DE2603266A1

DE2603266A1 - (17)-Alpha-hydroxyacetyl steroid derivs. - prepd. from 17-oxo-steroids via 17-hydroxy 17-dialkoxy-vinyl steroid cpds.

Info

Publication number: DE2603266A1
Application number: DE19762603266
Authority: DE
Inventors: Ferdinand Heinemann; August Dipl Chem Dr Henning; Wolfgang Dipl Chem Dr Kreiser
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-01-29
Filing date: 1976-01-29
Publication date: 1977-08-11

Abstract

New hydroxyacetyl-steroid derivs. are of formulae (Ia) and (Ib). In the formulae, X is OH, 1-5C acyloxy, 1-5C alkoxy or tetrahydropyranyloxy, and Y is H, or X + Y is 0 are a ketal grouping of the formula in which Alk is 1-4C alkyl; Z is H or CH3; R1 is H or CH3; and R2 is beta-H or alpha-OH. Double bonds may be present in the 1(2), 4(5)-, 5(6)- or 9(11)-position. (Ia,b) are useful as intermediates for steroids with corticoid activity. Specific cpds. (I) include 3-methoxy-17alpha-hydroxyacetyl-oestra-1,3,5(10)-triene.

Description

17-#-Hydroxyacetylsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung17 - # - Hydroxyacetyl steroids and processes for their preparation

Für den Aufbau der 17-Hydroxyacetyl-Seitenkette von Steroiden, insbesondere von Corticoiden sind bereits mehrere Synthesewege beschrieben worden. Sie sind jedoch alle durch eine Vielzahl von Reaktionsstufen gekennzeichnet, Mit der zunehmenden Bedeutung der Totalsynthese von Steroiden zeichnet sich die Notwendigkeit ab, die 17-Hydroxyacetyl-Seiterikette bei Steroiden aus den entsprechenden 17-Ketonen aufzubauen.For building the 17-hydroxyacetyl side chain of steroids, in particular Several synthetic routes of corticoids have already been described. However, you are all characterized by a multitude of reaction stages, with increasing The importance of total synthesis of steroids is emerging as the need for that To build up the 17-hydroxyacetyl side chain in steroids from the corresponding 17-ketones.

Gegenstand der Erfindung sind 17 -Hydroxyacetylsteroide der Formel Ia bzw. Ib worin bedeuten: -X eine Hydroxy-, eine -O-Acyl- oder -O-Alkylgruppe mit jeweils 1 - 5 C-Atomen oder doe O-Tetrahydropyranylgruppe, und Y Wasserstoff, oder X und Y zusammen Sauerstoff oder eine Ketalgruppierung der Formel wobei Alk eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen darstellt, Z Wasserstoff oder die Methylgruppe R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, und R2 B-Wasserstoff oder diea5-Hyoroxylgruppe und worin Doppelbindungen in den Stellungen 1 (2), 4 (5), 5 (6) bzw. 9 (11) vorhanden sein können.The invention relates to 17-hydroxyacetyl steroids of the formula Ia and Ib in which: -X is a hydroxy, an -O-acyl or -O-alkyl group each having 1-5 carbon atoms or the O-tetrahydropyranyl group, and Y is hydrogen, or X and Y together are oxygen or a ketal group of the formula where Alk is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, Z is hydrogen or the methyl group, R1 is hydrogen or the methyl group, and R2 is B-hydrogen or the a5-hyoroxyl group and in which double bonds in positions 1 (2), 4 (5), 5 (6) or 9 (11) can be present.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein 17-Ketosteroid der Formel IIa oder IIb worin R1, X, Y und Z die zur Formel I a bzw. I b angegebene Bedeutung haben, mit Dialkyloxyvinyllithium zu einem 17ß-Hydroxy-17 -trans-1,2-dialkoxyvinylsteroid der Formel III a bzw. III b worin X, Y, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und Alk eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, b) die erhaltene Verbindung durch Behandlung mit einer Mineralsäure in wäßrig-alkoholischer Lösung zu einem 17-Alkoxyformyl-methyliden-steroid der Formel IV a bzw. IV b worin R1, Alk, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, c) die erhaltene Verbindung der Formel Iv a bzw. IV b reduziert zu einer Verbindung der Formel V a bzw. V b worin R1, Alk, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und die erhaltene Verbindung der Formel V a bzw. V b d1) entweder mit einer Percarbonsäure in inerten Lösungsmittel behandelt, wobei eine Verbindung der Formel I a bzw. I b, worin R2 eine Hydroxylgruppe bedeutet, entsteht, oder d2) durch Enolätherspaltung in eine Verbindung der Formel I a bzw. I b, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, überführt.The invention also relates to a process for the preparation of compounds of the formula Ia or Ib, which is characterized in that a) a 17-ketosteroid of the formula IIa or IIb in which R1, X, Y and Z have the meanings given for formula I a or I b, with dialkyloxyvinyllithium to form a 17β-hydroxy-17-trans-1,2-dialkoxyvinylsteroid of the formula III a or III b wherein X, Y, R and Z have the meaning given above, and Alk is an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms, converts, b) the compound obtained by treatment with a mineral acid in aqueous-alcoholic solution to form a 17-alkoxyformyl methylidene steroid of the formula IV a or IV b in which R1, Alk, X, Y and Z have the meaning given above, reacts, c) the compound of the formula Iv a or IV b obtained is reduced to a compound of the formula V a or V b in which R1, Alk, X, Y and Z have the meanings given above, and the compound of the formula V a or V b d1) obtained is either treated with a percarboxylic acid in an inert solvent, a compound of the formula I a or I b , in which R2 is a hydroxyl group, is formed, or d2) is converted into a compound of the formula I a or I b, in which R2 is a hydrogen atom, by cleavage of the enol ether.

