DE4239945C2 - 14 alpha, 15 alpha-methylene steroids and process for their preparation - Google Patents
14 alpha, 15 alpha-methylene steroids and process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung beinhaltet neue 14α,15α-Methylensteroide
der allgemeinen Formel II,
The invention includes new 14α, 15α-methylene steroids of the general formula II,
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkyl
gruppe bedeutet, sowie ein neues Verfahren zur Herstel
lung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen For
mel IIa
in which R represents a hydrogen radical or a lower alkyl group, and a new process for the preparation of 14α, 15α-methylene steroids of the general formula IIa
worin R die oben angegebene Bedeutung hat und sich zwi schen C8 und C9 eine Einfach- oder Doppelbindung befin det.where R has the meaning given above and between C8 and C9 are single or double bond det.
Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allge meinen Formel IIa weisen fertilitätshemmende Wirkungen auf und sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren 14,15-Methylensteroiden der Estranreihe.The compounds of the gen my formula IIa have fertility-inhibiting effects and are important intermediate products for production of another 14,15-methylene steroids from the Estran series.
Die Synthese von 14α,15α-Methylensteroiden der Estran reihe wird bereits im DD 145 919 beschrieben. Das Verfahren geht von 14,15 ungesättigten 17α-Hydroxyderivaten der Estranreihe aus. Diese werden mit Dihalogenmethan und einem Zink-Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkjodid zu den 14α,15α-Methylen-17α-olen umgesetzt.The synthesis of 14α, 15α-methylene steroids of estran series is already described in DD 145 919. The procedure goes from 14.15 unsaturated 17α-hydroxy derivatives the row of estranes. These are made with dihalomethane and a zinc-copper pair or diazomethane and zinc iodide the 14α, 15α-methylene-17α-ols implemented.
Im DD 145 919 wird die Herstellung von 3-Alkoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol, 3-Alkoxy- 14α,15α-methylen-1,3,5(10)-trien-17α-ol und der entspre chenden 3-Hydroxyverbindungen aus 3-Alkoxy-estra-1,3,5 (10),14-tetraen-17α-ol beansprucht und das Wirkungsprofil dieser Verbindungen beschrieben.DD 145 919 describes the production of 3-alkoxy 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol, 3-alkoxy- 14α, 15α-methylene-1,3,5 (10) -trien-17α-ol and the corresponding corresponding 3-hydroxy compounds from 3-alkoxy-estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol claimed and the activity profile described these connections.
Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3- Methoxyverbindung, aus Estron-3-methylether zugänglich ist, wobei zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy- estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on erhalten (J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 2005; US-Patent 3 374 228) und diese Ver bindung zum 17α-Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie 34 (1979) 250).It is known that the starting material is 3-alkoxy-estra- 1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol, for example the 3- Methoxy compound, accessible from estrone-3-methyl ether is, initially after 5 reaction stages 3-methoxy estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one obtained (J. Am. Chem. Soc. 79 (1957) 2005; U.S. Patent 3,374,228) and this Ver bond to the 17α-hydroxy derivative is reduced (pharmacy 34: 250 (1979).
Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17-on weist den Mangel auf, daß hierbei große Mengen eines 14βH-Isomeren anfallen können, die abgetrennt werden müssen. Bei der Reduktion der 17- Oxoverbindung entsteht ein Gemisch der 17α- und 17β- Alkohole, in dem der 17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte 17α-Alkohol chromatographisch isoliert werden muß.The process of making the 3-methoxy estra 1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one has the defect that large amounts of a 14βH isomer can be obtained, that have to be separated. When reducing the 17- Oxo compound creates a mixture of 17α- and 17β- Alcohols in which the 17β-alcohol predominates by far, so that the desired 17α-alcohol is chromatographically isolated must become.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese Nachteile behoben.With the help of the method according to the invention, these Fixed disadvantages.
