DE869069C

DE869069C - Process for the preparation of aromatic compounds of the oestran series in ring A

Info

Publication number: DE869069C
Application number: DESCH2404D
Authority: DE
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1938-07-31
Filing date: 1938-07-31
Publication date: 1953-03-02

Description

Verfahren zur Darstellung von im Ring A aromatischen Verbindungen der Oestranreihe Es wurde gefunden, daß man zu im Ring A aromatischen Verbindungen der Oestranreihe gelangt, wenn man im Ring A zweifach ungesättigte 3-Ketone von Steroiden partiell zu d h 2-ungesättigten Verbindungen hydriert, diese der Einwirkung aromatisierender Mittel unterwirft und die etwa am Kohlenstoffatom 17 vorhandene Seitenkette abspaltet bzw. durch Sauerstoff ersetzt.Process for the preparation of aromatic compounds in ring A. der Oestranlinie It has been found that aromatic compounds are formed in ring A. the oestran series arrives if one contains in the ring A doubly unsaturated 3-ketones of Steroids partially hydrogenated to d h 2-unsaturated compounds, these of the action subjecting agents to flavoring and those present approximately at carbon atom 17 Side chain split off or replaced by oxygen.

Als Ausgangsstoffe können entsprechende zweifach ungesättigte 3-Ketone von Sterinen, Gallensäuren, Pregnan- und Androstanverbindungen u. dgl. m. dienen. Solche Ausgangsstoffe sind z. B. erhältlich nach dem Verfahren des Patents 722 943. Die partielle Hydrierung erfolgt zweckmäßig mit milde wirkenden bzw. wenig aktiven oder teilweise vergifteten Katalysatoren und vorzugsweise im neutralen Medium.Corresponding diunsaturated 3-ketones of sterols, bile acids, pregnane and androstane compounds and the like can serve as starting materials. Such starting materials are z. B. obtainable by the process of patent 722 943. The partial hydrogenation is expediently carried out with mildly acting or less active or partially poisoned catalysts and preferably in a neutral medium.

So gelangt man z. B. zu einer neuen Verbindung, wenn man erfindungsgemäß das d 1, 2; 4, 5-Cholestadienon-3 partiell hydriert. Zu diesem Zweck verwendet man einen milde wirkenden Nickelkatalysator und bricht die Hydrierung nach Aufnahme von etwas mehr als z Mol Wasserstoff ab. Aus dem Reaktionsgemisch läßt sich dann das d h 2-Koprostenon-3 gewinnen. Daneben könnten auch geringe Mengen d4, 5-Cholestenon gewonnen werden. Die erhaltenen im Ring A einfach ungesättigten 41> 2-Steroidketone werden in Verbindungen übergeführt, in denen der Ring A aromatisiert ist.So you get z. B. to a new compound if you according to the invention das d 1, 2; 4,5-Cholestadienone-3 partially hydrogenated. For this purpose one uses a mild nickel catalyst and breaks the hydrogenation after ingestion from a little more than z moles of hydrogen. From the reaction mixture can then win the d h 2-coprostenone-3. In addition, small amounts of d4, 5-cholestenone could also be used be won. The monounsaturated in ring A obtained 41> 2-steroid ketones are converted into compounds in which ring A aromatizes is.