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäBe Verfahren sind literaturbekannt.The starting materials for the process according to the invention are known from the literature.

Die erste Reaktionsstufe wird so ausgeführt, daß man zu Dialkyloxyäthylen, bevorzugt DimethYloxYäthylen' gelöst in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. gesättigte Kohlenwasserstoffe oder Tetrahydrofuran in Gegenwart N,N,N',N'-Tetramethyläthylendiamin, bei Temperaturen zwischen -40°C und Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, und unter Inertgas eine Lösung von n-Butyllithium in einem gesättigten Kohlenwasserstoff wie z.B. Hexan oder einem äther zutropft und das Reaktionsgemisch 1/2 bis 2 Stunden rtihrt. Danach wird ein 17-Ketosteroid der Formel II a oder II b in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran hinzugegeben und mehrere Stunden gerjihrt. Nach Ansäuern mit einer Mineralsäure wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet.The first reaction stage is carried out so that dialkyloxyethylene, preferably DimethYloxYäthylen 'dissolved in an inert solvent such as saturated Hydrocarbons or tetrahydrofuran in the presence of N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine, at temperatures between -40 ° C and room temperature, preferably at 0 ° C, and below Inert gas is a solution of n-butyllithium in a saturated hydrocarbon such as e.g. hexane or an ether is added dropwise and the reaction mixture 1/2 to 2 hours rtihrt. Thereafter, a 17-ketosteroid of the formula II a or II b in an inert Solvent such as tetrahydrofuran added and stirred for several hours. After acidification with a mineral acid, the reaction mixture is treated with ethyl acetate recorded and processed as usual.

In der folgenden Reaktionsstufe wird der erhaltene Enoläther durch Erhitzen mit 1 - 10- %iger Mineralsäure in alkoholischem Medium gespalten. Bevorzugt wird so gearbeitet, daß man den Enolether mit einer 1 %igen wäßrig-äthanolischen Salzsäurelösung 30 Minuten unter schwachem Rückfluß kocht. Nach weitgehendem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird mit Essigsäureäthylester aufgenommen, neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet. Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt z.B. durch präparative DUnnschlchtchromatographie.In the following reaction stage, the enol ether obtained is through Heating with 1 - 10% mineral acid in an alcoholic medium split. Preferred is worked so that the enol ether with a 1% aqueous-ethanolic Hydrochloric acid solution boils under gentle reflux for 30 minutes. After extensive distillation the solvent is taken up under reduced pressure with ethyl acetate, neutralized and worked up as usual. Purification of the reaction product takes place e.g. by preparative thin layer chromatography.

Die Reduktion der Formylgruppe in der Verbindung der Formel TVa bzw, IV b erfolgt in Ublicher Weise mit einem komplexen Metallhydrid wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid.The reduction of the formyl group in the compound of the formula TVa or IV b takes place in the usual way with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride, Lithium borohydride, sodium borohydride or lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride.

Zur Einführung der 17-OH-Gruppe wird die erhaltene Verbindung der 1 Formel V a bzw. V b mit einer Percarbonsäure, wie Perameisen- | säure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure, bei Temperaturen von -20° bis +200C, bevorzugt bei 0°C in einem inerten Losungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform unter Rühren umgesetzt. Nach Neutralisieren mit einer wäßrigen Alkalicarbonat- oder bicarbonatlösung wird mit Essigsäureäthylester laufgenommen und wie üblich aufgearbeitet.For the introduction of the 17-OH group, the compound of formula V a or V b obtained is treated with a percarboxylic acid such as performiron | acid, peracetic acid, perbenzoic acid, preferably with m-chloroperbenzoic acid, reacted with stirring at temperatures from -20 ° to + 200 ° C., preferably at 0 ° C. in an inert solvent, for example a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as carbon tetrachloride or chloroform. After neutralization with an aqueous alkali metal carbonate or bicarbonate solution, the mixture is taken up with ethyl acetate and worked up as usual.

