JPS6160066B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有機合成に関し、さらに詳細には２−
（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキ
サミド）グルタル酸、そのジナトリウム塩および
これらの製造法に関する。これらの化合物は抗不
整脈活性を有し、医薬として用いることができ
る。 現代の医療において、しばしば心臓虚血、心悸
亢進のような心臓の症状、および種々の医薬品
（たとえばストロフアンチン）の両者を原因とす
る心臓不整脈を処置しなければならない。これら
の場合、抗不整脈活性を有する薬品、すなわち心
臓不整脈を治療する薬品が用いられる。 抗不整脈活性はキニジンおよびノボカインアミ
ド（プロカインアミド）によつて示されることが
知られている（M.D.Mashkovsky，
“Lekarstvennye stredstva”（医薬）、“メデイシ
ン”出版、モスクワ、v.1，1977，p.p.370〜
372）。しかしながら、これらの薬品は毒性があり
また抗不整脈活性が不十分であり、ある場合にの
み不整脈が直り、さらにこれらの薬品はいくつか
の副作用、たとえば動脈圧の激しい低下を引き起
こす。 広範囲にわたつて顕著な抗不整脈活性を有し、
副作用を全く引き起こさない薬品は今日の医療で
は知られていない。 本発明の目的は著しい抗不整脈活性を有し、し
かも副作用がなく、さらに従来の薬品よりも毒性
が少ない化合物を提供することである。 上述の目的は、本発明によれば次の式で表さ
れる２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−
カルボキサミド）グルタル酸を提供することによ
つて達成される。 この化合物は新規であつて黄色の無臭性結晶よ
りなり、水にはほとんど溶けない。 我々はこの化合物が著しい抗不整脈活性を有
し、医薬として使用できることを見い出した。し
かしながら、次の式で表される２−（２，６−
ジメチル−３，５−ジエトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）グ
ルタル酸のジナトリウム塩を用いることが好まし
い。 式で表されるジナトリウム塩もまた無臭性の
黄色状化合物であるが、上記の式の酸とは著し
く異なつてこの塩は水によく溶ける。それ故、注
射液としても錠剤としても用いることができる。 公知の薬品、すなわちキニジンおよびノボカイ
ンアミド（プロカインアミド）と比較して、本発
明のジナトリウム塩は高度の抗不整脈活性、広範
囲の薬理学的活性、および低い毒性を有し、しか
も副作用を示さない。 本発明の目的はこの式およびの化合物の製
造法にある。 式で表される２−（２，６−ジメチル−３，
５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−４−カルボキサミド）グルタル酸の３通
りの製造法が提案される。 式の化合物の一つの製造法は、２，６−ジメ
チル−３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロイソニコチン酸のペンタフルオロフエニ
ルエステルを、不活性有機溶媒中ジイソプロピル
エチルアミンの存在下でグルタミン酸と反応させ
ることによりなる。 式の化合物の別の製造法は、不活性有機溶媒
中１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下
で、２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロイソニコチン酸と、グ
ルタミン酸およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ドとの反応を含む。 式の化合物の他の製造法は、グルタミン酸の
ビス−トリメチルシリルエステルを、不活性有機
溶媒中０〜−10℃の温度で、２，６−ジメチル−
３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−４−カルボン酸と炭酸イソブチルエ
ステルとの混合酸無水物と反応させることにより
なる。 本発明の上記態様で得られる２−（２，６−ジ
メチル−３，５−ジエトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド）グル
タル酸は、水性溶媒中または有機溶媒中で苛性ソ
ーダと反応して式で表されるジナトリウム塩が
得られる。 特許請求した方法に用いられる上記出発成分
は、容易に入手できる物質であるか、あるいは同
じく入手できる他の成分から容易に得ることがで
きる。出発物のグルタミン酸は大量に生産される
市販品である。出発物の２，６−ジメチル−３，
５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロイ
ソニコチン酸はグリオキシル酸およびβ−アミノ
クロトン酸エステルから製造できる。２，６−ジ
メチル−３，５−ジエトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロイソニコチン酸のペンタフルオロフエ
ニルエステルは、２，６−ジメチル−３，５−ジ
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロイソニコ
チン酸を、ペンタフルオロフエノールとジシクロ
ヘキシルカルボジイミドとの複合体と反応させる
ことによつて製造される。他の出発の成分はよく
知られており、普通の化学試薬である。生成物の
製造方法は常圧および室温（または室温よりわず
かに低い温度）で有効に行われる。その故、本発
明で提供される態様は工業上容易に実現すること
ができる。 ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸およびそのジナトリウ
