185070B HU 185070 B HU185070 B HU 185070B HU 813561 A HU813561 A HU 813561A HU 356181 A HU356181 A HU 356181A HU 185070 B HU185070 B HU 185070B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
derivatives
hydrogen
formula
compounds
compound
Prior art date
Application number
HU813561A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Maffrand
Norio Suzuki
Kyuichi Matsubayashi
Shinichiro Ashida
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU185070B publication Critical patent/HU185070B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno(3,2-c]piridin-2-onszármazékok. valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R adott esetben egy halogénatommal, rövidszénláncú alkil- nitro-, vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent,
R' hidrogénatomot vagy rövidszénláncp alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 lehet.
Az (1) általános képletű vegyületek trombocita-aggregációt gátló és trombózis elleni hatással rendelIceznck
Az (I) általános képletű vegyületeket a 73 03 5Q3 és a 75 24 486 számon közzétett francia szabadalmi bejelentésekben jl ) általános képletű tautomer alakban említették meg. Az (i) általánosképletben R, R’ és n jelentése a fenti, azonban az (I) általános képletű vegyületek közül egyet sem írtak le kifejezetten a fenti szabadalmi leírásokban,
A 2 338 703 számú francia szabadalmi leírásból ismert egy eljárás a tieno-piridin-származékok előállítására, amely szerint a tiofén-gyűrű ciklizálását két lépésben hajtják végre, a kiindulási piperidon-származékot első lépésben egy merkapto-ecetsav-származékkal kondenzálják, majd a kapott vegyületet szerves oldószeres közegben bázis segítségével ciklizálják.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy valamely QI) általános képletű vegyületet - a képletben
R, R és n jelentése a fenti,
R ’ hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelentszerves oldószerben hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén-szulfid-gázzal kezelünk.
A hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén-szulfid-gázzal történő kezelést a két gáz elegyével egyidejűleg elvégezhetjük, de alkalmazhatjuk a két gázt elkülönítve, két egymást követő lépésben is.
A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, például rövidszénláncú alkanolba — mint a metanol vagy etanol —, vagy rövidszénláncú karbonsavban — mint az ecetsav vagy a propionsav - vagy ezen oldószerek elegyében.
A reakciót szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű ketonsavakat és katon-észtereket a 79 98 771 számú japán közrebocsátási Iratban leírt és a Chemical Abstracts, 92,4l773x (1980) irodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő. A fenti irodalmi utaláshoz az olyan (II) általános képletű vegyületek előállítását ismertették, amelyek képletében R’ hidrogénatomot, R fenilcsoportot jelent, és n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek szerkezetét elemi analízissel, infravörös-spektroszkópiával (IR) és magmágneses rezonancia-spektroszkópiával (NMR) támasztjuk alá.
1. példa
5-(2-Klór-benzil)-5,6 ,-7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]píridin-2-on. (Az (I) általános képletben R
2-klór-fenil-csoportot, R hidrogénatomot jelent és n értéke 1)
a) Metil-f l<2-klór-benzil)-4-oxo-piperid-3-il]-acetát
6ÍőáIlítás3
100 g (0,355 mól) etíl-[2-klór-benzil)-4-oxo-piperid-3-il]-karboxilátot (előállítását lásd Maffrand, JP. és Frehel, D., Bull. Soc. Chim. Francé, (1-2), 11-48 (1978) 400 ml l ,2-dimetoxi-etánban oldunk és az oldathoz cseppenként 17,04 g (0,355 mól) nátrium-hidrid (50%-os szuszpenzió) 250 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 59,28 g (0,355 mól) etil-bróm-acetát 250 ml 1,2-dímetoxl-etánnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez,
Az elegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, A bepárlási maradékot vízben felvesszük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szilikagélen átszűrjük^ szűrletet vákuumban bepároljuk.