Wird auf die Einftihrung der 17#-Hydroxylgruppe verzichtet, so wird gemäß Verfahrensschritt d2 die Verbindung der Formel V a bzw. V b durch milde Hydrolyse in sauer-alkoholischem Medium, bevorzugt durch 1/2 - 2 stUndiges Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart eines Oxalsäure-Methanol-Wasser-Gemisches in die entsprechende Verbindung der Formel I a bzw. I b übergefiErt.If the 17 # hydroxyl group is not introduced, according to process step d2, the compound of the formula V a or V b by mild hydrolysis in acidic-alcoholic medium, preferably through 1/2 - 2 hours Heating under reflux in the presence of an oxalic acid-methanol-water mixture in the corresponding compound of formula I a or I b over-frozen.

Daß die Enolätherspaltung (Stufe b) unter den erfindungsgemäßen Bedingungen gelingen würde, war nicht vorherzusehen, da angenommen werden mußte, daß nur milde Hydrolyseverfahren wie Umsetzen mit Oxalsäure in Methanol/Wasser (R. Stevenson, L.F. That the enol ether cleavage (stage b) under the conditions according to the invention would succeed could not be foreseen, since it had to be assumed that only mildly Hydrolysis process such as reaction with oxalic acid in methanol / water (R. Stevenson, L.F.

Fieser, J. Am. Chem. Soc. 78, (1956), 1409), mit p-Toluolsulfonsäure in Dioxan (J.H. Fried, A. N. Nutile, G.E. Arth, J. Am. Chem. Soc. 82 (1960), 5704) oder mit methanolischer wäßriger Essigsäure (J.E. Baldwin, G.A. Höfle, O.W. Lever Jr., J. Am Chem. Soc. 96 (1974), 7125), zum Erfolg führen könnten. Fieser, J. Am. Chem. Soc. 78, (1956), 1409), with p-toluenesulfonic acid in dioxane (J.H. Fried, A.N. Nutile, G.E. Arth, J. Am. Chem. Soc. 82 (1960), 5704) or with methanolic aqueous acetic acid (J.E. Baldwin, G.A. Höfle, O.W. Lever Jr., J. Am Chem. Soc. 96 (1974), 7125), could lead to success.

Bei diesen Umsetzungen trat jedoch entweder keine Reaktion ein oder es entstanden nicht trennbare, schmierige Reaktionsprodukte. überraschend ist auch, daß die Enolätherspaltung selektiv abläuft.In these reactions, however, either no reaction occurred or inseparable, greasy reaction products were formed. it is also surprising that the enol ether cleavage proceeds selectively.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel V a bzw. V b ist als überraschend anzusehen, daß nicht zunächst das entsprechende 17(20)-Epoxid gebildet wird, sondern die Reaktion bis zum gewünschten Produkt weiterläuft.In the implementation of the compounds of the formula V a or V b is as It is surprising to see that the corresponding 17 (20) -epoxide is not initially formed but the reaction continues until the desired product is obtained.

Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind nach dem erfindungsremäßen Verfahren bevorzugt auch die folgenden herstellbar: α ß 3ß-Hydroxy-17#-hydroxy-17#-hydroxyacetyl-#5-androsten 3ß-Hydroxy-1 7 -hydroxyacetyl-A 5-androsten Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden mit Corticoid-Wirkung.In addition to the compounds described in the examples are after The method according to the invention can also preferably be used to produce the following: α ß 3ß-Hydroxy-17 # -hydroxy-17 # -hydroxyacetyl- # 5-androstene 3ß-Hydroxy-17-hydroxyacetyl-A 5-androsten The compounds according to the invention are valuable intermediates for Manufacture of corticosteroid steroids.

Beispiele: 1. 3-Tetrahydropyranyloxy-17ß-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl-#5-androsten (III/1) Zu 6 ml Dimethoxyäthylen und 5 ml Tetramethyläthylendiamin tropft man unter Stickstoffatmosphäre bei Oo 12 ml n-Butyllithium (20 %ig in Hexan). Wenn etwa 2/3 der Menge eingetropft ist, fällt aus der ursprünglich klaren Lösung ein weißer, flockiger Niederschlag aus. Die Eiskühlung wird entfernt, danach wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerUhrt. Dann tropft man innerhalb von 10 Min. 900 mg 3-Tetrahydropyranlyoxy-17ß-hydroxy-#5-androsten in 15 ml Tetrahydrofuran hinzu und läßt weitere fünf Stunden rühren.Examples: 1. 3-Tetrahydropyranyloxy-17β-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl- # 5-androstene (III / 1) 6 ml of dimethoxyethylene and 5 ml of tetramethylethylenediamine are added dropwise Nitrogen atmosphere at Oo 12 ml of n-butyllithium (20% in hexane). When about 2/3 the amount has dripped in, a white, flaky precipitate. The ice cooling is removed, then another Stirred for one hour at room temperature. 900 mg are then added dropwise over the course of 10 minutes 3-Tetrahydropyranlyoxy-17β-hydroxy- # 5-androstene in 15 ml of tetrahydrofuran is added and lets stir for another five hours.