Aufgabe der Erfindung ist die Synthese neuer 14α,15α- Methylensteroide der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe ist, sowie die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstel lung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen For mel IIa, in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niede re Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Ein fach- oder eine Doppelbindung befindet.The object of the invention is the synthesis of new 14α, 15α- Methylene steroids of the general formula II, in which R. Is hydrogen radical or a lower alkyl group, as well the development of a new manufacturing process 14α, 15α-methylene steroids of the general form mel IIa, in which R is a hydrogen radical or a low one re is an alkyl group and is an on between C8 and C9 subject or a double bond.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man
Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I,
The process according to the invention consists in that steroid compounds of the general formula I
worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methy lenierung in Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, umwandelt. Diese Ver bindungen können einerseits einer Etherspaltung unterwor fen werden, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allge meinen Formel II entsteht, in der R ein Wasserstoffradi kal ist oder diese Verbindungen können andererseits hy driert werden, wobei 14α,15α-Methylensteroide der allge meinen Formel IIa erhalten werden, worin R eine niedere Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfach bindung befindet, deren Ethergruppe man anschließend spaltet, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allgemei nen Formel IIa gebildet wird, worin R ein Wasserstoffra dikal ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfachbindung befindet.wherein R represents a lower alkyl group, by methyl lenation in derivatives of the general formula II, in which R represents a lower alkyl group. This ver On the one hand, bonds can be subject to an ether split fen, the 14α, 15α-methylene steroid of gen my Formula II arises in which R is a hydrogen wheel is kal or on the other hand these compounds can be hy be driert, with 14α, 15α-methylene steroids of gen my formula IIa can be obtained, wherein R is a lower one Alkyl group and is a simple one between C8 and C9 bond, the ether group of which is then cleaves, the 14α, 15α-methylene steroid of the general NEN formula IIa is formed, wherein R is a hydrogen is dical and there is a single bond between C8 and C9 located.
Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen For mel I wird vorteilhafterweise mit Dibrom- oder Dijod methan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstempera turen zwischen 50 und 70°C unter Einwirkung von Ultraschall durchgeführt. Hierbei erfolgt die Methylenierung selektiv an der 14-Doppelbindung. Die 8-Doppelbindung bleibt unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Ver fahrens unangegriffen.The methylenation of the compounds of the general For mel I is advantageously with dibromo or diiod methane and zinc in tetrahydrofuran at reaction temperature structures between 50 and 70 ° C under the influence of ultrasound carried out. The methyleneation takes place here selectively on the 14 double bond. The 8 double bond remains under the conditions of Ver driving unaffected.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, führt man mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak in Ge genwart von Anilin durch. Überraschenderweise verläuft die Reduktion unter den gewählten Bedingungen in hohem Maße diastereoselektiv, so daß die gewünschten Verbindun gen mit einer 8β-H,9α-H-Ringverknüpfung erhalten werden können.The hydrogenation of the compounds of the general formula II, in which R represents a lower alkyl group one with sodium or lithium in liquid ammonia in Ge presence of aniline. Surprisingly runs the reduction under the chosen conditions in high Dimensions diastereoselective, so that the desired connection gene with an 8β-H, 9α-H ring linkage can.
Die Etherabspaltung der Verbindungen der allgemeinen For mel IIa, in der R eine niedere Alkylgruppe ist und sich zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder Doppelbindung be findet, erfolgt mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol als Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktions gemisches.The ether cleavage of the compounds of the general For mel IIa, in which R is a lower alkyl group and itself between C8 and C9 be a single or double bond takes place with diisobutylaluminium hydride in toluene as a solvent at the boiling point of the reaction mixture used.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy- 14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ols, welches fertilitätshemmende Wirkung aufweist und ein Zwischenpro dukt für die Gewinnung weiterer oben genannter fertili tätshemmender 14α,15α-Methylensteroide darstellt. Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens hinsichtlich der Herstellung oben genannter 14α,15α-Methylensteroide be steht darin, daß die langwierige 5-stufige Herstellung des Zwischenproduktes 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14- tetraen-17-on aus Estron-3-methylether und dessen ver lustreiche Reduktion zum 17α-Hydroxyderivat durch ein le diglich 2-stufiges Verfahren, ausgehend von der Verbin dung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe darstellt, ersetzt wird. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe sym bolisiert, gehört zum Stand der Technik (z. B. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).The method according to the invention is particularly suitable Dimensions for the advantageous production of the 3-methoxy 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene-17α-ols, which has an anti-fertility effect and an intermediate pro product for the extraction of further fertili mentioned above inhibitory 14α, 15α-methylene steroids. The Advantage of the method according to the invention in terms of Preparation of the above 14α, 15α-methylene steroids is that the lengthy 5-step production of the intermediate 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 14- tetraen-17-one from estrone-3-methyl ether and its ver Lustful reduction to the 17α-hydroxy derivative by a le digital 2-stage process, starting from the connection of the general formula I, in which R is a methyl group represents is replaced. Making the connection of the general formula I in which R is a methyl group sym bolized belongs to the state of the art (e.g. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).
