DE4239945A1 - Prodn. of new and known 14alpha,15alpha-methylene-estrane derivs. - useful as anti-fertility agents, from 3-alkoxy-1,3,5(10),8,14-estra-pentaen-17-ol by methylenation and opt. functional modification - Google Patents
Prodn. of new and known 14alpha,15alpha-methylene-estrane derivs. - useful as anti-fertility agents, from 3-alkoxy-1,3,5(10),8,14-estra-pentaen-17-ol by methylenation and opt. functional modificationInfo
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- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Abstract
Description
Die Erfindung beinhaltet neue 14α,15α-Methylensteroide der allgemeinen Formel II,The invention includes new 14α, 15α-methylene steroids general formula II,
in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkyl gruppe und X eine Doppelbindung bedeuten, sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel II in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder Doppel bindung symbolisieren.in the R a hydrogen radical or a lower alkyl group and X represent a double bond, and a new one Process for the preparation of 14α, 15α-methylene steroids general formula II in which R is a hydrogen radical or a lower alkyl group and X a single or double symbolize bond.
Die erfindungsgemäß zugänglichen Verbindungen der allge meinen Formel II weisen fertilitätshemmende Wirkungen auf und sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren 14,15-Methylen der Estranreihe.The compounds of the gen my Formula II have fertility-inhibiting effects and are important intermediates for the production of another 14,15-methylene of the tarran series.
Die Synthese von 14α,15α-Methylensteroiden der Estranreihe wird bereits im DD 1 45 919 beschrieben. Das Verfahren geht von 14,15 ungesättigten 17α-Hydroxyderivaten der Estranrei he aus. Diese werden mit Dihalogenmethan und einem Zink- Kupfer-Paar oder Diazomethan und Zinkiodid zu den 14α,15α- Methylen-17α-olen umgesetzt. The synthesis of 14α, 15α-methylene steroids of the Estran series is already described in DD 1 45 919. The procedure goes of 14.15 unsaturated 17α-hydroxy derivatives of estranrei hey out. These are treated with dihalomethane and a zinc Copper pair or diazomethane and zinc iodide to the 14α, 15α- Methylene-17α-olen implemented.
Im DD 1 45 919 wird die Herstellung von 3-Alkoxy-14α,15α- methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol, 3-Alkoxy-14α,15α-me thylen-1,3,5(10)-trien-17α-ol und der entsprechenden 3-Hy droxyverbindungen aus 3-Alkoxy-estra-1,3,5(10), 14-tetra en-17α-ol beansprucht und das Wirkungsprofil dieser Verbin dungen beschrieben.DD 1 45 919 describes the preparation of 3-alkoxy-14α, 15α- methylene-estra-1,3,5 (10) -triene-17β-ol, 3-alkoxy-14α, 15α-me thylene-1,3,5 (10) -triene-17α-ol and the corresponding 3-Hy doxy compounds from 3-alkoxy-estra-1,3,5 (10), 14-tetra en-17α-ol claims and the activity profile of this verb described.
Es ist bekannt, daß das Ausgangsmaterial 3-Alkoxy-estra- 1,3,5(10),14-tetraen-17α-ol, beispielsweise die 3-Methoxy verbindung, aus Estron-3-methylether zugänglich ist, wobei zunächst nach 5 Reaktionsstufen 3-Methoxy-estra-1,3,5,(10), 14-tetraen-17-on erhalten (J. Amer. chem. Soc. 79 (1957) 2005; US-Patent 3 374 228) und diese Verbindung zum 17α- Hydroxyderivat reduziert wird (Pharmazie 34 (1979) 250).It is known that the starting material is 3-alkoxy-estra- 1,3,5 (10), 14-tetraen-17α-ol, for example the 3-methoxy compound accessible from estrone-3-methyl ether, where first after 5 reaction stages 3-methoxy-estra-1,3,5, (10), 14-tetraen-17-one obtained (J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957) 2005; U.S. Patent 3,374,228) and this connection to the 17α- Hydroxy derivative is reduced (Pharmazie 34 (1979) 250).