Danach wird mit 10 %iger Schwefelsäure schwach angesäuert und mit Essigester aufgearbeitet. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch präparative Schichtchromatographie (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1;3 x entwickelt) und anschließende Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther. It is then weakly acidified with 10% sulfuric acid and with Ethyl acetate worked up. The product is cleaned by preparative means Layer chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1; developed 3 times) and subsequent Crystallization from methylene chloride / ether.

Ausbeute: 925 mg (82,9 % d. Th.) Schmp.: 138 - 1400 NMR-Spektrum: 0,89 ppm Sg 3 H 18-CH3 1,03 ppm Sg 3 H 19-CH3 3,47 ppm Sg 3 H Methoxygruppen in 3,52 ppm Sg 3 H der Seitenkette 3,80 ppm Mu 1 H 3-H 3,94 ppm Mu 1 H OH 4,71 ppm Mu 1 H 2-H im Tetrahydropyranring 5,34 ppm Mu 1 H 6-H 5,72 ppm Sg 1 H Vinylproton in der Seitenkette IR-Spektrum (XBr): 3380 cm 1 OH Optische Drehung (c = o,806 g/100 ml bei 578 nm [α] = 322,90 546 nm = -360,0° 436 nm = -670,0° 405 nm = -744,8° 364 nm = -967,6° Massenspektrum: M (Molmasse) 460 m/e (M+ - H20) 442 m/e (N+ - CH3O#) 429 Elementaranalyse: C28H44O5 (M=460,6) ber. C: 73,00 % gef. C: 72,85 % H: 9,63 % H: 9,61 % 2. 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl-östra-1,3,5(10)-trien (III/2) 15 ml Dimethoxyäthylen und 13 ml Tetramethyläthylendiamin werden unter Stickstoff auf 0° abgekühlt. Dazu tropft man unter Rühren 30 ml n-Butyllithium (20 %ig in Hexan). Nachdem etwa 20 ml hinzugetropft sind, bildet sich ein flockiger weißer Niederschlag. Man läßt das Reaktionsgemisch erwärmen, rührt noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und tropft dann 2,5 g Ostronmethyläther, gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, innerhalb von 30 Min. hinzu. Nach fünf Stunden wird mit 10 %iger Schwefelsäure schwach angesäuert, das Reaktionsgemisch mit Essigester aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet. Yield: 925 mg (82.9% of theory) Melting point: 138-1400 NMR spectrum: 0.89 ppm Sg 3 H 18-CH3 1.03 ppm Sg 3 H 19-CH3 3.47 ppm Sg 3 H methoxy groups in 3.52 ppm Sg 3 H of the side chain 3.80 ppm Mu 1 H 3-H 3.94 ppm Mu 1 H OH 4.71 ppm Mu 1 H 2-H in the tetrahydropyran ring 5.34 ppm Mu 1 H 6-H 5.72 ppm Sg 1 H vinyl proton in the side chain IR spectrum (XBr): 3380 cm 1 OH optical rotation (c = 0.806 g / 100 ml at 578 nm [α] = 322.90 546 nm = -360.0 ° 436 nm = -670.0 ° 405 nm = -744.8 ° 364 nm = -967.6 ° Mass spectrum: M (molar mass) 460 m / e (M + - H20) 442 m / e (N + - CH3O #) 429 Elemental analysis: C28H44O5 (M = 460.6) calcd. C: 73.00% found. C: 72.85% H: 9.63% H: 9.61% 2. 3-methoxy-17β-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl-estra-1,3,5 (10) -triene (III / 2) 15 ml of dimethoxyethylene and 13 ml of tetramethylethylenediamine are under nitrogen cooled to 0 °. 30 ml of n-butyllithium (20% strength in hexane) are added dropwise with stirring. After about 20 ml have been added dropwise, a fluffy white precipitate forms. The reaction mixture is allowed to warm up and is stirred for a further hour at room temperature and then drop 2.5 g of ostron methyl ether, dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran, added within 30 minutes. After five hours it becomes weak with 10% sulfuric acid acidified, the reaction mixture taken up in ethyl acetate and worked up as usual.

Das Rohprodukt wird durch präparative Schichtchromatographie (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1; 3 x entwickelt) gereinigt und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert.The crude product is determined by preparative layer chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1; 3 x developed) purified and recrystallized from methylene chloride / ether.