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a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub, 5,0 g
(0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol
und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydrofuran wird in einem
Ultraschallbad auf 70°C unter Stickstoff erwärmt. Unter
Ultraschall (35 kHz) tropft man zu der erwärmten Mischung
innerhalb von 90 Minuten insgesamt 12 ml (0,074 mol) Di
jodmethan so zu, daß sich ein gleichmäßiger Reaktionsab
lauf ergibt. Nach beendeter Zugabe läßt man unter Ultra
schall weitere 30 Minuten nachreagieren. Unter Außenküh
lung gibt man 300 ml 20%ige Ammoniumchloridlösung zu und
filtriert vom nichtumgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat
wird mit Chloroform extrahiert und die organische Phase
mit Wasser neutral gewaschen. Zur Entfernung des über
schüssigen Dijodmethans wird eine Wasserdampfdestillation
durchgeführt, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt.
Man saugt ab, trocknet und kristallisiert anschließend
aus Methanol um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-
estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165 bis
168°C erhält;
[α]D25: -82° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε 284 = 19 725 (Methanol)a) A solution of 22.5 g (0.344 g atom) of zinc dust, 5.0 g (0.018 mol) of 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17α-ol and 50 ml of absolute (absolute) tetrahydrofuran is heated in an ultrasonic bath to 70 ° C. under nitrogen. Under ultrasound (35 kHz), a total of 12 ml (0.074 mol) of di iodomethane is added dropwise to the heated mixture in the course of 90 minutes in such a way that a uniform reaction process results. When the addition is complete, the mixture is left to react under ultrasound for a further 30 minutes. With external cooling, 300 ml of 20% ammonium chloride solution are added and the unreacted zinc dust is filtered off. The filtrate is extracted with chloroform and the organic phase is washed neutral with water. To remove excess diiodomethane, steam distillation is carried out, the crude product precipitating in crystalline form. It is suctioned off, dried and then recrystallized from methanol, giving 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17α-ol with a melting point of 165 to 168 ° C. ;
[α] D 25 : -82 ° (chloroform; c = 1.0)
UV : ε 284 = 19 725 (methanol) - b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g- atom) Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydrofu ran mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion ge bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1a) beschrieben, erhält man Titelverbindung 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5 (10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163 bis 166°C.b) Under the conditions of a) 30 g (0.458 g- atom) zinc dust and 7.5 g (0.026 mol) 3-methoxy-estra- 1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydrofu ran with 10 ml (0.148 mol) dibromomethane for reaction introduced. The total reaction time is 3 hours. To Working up as described in Example 1a) is obtained Title compound 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17α-ol, melting point 163 to 166 ° C.
-
a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentem
peratur von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g (0,023 mol)
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetra
en-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml (0,074 mol)
Anilin unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend
gibt man in kleinen Portionen verteilt insgesamt 2,65 g
(0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird eine Temperatur von
-40 bis -45°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich
nach Zugabe von ca. 1,20 g Natrium innerhalb von 10 Minu
ten blau. Die weitere Zugabe von Natrium erfolgt in klei
nen Portionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der
Reaktionslösung. Nach 60 Minuten ist die Umsetzung been
det. Man gibt portionsweise 6,8 g Ammoniumchlorid zu und
erwärmt langsam auf Raumtemperatur, wobei Ammoniak abde
stilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Methanol verdünnt
und innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer mit
Eiswasser gekühlten Mischung aus 150 ml Wasser und 15 ml
konz. Salzsäure langsam zugetropft. Danach wird mit Chlo
roform extrahiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser
wird eingeengt und das Rohprodukt aus Methanol umkristal
lisiert. Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-
1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 143 bis 147°C;
[α]D20: +109° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε 278 = 2060 (Methanol). a) A solution consisting of 6.8 g (0.023 mol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) is added to 100 ml of liquid ammonia at an internal temperature of -45 ° C. , 8-tetra en-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran and 6.8 ml (0.074 mol) of aniline were slowly added dropwise with stirring. A total of 2.65 g (0.115 g-atom) sodium is then added in small portions. A temperature of -40 to -45 ° C is maintained. The reaction solution turns blue after the addition of about 1.20 g of sodium within 10 minutes. The further addition of sodium takes place in small portions to maintain the blue color of the reaction solution. The implementation is finished after 60 minutes. 6.8 g of ammonium chloride are added in portions and the mixture is slowly warmed to room temperature, ammonia being still. The residue is diluted with 50 ml of methanol and within 10 minutes with stirring to a mixture of 150 ml of water and 15 ml of conc. Hydrochloric acid slowly added dropwise. Then it is extracted with chloroform. After neutral washing with water, the mixture is concentrated and the crude product is recrystallized from methanol. This gives 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol with a melting point of 143 to 147 ° C .;