ム塩の心臓血管系への作用は、マウス、ラツト、
モルモツトおよびネコを使つた実験で研究され
た。上記した化合物の抗不整脈活性および急性毒
性を試験した。キニジンおよびノボカインアミド
（プロカインアミド）のような抗不整脈剤を、臨
床試験における比較のために用いた。 ウレタンで麻酔をかけたホワイトマウスを使つ
た実験において、第２標準リードで心電図を記録
した。塩化カルシウムの２％溶液を一定速度（２
秒間に0.01ml）で尾静脈に注入した。上記の化合
物を予備投与（昏睡状態の20〜30分前）すると、
塩化カルシウムによる不整脈に至る投与量および
致死投与量が著しく増大することが見い出され
た。データを表１に示す。

【表】 この表から、式の化合物はノボカインアミド
の30mg／Kgの投与量におけると同等の抗不整脈効
果を示すことが明らかである。 アコニチンによる不整脈モデルに関する化合物
の抗不整脈活性の比較試験が、ウレタンおよびク
ロラローゼで麻酔（腹膜間）をかけた白ネズミを
使つて行われ、第２標準リードで心電図が記録さ
れた。腹膜間予備投与（アコニチン投与の30〜40
分前）の場合、この化合物はキニジンおよびノボ
カインアミドよりも高い抗不整脈活性を示すこと
が見い出された。データを表２に示す。

【表】 表２から、アコニチンによる不整脈モデルをも
とにした化合物の平均有効抗不整脈投与量は、ノ
ボカインアミドの有効量が45mg／Kgに等しいのに
対し、3.0mg／Kgであることが明らかである。 モルモツトにウレタンおよびクロラローゼで麻
酔をかけ、次いでそれらにストロフアンチンを投
与し、上記化合物を静脈内に不整脈環境に抗して
投与した。モルモツトにおけるストロフアンチン
不整脈を阻止する化合物投与量を記録した。表２
から、この不整脈モデルにおいて、化合物はそ
の活性についてキニジンに劣るものでなく、かつ
ノボカインアミドよりも著しく（ほぼ25培）勝つ
ているということが明らかである。 クロラローゼおよびウレタンで麻酔をかけたネ
コを使つた急性実験において、動脈圧、呼吸およ
び心電図を記録した。動脈圧、呼吸、およびアセ
チルコリンの血液動力学的効果についての上記化
合物の影響を試験した。化合物の水溶液を静脈内
に投与した。化合物は0.1〜0.2ｇ／Kgの投与量で
動脈圧、脈摶数、呼吸速度に何ら重大な変化を起
さず、４mg／Kgまでの投与量では化合物はアセチ
ルコリンに対する応答反応を減少させないという
ことが見い出された。 雄雌の雑種ホワイトマウスにおける急性毒性を
試験した（表２）。LD₅₀＞2000（腹膜間）、すな
わち、この化合物の毒性はキニジンの毒性
（LD₅₀＝156mg／Kg）の1/12である。 得られたデータをもとにして我々は、臨床的に
用いられているキニジンやノボカインアミド薬品
にまさる本発明の化合物の多くの利点を、述べる
ことができる。 (イ) すべての種類の不整脈の実験的モデル（カル
シウム、アコニチンおよびストロフアンチン不
整脈）に対する高い活性。 (ロ) 低い毒性（キニジンの1/12、およびノボカイ
ンアミドの1/17）。 (ハ) 応範囲の治療効果。 (ニ) 実験的不整脈の防止と阻止との両方に対する
著しい抗不整脈活性。 (ホ) 実験的ストロフアンチン不整脈に対する安定
した効果、この効果は、キニジン（現在ストロ
フアンチン不整脈を止めるのに最も効果的な薬
品）が時として無効であるので臨床的に非常に
重要である。 (ヘ) 水に可溶であつて毒性が高くないという理由
のみならず、化合物が動脈圧の激しい低下を引
き起こさないという事実からも静脈内投与が可
能である。 (ト) 化合物を経口で（胃内投与、すなわち錠剤ま
たは粉末の形で）用いることが可能である。ま
た、酸でも塩でも使用することができる。 これはすべて、２−（２，６−ジメチル−３，
５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピ
リジン−４−カルボキサミド）グルタル酸および
そのジナトリウム塩を、心臓不整脈を治療し、阻
止するための医薬に実際的に利用することを示し
ている。本発明は、２−（２，６−ジメチル−
３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−４−カルボキサミド）グルタル酸お
よびそのジナトリウム塩を得る次の例によつてよ
りよく理解される。 例 １ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸の製造。 まず、出発物質、すなわち２，６−ジメチル−
３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロイソニコチン酸ペンタフルオロフエニルエステ
ルを製造する。このために、０℃に冷却した２，
６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロイソニコチン酸7.43ｇ（0.025
モル）のジメチルホルムアミド（DMF）50ml溶
液に、ジメチルホルムアミド30ml中の複合体
“Ｆ”（複合体“Ｆ”はペンタフルオロフエノール
とジシクロヘキシルカルボジイミドとの複合体）
28.8ｇ（0.038モル）を加える。混合物を室温で
48時間撹拌する。ジシクロヘキシル尿素の沈殿を
ろ別し、ろ液を真空蒸発させる。蒸発後の残留物
をジエチルエーテルから結晶化させる。析出物を
ろ過し、KOHおよびP₂O₅上で真空乾燥する。 ２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロイソニコチン酸ペンタフ
ルオロフエニルエステルの収量は6.5ｇ（54.5
％）である。M.p.135℃。 実測値、％：C50.9；H4.1；N3.2、 C₂₀H₁₈NO₆F₅ 計算値、％：C51.8；H3.9；N3.0、 ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）中のPMR
