Verfahren zur Darstellung von tertiären Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung von tertiären
Alkoholen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe, in denen, sich die tertiäre
Alkoholgruppe im Cyclopentanoring befindet. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht
darin, daB man auf gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe,
die in ihrem Cyclopentanoring eine Ketogruppe enthalten, in Gegenwart von Alkalimetall,
wie Natrium, Lithium usw., oder Alkalimetallverbindungen, wie Alkaliamiden, Alkoholaten
u. dgl., Acetylen bzw. substituierte Acetylene einwirken läßt. Als Ausgangsmaterialien
für das vorliegende Verfahren kommen z. B. in Betracht: Die Follikelhormone östron,
Equilin und Equilenin, Androsteron, Dehydroandrosteron, ihre Isomeren und andere
Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen. Statt Acetylen kann man sich auch
substituierter Acetylene bedienen. Man erhält dann tertiäre Alkohole mit einer entsprechend
längeren Seitenkette. Die Erfindung wird an Hand folgender Formelbilder, welche
die Umwandlung von Follikelhormon in Äthinyldihydrofollikelhormon wiedergeben, beispielsweise
veranschaulicht.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte zeichnen sich entweder
durch eine hohe physiologischeWirksamkeit aus, die diejenige des Ausgangsproduktes
in vielen Fällen um ein Beträchtliches übersteigt, oder sie können als Zwischenprodukte
für die Herstellung anderer physiologisch wertvoller Verbindungen dienen. Für die
praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen folgende Ausführungsbeispiele-als
Anleitung: Beispiel i i g Follikelhormonacetat wird in ioo ccm absolutem Äther gelöst
und mit einem Überschuß an Natriumamid (berechnet auf i Mol) zur Umsetzung gebracht.
Darauf leitet man in die ätherische Lösung während mehrerer Stunden Acetylen ein,
bis keine Aufnahme mehr erfolgt. Dann wird das Reaktionsprodukt mit Wasser zersetzt
und die erhaltene Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen Lösung
wird das nicht umgesetzte, noch ketogruppenhaltige Aus-. gangsmaterial mit Hilfe
von Ketonreagenzien zur Abscheidung gebracht. Das verbleibende Äthinyldihydrofollikelhormonacetat
wird in einer Ausbeute von etwa 30 mg erhalten. Beispiel 2 i g Androsteron
wird in derselben Weise, wie im Beispiel i angegeben, mit Acetylen in Gegenwart
von Natriumamid zur Umsetzung gebracht. Bei der analog dem Beispiel i durchgeführtenAufarbeitung
erhält man dann das Äthinylandrostandiol in einer Ausbeute von etwa 25 mg. Beispiel
3 ioo g einer benzolischen Natriumamidsuspension, die 0,79 Natriumamid enthält,
werden mit einer Lösung von 5 g Dehydroandrosteronacetat versetzt. Unter Rühren
wird dann bei Zimmertemperatur so lange Acetylen eingeleitet, bis die der Theorie
entsprechende Menge Ammoniak entwickelt ist, was nach etwa 42 Stunden der Fall ist.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt und mit Schwefelsäure angesäuert;
darauf wird die Benzolschicht abgehoben, mit Wasser gewaschen, filtriert und im
Vakuum zur Trockne verdampft. Man erhält etwa 5,6 g eines größtenteils kristallinen
Rückstandes.Process for the preparation of tertiary alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series. The present invention relates to a process for the preparation of tertiary alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series in which the tertiary alcohol group is located in the cyclopentano ring. The process according to the invention consists in that, on saturated or unsaturated compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series which contain a keto group in their cyclopentano ring, in the presence of an alkali metal, such as sodium, lithium, etc., or alkali metal compounds, such as alkali amides, alcoholates and the like, acetylene or Allow substituted acetylenes to act. As starting materials for the present process, for. B. considered: The follicle hormones oestrone, equilin and equilenin, androsterone, dehydroandrosterone, their isomers and other cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds. Substituted acetylenes can also be used instead of acetylene. Tertiary alcohols with a correspondingly longer side chain are then obtained. The invention is illustrated, for example, with the aid of the following formulas, which show the conversion of follicle hormone into ethynyl dihydrofollicle hormone. The products obtained according to the invention are distinguished either by a high physiological effectiveness, which in many cases considerably exceeds that of the starting product, or they can serve as intermediate products for the preparation of other physiologically valuable compounds. The following exemplary embodiments serve as instructions for the practical implementation of the method according to the invention: Example 1 follicle hormone acetate is dissolved in 100 cc of absolute ether and reacted with an excess of sodium amide (calculated on 1 mol). Acetylene is then introduced into the ethereal solution for several hours until it is no longer absorbed. Then the reaction product is decomposed with water and the reaction mixture obtained is extracted with ether. The unreacted, still keto-containing excretion is made from the ethereal solution. material brought to the deposition with the help of ketone reagents. The remaining ethynyl dihydrofollicle hormone acetate is obtained in a yield of about 30 mg. Example 2 ig Androsterone is reacted in the same way as indicated in Example i with acetylene in the presence of sodium amide. In the work-up carried out analogously to Example i, the ethinylandrostandiol is then obtained in a yield of about 25 mg. Example 3 100 g of a benzene sodium amide suspension containing 0.79 sodium amide are mixed with a solution of 5 g of dehydroandrosterone acetate. With stirring, acetylene is then passed in at room temperature until the theoretical amount of ammonia has evolved, which is the case after about 42 hours. The reaction mixture is stirred with water and acidified with sulfuric acid; the benzene layer is then lifted off, washed with water, filtered and evaporated to dryness in vacuo. About 5.6 g of a largely crystalline residue are obtained.