Der Prozeß zur Herstellung des 3-Methoxy-estra-1,3,5(10), 14-tetraen-17-on weist den Mangel auf, daß hierbei große Mengen eines 14βH-Isomeren anfallen können, die abge trennt werden müssen. Bei der Reduktion der 17-Oxoverbindung entsteht ein Gemisch der 17α- und 17β-Alkohole, in dem der 17β-Alkohol bei weitem überwiegt, so daß der gewünschte 17α- Alkohol chromatographisch isoliert werden muß.The process for producing the 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one has the deficiency that large Amounts of a 14βH isomer may occur, the abge must be separated. In the reduction of the 17-oxo compound creates a mixture of 17α- and 17β-alcohols, in which the 17β alcohol predominates by far, so that the desired 17α- Alcohol must be isolated chromatographically.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden diese Nachteile behoben.With the help of the method according to the invention, these Fixed disadvantages.
Aufgabe der Erfindung ist die Synthese neuer 14α,15α- Methylensteroide der allgemeinen Formel II, in der R ein wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppelbindung bedeuten, sowie die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von 14α,15α-Methylensteroiden der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal oder eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder Dop pelbindung symbolisieren. The object of the invention is the synthesis of new 14α, 15α- Methylene steroids of the general formula II, in which R. hydrogen radical or a lower alkyl group and X one Double bond mean, as well as the development of a new one Process for the preparation of 14α, 15α-methylene steroids of the general formula II, in which R is a hydrogen radical or a lower alkyl group and X is a single or dop symbolize fur bond.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I,The inventive method is that Steroid compounds of the general formula I,
eine niedere Alkylgruppe darstellt, durch Methylenierung in Derivate der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppelbindung darstellen, umwandelt, diese Verbindungen einerseits einer Etherspaltung unter wirft, wobei das 14α,15α-Methylensteroid der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffradikal und X eine Dop pelbindung bedeuten, entsteht, oder diese Verbindungen andererseits hydriert, wobei 14α,15α-Methylensteroide der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe X eine Einfachbindung darstellen, erhalten werden, deren Ethergruppe man anschließend spaltet, wobei das 14a,15α- Methylensteroid der allgemeinen Formel II, in der R ein Was serstoffradikal und X eine Einfachbindung symbolisieren, gebildet wird.represents a lower alkyl group, by methylenation in Derivatives of the general formula II in which R is a lower one Alkyl group and X represent a double bond, these compounds undergo ether cleavage throws, the 14α, 15α-methylene steroid of the general Formula II, in which R is a hydrogen radical and X is a dop pelbinding mean, arises, or these connections on the other hand, hydrogenated, with 14α, 15α-methylene steroids general formula II in which R is a lower alkyl group X represent a single bond, are obtained Ether group is then split, the 14a, 15α- Methylene steroid of the general formula II, in which R a What radical radical and X symbolize a single bond, is formed.
Die Methylenierung der Verbindungen der allgemeinen For mel I wird vorteilhafterweise mit Dibrom- oder Diiodmethan und Zink in Tetrahydrofuran bei Reaktionstemperaturen zwi schen +50°C und +70°C unter Einwirkung von Ultraschall durchgeführt. Hierbei erfolgt die Methylenierung selektiv an der 14-Doppelbindung. Die 8-Doppelbindung bleibt unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens unange griffen.The methylenation of the compounds of the general For mel I is advantageously with dibromo or diiodomethane and zinc in tetrahydrofuran at reaction temperatures between + 50 ° C and + 70 ° C under the influence of ultrasound carried out. The methyleneation takes place selectively on the 14 double bond. The 8 double bond remains underneath the conditions of the method according to the invention grabbed.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Doppelbindung symbolisieren, führt man mit Natrium oder Lithium in flüs sigem Ammoniak in Gegenwart von Anilin durch. Überra schenderweise verläuft die Reduktion unter den gewählten Bedingungen in hohem Maße diastereoselektiv, so daß die ge wünschten Verbindungen mit einer 8β-H,9α-H-Ringverknüpfung erhalten werden können.The hydrogenation of the compounds of the general formula II in which R is a lower alkyl group and X is a double bond symbolize, one leads with sodium or lithium in rivers ammonia in the presence of aniline. Overra Schendigerly the reduction runs among the chosen ones Conditions highly diastereoselective so that the ge desired compounds with an 8β-H, 9α-H ring linkage can be obtained.