スペクトル、δ： 1.20（6H、Ｊ＝7.0Hz、CH₃−3.5−エステ
ル置換分）、2.28（6H、S.、２，６−
CH₃）、4.12（4Hq.、Ｊ＝7.0Hz、CH₂−
３，５−エステ置換分）、5.04（1H、S.、
４−Ｈ），9.21ppm（1H、S.、NH）。 ０℃に冷却した２，６−ジメチル−３，５−ジ
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロイソニコ
チン酸ペンタフルオロフエニルエステルのDMF
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン4.1ml
（0.024モル）および粉末状のグルタミン酸2.1ｇ
（0.014モル）を加える。懸濁液を室温で48時間撹
拌する。反応混合物を真空で蒸発させ、残留物を
酢酸エチルに溶解し、NaHSO₄の５％溶液および
水で洗う。酢酸エチルを蒸発させ、残留物を真空
乾燥し、黄色状の微結晶生成物を得る。 ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸の収量は3.26ｇ（64
％）である。M.p.212℃。 実測値、％：C53.1；H5.9；N6.8. C₁₉H₂₆N₂O₉ 計算値、％：C53.5；H6.2；N6.6。 ＤMSO−d₆中のPMRスペクトル、δ：1.24
（6H、t.J＝7.0CH₃−３，５−エステル置
換分）1.65〜2.15（4H、m.、−CH₂CH₂
−）、2.22（6H、S.、2.6−CH₃）、3.95
（1H、m.、α−CH）、4.07（4H、q.、Ｊ＝
7.0H₂、CH₂−3.5−エステル置換分）、4.36
（1H、Ｓ、4H）、6.90（1H、d.、Ｊ＝8.0
Hz、CONH）、8.70ppm（1H、S.、NH）。 例 ２ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸ジナトリウム塩の製
造。 ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸2.98ｇ（0.007モル）
の水10ml中の懸濁液に、NaOHの1N水溶液14ml
（0.014モル）を加え、混合物を連続的に撹拌す
る。溶液を真空蒸発させ、残留物をエチルアルコ
ールから再結晶させる。 ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸ジナトリウム塩の収量
は2.8ｇ（86％）である。融点は270℃（分解）で
ある。 実測値、％：C47.9；H5.3；N6.1. C₁₉H₂₄N₂O₉Na₂ 計算値、％：C48.5；H5.1；N6.0。 ＤMSO−d₆中のPMR スペクトル、δ：1.20
（6H、t.、Ｊ＝７Hz、CH₃−３，５−エス
テル置換分）1.65〜0.85（4H、m.、−
CH₂CH₂−）、2.206（6H、S.、２，６−
CH₂）、3.675（1H、d.、Ｊ＝8.0Hz、α−
CH）、4.07（4H、q.、Ｊ＝7.0Hz、CH₂−
３，５−エステル置換分）、4.376（1H、
S.、4H）、7.066（1H、d.、Ｊ＝6.2Hz、
CONH）、8.951ppm（1H、S.、NH）。 例 ３ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸の製造。 ２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロイソニコチン酸5.94ｇ
（0.02モル）のジメチルホルムアミド（DMF）50
mlの溶液に、−５℃で、DMF15ml中のジシクロヘ
キシルカルボジイミド４ｇ（0.01モル）および１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7ｇ（0.02モ
ル）を加え、混合物を室温で30分間撹拌する。沈
殿するジシクロヘキシル尿素を３過して除き、−
５℃でトリエチルアミン2.76ml（0.02モル）とグ
ルタミン酸2.94ｇ（0.02モル）とをろ液に加え
る。反応混合物を２、０℃で24時間放置し、次い
で真空蒸発させて残留物を酢酸エチルに溶かす。
溶液をNaHSO₄の５％溶液および水で洗う。酢酸
エチルを蒸発させ、残留物を真空乾燥する。 3.2ｇ（37.6％）の２−（２，６−ジメチル−
３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒド
ロピリジン−４−カルボキサミド）グルタル酸が
得られる。M.p.212℃。 例 ４ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸ジナトリウム塩の製
造。 例２で述べた方法と同様の方法に従つて、3.2
ｇの２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−
カルボキサミド）グルタル酸から3.0ｇ（86％）
の所期の生成物が得られる。M.p270℃（分解）。 例 ５ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸の製造。 この例は次の出発成分の製造に関する。グルタ
ミン酸ビス−トリメチルシリルエステル（溶液
Ａ）および２，６−ジメチル−３，５−ジエトキ
シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−
カルボン酸と炭酸イソーブチルエステルとの混合
酸無水物（溶液Ｂ）。 (1) グルタミン酸ビス−トリメチルシリルエステ
ル（溶液Ａ）の製造。 クロロホルム15ml中のグルタミン酸1.47ｇ
（0.01モル）に、ヘキサメチルジシラザン3.2ｇ
（0.02モル）および濃硫酸50mlを加える。50〜
60℃で45分以内に、透明な溶液の形でグルタミ
ン酸ビス−トリメチルシリルエステルの形成が