A kapott 123,2 g sárga gyantát 850 ml 6 π sósavban oldjuk és az oldatot visszafolyatós hűtő alatt foraljuk nitrogén-atmoszférában, 4 órán keresztül. Lehűtjük, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd víz hozzáadása után dietil-éterrel extraháljuk. A vizes ’ázist gyengén meglúgosítjuk nátrium-karbonáttal, najd a pH-t körülbelül 4-re állítjuk ecetsavval, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 93,8 g gyantás terméket .icetonban oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával kezeljük. A kapott [l-(2-klór-bcnzil)-4-oxopiperid-3-ilj-ecetsav-hidrokloridot leszűrjük, acetonnal majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 65%, fehér kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 180 °C (bomlással), IR színkép (KBr): ?CO=1728 cm'1.
A fenti hidrokloridból 30 g-ot oldunk 300 ml hidrogén-klorid-gázzal telített metanolban és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban 50 °C alatti hőmérsékleten bepáioljuk, a maradékot vízbe öntjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A lapott sárga gyantás terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben.
IR-színkép (film): nCO = 1720 cm1
NMR (CDCla): 7,05-7 65 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,62 0,3H).
b) 5-(2 -KIór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tioeno[3,2-c]piridin-2-on
Hidrogén-klorid és hidrogén-szulfid-gázáramot buForékoltatunk át 4,5 g (0,0152 mól) a) lépésben kapott keton-észtert 45 ml ecetsawal készült oldatán, melyet 85 °C-ra melegítettünk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük, lúgos pH-ra állítjuk nátrium-hidrogén-karbonáttal és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott sárga olajat (.5,6 g, 86% hozam) acetonban oldott oxálsav hozzáadásával oxaláttá alakítjuk. A termék olvadáspontja e'anolos átkrisályosítás uánt 170 °C, IR-színkép (KBr): uCO = 1660 cm'1 (széles).
A megfelelő hidroklorid-hemihidrát-acetonból törtenő lecsapás után körülbelül 180 °C-cn bomlik.
A megfelelő szabad bázis, etanolból való átkristályosítás után 73—74 °C-on olvad. NMR (CDCl3): 7,1-7,6 (m, 4H), 6,2 (s, IH), 4,2-,47 (m, 1H(, 3,9 (s, 2H), 1,54,2 (m,6H).
2-9. példa
Az 1. példában leírt módszer szerint a következő vegyületeket állítottuk elő:
2. vegyület: 5-benzil-5,6,7,7a-tetratodro-4H-tieno[3,2-c]-piridin-2-on
Az (1) általános képletben R fenilcsoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1 maleát: bézs-színö kristály, olvadáspontja 132—134 °C (izopropanolból átkristályosítva) .
IR-színkép (KBr): pCO = lóSOcm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,25 (m, 5H), 5,90 (s, lH),3,60(s,2H).
3. vegyület: 5(4-klór-benziI)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on
Az (I) általános képletben R 4-klór-fenil-csoportot R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1 maleát: bizs-színű kristály, olvadáspontja 158—160 °C (etanolból átkristályosítva)
IR-színkép (KBr): üCO = 1680 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (in, 4H), 6,0 (s, IH), 3,50 (s, 2H).
4. vegyület: 5-(2-metil-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on
Az (I) általános képletben R 2-metil-fenil-csoportot, R’hidrogénatomot jelent, n értéke 1 oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 195—197 °C (metanolból átkristályosítva)
ÍR-színkép (KBr): p. CO = 1690 cm1 szabad bázis:NMR (CDC13): 7,10 7s, 4H), 5,90 (s, IH), 3,55 (s,2H), 2,30 (s, 3H).
5. vegyület: 5-[l-(2-klór-fenil)-eti1]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on.
Az (1) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot R’ metilcsoportot jelent, n értéke 1. hidroklorid: sárga kristály, olvadáspontja 140-142 °C
IR-színkép (KBr): pCO = 1690 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 6,05,5,95 (2s, IH) (két diasztereomer).
6. vegyület: 5-[l-(2-klór-fenil)-propil]-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno(3,2-c]pirídin-2-on
Az (I) általános képletben R 2-klór-fenil-csoportot, R’ etilcsoportot jelent, n értéke 1. hidroklorid; bézs-színű kristály, olvadáspontja 124-126°C ,
IR-színkép (KBr): rCO = 1690 cm1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7β0 (m, 4H), 6,05, 5,90 (2s, IH) (két diasztereomer).
