AT376687B

AT376687B - Verfahren zur herstellung des neuen 17beta-n,n-

Info

Publication number: AT376687B
Application number: AT553981A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1978-04-13
Filing date: 1981-12-23
Publication date: 1984-12-27
Also published as: ATA553981A

Description

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das als Testosteron-5a-reductaseinhibitor nützlich ist.

Es ist bekannt, dass bestimmte unerwünschte physiologische Manifestationen, wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus und männlicher kreisförmiger Haarausfall sowie gutartige Prostatahypertrophie das Ergebnis von hyperandrogener Stimulierung sind, die durch eine übermässige Ansammlung von Testosteron od. ähnl. androgenen Hormonen im Stoffwechselsystem bewirkt wird. Frühe Versuche, ein chemotherapeutisches Mittel zu schaffen, das den unerwünschten Ergebnissen von Hyperandrogenizität entgegenwirkt, führten zur Entdeckung verschiedener stereoider Antiandrogene, die als solche unerwünschte hormonelle Aktivitäten haben. Die Östrogene wirken beispielsweise nicht nur dem Effekt der Androgene entgegen, sondern haben auch eine feminisierende Wirkung.

Es sind auch nichtsteroide Antiandrogene entwickelt worden, beispielsweise 4'-Nitro- - 3'-trifluormethyl-isobutyranilid, s. Neri et al., Endo., Vol. 91, Nr. 2 (1972). Diese Produkte sind aber, obgleich sie von hormonellen Wirkungen frei sind, peripher aktiv, konkurrenzieren mit den natürlichen Androgenen an den Rezeptorstellen und haben daher eine Tendenz zur Feminisierung eines männlichen Wirtes oder des männlichen Fetus eines weiblichen Wirtes.

In jüngster Zeit ist bekanntgeworden, dass 5a-Dihydrotestosteron der Hauptvermittler androgener Aktivität in einigen Zielorganen ist, und dass dieses lokal im Zielorgan durch die Wirkung von Testosteron-5a-reductase gebildet wird. Es ist daher postuliert und demonstriert worden, dass Inhibitoren der Testosteron-5a-reductase dazu dienen, Symptome hyperandrogener Stimulierung zu vermeiden oder zu vermindern. Nayfeh et al., Steroids, 14,269 (1969) zeigten in vitro, dass Methy l-4-androsten -3-on -17ss -carboxylat ein Testosteron-5a-reductase-inhibitor war. Dann zeigten Voigt und Hsia, Endocrinology, 92,1216 (1973), CA-PS Nr. 970692, dass der obige Ester und die freie Stammsäure 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure beide aktive Inhibitoren der Testosteron-5a-re- ductase in vitro sind.

Sie haben ferner gezeigt, dass durch topische Anwendung von entweder Testosteron oder 5a-Dihydrotestosteron eine Vergrösserung des Flankenorgans des weiblichen Hamsters, einer androgenabhängigen Talgstruktur, bewirkt wird. Eine begleitende Verabreichung von 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure oder ihres Methylesters hemmte jedoch die durch Testosteron bewirkte Reaktion, bewirkte jedoch keine Hemmung der durch 5a-Dihydrotestosteron bewirkten Reaktion. Diese Ergebnisse wurden dahingehend interpretiert, dass die Verbindungen auf Grund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5a-reductase zu hemmen, antiandrogen wären.

Die neue, erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist daher auf Grund ihrer Fähigkeit,
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hyperandrogenen Zuständen nicht bekanntgeworden, obgleich in der BE-PS Nr. 775919 eine solche Verbindung und eine Anzahl anderer Verbindungen, die zusätzlich einen oder mehrere Carbonitrilsubstituenten aufweisen, als katatoxische Mittel beschrieben werden, die für die Behandlung von Prostatahypertrophie neben andern Zuständen verwendbar sind.