Dieser Rückstand wird zur Reinigung in 300 ccm einer
alkoholischen Silbernitratlösung aufgenommen. Durch Zusatz von 4oo ccm Äther wird
ein weißer klebriger :'Wiederschlag ausgefällt, der das Silbersalz des Äthinylandrostendiolmonoacetats
darstellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, hierauf erneut
in Äther suspendiert und mit 4n-Salzsäure oder einer Cyankalilösung kräftig geschüttelt.
Das Silbersalz wird so unter Abscheidung von Chlorsilber bzw. unter Bildung einer
Lösung des komplexen Kaliumsilbercyanids zerlegt. Die ätherische Lösung wird filtriert,
mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhält so etwa o,8 g eines
etwas gelblichen kristallinen Rückstandes mit unscharfem Schmelzpunkt. Seine Zusammensetzung
entspricht der erwarteten Formel C_3H"03, dem Äthinylandrostendiolmonoacetat. '
Beispiel 4 Zu 3o,6 g einer Natriumamidsuspension in Benzol, die 2,7 g festes Natriumamid
enthält, werden langsam 1407 g Androstenolonacetat in 5o ccm Benzol unter Schütteln
und gleichzeitigem Durchleiten von gereinigtem Acetylen hinzugegeben. Man leitet
noch 24 Stunden Acetylen ein und. zersetzt dann mit verdünnter Essigsäure (i : i).
Man extrahiert die Reaktionslösung mit Äther und wäscht den ätherischen Extrakt
mit 1 norm. wäßriger Alkalilösung. Der Ätherextrakt wird nach cldm Trocknen eingedampft.
Den Rückstand setzt man in alkoholischer Lösung mit Semicarbazid um; man erhält
dabei 4,8 g Semicarbazon des Androstenolonacetats vom F. P. 288°. Die Mutterlauge
von der Semicarbazonfältung wird mit Äther versetzt, der Äther wird mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Aus dem Äther erhält man als Rückstand das Äthinylandrostendiolmonoacetat,
das nach der Kristallisation aus Methanol einen Schmelzpunkt von i73° zeigt. Die
Ausbeute beträgt 5,5 g. -Beispiel 5 Zu 1,65 g Natriumdraht und 2o ccm wasserfreiem
Äther läßt man innerhalb von 15 Minuten 7,32 g Phenylacetylen, in 2o ccm Äther gelöst,
eintropfen. Unter schwacher Erwärmung bildet sich das Phenylacetylennatrium. Nach
% Stunde gibt man unter stetem Rühren und unter Eiskühlung 7,9 g Androstenolonacetat,
gelöst in 2o ccm Benzol, hinzu. Nach 16stündigem Rühren wird auf Eis gegossen und
das Reaktionsprodukt ausgeäthert. Der Äther wird mit Säure und Wasser gewaschen
und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat verdampft. Der Rückstand wird zur Entfernung
des nicht in Reaktion getretenen Phenylacetylens bei 5o° und 2 mm Druck längere
Zeit erwärmt. Nun wird in Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 3 g Semicarbazidacetat
in Methanol i Stunde zum schwachen Sieden erwärmt. Es fallen 1,5 g Semicarbazon
aus. Die Mutterlauge des Semicarbazons wird in Wasser gegossen
und
ausgeäthert. Den Ätherrückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Cyclohexan
und Hexan um. Das Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 161 bis t65° und besteht
aus einem Gemisch von 3-Acetoxy-l7-oxy- und 3,17-Dioxy-i 7-phenylüthinylandrosten.