7. vegyület: 5-(2-ciano-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridín-2-on
Az,(I) általános képletben R 2-ciano-fenil-csoportot, R’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1.
oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 176-178 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
IR-színkép (KBr): pCO = 1700 cm'1, üCN = 2210 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H), 6,00 (s, IH), 3,80 (s. 2H).
8. vegyület: 5-(2-nitro-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-411-t ieno[3,2-c ]piridin-2-on
Az (l) általános képletben R 2-nitro-fenil-csoporlot, R ’ hidrogénatomot jelent, n értéke 1.
oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 186-188
IR-színkép: pCO = 1685 cm'1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,50 (m, 4H), 5,95 (s, IH), 3,90 (s, 2H).
9. vegyület: 5-(2-bróm-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-2-on
Az (I) általános képletben R 2-bróm-fenil-csoportot, R’hidrogénatomot jelent, n értéke 1.
oxalát: bézs-színű kristály, olvadáspontja 151-153 °C (izopropanolból átkristályosítva)
IR-színkép (KBr): üCO = 1690 cm1 szabad bázis: NMR (CDC13): 7,30 (m, 4H), 5,95 (s, IH), 3,75 (s, 2H).
Toxikológiai vizsgálatok
A kísérletben az akut, a krónikus, a szub-krónikus és a késleltetett toxicitásokat vizsgáltuk. A teszteket különböző állatokon, mégpedig egéren,patkányon és nyúlon végeztük. A kísérletek kimutatták az T) általános képletű vegyületek alacsony toxicitását és jó kompatibilitását.
Példaképpen az I. táblázatban felsoroljuk a Miller cs Tainter módszere szerint kiszámított LD^q értéket egy nap alatt 1 testsúly kg-ra számítva. Az adagolás egéren intravénásán történt. Az eredmények a találmány szerint előállított származékokkal és az A és B mferencia-vegyületekkel kapott értékek. Az eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű származékok toxieitása legalább a fele vagy a negyede az A és B vegyületek toxieitásának.
I.táblázat
S? ármazékok LD50
1. sz. 113 mg
2. sz. 116 mg
3. sz. 125 mg
4. 3Ζ. 110 mg
5. sz. 286 mg
6. rz. 121 mg
7. sz. 254 mg
8. rz. 278 mg
9. sz. 118mg
A referencia-vegyület 55 mg
B rcfereneia-vegyület 45 mg
A tesztek azt is mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nem okoznak lokális vagy áltaános reakciót vagy a biológiai kontroll zavarát, vagy mikroszkopikus vagy makroszkopikus sérülést a különböző vizsgált állatfajtákon a végzett kísérletek sorai.
Az egymást követő generációk vizsgálata nem mutatói t tertatogén hatást.
A vegyület 5-(2-klórbenzil)-4,5,6,7-tetrahidrotienc[3,2-x]piridin, B vegyület, 542-cianobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (ld a fenti francia bcjeletéseket).
Farmakológiai vizsgálatok
A teszt során a trombocita-aggregációt gátló és tromhózisgátló hatást vizsgáltuk az A és B referencia-vegyéletekkel összevetve.
I) Trombocita-aggregáció-gátló hatás
Wi.tar patkányok nyaki yerőeréből vérmintát veszünk. melyet előzőleg a teszt-vegyülettel kezeltünk. A citr ittál kezelt és centrifugált vér vizsgálata szerint a plazma 600 000 ± 20 000 vérlemezkét tartalmaz 1
185.070 hosszat végezzük és ezt a mintát 3 órával a teszt-vegyülettel történt kezelés után végezzük.
b) Trombocita-aggregáció mérése kollagénnel
Az ADP-oldatot kollagén-oldattal helyettesítjük (száj vasmarhainből extrahálva), c) eredmények patkányból álló csoportokat használunk. Min. _ den csoport egyszeri dózisban kapja a teszt-vegyületet ’ü orálisan adagolva. A vegyületet különböző dózisokban adagoljuk 5 mg/kg-tól 100 mg/kg-ig teijedő tartományban.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős hatását 12,5 mg/kg dózisnál észleljük, míg az A és B referencia-vegyületek esetében 100 mg/kg dózis alkalmazása szükséges hasonló hatás eléréséhez.