Die Aromatisierung erfolgt z. B. durch thermische Behandlung, wie durch Erhitzen auf höhereTemperatur von 25o bis 300° und darüber. Das Erhitzen wird vorteilhaft in Gegenwart von hochsiedenden Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch unter Druck, und in einer Atmosphäre indifferenter Gase, wie Stickstoff und anderer, durchgeführt. Um diebestenAromatisierungswirkungen herauszufinden, geht man zweckmäßig so vor, daß man die Reaktion in einer -geschlossenen Apparatur unter Kohlensäure durchführt und durch langsames Steigern der Temperatur diejenige Temperatur feststellt, bei der sich in der angeschlossenen Glasbürette über 5o11/oiger Kalilauge Methangas ansammelt. Es ist zweckmäßig, diese Temperatur während der ganzen Reaktionsdauer einzuhalten, um unnötiges Überhitzen und damit Zersetzung der Ausgangs- und Reaktionsprodukte zu vermeiden. Das Ende der Reaktion ist sofort am Aufhören der Methanentwicklung zu erkennen. Je nach den Ausgangsmaterialien kann die Höhe der Temperatur und auch die Erhitzungsdauer sehr verschieden sein. So kann die Reaktionsdauer wenige Minuten bis mehrere Stunden betragen.The aromatization takes place z. B. by thermal treatment, such as by heating to a higher temperature of 25o to 300 ° and above. The heating will advantageously in the presence of high-boiling solvents, optionally also under Pressure, and in an atmosphere of inert gases such as nitrogen and others. In order to find out the best aromatization effects, it is advisable to proceed as follows: that the reaction is carried out in a closed apparatus under carbonic acid and by slowly increasing the temperature determines that temperature at which is in the connected glass burette over 5o11 / o potassium hydroxide methane gas accumulates. It is advisable to keep this temperature during the entire duration of the reaction to be observed in order to avoid unnecessary overheating and thus decomposition of the starting and reaction products to avoid. The end of the reaction is immediately when the evolution of methane ceases to recognize. Depending on the starting materials, the level of temperature can be as well the heating time can be very different. So the reaction time can be a few minutes to several hours.

Man kann die gewünschte Aromatisierung äuch z. B. durch Einwirkung von überhitztem Wasserdampf oder Quecksilberdampf von etwa 30o° bewirken.You can also use the desired aromatization z. B. by action caused by superheated water vapor or mercury vapor of around 30o °.

In manchen Fällen ist es empfehlenswert, die feingepulverte bzw. in einem geeigneten hochsiedenden Medium gelöste Substanz in auf etwa 30o° erhitzte Flüssigkeiten oder. Schmelzen organischer bzw. anorganischer Stoffe einzurühren bzw. einzutropfen. Hierdurch soll unter anderem bewirkt werden, daß der zu aromatisierende Stoff plötzlich auf die zur Methylabspaltung erforderliche Temperatur erhitzt wird, so daß die Aromatisierungsreaktion quantitativ gegenüber anderen Reaktionen, wie Doppelbindungsverschiebungen, die schon bei niedrigerer Temperatur stattfinden können, in den Vordergrund treten kann.In some cases it is advisable to use the finely powdered or in dissolved substance in a suitable high-boiling medium heated to about 30o ° Liquids or. Stir in melts of organic or inorganic substances or to drop in. This is intended, among other things, that the to be flavored Substance is suddenly heated to the temperature required to split off methyl, so that the aromatization reaction is quantitative compared to other reactions such as Double bond shifts, which can take place even at a lower temperature, can come to the fore.

Schließlich kann man die Aromatisierungsreaktion auch in Anwesenheit von Katalysatoren, die die Methanabspaltung befördern, z. B. Metallen, wie Palladium, Platin, Nickel, Kupfer u. dgl., Metalloiden, z. B. Selen, Schwefel, Oxyden, z. B: Siliciumoxyd, Aluminiumoxydu. dgl.,Borsäureanhydridoderanderen Verbindungen, die Bor enthalten, vornehmen. Auch das Erhitzen der Ausgangsmaterialien in Gegenwart von Schwermetallsalzen führt zum Ziel.Finally, the aromatization reaction can also be carried out in the presence of catalysts that promote the elimination of methane, e.g. B. metals such as palladium, Platinum, nickel, copper and the like, metalloids, e.g. B. selenium, sulfur, oxides, e.g. B: Silicon oxide, aluminum oxide, etc. the like, boric anhydride or other compounds which Contain boron. Also heating the starting materials in the presence of heavy metal salts leads to the goal.