Ausbeite: 2,74 g (83,8%d. Th.) Schmp.: 94 - 950 NMR-Spektrum: 0,91 ppm Sg 3 H 18-CH3 3,49 ppm Sg 3 H Methoxygruppen in 3,55 ppm sg 3 H ' der Seitenkette 3,77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4,o6 ppm Sg 1 H 17ß-OH 5,77 ppm Sg 1 H Vinylproton in der Seitenkette 6,68 ppm Mu 2 H 7,19 ppm Mu 1 H ) Aromat IR-Spektrum tKBr): 3520 cm-1 OH 1612 " Aromat 1576 Aromat 1504 " Aromat Uv-Sepktrum (CH2Cl2): max = 283 nm E = 1500 (Schulter) # max = 278 nm # = 2200 max = 268 nm E = 400 # max = 237 nm # = 3750 Optische Drehung (c = 1,945 g/100-ml CHCl3): bei 578 nm [α]= +51,14° 546 nm = +58,610 436 nm =+100,77° 405 nm =+123,91° Massenspektrum: (Molmasse) 372 m/e (M+ - H20) 354 m/e (M+ - Methanol) 340 rn/e (Mf -2CH3O.) 310 (M+ - Seitenkette) 284 Elementaranalyse: C23H3204 (M=372, 5) ber. C: 74,16% gef. C: 74,27 % H: 8,66% H: 8,64 % 3. Enolätherspaltung am 3-Methoxy-17ß-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl-östra-1,3,5(10)-trien (III/2) Man löst 2,5 g III/2 in 90 ml Äthanol und gibt dazu unter Rühren 1 ml konzentrierte Salzsäure und 9 ml Wasser. Diese Lösung wird 30 Min. schwach unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend abgezogen. Der Rückstand wird mit 300 ml Essigester aufgenommen, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und wie üblich aufgearbeitet.Yield: 2.74 g (83.8% of theory) Melting point: 94-950 NMR spectrum: 0.91 ppm Sg 3 H 18-CH3 3.49 ppm Sg 3 H methoxy groups in 3.55 ppm sg 3 H 'of the side chain 3.77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4, o6 ppm Sg 1 H 17β-OH 5.77 ppm Sg 1 H vinyl proton in the Side chain 6.68 ppm Mu 2 H 7.19 ppm Mu 1 H) aromatic IR spectrum tKBr): 3520 cm-1 OH 1612 "Aromat 1576 Aromat 1504" Aromat UV-Sepctrum (CH2Cl2): max = 283 nm E. = 1500 (shoulder) # max = 278 nm # = 2200 max = 268 nm E = 400 # max = 237 nm # = 3750 optical rotation (c = 1.945 g / 100 ml CHCl3): at 578 nm [α] = + 51.14 ° 546 nm = +58.610 436 nm = + 100.77 ° 405 nm = + 123.91 ° Mass spectrum: (Molar mass) 372 m / e (M + - H20) 354 m / e (M + - methanol) 340 rn / e (Mf -2CH3O.) 310 (M + - side chain) 284 Elemental analysis: C23H3204 (M = 372.5) calcd. C: 74.16% found. C: 74.27% H: 8.66% H: 8.64% 3rd enol ether cleavage at 3-methoxy-17β-hydroxy-17α-trans-1,2-dimethoxyvinyl-oestra-1,3,5 (10) -trien (III / 2) Dissolve 2.5 g of III / 2 in 90 ml of ethanol and add 1 ml of concentrated solution with stirring Hydrochloric acid and 9 ml of water. This solution is gently refluxed for 30 minutes. The solvent is then largely stripped off under reduced pressure. Of the The residue is taken up with 300 ml of ethyl acetate, with saturated sodium bicarbonate solution neutralized and worked up as usual.

Die Reinigung erfolgt durch präparative Schichtchromatographie (Cyclohexan/Essigester = 5 : 1; 3 x entwickelt). The purification is carried out by preparative layer chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1; 3 times developed).

Es wurden erhalten 943 mg (41,3 % d.Th.) Z-3-Methoxy-17-(methoxy-ormyl-methyliden)-östra-135(1oS trien (IV). 943 mg (41.3% of theory) of Z-3-methoxy-17- (methoxy-ormyl-methylidene) -östra-135 (1oS trien (IV).

Schmp.: 1310 NMR-Spektrum: 0.98 ppm Sg 3 H 18 CH3 3,67 ppm Sg 3 H Methoxygruppe in der Seitenkette 3,77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 6,68 ppm Mu 2 H ) Aromat 7,18 ppm Mu 1 H 9,70 ppm Sg 1 H Aldehyd IR-Spektrum (KBr): 1679 cm 1 Aldehyd-Carbonyl 1612 " Aromat 1576 " " 1500 " " UV-Spektrum (CH2Cl2): # max = 282 nm # = 6400 # max = 269 nm # = 1500 N max = 252 nm #= 7000 max = 236 nm #= 5300 Optische Drehung (c = 2,19 g/100 ml CHCl3): bei 578 nm r« ] = +117,35° 546 nm = +140,180 436 nm = +358,45° 405 nm = +612,330 Massenspektrum: M+ (Molmasse) 340 m/e (M+ - CH3.) 325 Elementaranalyse: C22H28O3 (M=340,4) ber. C: 77,61 % gef. C: 77,71 % H: 8,29 y H: 8,18 % 4. Z-3-Methoxy-17-(1-methoxy-2-hydroxy-äthyliden)-östra-1,3,5 (10)-trien (V) Zu einer Suspension von 150 mg Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml absolutem Äther tropft man bei -40° alter Rühren innerhalb von 10 Min. eine Lösung von 1,5 g IV in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man läßt das Reaktionsgemisch weitere 20 Min. bei dieser Temperatur rühren, zersetzt dann überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit Wasser und säuert mit 10 %iger Schwefelsäure schwach an. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird mit 300 ml Essigester aufgenommen und wie Ublich aufgearbeitet. Es resultiert ein farbloses bl, welches beim Anspritzen mit Ather durchkristallisiert.M.p .: 1310 NMR spectrum: 0.98 ppm Sg 3 H 18 CH3 3.67 ppm Sg 3 H Methoxy group in the side chain 3.77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 6.68 ppm Mu 2 H) aromatic 7.18 ppm Mu 1 H 9.70 ppm Sg 1 H aldehyde IR spectrum (KBr): 1679 cm -1 aldehyde carbonyl 1612 "Aromat 1576" "1500" "UV spectrum (CH2Cl2): # max = 282 nm # = 6400 # max = 269 nm # = 1500 N max = 252 nm # = 7000 max = 236 nm # = 5300 optical rotation (c = 2.19 g / 100 ml CHCl3): at 578 nm r «] = + 117.35 ° 546 nm = +140.180 436 nm = + 358.45 ° 405 nm = +612.330 mass spectrum: M + (molar mass) 340 m / e (M + - CH3.) 325 Elemental analysis: C22H28O3 (M = 340.4) calcd. C: 77.61% found. C: 77.71% H: 8.29 y H: 8.18% 4. Z-3-Methoxy-17- (1-methoxy-2-hydroxy-ethylidene) -estra-1,3,5 (10) -triene (V) To a suspension of 150 mg of lithium aluminum hydride in 20 ml of absolute A solution of 1.5 is added dropwise to ether with stirring at -40 ° over the course of 10 minutes g IV in 20 ml of absolute tetrahydrofuran. The reaction mixture is left for a further 20 Stir at this temperature for min., Then decomposes excess lithium aluminum hydride carefully with water and weakly acidified with 10% sulfuric acid. After this Warming to room temperature is taken up with 300 ml of ethyl acetate and as usual worked up. The result is a colorless bl, which when sprayed with ether crystallized through.

Ausbeute: 1,5 g (100 % d. Th.) Schmp.: 104 - 1050 NMR-Spektrum: 0,91 ppm Sg 3 H 18-CH 3 3,56 ppm Sg 3 H Methoxygruppe In der Seitenkette 3,77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4,21 ppm Du J=1,5Hz 2H -CH2OH (Seitenkette) 6,69 ppm Mu 2 R ) Aromat 7,22 ppm Mu 1 H IR-Spektrum (KBr): 3430 cm 1 OH 1614 " Aromat 1577 " " 1506 " " UV-Spektrum (CH2Cl2): # max = 286 nm #= 1400 (Schulter) # max = 279 nm #= 2100 # max = 269 nm # = 350 # max = 237 nm t= 3100 Optische Drehung (c = 1,09 g/100 ml CHCl3): bei 578 nm rcb7 = +50,460 546 nm = +57,800 436 nm =+103,67° 405 nm =+132,11° 364 nm =+197,25° Massenspektrum: (Molmasse) 342 m/e (M+ - Methanol) 310 m/e (M+ - CH3OH -CH3.) 295 Elementaranalyse: C22H30O3 (M=342,5) ber. C: 77,15 % gef. C: 77,15 % H: 8,83 X H: 8,77 ffi 5. 3- Methoxy-17α-hydroxyacetyl-östra-1,3,5(10)-trien (I) Man löst 500 mg V und 700 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol. Dazu gibt man 3 ml Wasser und erhitzt eine Stunde unter schwachem Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel größtenteils abgezogen, der Rückstand mit 300 ml Essigester aufgenommen und die Oxalsäure mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung herausgewaschen. Anschließend wird wie üblich aufgearbeitet. Der anfallende Feststoff wird aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert. Yield: 1.5 g (100% of theory) mp: 104-1050 NMR spectrum: 0.91 ppm Sg 3 H 18-CH 3 3.56 ppm Sg 3 H methoxy group In the side chain 3.77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4.21 ppm Du J = 1.5Hz 2H -CH2OH (side chain) 6.69 ppm Mu 2 R) aromatic 7.22 ppm Mu 1 H IR spectrum (KBr): 3430 cm 1 OH 1614 "Aromat 1577" "1506" " UV spectrum (CH2Cl2): # max = 286 nm # = 1400 (shoulder) # max = 279 nm # = 2100 # max = 269 nm # = 350 # max = 237 nm t = 3100 Optical rotation (c = 1.09 g / 100 ml CHCl3): at 578 nm rcb7 = +50.460 546 nm = +57.800 436 nm = + 103.67 ° 405 nm = + 132.11 ° 364 nm = + 197.25 ° Mass spectrum: (molar mass) 342 m / e (M + - methanol) 310 m / e (M + - CH3OH -CH3.) 295 Elemental analysis: C22H30O3 (M = 342.5) calcd. C: 77.15% found. C: 77.15% H: 8.83 X H: 8.77 ffi 5. 3-Methoxy-17α-hydroxyacetyl-oestra-1,3,5 (10) -triene (I) One dissolves 500 mg V and 700 mg oxalic acid in 50 ml methanol. Add 3 ml of water and heat one hour under gentle reflux. After that, the solvent will mostly be drawn off, the residue taken up with 300 ml of ethyl acetate and the oxalic acid with Washed out saturated sodium bicarbonate solution. Then as usual worked up. The resulting solid is recrystallized from methylene chloride / ether.