A kapott eredményeket a II. és III. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatok a trombocita-aggregáció százalékos gátlását mutatják a kontroll kísérlethez viszonyítva 3 órával a teszt-vegyülettel történő kezelés után.
mm3-ben és ezt használjuk valamennyi aggregáció mérésnél.
a) Trombocita-aggregáció mérése ADP-vel (adenozin-difoszfáttal)
0,4 ml plazmát kezelünk egy szilikonlzált mágnesvassal ellátott szilikonizált csőben. A csövet egy aggregométerbe vezetjük, amely egy optikai sűrűség változásait jegyző-készülékkel van összekötve. Amikor a fény transzmissziója állandó értéket ér el, akkor 0,5 ml 10 m adenozin-difoszfátot tartalmazó oldatot vezetünk a csőbe.
A trombocita-aggregáció ekkor a fény transzmiszszió növelését idézi elő, majd az ezt követő dezaggregáció következtében a fény transzmissziója csökken.
Az így meghatározott optikai sűrűség maximális változása a trombocitáktól mentes plazma optikai sűréséghez viszonyítva az aggregáció intenzitását jellemzi.
A méréseket a vér mintavételétől számított 2 óra 20
II, táblázat
ADP-tesz
Gátlási százalék
5 - mg/kg 12,5 mg/kg ^5 mg/kg mg/kg 100 mg/kg
1. sz. származék 51,0 83,6 83,7 84,0 84,1
2, sz. származék 47,8 82,6 82,9 83,7 83,7
3. sz. származék 48,1 82,4 83,0 83,5 83,6
4. sz. származék 48,4 82,0 82,4 83,2 83,5
6. sz. származék 48,7 . 83,0 83,4 83,9 83,9
7. sz. származék 47,6 82,7 82,9 83,1 83,2
8. sz. származék 48,0 82,8 83,1 83,3 83,4
9. sz. származék 48,4 83,1 83,4 83,7 84,0
A referencia-vegyület' 0 0 0 34,6 63,2
B referencia vegyület 0 0 0 35,5 63,8
III. táblázat
Kollagén-teszt
Gátlási százalék
mg/kg .....Ϊ' λ5 ..... mg/kg -jy—- mg/kg 50 mg/kg .......100- mg/kg
1. sz. származék 16,8 46,8 86,7 89,6 89,8
2. sz. származék 16,5 44,2 85,8 87,0 87,8
3. sz. származék 17,4 44,9 86,5 87,2 88,1
4. sz. származék 17,1 45,2 85,9 88,1 88,2
5. sz. származék 17,0 44,8 86,1 87,8 88,0
6. sz. származék 16,8 44,4 85,7 89,0 89,2
7. sz. származék 16,5 44,5 86,2 87,9 89,4
8. sz. származék 17,0 44,6 86,2 88,2 88,7
9. sz. származék 17,2 44,9 86,4 87,6 88,6
A referencia-vegyület 0 0 40,9 46,8 80,1
B referencia-vegyület 0 0 38,5 51,2 78,8
185.070
d) A tromboclta-aggregáció kinetikai vizsgálata További kíséletét végzünk az (I) általános képletű vegyületek kinetikai tanulmányozására. Az 1. sz. származékot és az A referencia-vegyületet propilén-glikolban feloldjuk és intraperitoneálisan adagoljuk 100 mg/testsúly kg dózisban patkányoknak, míg a kontroll egereknek intraperitoneálisan csak 1 ml/kg propilén-glikolt adunk.
A vérmintát az adagolás után 10 perccel és 60 perccel vesszük és a mintát centrifugáljuk, hogy így trombocitákban dús plazmát kapjunk. Az ADP-vel indukált trombocita-aggregációt a plazmában Bryston-féle aggregométerrel méljük és Born-féle nefelometriás módszert alkalmazunk.
A IV. táblázat: mutatja a kísérletekkel kapott gátlásl százalékot az idő függvényében.
iu
IV. táblázat
Idő A találmány szerinti A referencia Kontroll (perc) 1. sz. származék vegyület (propilén-glikol)
42 22 0
97 39 0
A táblázat azt mutatja, hogy az (I) általános kép- 25 letű 1, sz. származék sokkal nagyobb trombocita-aggregáció-gátló hatást mutat, mint az A referencia-vegyület és ez a hatás gyorsabban mutatkozik. A kísérletet a fent leírt eredményeket is igazolja.