[α] D 20 : + 109 ° (chloroform; c = 1.0)
UV : ε 278 = 2060 (methanol). - b) Zu 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempe ratur von -35°C eine Lösung, bestehend aus 3,0 g (0,01 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8- tetraen-17α-ol 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 3 ml (0,033 mol) Anilin unter Rühren zugetropft. Danach kühlt man die Reaktionslösung weiter auf -45 bis -50°C und gibt in kleinen Portionen verteilt insgesamt 0,7 g (0,1 g- atom) Lithium zu. Dabei wird eine Temperatur von -45 bis -50°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 0,4 g Lithium innerhalb von 5 bis 10 Minu ten blau. Die weitere Zugabe von Lithium erfolgt in klei nen Portionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung been det. Man gibt portionsweise 3 g Ammoniumchlorid zu und läßt die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur er wärmen, wobei Ammoniak entweicht. Die zurückbleibende Lö sung wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Minuten zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung aus 100 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure unter Rühren zu getropft. Während des Zutropfens beginnt das Produkt aus zukristallisieren. Nach Ende der Zutropfzeit wird der pH- Wert geprüft (Sollwert pH 4). Man rührt die Suspension noch eine Stunde bei +10 bis +15°C, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral. Durch Umkristal lisation aus Methanol erhält man die Titelverbindung 3- Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 144 bis 147°C.b) To 50 ml of liquid ammonia at an internal temperature temperature of -35 ° C a solution consisting of 3.0 g (0.01 mol) 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8- tetraen-17α-ol 50 ml absolute tetrahydrofuran and 3 ml (0.033 mol) aniline was added dropwise with stirring. Then cools the reaction solution is further heated to -45 to -50 ° C and distributed in small portions a total of 0.7 g (0.1 g atom) lithium too. A temperature of -45 to -50 ° C maintained. The reaction solution changes color Add about 0.4 g of lithium within 5 to 10 minutes blue. The further addition of lithium takes place in small quantities portions to maintain the blue color of the Reaction solution. The implementation is finished after 2 hours det. 3 g of ammonium chloride are added in portions and let the reaction solution slowly to room temperature warm, whereby ammonia escapes. The remaining lion solution is diluted with 50 ml of methanol and within 10 minutes to a mixture cooled with ice water 100 ml water and 15 ml conc. Hydrochloric acid with stirring dripped. The product begins to drip out zukristallisieren. At the end of the dropping time, the pH Value checked (setpoint pH 4). The suspension is stirred another hour at +10 to + 15 ° C, sucks off and washes the filter residue with water neutral. Through umkristal lization from methanol gives the title compound 3- Methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol from melting point 144 to 147 ° C.
Zu 5 g (16,8 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-
1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol werden unter Rühren 10 ml To
luol zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man
unter Schutzgas bei einer Temperatur von +25 bis +30°C
langsam 66 ml einer 30%igen Toluol/Diisobutylaluminium
hydrid-Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylaluminiumhy
drid] innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt eine
geringe Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reaktions
lösung unter Rühren auf eine Innentemperatur von +112 bis
+114°C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschicht
chromatographisch kontrolliert. Nach dreistündigem Erhit
zen ist die Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf +20°C
tropft man unter Außenkühlung zum Reaktionsansatz 16,5 ml
96%iges Ethanol rührt 15 Minuten bei +20°C nach und
tropft bei dieser Temperatur nochmals 16,5 ml 50%iges Et
hanol zu und rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. An
schließend gibt man verdünnte Salzsäure (18 ml Salzsäure,
konz. und 38,5 ml Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwi
schen 2 und 3 liegen. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten
tropft man 40 ml Ethylacetat zu und trennt die untere
wäßrige Phase ab. Die verbliebene organische Phase wird
mit Natriumacetat-Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml
Wasser) versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach trennt
man die wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase
mit Wasser. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird die
organische Phase mit Wasser versetzt und einer Wasser