Die Etherabspaltung der Verbindungen der allgemeinen For mel II, in der R eine niedere Alkylgruppe und X eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, erfolgt mit Diiso butylaluminiumhydrid in Toluen als Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.The ether cleavage of the compounds of the general For mel II, in which R is a lower alkyl group and X is a Represent single or double bond is done with Diiso butylaluminium hydride in toluene as a solvent in the Boiling temperature of the reaction mixture.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich in besonderem Maße zur vorteilhaften Herstellung des 3-Methoxy-14α,15α- methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol, welches fertilitäts hemmende Wirkung aufweist und ein Zwischenprodukt für die Gewinnung weiterer oben genannter fertilitätshemmender 14α,15α-Methylensteroide darstellt. Der Vorteil des er findungsgemäßen Verfahrens hinsichtlich der Herstellung oben genannter 14α,15a-Methylensteroide besteht darin, daß die langwierige 5-stufige Herstellung des Zwischen produktes 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17-on aus Estron-3-methylether und dessen verlustreiche Reduktion zum 17α-Hydroxyderivat durch ein lediglich 2-stufiges Ver fahren, ausgehend von der Verbindung der allgemeinen For mel I, in der R eine Methylgruppe darstellt, ersetzt wird. Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Methylgruppe symbolisiert, gehört zum Stand der Technik (z. B. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).The method according to the invention is particularly suitable Dimensions for the advantageous production of 3-methoxy-14α, 15α- methylene-estra-1,3,5 (10) -triene-17α-ol, which is fertility has an inhibitory effect and an intermediate for Obtaining further fertility inhibitors mentioned above 14α, 15α-methylene steroids. The advantage of it inventive method with regard to the production The above-mentioned 14α, 15a methylene steroids consists in that the tedious 5-step production of the intermediate product 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 14-tetraen-17-one Estrone-3-methyl ether and its lossy reduction to the 17α-hydroxy derivative by a 2-step Ver drive, starting from the connection of the general for mel I, in which R represents a methyl group, is replaced. The preparation of the compound of general formula I in which R symbolizes a methyl group belongs to the class technology (e.g. DAS 1 643 084; DOS 1 768 513).
-
a) Eine Lösung aus 22,5 g (0,344 g-atom) Zinkstaub, 5,0 g
(0,018 mol) 3-Methoxy-estra-1,3,5(10),8,14-pentaen-
17α-ol und 50 ml absolutem (abs.) Tetrahydro
furan wird in einem Ultraschallbad auf 70°C unter
Stickstoff erwärmt. Unter Ultraschall (35 kHz) tropft
man zu der erwärmten Mischung innerhalb von 90 Mi
nuten insgesamt 12 ml (0,074 mol) Diiodmethan so zu,
daß sich ein gleichmäßiger Reaktionsablauf ergibt. Nach
beendeter Zugabe läßt man unter Ultraschall weitere 30
Minuten nachreagieren. Unter Außenkühlung gibt man 300 ml
20%ige Ammoniumchloridlösung zu und filtriert vom
nichtumgesetzten Zinkstaub ab. Das Filtrat wird mit
Chloroform extrahiert und die organische Phase mit
Wasser neutral gewaschen. Zur Entfernung des überschüs
sigen Diiodmethans wird eine Wasserdampfdestillation
durchgeführt, wobei das Rohprodukt kristallin ausfällt.