2) Trombózis-ellenes hatás
A hatást mesterséges vérkeringéssel előidézett ki- 30 sérleti trombózison tanulmányoztuk. A módszert Umetsu és Sonoi írták le (Thrombos. Haemost., 39, 1/1878).
Pentrobital intraperitoneális injekcióval érzéstelenített patkányok bal nyaki vénáját és jobb nyaki ütőerét kezeljük. Összeköttetést létesítünk egy központi 35 és két oldal katéter között. Egy természetes fehér selyemszálat vezetünk a középső részbe és a keringést percre elindítjuk. A keringést ezután egy fogóval megállítjuk és a fonalat gyengéden visszahúzzuk, majd azonnal megméijük. A nedves selyemszál előzetesen talált átlagsűlya 5,10 mg volt.
A kezelést a mesterséges vérkeringés beindítása előtt 48, 24 és 2 óráig végezzük.
A teszt-vegyületeket orálisan adagoljuk, különböző állatcsoportoknak 10 ml 5%-os gumiarábikum/kg szuszpenzió formájában és a dózisok: 12,5 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg és 200 mg/kg.
Az V. táblázat az 1. és 3. sz. származékokkal, valamint az A referencia-vegyülettel végzett kísérleti eredményeket mutatja és az eredmények az egyes állatcsoportoknál átlagos értékek.
V, táblázat
Teszt-vegyületek 12,5 mg/kg A trombociták átlagsúlya (mg)
25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg
1. sz. származék 27,45 12,21 6,01 4,76 _
3. sz. származék 26,72 12,04 5,96 4,62 _
A referencia-vegyület 30,45 30,09 28,86 23,04 23,13
Kontroll
5%-os gumiarábikum 30,41 |
A teszt világosan mutatja az (I) általános képletű vegyületek hatását» melynek eredményeképpen 25 mg/kg dózistól felfelé a trombuszok átlagsúlya lényegesen csökken, míg az A referencia-vegyület még magasabb dózisoknál sem mutat semmilyen trombózis-ellenes hatást.
A tesztek továbbá azt mutatják, hogy a 2 215 948 és 2 345 150 sz. francia szabadalmi leírásokban az említett közzétett leírások megfelelői szereplő vegyületekkel ellentétben az (I) általános képletű vegyületek egyáltalán nem mutatnak gyulíadásgátió vagy értágító tulajdonságokat. Ez tehát azt jelenti, hogy sokkal szelektívebb tulajdonságokkal rendelkeznek, ez értékessé teszi a vegyületeket a'gyógyászat olyan területein, ahol bizonyos kiegészítő hatások nem kívánatosak vagy a beteg számára károsak lehetnek.
A fent leírt toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek alacsony toxicitása, jó kompatibilitása,va60 lamint értékes trombocita-aggregáció-gátló és trombó-51
185.070 zis-ellenes tulajdonságai következtében igen hasznosak a humán- és állatgyógyászat területén.
Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például tabletta, drazsébevonatú tabletta, kapszula vagy cseppek formájában, parenterálísan injektálható oldatok és rektálisan kúpok formájában.
A dózisegységek előnyösen 0,010—0,500 g hatóanyagot tartalmaznak és a naponta adagolható dózisok 0,010-1,50 g hatóanyagot tartalmazhatnak a beteg korától és a kezelendő állapot súlyosságától függően.
Az alábbiakban néhány gyógyászati kikészítési formát mutatunk be:
1) Drazsébevonatú tabletta
1. sz. származék 0,050 g segédanyagok: laktóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, gyanta, sellak, gumiarábikum, tálkum, ehető zselatin, fehér viasz és eritrozin.
2) Tabletta
3. sz. származék 0,075 g segédanyagok: mikrokristályos cellulóz, szacharóz, kukoricakeményítő, magnézium-sztearát.
3. Kapszula
4. sz. származék 0,050 g segédanyagok: búzakeményítő, talkum, laktóz.