Eine Anzahl von 4-Aza-steroidverbindungen ist bekannt. Siehe z. B. die US-PS Nr. 2, 227, 876, Nr. 3, 239, 417, Nr. 3, 264, 301 und Nr. 3, 285, 918, die FR-PS Nr. l. 465. 544 ; Doorenbos und Solomons,

J. Phar. Sei., 62,4, S. 638 bis 640 (1973) und Doorenbos und Brown, J. Phar. Sei., 60,8, S. 1234 bis 1235 (1971).

Durch keine der bekannten Verbindungen wird jedoch die neue 4-Aza-verbindung, wie sie erfindungsgemäss erhältlich ist, oder deren Verwendung bei der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen nahegelegt.
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N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-- 3, 5-secoandrostan-3-säure der Formel
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mit Ammoniak oder Methylamin unter Bildung des entsprechend substituierten 17ss-N, N-Diäthyl- carbamoyl-4-aza-androsten-3-ons oder des 4-Methylderivats davon umsetzt und diese Androstenverbindung mit
1. Wasserstoff unter katalytischen Bedingungen und gegebenenfalls
2. einem Methylierungsmittel in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig behandelt.

Ausgehend vom Pregnenolon kann das erfindungsgemäss erhältliche 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl- - 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on wie folgt hergestellt werden : a) Pregnenolon (VIII), ein verfügbares Ausgangsmaterial, wird nach der Haloform-King-Reak- tion mit Jod und Pyridin unter Bildung des 20-Pyridiniumjodidderivats des Pregneno- lons (IX) behandelt ; b) das Pyridiniumjodidderivat (IX) wird mit Natriummethoxyd und Methanol zum Methylester des 17-Carboxy-androstenols (X) methanolisiert, wobei die Esterform für die Ausführung der folgenden Oppenauer-Reaktion bevorzugt wird ; c) der Methylester des 17-Carboxyandrostenols (X) wird mit Aluminiumisopropoxyd und Cyclo- hexanon in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Toluol, behandelt, wobei Methyl- - 4-androsten-3-on-17-carboxylat (XI) erhalten wird ;

d) das so gebildete Methyl-4-androsten-3-on-17-carboxylat (XI) wird zu der 17-Säure (XII) unter sauren Bedingungen in einem Methanol : Wasser-Lösungsmittel mit den Verhältnisan- teilen von annähernd 4 : 1 hydrolysiert ; e) die 17-Säure (XII) wird dann mit einem Oxalylchlorid : Pyridin-Komplex mit dem angenäher- ten Verhältnis 1 : 1 in Toluol oder einem andern geeigneten Lösungsmittel, z. B. Xylol, unter Bildung des 17-Säurechlorids (XIII) behandelt ; f) das 17-Säurechlorid (XIII) wird dann in situ mit einem Überschuss an Diäthylamin unter
Bildung des 176-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-androsten-3-on (XIV) behandelt ; g) das so gebildete 4-Androsten-3-on (XIV) oxydiert man durch Behandlung mit Natriumper- jodat und Kaliumpermanganat unter Verwendung von tert.

Butanol und Wasser als Lösungs- mittelsystem zur entsprechenden 5-0xo-3, 5-secoandrostan-3-säure (XV) ; h) die Secoandrostansäure (XV) wird dann zur entsprechenden 4-Azaverbindung (XVI) durch
Behandlung derselben mit Methylamin in Äthylenglykol während eines Zeitraumes von etwa 1 h umgewandelt, nach welcher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemisches auf
140 bis 180 C erhöht wird, auf welchem Wert sie 0, 5 bis 5 min belassen wird ;
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unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator unter Bildung des 17ss-N, N-Diäthyl- carbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on (XVII) behandelt, welches dann abgetrennt und gereinigt wird.

Die vorstehend angegebenen Reaktionen können schematisch wie folgt veranschaulicht werden :

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Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens sieht vor : 1. die Behandlung der 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-5-oxo-3, 5-secoandrostan-3-säure mit Am- moniak unter Bildung der entsprechenden 4-Aza-5-androsten-3-on-verbindung ; 2. die Hydrierung des Produktes aus Stufe 1. durch Behandlung desselben mit Wasserstoff unter katalytischen Bedingungen zur Bildung der 4-Aza-5a-androstan-3-on-verbindung und
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A) 3-Oxo-N, N-diäthyl-4-äthienamid
20 g Natrium-3-oxo-4-ätienat werden in 360 ml trockenem Benzol und 0, 13 ml Pyridin suspendiert und auf 140C gekühlt.

Die Suspension wird mit 20 ml Oxalylchlorid behandelt und 15 bis 20 min bei 15 C gerührt. Man dampft die Suspension zur Trockne ein und schlämmt sie dann als Suspension in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) auf. Diese Suspension wird dann zu einer Lösung von 25 ml Diäthylamin in 125 ml THF zugegeben und bei Zimmertemperatur 1 h gerührt, worauf man die Mischung in 4 1 Eiswasser giesst. Es entsteht eine semikristalline Fällung, die mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und dann mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet sowie eingedampft wird. Dabei erhält man 25, 7 g an Produkt. Das Produkt wird aus Äthyläther umkristallisiert ; die erste Ausbeute von 10, 0 g zeigt einen Fp. von 127 bis 129 C und die zweite Ausbeute von 3, 1 g einen Fp. von 114 bis 119 C.

B) 17 ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-5-oxo-3, 5-secoandrostan-3-säure
15 g des Produktes aus Stufe A) werden in 150 ml Dichlormethan und 75 ml Methanol gelöst
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bleibt. Die Reaktionslösung wird dann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit Stickstoff gespült, worauf sie bei 35 C zur Trockne eingedampft wird. Den Rückstand löst man in Benzol und extrahiert dreimal mit 2, 5 N NaOH. Die basischen Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit konzentrierter HC1 angesäuert, worauf man mit Benzol extrahiert, wäscht, trocknet und eindampft ; dabei bleiben 10, 5 g eines weissen kristallinen Feststoffes zurück. Das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert und zeigt dann einen Fp. von 205 bis 208 C.

C) 17ss -N, N-Diäthylcarbamoyl-4-aza-4-methyl-5-androsten-3-on
Zu 190 ml Äthanol gibt man 26, 3 g des Produktes von Stufe B) und bildet eine Lösung.

Die Lösung kühlt man in einem Eisbad und sättigt mit Methylamin, worauf man 8 h auf 180 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und eingedampft, wobei 22, 3 g eines gelblichen Feststoffes erhalten werden. Nach Chromatographieren und Umkristallisation aus Äthyläther zeigt das Endprodukt, wie gefunden wurde, einen Fp. von 120 bis 122 C.

D) 17 ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on
Zu 1 1 Eisessig gibt man 36, 5 g des Produktes aus Stufe C) und bildet eine Lösung. Die Lösung wird dann mit 3, 5 g Platinoxydkatalysator behandelt und bei einem Druck von etwa 2, 8 bar bei Zimmertemperatur 1 h hydriert. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Chloroform und wäscht mit einer Bicarbonatlösung und mit Sole, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Das Produkt wird aus Äthyläther umkristallisiert, wobei man 30, 65 g eines weissen kristallinen Endproduktes vom Fp. 168 bis 170 C erhält.
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wird unter einem Druck von 2, 8 bar bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 2, 5 Platinoxyd und 0, 1 ml Perchlorsäure hydriert.

Nach Aufnahme der theoretisch erforderlichen Menge an Wasserstoff, was nach etwa 6 h der Fall ist, wird der Rückstand filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 100 ml Methylenchlorid, wäscht zweimal mit 50 ml gesättigter NaCl-Lösung und dann mit 50 ml einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl wird in Methanol gelöst, mit Aktivkohle filtriert und langsam mit Wasser versetzt, bis Kristallisation einsetzt. Nach Abkühlen auf 5 C wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