Die Ausbeute beträgt .I,1 g. 1)urcli Acetvlierung erhält man daraus die reine 3-Acetoxyverbinclung.This residue is used for cleaning in a 300 ccm alcoholic silver nitrate solution added. By adding 400 cc of ether, a white, sticky precipitate is precipitated, which is the silver salt of the ethinylandrostendiol monoacetate. The precipitate is filtered off, washed with ether, then resuspended in ether and shaken vigorously with 4N hydrochloric acid or a cyanide solution. The silver salt is broken down with the separation of chlorine silver or with the formation of a solution of the complex potassium silver cyanide. The ethereal solution is filtered, washed with water and evaporated to dryness. About 0.8 g of a somewhat yellowish crystalline residue with an indistinct melting point is obtained. Its composition corresponds to the expected formula C_3H "03, the Äthinylandrostendiolmonoacetat. EXAMPLE 4 To 3o.6 g of a sodium amide suspension in benzene, which contains 2.7 g of solid sodium amide, 1407 g of androstenolone acetate in 5o ccm of benzene are slowly added while shaking and at the same time passing through Acetylene is passed in for a further 24 hours and then decomposed with dilute acetic acid (i: i). The reaction solution is extracted with ether and the ethereal extract is washed with 1 normal aqueous alkali solution. The ether extract is evaporated after drying. The residue is reacted with semicarbazide in an alcoholic solution, giving 4.8 g of semicarbazone of androstenolone acetate with a FP of 288 °. Ether is added to the mother liquor from the semicarbazone folding, the ether is washed with water and dried as residue the Äthinylandrostendiolmonoacetat, which after crystallization from methanol a Schme shows the latitude of i73 °. The yield is 5.5 g. Example 5 7.32 g of phenylacetylene, dissolved in 20 ccm of ether, are added dropwise to 1.65 g of sodium wire and 2o ccm of anhydrous ether over the course of 15 minutes. Phenylacetylene sodium is formed when heated slightly. After half an hour, 7.9 g of androstenolone acetate, dissolved in 2o cc of benzene, are added with constant stirring and while cooling with ice. After stirring for 16 hours, it is poured onto ice and the reaction product is extracted with ether. The ether is washed with acid and water and, after drying, evaporated with magnesium sulfate. To remove the unreacted phenylacetylene, the residue is heated for a long time at 50 ° and 2 mm pressure. It is then taken up in methanol and heated to a gentle boil for one hour with a solution of 3 g of semicarbazide acetate in methanol. 1.5 g of semicarbazone precipitate. The mother liquor of the semicarbazone is poured into water and extracted with ether. The ether residue is recrystallized from a mixture of cyclohexane and hexane. The product has a melting point of 161 ° to 65 ° and consists of a mixture of 3-acetoxy-17-oxy and 3,17-dioxy-7-phenylethinyland rusts. The yield is .I, 1 g. 1) Acetylation gives the pure 3-acetoxy compound.
Zu diesem Zweck wird 1 g des Gemisches in 2o ccm Pyridin gelöst und
mit io ccin Essigsäureanhvdrid versetzt. Man läßt 24 Stunden in der Kälte stehen.
Dann wird in Äther aufgenommen und der Äther mit Schwefelsäure, Alkali und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther verdampft. Der Rückstand
wird aus Hexan kristallisiert. Es wird das reine 3-Acetoxy-l7-oxy-l7-phenvläthinylandrosten
vom Schmelzpunkt 1,LI° erhalten. Beispiel 6 1o g trans-Androsteronacetat werden
in Benzol gelöst und unter Schütteln zu einer Natriumamidsuspension in Benzol hinzugegeben.
Man läßt 30 Stunden Acetylen hindurchströmen und zersetzt dann das überschüssige
Natriumamid mit verdünnter Essigsäure. Hiernach ätliert man aus und wäscht den Äther
mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser. Den Ätlierriickstand kristallisiert man
aus Methanol um. Man erhält das 3-Acetoxy-l7-oxy-l7-äthinylandrostan vom Schmelzpunkt
2o5° in einer Ausbeute von 6o°/" der Theorie. Beispiel 7 Für die Darstellung von
Mononatriarnacetylenid werden 3,5g Natrium in etwa Zoo ccm flüssigem Ammoniak unter
Kühlung mit Kohlensäureschnee.und Aceton.gelöst. In die tiefblaue Lösung wird Acetylen
eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Nun entfernt man die Kältemischung
> und gibt unter Rühren eine Lösung von 5 g Dehydroandrosteron in 5o ccm Benzol
und 15o ccm Äther hinzu. Man rührt nach 15 Stunden weiter, wobei das Ammoniak .verdampft.