4) Injektálható oldat
7. sz. származék 0,100 g segédanyag: izotónoiás oldószer 5, ml-re történő kiegészítéshez elegendő mennyiségben.
5) Kúp
8. sz. származék 0,075 g segédanyag: félszintetikus trigliceridek.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen használhatjuk trombocita aggregáció-gátló és trombózis-gátló hatásuk következtében. Bizonyos trombocita funkciók gátlását előidéző tulajdonságaik miatt, melyek az artériális és vénás trombózisok képződési mechanizmusában játszhatnak szerepet, a vegyüle teke alkalmazhatjuk mesterséges vérkeringés-rendszerekben vagy ateroma komplikációk következtében fellépő trombocita zavarok kezelésére és megelőzésére.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 5,6,7,7a-tetrhidro -4H-tieono[3,2-c]piridin-2-on-származékok a kép letben
    R adott esetben egy halogénatommal, rövidszénláncú alki- nitro-, vagy cianocsoporttaí helyettesített fenilcsoportot jelent,
    5 r’ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1,2,3 vagy 4 és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy va1 _ lamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben 1U R, R és n jelentése a tárgyi kör szerinti és
    R ’ hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — szerves oldószerben hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén szülfid-gázzal kezelünk, majd kívánt esetben tisz1 c títás és/vagy sóképzés után, a bázist illetve sót elkülönítjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kezelést hidrogén-klorid-gáz és hidrogén-szulfid-gáz elegyével végezzük.
    20
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-klorid-gázt és a hidrogén-szulfid-gáz külön-külön, két egymást követő lépésben alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, a z za 1 jellemezve,
    25 hogy szerves oldószerként rövidszénláncú alkanolt, rövidszénláncú karbonsavat vagy ezek ejegyét használjuk
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszén_ láncú alkanolként metanolt vagy etanolt használunk.
  6. 6. A 4. vagy 5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú karbonsavként ecetsavat vagy propionsavat használunk.
  7. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljáog rás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrogén-klorid-gázzal és hidrogén-szulfid-gáz. zal végzett kezelést szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.
    40 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R, R’és n jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját és gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakít45 juk.
HU813561A 1980-11-28 1981-11-27 Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives HU185070B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8025275A FR2495157A1 (fr) 1980-11-28 1980-11-28 Procede nouveau de preparation des tetrahydro-5, 6, 7, 7a 4h-thieno (3, 2-c) pyridinones-2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185070B true HU185070B (en) 1984-11-28

Family

ID=9248449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813561A HU185070B (en) 1980-11-28 1981-11-27 Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4424356A (hu)
EP (1) EP0053949B1 (hu)
KR (1) KR870000823B1 (hu)
AR (1) AR228166A1 (hu)
AT (1) ATE5725T1 (hu)
AU (1) AU543463B2 (hu)
BG (1) BG36347A3 (hu)
CA (1) CA1182116A (hu)
CS (1) CS224635B2 (hu)
CY (1) CY1280A (hu)
DD (1) DD201798A5 (hu)
DE (1) DE3161798D1 (hu)
DK (1) DK152131C (hu)
EG (2) EG16504A (hu)
ES (1) ES507706A0 (hu)
FI (1) FI72726C (hu)
FR (1) FR2495157A1 (hu)
GR (1) GR78022B (hu)
HK (1) HK61585A (hu)
HU (1) HU185070B (hu)
IE (1) IE51710B1 (hu)
IL (1) IL64148A (hu)
IN (1) IN155555B (hu)
MA (1) MA19332A1 (hu)
MY (1) MY8600007A (hu)
NO (1) NO155666C (hu)
NZ (1) NZ199023A (hu)
OA (1) OA06952A (hu)
PH (1) PH19848A (hu)
PL (1) PL127918B1 (hu)
PT (1) PT73989B (hu)
RO (1) RO83468B (hu)
SU (1) SU1176843A3 (hu)
TR (1) TR21229A (hu)
YU (1) YU42595B (hu)
ZA (1) ZA817876B (hu)