Man saugt ab, trocknet und kristallisiert anschließend
aus Methanol um, wobei man 3-Methoxy-14α,15α-methylen-
estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 165°
bis 168°C erhält;
[α]D25: -82° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε284 = 19 725 (Methanol).a) A solution of 22.5 g (0.344 g atom) of zinc dust, 5.0 g (0.018 mol) of 3-methoxy-estra-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17α-ol and 50 ml of absolute (absolute) tetrahydro furan is heated in an ultrasonic bath to 70 ° C. under nitrogen. Under ultrasound (35 kHz), a total of 12 ml (0.074 mol) of diiodomethane is added dropwise to the heated mixture within 90 minutes so that the reaction proceeds uniformly. After the addition has ended, the mixture is left to react under ultrasound for a further 30 minutes. With external cooling, 300 ml of 20% ammonium chloride solution are added and the unreacted zinc dust is filtered off. The filtrate is extracted with chloroform and the organic phase is washed neutral with water. A steam distillation is carried out to remove the excess diiodomethane, the crude product precipitating in crystalline form. It is suctioned off, dried and then recrystallized from methanol, giving 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17α-ol with a melting point of 165 ° to 168 ° C. receives;
[α] D 25 : -82 ° (chloroform; c = 1.0)
UV: ε 284 = 19 725 (methanol). - b) Unter den Bedingungen von a) werden 30 g (0,458 g-atom) Zinkstaub und 7,5 g (0,026 mol) 3-Methoxy-estra- 1,3,5(10),8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydro furan mit 10 ml (0,148 mol) Dibrommethan zur Reaktion gebracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt 3 Stunden. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1a) beschrieben, er hält man Titelverbindung 3-Methoxy-14α,15α-methylen- estra-1,3,5(10),8-tetraen-17α-ol vom Schmelzpunkt 163° bis 166°C.b) Under the conditions of a), 30 g (0.458 g atom) Zinc dust and 7.5 g (0.026 mol) 3-methoxy-estra- 1,3,5 (10), 8,14-pentaen-17α-ol in 75 ml abs. Tetrahydro furan with 10 ml (0.148 mol) dibromomethane for reaction brought. The total reaction time is 3 hours. After working up as described in Example 1a), he holding title compound 3-methoxy-14α, 15α-methylene estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-17α-ol with a melting point of 163 ° up to 166 ° C.
-
a) Zu 100 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempe
ratur von -45°C eine Lösung, bestehend aus 6,8 g
(0,023 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),
8-tetraen-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran und 6,8 ml
(0,074 mol) Anilin unter Rühren langsam zugetropft. An
schließend gibt man in kleinen Portionen verteilt ins
gesamt 2,65 g (0,115 g-atom) Natrium zu. Dabei wird ei
ne Temperatur von -40 bis -45°C eingehalten. Die Re
aktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 1,20 g Na
trium innerhalb von 10 Minuten blau. Die weitere Zugabe
von Natrium erfolgt in kleinen Portionen zur Aufrecht
erhaltung der Blaufärbung der Reaktionslösung. Nach 60
Minuten ist die Umsetzung beendet. Man gibt portionswei
se 6,8 g Ammoniumchlorid zu und erwärmt langsam auf Raum
temperatur, wobei Ammoniak abdestilliert. Der Rückstand
wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Mi
nuten unter Rühren zu einer mit Eiswasser gekühlten Mi
schung aus 150 ml Wasser und 15 ml conc. Salzsäure
langsam zugetropft. Danach wird mit Chloroform extra
hiert. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser wird einge
engt und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-
trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 143° bis 147°C;
[α]D20: +109° (Chloroform; c = 1,0)
UV: ε278 = 2060 (Methanol). a) To 100 ml of liquid ammonia at an internal temperature of -45 ° C, a solution consisting of 6.8 g (0.023 mol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) , 8-tetraen-17α-ol, 68 ml abs. Tetrahydrofuran and 6.8 ml (0.074 mol) of aniline were slowly added dropwise with stirring. Then, in small portions, a total of 2.65 g (0.115 g atom) sodium is added. A temperature of -40 to -45 ° C is maintained. The reaction solution turns blue within 10 minutes after the addition of approx. 1.20 g of sodium. The further addition of sodium takes place in small portions in order to maintain the blue color of the reaction solution. The reaction is complete after 60 minutes. 6.8 g of ammonium chloride are added in portions and slowly warmed to room temperature, ammonia being distilled off. The residue is diluted with 50 ml of methanol and within 10 minutes with stirring to a mixture of 150 ml of water and 15 ml of conc. Hydrochloric acid slowly added dropwise. Then it is extracted with chloroform. After neutral washing with water, the mixture is concentrated and the crude product is recrystallized from methanol. This gives 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) - trien-17α-ol with a melting point of 143 ° to 147 ° C .;