Ausbeute: 456 mg (96,2 % d. Th.) Schmp.: 126 - 1270 NMR-Spektrum: 0,68 ppm Sg 3 H 18-CH3 3,26 ppm Mu 1 H 17-H 3,76 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4,22 ppm Mu 2 H -CH2-OH (Seitenkette) 6,68 ppm Mu 2 H ) Aromat 7,19 ppm Mu 1 H IR-Spektrum(KBr): 3380 cm 1 OH 1693 " Carbonyl 1610 " Aromat 1579 " " 1503 " " UV-Spektrum (CH2Cl2): # max = 286 nm # = 1600 # max = 280 nm # = 2000 # max = 269 nm £= 300 # max = 237 nm # = 3100 Optische Drehung (c = 0,925 g/100 ml CHCl3): bei 578 nm [α] = + 129,73° 546 nm = + 150,27° 436 nm = + 291,890 405 nm = + 381,620 364 nm = + 587,030 Massenspektrum: (Molmasse) 328 m/e (M+ - H2O) 310 m/e (M+ - OCH3.) 297 + m/e (;M - Seitenkette) 269 Elementaranalyse: C21H28O3 (M=328,4) ber. C: 76,79 % gef. C: 76,85 % H: 8,59 % H: 8,50 % 6. 3-Methoxy-17α-hydroxy-17ß-hydroxyacetyl-östra-1,3,5(10)-trien (I) 350 mg V werden in 20 ml CHCl3 gelöst und auf 0° abgekühlt. Dazu tropft man sehr schnell eine vorher auf 0° temperierte Lösung von 350 mg m-Chlor-perbenzoesäure in 15 ml CHCl3, läßt weitere 30 Sec. rühren und neutralisiert dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Essigester aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet. Das anfallende zähe gelbe Ol, welches laut Dünnschichtchromatogramm ein sehr polares Produkt enthält, kann mittels präparativer Schichtchromatographie (Cyclohexan/ Essigester = 5 : 2, 3 x entwickelt) gereinigt und aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert werden.Yield: 456 mg (96.2% of theory) mp: 126-1270 NMR spectrum: 0.68 ppm Sg 3 H 18-CH3 3.26 ppm Mu 1 H 17-H 3.76 ppm Sg 3 H 3-OCH3 4.22 ppm Mu 2 H -CH2-OH (side chain) 6.68 ppm Mu 2 H) aromatic 7.19 ppm Mu 1 H IR spectrum (KBr): 3380 cm 1 OH 1693 "Carbonyl 1610" Aromat 1579 "" 1503 "" UV spectrum (CH2Cl2): # max = 286 nm # = 1600 # max = 280 nm # = 2000 # max = 269 nm £ = 300 # max = 237 nm # = 3100 Optical rotation (c = 0.925 g / 100 ml CHCl3): at 578 nm [α] = + 129.73 ° 546 nm = + 150.27 ° 436 nm = + 291.890 405 nm = + 381.620 364 nm = + 587.030 Mass spectrum: (Molar mass) 328 m / e (M + - H2O) 310 m / e (M + - OCH3.) 297 + m / e (; M - side chain) 269 Elemental analysis: C21H28O3 (M = 328.4) calcd. C: 76.79 % found C: 76.85% H: 8.59% H: 8.50% 6. 3-Methoxy-17α-hydroxy-17β-hydroxyacetyl-oestra-1,3,5 (10) -triene (I) 350 mg V are dissolved in 20 ml CHCl3 and cooled to 0 °. To do this, one drips very quickly a solution of 350 mg of m-chloroperbenzoic acid previously tempered to 0 ° in 15 ml CHCl3, leaves a further 30 sec. stir and then neutralize with saturated Sodium bicarbonate solution. The reaction mixture is taken up with 300 ml of ethyl acetate and worked up as usual. The resulting viscous yellow oil, which according to thin-layer chromatogram contains a very polar product can be determined by means of preparative layer chromatography (Cyclohexane / ethyl acetate = 5: 2, developed 3 times) and purified from methylene chloride / ether be recrystallized.