ZW (1) ZW27281A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2528848A1 (fr) * 1982-06-16 1983-12-23 Sanofi Sa Nouveau derive de thieno-pyridone, son procede de preparation et son application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
CA1337695C (en) * 1988-09-23 1995-12-05 Jacques Gosteli Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-¬3,2-c|-pyridines
FR2652579B1 (fr) * 1989-10-02 1992-01-24 Sanofi Sa Derives d'hydroxy-2 thiophene et furanne condenses avec un cycle azote, sur procede de preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2215948B1 (hu) * 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2338703A1 (fr) * 1976-01-22 1977-08-19 Parcor Derives de thieno (3,2-c) pyridine, leur procede de preparation et leurs applications

Also Published As

Publication number Publication date
PL233981A1 (hu) 1982-08-02
IN155555B (hu) 1985-02-16
ES8207181A1 (es) 1982-09-01
EG16504A (en) 1991-08-30
YU278981A (en) 1983-06-30
FI72726B (fi) 1987-03-31
OA06952A (fr) 1983-07-31
EP0053949B1 (fr) 1983-12-28
MA19332A1 (fr) 1982-07-01
DE3161798D1 (en) 1984-02-02
IL64148A (en) 1984-12-31
EP0053949A1 (fr) 1982-06-16
KR870000823B1 (ko) 1987-04-23
AU7743181A (en) 1982-06-03
CY1280A (en) 1985-07-05
FR2495157B1 (hu) 1983-07-08
PT73989A (fr) 1981-12-01
ATE5725T1 (de) 1984-01-15
NO155666C (no) 1987-05-06
ZA817876B (en) 1982-10-27
EG15453A (en) 1987-03-30
ZW27281A1 (en) 1982-04-28
SU1176843A3 (ru) 1985-08-30
AR228166A1 (es) 1983-01-31
YU42595B (en) 1988-10-31
RO83468A (ro) 1984-04-02
IE812685L (en) 1982-05-28
DD201798A5 (de) 1983-08-10
CA1182116A (en) 1985-02-05
KR830007660A (ko) 1983-11-04
IL64148A0 (en) 1982-01-31
HK61585A (en) 1985-08-23
FR2495157A1 (fr) 1982-06-04
IE51710B1 (en) 1987-02-18
NZ199023A (en) 1984-03-30
DK152131C (da) 1988-06-20
ES507706A0 (es) 1982-09-01
RO83468B (ro) 1984-04-30
PL127918B1 (en) 1983-12-31
PT73989B (fr) 1983-04-14
MY8600007A (en) 1986-12-31
DK480681A (da) 1982-05-29
GR78022B (hu) 1984-09-26
NO814056L (no) 1982-06-01
FI813436L (fi) 1982-05-29
US4424356A (en) 1984-01-03
FI72726C (fi) 1987-07-10
AU543463B2 (en) 1985-04-18
TR21229A (tr) 1984-01-01
CS224635B2 (en) 1984-01-16
NO155666B (no) 1987-01-26
BG36347A3 (en) 1984-10-15
PH19848A (en) 1986-07-22
DK152131B (da) 1988-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4322346A (en) 5H-2,3-Benzodiazepine derivatives
FI87216C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat
US4076819A (en) Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same
US5428040A (en) Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents
JPS64955B2 (hu)
CA2577879C (en) Substituted thienopyrrole carboxylic acid amides, pyrrolothiazole carboxylic acid amides, and related analogs as inhibitors of casein kinase i.epsilon.
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
US4097482A (en) 5-O-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno 3,2-c!pyridine maleate
PT86516B (pt) Processo para a preparacao de derivados heteroarilicos de 3-oxo-propano-nitrilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU183711B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives
US4147787A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]-and [3,2-c]-pyridines, and therapeutic compositions containing the same
US4104390A (en) Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines
US4193997A (en) Thieno[2,3-c] and [3,2-c]pyridines, process for their preparation and therapeutic applications thereof
HU185070B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
US6214838B1 (en) Thienodipyridine derivatives, production and use thereof
US5143919A (en) Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
JP2969911B2 (ja) チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体
IE42672B1 (en) Improvements in or relating to 4,5,6,7-tetrahydro-thieno (3,2-c)-pyridine derivatives
US5256782A (en) Thienopyridine derivatives which are intermediates
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives
HU185069B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
US5059692A (en) Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
US4473570A (en) Imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee