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Es ist bekannt, dass bestimmte unerwünschte physiologische Manifestationen, wie Akne vulgaris, Seborrhoe, weiblicher Hirsutismus und männlicher kreisförmiger Haarausfall sowie gutartige Prostatahypertrophie das Ergebnis von hyperandrogener Stimulierung sind, die durch eine übermässige Ansammlung von Testosteron oder ähnlichen androgenen Hormonen im Stoffwechselsystem bewirkt wird. Frühe Versuche, ein chemotherapeutisches Mittel zu schaffen, das den unerwünschten Ergebnissen von Hyperandrogenizität entgegenwirkt, führten zur Entdeckung verschiedener steroider Antiandrogene, die als solche unerwünschte hormonelle Aktivitäten haben. Die Östrogene wirken beispielsweise nicht nur dem Effekt der Androgene entgegen, sondern haben auch eine feminisierende Wirkung.
Es sind auch nichtsteroide Antiandrogene entwickelt worden, beispielsweise 4'-Nitro-3'- - trifluormethylisobutyranilid, s. Neri et al., Endo., Vol. 91, Nr. 2 (1972). Diese Produkte sind aber, obgleich sie von hormonellen Wirkungen frei sind, peripher aktiv, konkurrenzieren mit den natürlichen Androgenen an den Rezeptorstellen und haben daher eine Tendenz zur Feminisierung eines männlichen Wirtes oder des männlichen Fetus eines weiblichen Wirtes.
In jüngster Zeit ist bekanntgeworden, dass 5a-Dihydrotestosteron der Hauptvermittler androgener Aktivität in einigen Zielorganen ist, und dass dieses lokal im Zielorgan durch die Wirkung von Testosteron-5a-reductase gebildet wird. Es ist daher postuliert und demonstriert worden, dass Inhibitoren der Testosteron-5a-reductase dazu dienen, Symptome hyperandrogener Stimulierung zu vermeiden oder zu vermindern. Nayfeh et al., Steroids, 14,269 (1969) zeigten in vitro, dass Methyl-4-androsten-3-on-17ss-carboxylat ein Testosteron-5a-reductase-inhibitor war. Dann zeigten Voigt und Hsia, Endocrinology, 92. 1216 (1973), CA-PS Nr. 970692, dass der obige Ester und die freie Stammsäure 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure beide aktive Inhibitoren der Testosteron-5a- - reductase in vitro sind.
Sie haben ferner gezeigt, dass durch topische Anwendung von entweder Testosteron oder 5a-Dihydrotestosteron eine Vergrösserung des Flankenorgans des weiblichen Hamsters, einer androgenabhängigen Talgstruktur, bewirkt wird. Eine begleitende Verabreichung von 4-Androsten-3-on-17ss-carbonsäure oder ihres Methylesters hemmte jedoch die durch Testosteron bewirkte Reaktion, bewirkte jedoch keine Hemmung der durch 5a-Dihydrotestosteron bewirkten Reaktion. Diese Ergebnisse wurden dahingehend interpretiert, dass die Verbindungen auf Grund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5a-reductase zu hemmen, antiandrogen wären.
Die neue, erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist daher auf Grund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5a-reductase spezifisch zu hemmen, ein starkes Antiandrogen.
Bisher ist die Verwendung von 4-Aza-17-subst.-5a-androst-an-3-onen zur Behandlung von hyperandrogenen Zuständen nicht bekanntgeworden, obgleich in der BE-PS Nr. 775919 eine solche Verbindung und eine Anzahl anderer Verbindungen, die zusätzlich einen oder mehrere Carbonitrilsubstituenten aufweisen, als katatoxische Mittel beschrieben werden, die für die Behandlung von Prostatahypertrophie neben andern Zuständen verwendbar sind.
Eine Anzahl von 4-Aza-steroidverbindungen ist bekannt. Siehe z. B. die US-PS Nr. 2, 227, 876, Nr. 3, 239, 417, Nr. 3, 264, 301 und Nr. 3, 285, 918, die FR-PS Nr. 1. 465. 544 ; Doorenbos und Solomons,
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J. Phar. Sci., 62, 4, S. 638 bis 640 (1973) und Doorenbos und Brown, J. Phar. Sci., 60. 8, S. 1234 bis 1235 (1971). Durch keine der bekannten Verbindungen wird jedoch die neue 4-Aza-Ver- bindung, wie sie erfindungsgemäss erhältlich ist, oder deren Verwendung bei der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen nahegelegt.
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oder (2) mit Diäthylamin behandelt.
Ausgehend von 17ss-Carboxy-4-androsten-3-on kann das erfindungsgemäss erhältliche 17ss -N, N- - Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a -androstan-3-on nach einer Reaktionsfolge erhalten werden, die umfasst
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(2) die Behandlung des Produkts der Stufe (1) mit Methylamin unter Bildung von 17ss-Carboxy- - 4-methyl-4-aza-5-androsten-3-on ;
(3) die Hydrierung des Produkts der Stufe (2) unter katalytischen Bedingungen zwecks Bildung von 17ss-Carboxy-4-methyl-4-aza-5ot-androsten-3-on ; (4) die Bildung des Natriumsalzes des Produkts von Stufe (3) und die Behandlung desselben mit Oxalylchlorid zwecks Bildung von 17ss-Carbonyl-chlor-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on; und (5) die Behandlung des Produkts der Stufe (4) mit Diäthylamin unter Bildung von 17ss-N, N-Di- äthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5α-androstan-3-on.