C) 17ss -N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a -androstan-3-on
Eine Lösung von 36 g des Produktes der Stufe B) oben in 700 ml Toluol wird mit einer Aufschlämmung von 5, 4 g 50% niger Natriumhydridemulsion in 20 ml Toluol behandelt, worauf langsam 16 g Methyljodid zugegeben werden. Nach 3 h Rühren bei Zimmertemperatur wird nichtumgesetztes Natriumhydrid mit 5 ml Äthanol in 25 ml Toluol und anschliessend mit 1 1 Wasser abgelöscht. Das Reaktionsprodukt wird dreimal mit je 500 ml Toluol extrahiert und die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Filtrat zur Trockne einge-
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120 ml Äthanol wird mit Methylamingas gesättigt und in einen Autoklaven gegeben, der 2 g vorreduziertes Platinoxyd in 25 ml Äthanol enthält.

Man reduziert die Mischung dann 6 h unter 2, 8 bar bei 40 C. Der Autoklav wird entlüftet, wieder verschlossen und 8 h auf 1800C erhitzt, um Ringschluss zu bewirken. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther um.

Nach Filtration und Trocknen erhält man im wesentlichen reines 17ss-N, N-Diäthyl-carbamoyl- - 4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on, Fp. 168 bis 170 C.

Beispiel 4 : 17ss-N,N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5&alpha;-androstan-3-on
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Zu 2 1 Pyridin gibt man 1 kg (3, 16 Mol) Pregnenolon und erhitzt die Mischung unter mässigem Rühren auf 90 bis 95 C, worauf alles Pregnenolon aufgelöst ist. Zu der Mischung gibt man dann vorsichtig insgesamt 866, 1 g (3, 41 Mol) Jod innerhalb von 15 bis 20 min hinzu, wobei man feststellt, dass die Temperatur der Reaktionsmischung auf 120 C ansteigt. Die Mischung wird : 1 n bei der Temperatur von 100 C oder darüber gerührt, worauf man sie allmählich 1 h abkühlen lässt und dann in ein kaltes Wasserbad einsetzt, um sie auf Zimmertemperatur zu bringen.

Man trennt das Produkt auf einem Silicageltrichter mittlerer Porosität ab und stellt fest, dass dieses gummiartig und gelartig ist. Die Filtration wird durch Zugabe von Pyridin unterstützt und das filtrierte Produkt wird sechsmal mit 300 ml Pyridin und dann sechsmal mit 300 ml Äther gewaschen, worauf man an der Luft trocknen lässt. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 228 bis 230 C und wird in 99%iger Ausbeute (1635, 8 g) erhalten.

B) Methyl-5-androsten-3ss-ol-17ss-carboxylat
Ein Kolben wird mit 2, 7 g (5, 177 Mol) (3ss-Hydroxypregn-5-en-20-on-21-yl)-pyridiniumjodid, 13, 5 ml Methanol und 900 g Natriummethoxyd beschickt. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt, worauf man sie auf etwa 53 C abkühlen lässt und dann unter Zugabe von 24 1 Eis und 2 1 Wasser ablöscht, um die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 50C zu bringen. Die Mischung wird dann unter Zugabe von 2100 ml eines Gemisches aus Salzsäure und Wasser 1 : 1 neutralisiert, wobei sich ein PH-Wert von 6 bis 7 einstellt. Die Mischung wird 45 min gealtert und dann wird der Niederschlag auf einem Lapp-Trichter abgetrennt, worauf man ihn mit kaltem Wasser wäscht, bis der Hauptteil der Farbe ausgewaschen ist.

Das Produkt wird kurz am Trichter getrocknet und dann in 2 Glasschalen überführt und in diesen in einem Luftofen bei 50 C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beträgt 83, 6% (1440 g).