An Stelle von A', 2; 4, s_Cholestadienon-3 kann man auch andere im Ring A zweifach ungesättigte Ketone der Sterin-Reihe, z. B. d 1> 2; 4> s-Androstadiendion-3, 17, A', 2; 4, s-Androstadienon-3-oi-r7 und andere mehr, verwenden. Verbindungen, die am Kohlenstoffatom 17 noch eine Seitenkette enthalten, werden zweckmäßig der Einwirkung von Mittehe unterworfen, durch die diese Seitenkette abgespalten wird. Abgesehen von der in den Beispielen hierfür benutzten Chromsäure, die besonders gute Ausbeuten liefert, kann man auch andere Oxydationsmittel verwenden, wie Kaliumpermanganat u. dgl. Man kann auch in der Seitenkette carboxylierte Verbindungen dieser Reihe einem systematischen Abbau nach Hofmann, Curtius od. dgl., unterwerfen, wie dies an sich in der Steroidchemie dem Fachmann bekannt ist.Instead of A ', 2; 4, s_Cholestadienon-3, you can also use other doubly unsaturated ketones of the sterol series in ring A, e.g. B. d 1>2;4> s-andro stadiene-3, 17, A ', 2; 4, s-androstadienone-3-oi-r7 and others more. Compounds which still contain a side chain at carbon atom 17 are expediently subjected to the action of Mittehe, by means of which this side chain is split off. Apart from the chromic acid used for this purpose in the examples, which gives particularly good yields, other oxidizing agents can also be used, such as potassium permanganate and the like. , as is known per se in steroid chemistry to the person skilled in the art.

Erfindungsgemäß gelingt es also, physiologisch wertlose Verbindungen der Koprostanreihe in oestrogen wirksame Stoffe der Oestranreihe mit aromatischem Ring A umzuwandeln. Es wird eine bisher nicht verwertbare Gruppe von Stoffen der Steroidreihe der praktischen Verwertung zugänglich gemacht.According to the invention it is thus possible to obtain physiologically worthless compounds the coprostane series in estrogenic substances of the estran series with aromatic To convert ring A. It becomes a previously unusable group of substances from Series of steroids made available for practical use.

Zwar hat schon Inhoffen, Naturwissenschaften,, Bd. 25, 1937, S. i25 bis 126, aus Dibromandrostandion durch Bromwasserstoffabspaltung und anschließende Methanabspaltung einen aromatischen Stoff mit phenolischen Eigenschaften, das Isoequilin, gewinnen können. Dieser Stoff trägt jedoch noch eine Doppelbindung im Ring B, und seine für eine Equilinverbindung ungewöhnlich hohe Grenzdosis der oestrogenen Wirkung liegt bei etwa 50,y. Demgegenüber werden aber erfindungsgemäß Stoffe erhalten, die nur im Ring A Doppelbindungen enthalten und deren Grenzdosis der oestrogenen Wirkung bei io bis 157 ermittelt wurde. Beispiel i Eine Lösung von 2o g d 1> 2; -1> kCholestadienon-3 in 400 ccm Alkohol wurde mit 5 g reduziertem Nickelkatalysator (nach R u p e) und Wasserstoff geschüttelt und die Hydrierung nach Aufnahme. von 1440 ccm Wasserstoff (25',758,5 mm Hg), entsprechend 1, 13M01, unterbrochen. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung wurde eingedampft und das erhaltene COl in einer Porzellanschale mit wenig Alkohol so lange verrührt, bis die Lösung zu einem dicken Brei kristallisiert war. Die kristalline Masse wurde abgesaugt und mit kaltem Alkohol gewaschen; Rohausbeute ii g vom F. = 66 bis 76°. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus wenig Alkohol wurden 2,5 g lange flache Blättchen vom F. = 78 bis 8o° erhalten; Mischschmelzpunkt mit Cholestanon 63°.Inhoffen, Naturwissenschaften ,, Vol. 25, 1937, pp. 25 to 126, was able to obtain an aromatic substance with phenolic properties, isoequiline, from dibromandrostandion by splitting off hydrogen bromide and then splitting off methane. However, this substance still has a double bond in ring B, and its limit dose for the estrogenic effect, which is unusually high for an equilin compound, is around 50%. In contrast, according to the invention, substances are obtained which contain double bonds only in ring A and whose limit dose of the estrogenic effect was determined to be 10 to 157. Example i A solution of 2o gd 1>2;-1> kCholestadienon-3 in 400 cc of alcohol was shaken with 5 g of reduced nickel catalyst (according to R upe) and hydrogen and the hydrogenation after absorption. of 1440 cc hydrogen (25 ', 758.5 mm Hg), corresponding to 1, 13M01, interrupted. The solution filtered off from the catalyst was evaporated and the COl obtained was stirred with a little alcohol in a porcelain dish until the solution had crystallized into a thick paste. The crystalline mass was filtered off with suction and washed with cold alcohol; Crude yield ii g from F. = 66 to 76 °. After three recrystallization from a little alcohol, 2.5 g long flat leaves with a melting point of 78 to 80 ° were obtained; Mixed melting point with cholestanone 63 °.