[α] D 20 : + 109 ° (chloroform; c = 1.0)
UV: ε 278 = 2060 (methanol). - b) Zu 50 ml flüssigem Ammoniak wird bei einer Innentempera tur von -35°C eine Lösung, bestehend aus 3,0 g (0,01 mol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10),8-tetra en-17α-ol 50 ml absolutem Tetrahydrofuran und 3 ml (0,033 mol) Anilin unter Rühren zugetropft. Danach kühlt man die Reaktionslösung weiter auf -45° bis -50°C und gibt in kleinen Portionen verteilt insgesamt 0,7 g (0,1 g-atom) Lithium zu. Dabei wird eine Temperatur von -45° bis -50°C eingehalten. Die Reaktionslösung färbt sich nach Zugabe von ca. 0,4 g Lithium innerhalb von 5 bis 10 Minuten blau. Die weitere Zugabe von Lithium erfolgt in kleinen Por tionen zur Aufrechterhaltung der Blaufärbung der Reak tionslösung. Nach 2 Stunden ist die Umsetzung beendet. Man gibt portionsweise 3 g Ammoniumchlorid zu und läßt die Reaktionslösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen, wobei Ammoniak entweicht. Die zurückbleibende Lösung wird mit 50 ml Methanol verdünnt und innerhalb von 10 Mi nuten zu einer mit Eiswasser gekühlten Mischung aus 100 ml Wasser und 15 ml conc. Salzsäure unter Rühren zuge tropft. Während des Zutropfens beginnt das Produkt auszu kristallisieren. Nach Ende der Zutropfzeit wird der pH- Wert geprüft (Sollwert pH 4). Man rührt die Suspension noch eine Stunde bei +10° bis +15°C, saugt ab und wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral. Durch Umkristal lisation aus Methanol erhält man die Titelverbindung 3- Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ol vom Schmelzpunkt 144° bis 147°C.b) To 50 ml of liquid ammonia at an internal temperature ture from -35 ° C a solution consisting of 3.0 g (0.01 mol) 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetra en-17α-ol 50 ml absolute tetrahydrofuran and 3 ml (0.033 mol) Aniline added dropwise with stirring. Then you cool the Reaction solution continues to -45 ° to -50 ° C and gives in small portions distributed a total of 0.7 g (0.1 g atom) Lithium too. A temperature of -45 ° to -50 ° C adhered to. The reaction solution changes color after addition of about 0.4 g of lithium within 5 to 10 minutes blue. The further addition of lithium takes place in small pores to maintain the blue color of the reak tion solution. The reaction is complete after 2 hours. 3 g of ammonium chloride are added in portions and the mixture is left slowly warm the reaction solution to room temperature, whereby ammonia escapes. The remaining solution is diluted with 50 ml of methanol and within 10 mi grooves to a mixture of 100 ml cooled with ice water Water and 15 ml conc. Hydrochloric acid added with stirring drips. The product begins to drip out during the dropping crystallize. At the end of the dropping time, the pH Value checked (setpoint pH 4). The suspension is stirred another hour at + 10 ° to + 15 ° C, sucks off and washes the filter residue with water neutral. Through umkristal lization from methanol gives the title compound 3- Methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol from melting point 144 ° to 147 ° C.
Zu 5 g (16,8 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,-
5(10),8-tetraen-17α-ol werden unter Rühren 10 ml Toluen
zugegeben. Man erhält eine Suspension, zu der man unter
Schutzgas bei einer Temperatur von +25° bis +30°C lang
sam 66 ml einer 30%igen Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-
Lösung [16,2 g (113,9 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid]
innerhalb von 30 Minuten zutropft. Es tritt eine geringe
Wärmetönung auf. Anschließend wird die Reaktionslösung un
ter Rühren auf eine Innentemperatur von +112° bis +114°C
erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatogra
phisch kontrolliert. Nach dreistündigem Erhitzen ist die
Umsetzung beendet. Nach Abkühlen auf +20°C tropft man un
ter Außenkühlung zum Reaktionsansatz 16,5 ml 96%iges Etha
nol, rührt 15 Minuten bei +20°C nach und tropft bei die
ser Temperatur nochmals 16,5 ml 50%iges Ethanol zu und
rührt weitere 15 Minuten bei +20°C. Anschließend gibt man
verdünnte Salzsäure (18 ml Salzsäure, conc. und 38,5 ml
Wasser) zu. Der pH-Wert soll nun zwischen 2 und 3 liegen.