C) Methyl-4-androsten-3-on-17ss-carboxylat
Einen Kolben beschickt man mit 160, 0 g Methyl-5-androsten-3ss-ol-17ss-carboxylat, 2,4 l sieb-

getrocknetem Toluol und 680 ml Cyclohexanon. Man erhitzt die Mischung unter Rückfluss und entfernt vorhandenes Wasser durch azeotrope Destillation während 15 min, d. h. bis das Destillat klar ist. Dann gibt man 88 g Aluminiumisopropoxyd in 320 ml trockenem Toluol aufeinmal als Aufschlämmung zu. Man behandelt die Reaktionsmischung unter Rückfluss, während etwa 800 ml Toluol innerhalb 1 h entfernt werden. Die Mischung wird dann auf 25 C gekühlt und mit 40 g Diatomeenerde und anschliessend mit 80 ml Wasser versetzt. Man rührt die Mischung 10 min und filtriert durch Diatomeenerde, worauf man dreimal mit 300 ml Toluol wäscht.

Das Filtrat wird nahezu zur Trockne eingedampft, worauf man es in einem Eisbad kühlt. Das Produkt kristallisiert aus, wird bei 0 bis 5 C gealtert, abgetrennt, mit kaltem Hexan gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an Produkt beträgt 83, 6% (133 g), Fp. 130 bis 132 C.

D) 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure
Zu 2, 462 kg Methyl-4-androsten-3-on-17ss-carboxylat in 24, 6 1 Methanol gibt man 1, 23 kg KOH in 4, 9 1 Wasser. Man erhitzt die Reaktionsmischung 6 h unter Stickstoff, worauf man über Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen lässt. Man säuert die Mischung mit 3200 ml 6 N HC1 an. Der Hauptteil des Produktes kristallisiert als feine Kristalle. Dann werden 14 1 Wasser in einem Strom innerhalb von 30 min zugegeben, wodurch das gesamte Produkt ausfällt. Die Mischung wird unter Rühren 4 h bei 30 C gealtert. Man filtriert die Mischung durch einen Bechertrichter und wäscht mit Wasser, bis das Waschwasser neutrale Reaktion zeigt. Das Produkt wird in einem Ofen bei 50 C über Nacht getrocknet.

Man erhält es mit einem Fp. von 245 bis 248 C in 98%iger Ausbeute (2, 313 g).
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Einen Kolben beschickt man mit 700 g 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure und 11, 6 1 Toluol, das durch azeotrope Destillation getrocknet worden ist. Zu der Mischung gibt man 226 ml siebgetrocknetes Pyridin, worauf vorsichtig 250 ml Oxalylchlorid in 250 ml trockenem Toluol innerhalb 20 min zugegeben werden. Man lässt die Reaktionsmischung I h bei Zimmertemperatur altern und kühlt dann auf 10 C. Anschliessend gibt man siebgetrocknetes Diäthylamin in einem gleichen Volumen trockenen Toluols in genügender Menge zu, um einen bleibenden alkalischen PH-Wert einzustellen. Es sind etwa 2, 4 1 der Lösung erforderlich. Man lässt die Reaktionsmischung 30 min altern und schreckt dann durch Zugabe von 16 1 Eiswasser ab.

Die entstehenden Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird dreimal mit 4 1 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit 8 1 Wasser und HC1, um den Ansatz sauer (PH 3) zu machen, gewaschen, worauf mit 8 1 Wasser allein und schliesslich mit 8 1 gesättigter NaCl-Lösung gewaschen wird. Der Ansatz wird über Natriumsulfat getrocknet und dann auf ein kleines Volumen von 3 bis 4 1 auf einem grossen Rotationsverdampfer eingedampft.

Anschliessend gibt man 4 1 Hexan zum Ansatz hinzu und kühlt diesen 1 h auf 0 bis 5 C. Man trennt das Produkt ab und wäscht dreimal mit kleinen Mengen kaltem Hexan, trocknet dann in einem Luftofen über Nacht bei 40 bis 50 C. Das Produkt mit einem Fp. von 119 bis 121 C wird in 95%iger Ausbeute (616, 5 g) erhalten.