Nach weiterem dreimaligem Umkristallisieren schmolz das 41> 2-Koprostenon-3 bei 81,5 bis 83°, (a) Aus D + den 64,6° Mutterlaugen (in Chloroform). des Rohkristalhsats, die mit dem Waschalkohol vereinigt werden, lassen sich nach einigem Stehen noch weitere 6 g A', 2-Koprostenon-3 gewinnen, die ebenfalls bei 66 bis 76° schmelzen. Diese Rohkristallisate sind ohne weitere Reinigung für die weitere Verarbeitung geeignet.After three more recrystallizations, the 41> 2-coprostenone-3 melted at 81.5 to 83 °, (a) From D + the 64.6 ° mother liquors (in chloroform). of the raw crystals, which are combined with the washing alcohol, a further 6 g of A ', 2-coprostenone-3, which also melt at 66 to 76 °, can be obtained after standing for a while. These raw crystals are suitable for further processing without further purification.

Eine Lösung des Koprostenons (F. = 79,5 bis 81°) in Methanol wurde mit einer Lösung von Semicarbezidacetat in Methanol versetzt und unter Rück-Ruß gekocht; das abgeschiedene Semicarbazon wurde mehrfach aus Benzolalkohol umkristal_isiert: leine Nadeln vom F. = 207°. , I g d 1, 2-Koprostenon-3 wird üi einem Kolben unter Kohlendioxyd auf 30o bis 31o° erhitzt, bis die Methanabspaltung beendet ist. Das Erhitzungsprodukt wird in Äther gelöst und die Lösung dreimal mit 5 °/o Kalilauge und einmal mit Wasser ausgeschüttelt, wodurch die phenolischen Anteile herausgeholt werden. Die alkalischwäßrigen Auszüge werden nunmehr mit Salzsäure angesäuert und die sauren Anteile in Äther aufgenommen. Das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl wird zur weiteren Reinigung im Hochvakuum bei igo bis 2i0° und 0,0004 mm Hg destilliert, wobei das aromatisierte Produkt als helles Öl erhalten wird.A solution of the coprostenone (mp = 79.5 to 81 °) in methanol was mixed with a solution of semicarbezidacetat in methanol and boiled under re-soot; the deposited semicarbazone was recrystallized several times from benzene alcohol: leash needles of F. = 207 °. , I gd 1, 2-coprostenone-3 is heated in a flask under carbon dioxide to 30o to 31o ° until the elimination of methane is complete. The heating product is dissolved in ether and the solution is extracted three times with 5% potassium hydroxide solution and once with water, whereby the phenolic components are extracted. The aqueous alkaline extracts are now acidified with hydrochloric acid and the acidic components are taken up in ether. The oil obtained after evaporation of the ether is distilled for further purification in a high vacuum at igo to 20 ° and 0.0004 mm Hg, the aromatized product being obtained as a pale oil.