Nach weiterem Rühren für 30 Minuten tropft man 40 ml
Ethylacetat zu und trennt die untere wäßrige Phase ab.
Die verbliebene organische Phase wird mit Natriumacetat-
Lösung (0,670 g Natriumacetat in 8,5 ml Wasser) versetzt
und 30 Minuten gerührt. Danach trennt man die wäßrige
Phase ab und wäscht die organische Phase mit Wasser. Nach
Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase
mit Wasser versetzt und einer Wasserdampfdestillation un
terworfen. Nach beendeter Wasserdampfdestillation wird der
wäßrige Rückstand mit ausgefallener Substanz eine Stunde
bei +10°C gerührt, danach abgesaugt und mit Wasser ge
waschen. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser er
hält man 14α,15α-Methylen-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3,17α
diol vom Schmelzpunkt 138° bis 140°C;
[α]D25: -80° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε282 = 16 268 (Methanol).10 ml of toluene are added to 5 g (16.8 mmol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3, 5 (10), 8-tetraen-17α-ol with stirring. A suspension is obtained, to which 66 ml of a 30% toluene / diisobutylaluminum hydride solution [16.2 g (113.9 mmol) diisobutylaluminum hydride] are added within 66 minutes under a protective gas at a temperature of + 25 ° to + 30 ° C Dropped 30 minutes. There is a small amount of heat. The reaction solution is then heated to an internal temperature of + 112 ° to + 114 ° C while stirring. The course of the reaction is checked by thin layer chromatography. The reaction is complete after three hours of heating. After cooling to + 20 ° C, 16.5 ml of 96% ethanol is added dropwise to the reaction mixture with external cooling, stirring is continued for 15 minutes at + 20 ° C and another 16.5 ml of 50% ethanol are added dropwise at this temperature and stir for a further 15 minutes at + 20 ° C. Then dilute hydrochloric acid (18 ml hydrochloric acid, conc. And 38.5 ml water) is added. The pH should now be between 2 and 3. After stirring for a further 30 minutes, 40 ml of ethyl acetate are added dropwise and the lower aqueous phase is separated off. The remaining organic phase is mixed with sodium acetate solution (0.670 g sodium acetate in 8.5 ml water) and stirred for 30 minutes. The aqueous phase is then separated off and the organic phase is washed with water. After the aqueous phase has been separated off, water is added to the organic phase and subjected to steam distillation. After steam distillation has ended, the aqueous residue is stirred with precipitated substance for one hour at + 10 ° C., then suction filtered and washed with water. By recrystallization from methanol / water, he keeps 14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10), 8-tetraen-3,17α diol from melting point 138 ° to 140 ° C;
[α] D 25 : -80 ° (chloroform; c = 1.0);
UV: ε 282 = 16 268 (methanol).
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 7,5 g
(25,1 mmol) 3-Methoxy-14α,15α-methylen-estra-1,3,5(10)-
trien-17α-ol in 18 ml Toluen suspendiert und mit 99 ml ei
ner 30%igem Toluen/Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung [24,3 g
(170,8 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid] zur Reaktion ge
bracht. Die Gesamtreaktionszeit beträgt zwei Stunden. Nach
Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man nach
Umkristallisation aus Methanol 14α,15α-Methylen-1,3,5(10)-
estra-trien-3,17α-diol vom Schmelzpunkt 114° bis 118°C;
[α]D24: +111° (Chloroform; c = 1,0);
UV: ε281 = 2076 (Methanol).Under the conditions of Example 3, 7.5 g (25.1 mmol) of 3-methoxy-14α, 15α-methylene-estra-1,3,5 (10) - trien-17α-ol are suspended in 18 ml of toluene and mixed with 99 ml of a 30% toluene / diisobutylaluminium hydride solution [24.3 g (170.8 mmol) diisobutylaluminium hydride] were reacted. The total reaction time is two hours. After working up as described in Example 3, after recrystallization from methanol, 14α, 15α-methylene-1,3,5 (10) -estra-triene-3,17α-diol with a melting point of 114 ° to 118 ° C. is obtained; [α] D 24 : + 111 ° (chloroform; c = 1.0);
UV: ε 281 = 2076 (methanol).
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO1999028337A1 (en) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | 15-methyl-cyclopropanosteroids and method for the production thereof |
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