F) 17ss -N, N -Diäthylcarbamoyl-5-oxo-3, 5-secoandrostan-3-säure
Ein Kolben wird mit 600 g 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-androsten-3-on und 18 1 tert. Butanol, in dem es sich auflöst, beschickt. Dann gibt man eine Lösung von 258 g Natriumcarbonat in 1200 ml Wasser hinzu. Anschliessend versetzt man innerhalb eines Zeitraumes von 1, 5 h mit einer Lösung von 2, 4 kg Natriumperjodat in 18 1 Wasser, während innerhalb des gleichen Zeitraumes 1340 ml 2%ige Kaliumpermanganatlösung derart zugegeben wird, dass die rosa Farbe der Reaktionsmischung bestehen bleibt. Die Temperatur wird während des Zugabezeitraumes zwischen 25 und 400C gehalten. Man lässt die Mischung 2 h altern, filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Wasser. Das tert.

Butanol wird eingeengt, bis nur wässerige Lösung zurückbleibt und diese wird dann auf 10 C gekühlt und mit 110 ml 50% niger Schwefelsäure (PH 3) angesäuert. Die wässerige Lösung
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den Filterkuchen mit Äthylacetat. Man erhält eine Ausbeute von 77% (488 g) an Produkt mit einem Fp. von 205 bis 208 C.

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70 min. Die Reaktionsmischung wurde in 10 1 Wasser abgelöscht und es entstand eine milchige Lösung, die dreimal mit 2 1 Dichlormethan extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 1 Wasser, das mit konzentrierter HC1 angesäuert war, 4 1 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit 4 1 Wasser gewaschen.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann über Natriumsulfat getrocknet und mit 50 g Siliziumdioxyd behandelt, worauf zur Trockne eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in einer Lösung von 750 mg Cyclohexan in 750 ml n-Hexan aufgelöst und dann unter Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht gealtert. Das Produkt wird filtriert, mit n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Endausbeute des Produktes vom Fp. 115 bis 118 C betrug 91% (226 g).
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17ss-N, N-Diäthylcarbmoyl-4-methyl-4-aza-5a -androstan-3-on- 3-on und 750 ml Eisessig, worauf man die Mischung unter Stickstoff bei 3, 2 bar in Gegenwart von 15 g Platinoxyd 4 h erhitzt. Das Produkt wird filtriert, der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingeengt.

Den Rückstand löst man in 750 ml Dichlormethan und wäscht ihn zweimal mit 500 ml 1 n Schwefelsäure, einmal mit 500 ml Wasser, einmal mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 15 g Aktivkohle behandelt und durch ein Kissen aus 75 g Siliziumdioxyd filtriert. Der Filterkuchen wird mit 1 1 Dichlormethan gewaschen und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in 450 ml Äthylacetat und altert ihn dann 1 h bei Zimmertemperatur und 1 h in einem Eisbad. Das Produkt wird abfiltriert und mit 50 ml Äthylacetat und dann mit 100 ml n-Hexan gewaschen und getrocknet.

Das Filtrat engt man zur Trockne ein, löst es in 100 ml Äthylacetat auf, altert es 2 h bei Zimmertemperatur, filtriert und wäscht mit 15 ml Äthylacetat und 100 ml n-Hexan. Die Ausbeute an Produkt vom Fp. 172 bis 174 C beträgt 76, 6% (115 g).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-andro- stan-3-ons der Formel EMI7.3 dadurch gekennzeichnet, dass man 17ss-N,N-Diäthylcarbamoyl-5-oxo-3,5-secoandrostan-3-säure der Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 mit Ammoniak oder Methylamin unter Bildung des entsprechend substituierten 17ss-N, N-Diäthyl- carbamoyl-4-aza-androsten-3-ons oder des 4-Methylderivats davon umsetzt und diese Androstenverbindung mit 1. Wasserstoff unter katalytischen Bedingungen und gegebenenfalls 2. einem Methylierungsmittel in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17ss-N, N-Diäthylcarb- amoyl-5-oxo-3, 5-secoandrostan-3-säure mit Methylamin umsetzt und das erhaltene 17ss -N, N-Diäthyl- carbamoyl-4-methyl-4-aza-5-androsten-3-on mit Wasserstoff unter katalytischen Bedingungen behandelt.