Nach dieser Zeit wird auf Eis gegossen, ausgeäthert und der Äther mit verdünnter
Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Den Ätherrückstand nimmt man in Methanol auf
und gibt 3 g Semicarbazidacetat in Methanol hinzu. Es wird 1 Stunde zum schwachen
Sieden erwärmt und dann das ausgeschiedene Seinicarbazon abfiltriert. Die Semicarbazonmutterlauge
wird in Wasser gegossen und ausgeäthert, der Äther mit Soda und Wasser gewaschen
und nach dein Trocknen verdampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol
um. Die erhaltene Acetylenverbindung des Deliydroanclrosterons schmilzt bei 23g°.
Die Ausbeute beträgt 4g. Beispiel In etwa 25o ccm flüssiges Ainnioniak (gekühlt
mit Trockeneis und Aceton) werden etwa 7,5 g Kalium gelöst und in die Lösung so
lange Acetylen eingeleitet, bis die blaue Farbe verschwunden ist (etwa 3 Stunden).
Dann wird langsam eine Lösung bzw. Suspension von 3 g Ostron in 15o ccm Benzol und
5o ccm Ätlier zugesetzt. Man entfernt jetzt die Kältemischung, läßt etwa 2 Stunden
stehen und rührt dann über Nacht die Lösung weiter. Darauf versetzt man die Reaktionslösung
mit Eis und Wasser, säuert mit Schwefelsäure an bis zur kongosauren Reaktion und
schüttelt die Lösung fünfmal mit Äther aus. Die vereinigten Ätherauszüge werden
zweimal mit Wasser, einmal mit 50/, SodalUSUng und wieder mit Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser neutral ist. Dann wird der Äther abgedampft, der Rückstand in
wenig Methanol gelöst und mit Wasser verdünnt. Das abgeschiedene Produkt wird aus
wäßrigem Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 2,77 g. Das so erhaltene
17-Äthinylöstradiol-3,17 schmilzt bei 142 bis 1:1..1.°.For this purpose, 1 g of the mixture is dissolved in 20 cc of pyridine and 10 cc in acetic anhydride is added. It is left in the cold for 24 hours. Then it is taken up in ether and the ether is washed with sulfuric acid, alkali and water. After drying with magnesium sulfate, the ether is evaporated. The residue is crystallized from hexane. The pure 3-acetoxy-17-oxy-17-phenylethinyl rust with a melting point of 1.1 ° is obtained. Example 6 10 g of trans-androsterone acetate are dissolved in benzene and added, with shaking, to a sodium amide suspension in benzene. Acetylene is allowed to flow through for 30 hours and the excess sodium amide is then decomposed with dilute acetic acid. Afterwards one etches out and the ether is washed with dilute sulfuric acid and water. The Ätlierriickstand is recrystallized from methanol. 3-Acetoxy-17-oxy-17-äthinylandrostan with a melting point of 2o5 ° is obtained in a yield of 60 ° / "of theory Carbon dioxide snow and acetone dissolved. Acetylene is introduced into the deep blue solution until the blue color has disappeared. The cold mixture is now removed and a solution of 5 g of dehydroandrosterone in 50 cc of benzene and 150 cc of ether is added with stirring after 15 hours, the ammonia evaporates. After this time it is poured onto ice, extracted with ether and the ether washed with dilute sulfuric acid and water. The ether residue is taken up in methanol and 3 g of semicarbazide acetate are added in methanol. It is 1 hour The semicarbazone mother liquor is poured into water and extracted with ether, and the ether is washed with soda and water and evaporated after drying. The residue is recrystallized from methanol. The acetylene compound of Deliydroanclrosterons obtained melts at 23g °. The yield is 4 g. Example About 7.5 g of potassium are dissolved in about 25o ccm of liquid ammonia (cooled with dry ice and acetone) and acetylene is introduced into the solution until the blue color has disappeared (about 3 hours). A solution or suspension of 3 g of ostrone in 150 cc of benzene and 50 cc of ether is then slowly added. The freezing mixture is now removed, left to stand for about 2 hours and then the solution is stirred further overnight. The reaction solution is then mixed with ice and water, acidified with sulfuric acid until the reaction becomes Congo-acidic and the solution is extracted five times with ether. The combined ether extracts are washed twice with water, once with 50% SodalUSUng and again with water until the washing water is neutral. Then the ether is evaporated, the residue is dissolved in a little methanol and diluted with water. The deposited product is recrystallized from aqueous methanol. The yield is 2.77 g. The 17-ethynyl-estradiol-3,17 obtained in this way melts at 142 to 1: 1..1. °.