dampfdestillation unterworfen. Nach beendeter Wasser
dampfdestillation wird der wäßrige Rückstand mit ausge
fallener Substanz eine Stunde bei +10°C gerührt, danach
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisa
tion aus Methanol/Wasser erhält man 14α,15α-Methylen-
estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α-diol vom Schmelzpunkt 138
bis 140°C;
[α]D25: .-80° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε 282 = 16268 (Methanol)
10 ml of toluene are added to 5 g (16.8 mmol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17α-ol with stirring. A suspension is obtained to which 66 ml of a 30% toluene / diisobutylaluminum hydride solution [16.2 g (113.9 mmol) diisobutylaluminum hydride] are slowly added under protective gas at a temperature of +25 to + 30 ° C. within Dropped 30 minutes. There is a small amount of heat. The reaction solution is then heated to an internal temperature of +112 to + 114 ° C. while stirring. The course of the reaction is checked by thin layer chromatography. After three hours of heating, the implementation is complete. After cooling to + 20 ° C, 16.5 ml of 96% ethanol are added dropwise to the reaction mixture with external cooling, the mixture is stirred at + 20 ° C for 15 minutes, and another 16.5 ml of 50% ethanol is added dropwise at this temperature and the mixture is stirred for a further 15 Minutes at + 20 ° C. Then dilute hydrochloric acid (18 ml hydrochloric acid, conc. And 38.5 ml water) is added. The pH should now be between 2 and 3. After stirring for a further 30 minutes, 40 ml of ethyl acetate are added dropwise and the lower aqueous phase is separated off. The remaining organic phase is mixed with sodium acetate solution (0.670 g sodium acetate in 8.5 ml water) and stirred for 30 minutes. The aqueous phase is then separated off and the organic phase is washed with water. After the aqueous phase has been separated off, water is added to the organic phase and subjected to steam distillation. After the steam distillation has ended, the aqueous residue is stirred with precipitated substance for one hour at + 10 ° C., then suction filtered and washed with water. Recrystallization from methanol / water gives 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-3,17α-diol with a melting point of 138 to 140 ° C .;
[α] D 25 :. -80 ° (chloroform; c = 1.0);
UV : ε 282 = 16268 (methanol)
Unter den Bedingungen der Beispiels 3 werden 7,5 g (25,1 mmol)
3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-
17α-ol in 18 ml Toluol suspendiert und mit 99 ml einer
30%igem Toluol/Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung [24,3 g
(170,8 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid] zur Reaktion ge
bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt zwei Stunden.
Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben erhält
man nach Umkristallisation aus Methanol 14α,15α-
Methylen-1,3,5(10)-estra-trien-3,17α-diol vom Schmelz
punkt 114 bis 118°C;
[α]D24: .+111° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε 281 = -2076 (Methanol).Under the conditions of Example 3, 7.5 g (25.1 mmol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -triene-17α-ol are suspended in 18 ml of toluene and mixed with 99 ml of a 30% toluene / diisobutylaluminium hydride solution [24.3 g (170.8 mmol) diisobutylaluminium hydride] were reacted. The total reaction time is two hours. After working up as described in Example 3, after recrystallization from methanol, 14α, 15α-methylene-1,3,5 (10) -estra-triene-3,17α-diol is obtained from the melting point 114 to 118 ° C .;
[α] D 24 :. + 111 ° (chloroform; c = 1.0);
UV : ε 281 = -2076 (methanol).
Claims (9)
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Al kylgruppe bedeutet.1. 14α, 15α-methylene steroids of the general formula II,
in which R represents a hydrogen radical or a lower alkyl group.
worin R die oben genannte Bedeutung hat und zwischen C8 und C9 eine Einfach- oder eine Doppelbindung vor liegt, dadurch gekennzeichnet daß man Steroidverbin dungen der allgemeinen Formel I,
in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung in Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, umwan delt.4. Process for the preparation of 14α, 15α-methylene steroids of the general formula IIa,
in which R has the meaning given above and between C8 and C9 there is a single or a double bond, characterized in that steroid compounds of the general formula I,
in which R represents a lower alkyl group, converted by methylenation into derivatives of the general formula II in which R represents a lower alkyl group.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102012016476A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Max Franz | Diastereoselective reduction of 17-oxo-steroids comprises performing a reduction of steroids with borane or catecholborane in the presence of homochiral 2-(di(2-naphthyl)hydroxymethyl)azetidine-catalysts |
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|---|---|---|---|---|
| DD145919A1 (en) * | 1978-06-28 | 1981-01-14 | Kurt Ponsold | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 14, 1-METHYLENE DERIVATIVES OF THE OESTRANE |
-
1992
- 1992-11-27 DE DE19924239945 patent/DE4239945C2/en not_active Expired - Lifetime
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