Ausbeute: 183 mg (52,3 ffi d. Th.) Schmp.: 1420 NMR-Spektrum: 0,70 ppm Sg 3 H 18-CH 3 3,77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 6,68 ppm Mu 2 H ) Aromat 7,18 ppm Mu 1 H IR-Spektrum (KBr): 3380 cm 1 OH 1693 " Carbonyl 1610 " Aromat 1579 " " 1503 " " UV-Spektrum (CH2Cl2): max = 286 nm # = 1600 max = 280 nm # = 2000 max = 269 nm # = 300 max = 237 nm t= 3100 Optische Drehung (c = 0,925 g/100 ml CHCl3): bei 578 nm [α] = +129,73° 546 nm = +150,27° 436 nm = +291,89° 405 nm = +381,62° 364 nm = +587,030 Massenspektrum: (Molmasse) 328 m/e (M+ - H20) 310 m/e (M+ - OCH3#) 297 m/e (M+ - Seitenkette) 269 Elementaranalyse: C21H28O3 (M=328,4) ber. C: 76,79 % gef. C: 76,85 % H: 8,59 % H: 8,50 % Yield: 183 mg (52.3 ffi of theory) mp: 1420 NMR spectrum: 0.70 ppm Sg 3 H 18-CH 3 3.77 ppm Sg 3 H 3-OCH3 6.68 ppm Mu 2 H) aromatic 7.18 ppm Mu 1 H IR spectrum (KBr): 3380 cm 1 OH 1693 "Carbonyl 1610" aromatic 1579 "" 1503 "" UV spectrum (CH2Cl2): max = 286 nm # = 1600 max = 280 nm # = 2000 max = 269 nm # = 300 max = 237 nm t = 3100 Optical rotation (c = 0.925 g / 100 ml CHCl3): at 578 nm [α] = + 129.73 ° 546 nm = + 150.27 ° 436 nm = + 291.89 ° 405 nm = + 381.62 ° 364 nm = +587.030 mass spectrum: (molar mass) 328 m / e (M + - H20) 310 m / e (M + - OCH3 #) 297 m / e (M + - side chain) 269 Elemental analysis: C21H28O3 (M = 328.4) calcd. C: 76.79 % found C: 76.85% H: 8.59% H: 8.50%

Claims

Claims 1. Compounds of the formula Ia or Ib in which: X is a hydroxy, an -O-acyl or -O-alkyl group each having 1-5 carbon atoms or the O-tetrahydropyranyl group, and Y is hydrogen, or X and Y together are oxygen or a ketal group of the formula where Alk is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, Z is hydrogen or the methyl group R1, hydrogen, f or the methyl group, and R2 is hydrogen or the α-hydroxyl group, and in which double bonds in positions 1 (2), 4 (5), 5 (6) or 9 (11) can be present.

2. Process for the preparation of compounds of the formula Ia or

Ib, characterized in that a) a 17-ketosteroid of the formula IIa or IIb in which R1, X, Y and Z have the meaning given for formula I a or I b, with dialkyloxyvinyllithium to form a 17β-hydroxy-17α-trans-1,2-dialkoxyvinylsteroid of the formula III a or III b in which X, Y, R and Z have the meaning given above and Alk is an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms to set, b) the compound obtained by treatment with a mineral acid in aqueous-alcoholic solution to form a 17-alkoxyformyl methylidene steroid of the formula IV a or IV b in which R1, Alk, X, Y and Z have the meaning given above, reacts, c) the compound of the formula IV a or Iv b obtained is reduced to a compound of the formula V a or V b in which R1, Alk, X, Y and Z have the meanings given above) and the compound of the formula V a or V b d1) obtained is either treated with a percarboxylic acid in inert solvents, a compound of the formula I a or I b , in which R² is a hydroxyl group, is formed, or d2) is converted into a compound of the formula I a or I b, in which R is a hydrogen atom, by cleavage of the enol ether.