Die obigen Reaktionen können schematisch durch die folgende Darstellung veranschaulicht werden :
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Das erfindungsgemäss erhältliche 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on kann auch nach einer Reaktionsfolge erhalten werden, deren letzte Stufe die Diäthylierung der entsprechenden 17ss-N-Äthylcarbamoylverbindung ist. Dabei sind folgende Stufen vorgesehen :
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ss-Carbony Ichlor-4-methy 1-4-aza-5a -androstan-3-on ;- 4-methyl-4-aza-5 a-androstan-3-on und (3) Behandlung des Produkts der Stufe (2) mit einem Äthylierungsmittel, wie Äthylbromid oder Diäthylsulfat, in Gegenwart von äquimolaren Mengen Natriumhydrid bzw. Natriummethylat, zwecks Bildung des gewünschten Endprodukts.
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Nach Zugabe von Wasser und Extraktion mit Äthylacetat erhält man das Amidzwischenprodukt.
B. 17ss-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on
Das Produkt der Stufe A wird mit Äthylbromid in Gegenwart einer äquimolaren Menge Natriumhydrid in einer Toluollösung äthyliert. Bei Verwendung von 2 Mol Äthylbromid je Mol des Produkts der Stufe A. erhält man das Endprodukt, Fp. 172 bis 174 C.
Das Ausgangsmaterial für das vorstehende Ausführungsbeispiel kann wie folgt erhalten werden :
A. 5-0xo-3, S-secoandrostan-3, 17 6-di-säure
Zu 31, 6 g (0, 1 Mol) 17-Carboxy-4-androstan-3-on in 1100 ml tert. Butanol gibt man eine Lösung von 27, 6 g Kaliumcarbonat in 150 ml Wasser. Man stellt eine Lösung von 148 g Natriummetaperjodat in 925 ml Wasser her und gibt 185 ml dieser Lösung auf einmal zu, während der Rest in einer Geschwindigkeit von 37 ml je min zugegeben wird. Eine l, 6% igue wässerige Lösung von Kaliumpermanganat (18, 5 ml) wird in Anteilen der ursprünglichen Charge der Perjodatlösung zugesetzt und dann folgt eine Zugabe nach Bedarf, um eine rosagefärbte Reaktionsmischung aufrechtzuerhalten. Während des Zugabezeitraums wird die Temperatur auf 35 C gehalten.
Nach weiterem 2stündigen Rühren filtriert man die Mischung und gibt ausreichend Natriumbisulfit zu, um die rosa Farbe zu beseitigen. Die Mischung wird dann auf das halbe Volumen eingeengt, angesäuert und in Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wird anschliessend eingeengt, wobei das Produkt 5-0xo-3, 5-secoandrostan-3, 17ss-disäure mit genügender Reinheit für die Weiterverarbeitung in der nächsten Stufe erhalten wird.
B. 17-Carboxy-4-methyl-4-aza-5-androsten-3-on
Eine Aufschlämmung von 20 g des Produkts aus Stufe A oben in 150 ml Äthanol wird mit Methylamingas gesättigt und die Mischung wird in einen Autoklaven überführt und 8 h auf 180 C erhitzt. Die Mischung wird dann gekühlt und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand schlämmt man in Wasser auf, säuert an und filtriert, wobei 17-Carboxy-4-methyl-4-aza-5-androsten-3-on erhalten wird.
C. 17-Carboxy-4-methyl-4-aza-5 a-androstan-3-on
Eine Lösung von 10, 0 g des Produkts aus Stufe B oben in 40 ml Eisessig und 0, 05 ml Perchlorsäure wird unter einem Druck von 2, 8 bar bei Zimmertemperatur mit 1, 0 g Platinoxyd als Katalysator hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufhört, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf nahezu Trockne eingeengt. Den Rückstand löst man in verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf, behandelt mit 1, 0 g Aktivkohle, filtriert und säuert das Filtrat an. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
D. 17 ss-Carbonylchlor-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on
5, 0 g des Produkts der Stufe C oben werden mit einem Äquivalent 1 N NaOH behandelt. Man rührt die Mischung über Nacht, worauf man lyophilisiert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum trocknet. Das Natriumsalz der so gebildeten 17-Carboxyverbindung wird in 100 ml trockenem Toluol suspendiert. Man kühlt die Aufschlämmung auf 15 C und versetzt tropfenweise bei 15 C mit 3 ml Oxalylchlorid. Man rührt die Mischung weitere 20 min, worauf man zur Trockne einengt.
Beispiel 2 : 170-N, N-Diäthylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5a-androstan-3-on
Das wie oben im Anschluss an Beispiel 1 angegeben hergestellte 17 ss-Carbonylchlor-4-methyl- - 4-aza-5a-androstan-3-on wird mit 30 ml Tetrahydrofuran versetzt und diese Mischung gibt man unter Kühlen und Rühren zu einer Lösung von 6 ml Diäthylamin in 30 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 1 h gerührt und in 1 l Wasser gegossen. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert, aufeinanderfolgend mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Den Chloroformextrakt destilliert man im
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