o,1 g dieses phenolischen Produktes wird acetyliert, in 5 ccm Essigsäure gelöst und in bekannter Weise oxydiert, z. B. durch Zusatz einer Lösung von o,6 g Chromtrioxyd in wenig Wasser und Essigsäure. Nach einstündigem Erwärmen der Mischung auf dem Wasserbad wird das Reaktionsprodukt nach Zusatz von Wasser mit Äther ausgeschüttelt. Aus der ätherischen Lösung werden die gebildeten Säuren durch Ausschütteln mit Natriumbicarbonatlösung entfernt. Das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Oxydationsprodukt wird zwecks weiterer Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei es als helles Öl erhalten wird und nach bekannten Methoden weiter gereinigt werden kann; es weist die gleichen physiologischen Eigenschaften auf wie das Oestron.0.1 g of this phenolic product is acetylated in 5 cc of acetic acid dissolved and oxidized in a known manner, e.g. B. by adding a solution of o, 6 g chromium trioxide in a little water and acetic acid. After heating the mixture for an hour After adding water, the reaction product is extracted with ether on a water bath. The acids formed are extracted from the ethereal solution by shaking it out with sodium bicarbonate solution removed. The oxidation product obtained after evaporation of the ether is used for the purpose distilled further purification in a high vacuum, whereby it is obtained as a pale oil and can be further purified by known methods; it has the same physiological properties like the oestron.

Beispiel 2 Eine Lösung von 2 g 41, z; 4, s-Androstadien-oi-i7-on-3 in 40 ccm Alkohol wird in Gegenwart von 0,5 g frisch reduziertem Nickelkatalysator mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von i,1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Es hinterbleibt das 41, 2-17-Oxy-ätio-cholenon-3 als ein helles Öl in einer Ausbeute von 2 g.Example 2 A solution of 2 g of 41, e.g. 4, s-Androstadien-oi-i7-one-3 in 40 cc of alcohol is shaken with hydrogen in the presence of 0.5 g of freshly reduced nickel catalyst. After i, 1 mol of hydrogen has been taken up, the hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the solution is evaporated. The 41,2-17-oxy-etio-cholenon-3 remains as a pale oil in a yield of 2 g.

Dieses wird, in 3 ccm Dekahydronaphthalin gelöst, im Einschlußrohr 11/2 Stunden auf 35o° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen in einem Gemisch von Äther und Chloroform gelöst, die Lösung mit 5 °/oiger Kalilauge zur Aufnahme der sauren Anteile durchgeschüttelt. Nun wird die Alkalilösung mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther ausgezogen. DieÄtherlösung hinterläßt nach Waschen und Trocknen beim Eindampfen ein gelbgefärbtes Öl, das im Allen-Doisy-Test an der kastrierten weiblichen Ratte mit 15 bis -2o g y gut oestrogen wirksam ist. Ausbeute io bis 15 mg.This, dissolved in 3 cc of decahydronaphthalene, is heated to 350 ° for 11/2 hours in the containment tube. After cooling, the reaction mixture is dissolved in a mixture of ether and chloroform, and the solution is shaken with 5% strength potassium hydroxide to absorb the acidic components. Now the alkali solution is acidified with sulfuric acid and extracted with ether. After washing and drying, the ether solution leaves a yellow-colored oil on evaporation, which in the Allen-Doisy test on the castrated female rat has a good oestrogenic effect of 15 to -2o gy. Yield 10 to 15 mg.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of aromatic in ring A. Compounds of the oestran series, characterized in that one in the ring A twice unsaturated 3-ketones from steroids to d 1, 2-unsaturated compounds partially hydrogenated, these subjected to the action of flavoring agents and those on the carbon atom 17 splitting off any existing side chain or replacing it with oxygen. z. procedure according to claim i, characterized in that one 41> 2; 4,5-cholestadienone-3 as Starting material used. 3. The method according to claim i and 2, characterized in that that one hydrogenates in a neutral medium. q .. The method according to claim i to 3, characterized characterized in that the partial hydrogenation is mild in the presence of hydrogen acting catalysts, e.g. B. nickel, performs. Attached Liebig's pamphlets Annalen der Chemie Vol. 53 [, p. 22ff .; Reports German chem. Ges. Vol. 68, p. 2ogi bis 2094; Natural Sciences Vol. 25, p. 125 and i26.