完了する。 (2) ２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カル
ボン酸および炭酸イソブチルエステルの混合酸
無水物（溶液Ｂ）の製造。 クロロホルム20ml中の２，６−ジメチル−
３，５−ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロイソニコチン酸2.97ｇ（0.01モル）の懸濁
液を−20℃に冷却し、この懸濁液にクロル炭酸
イソブチルエステル1.37ｇ（0.01モル）および
トリエチルアミン1.0ｇ（0.01モル）を加え
る。混合物を−10℃で１時間撹拌し、得られる
混合酸無水物を単離することなく次の反応に用
いる。 溶液Ａを、混合酸無水物を含む溶液Ｂに加え、
その工程は撹拌しながら−10℃で行われる。得ら
れる溶液を−10℃で１時間撹拌し、室温で24時間
保ち、40mlの水で３回洗浄した後、ろ過して無水
Na₂SO₄で乾燥する。溶液を真空で蒸発させ、残
留物を20mmＨｇの真空乾燥器中、40℃で10時間、
乾燥する。このようにして1.5ｇ（35.2％）の淡
い黄色結晶状粉末が得られる。M.p.212℃。 例 ６ ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
ルボキサミド）グルタル酸ジナトリウム塩の製
造。 例２で述べた方法と類似した方法に従つて、
1.5ｇの２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエト
キシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４
−カルボキサミド）グルタル酸から1.41ｇ（86
％）の所期の生成物が得られる。M.p.270℃（分
解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる２−（２，６−ジメチル−３，５−
   ジエトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−４−カルボキサミド）グルタル酸またはその
   ナトリウム塩。 ２ 式 で表わされる、特許請求の範囲第１項記載の２−
   （２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボ
   ニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキ
   サミド）グルタル酸またはそのナトリウム塩。 ３ ２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
   ボニル−１，４−ジヒドロイソニコチン酸ペンタ
   フルオロフエニルエステルを不活性有機溶媒中ジ
   イソプロピルエチルアミンの存在下でグルタミン
   酸と反応させ、次いで必要に応じ、生成した２−
   （２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカルボ
   ニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボキ
   サミド）グルタル酸を水性溶媒中もしくは有機溶
   媒中で苛性ソーダと反応させることからなる、２
   −（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
   ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボ
   キサミド）グルタル酸またはそのナトリウム塩の
   製造法。 ４ ２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
   ボニル−１，４−ジヒドロイソニコチン酸を不活
   性有機溶媒中１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
   の存在下でグルタミン酸およびジシクロヘキシル
   カルボジイミドと反応させ、次いで必要に応じ、
   生成した２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエ
   トキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−
   ４−カルボキサミド）グルタル酸を水性溶媒中も
   しくは有機溶媒中で苛性ソーダと反応させること
   からなる、２−（２，６−ジメチル−３，５−ジ
   エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
   −４−カルボキサミド）グルタル酸またはそのナ
   トリウム塩の製造法。 ５ グルタミン酸ビス−（トリメチルシリル）エ
   ステルを、不活性有機溶媒中、０〜マイナス10℃
   の温度で２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシ
   カルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カ
   ルボン酸と炭酸イソブチルエステルとの混合酸無
   水物と反応させ、次いで必要に応じ、生成した２
   −（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカル
   ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カルボ
   キサミド）グルタル酸を水性溶媒中もしくは有機
   溶媒中で苛性ソーダと反応させることからなる、
   ２−（２，６−ジメチル−３，５−ジエトキシカ
   ルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−４−カル
   ボキサミド）グルタル酸またはそのナトリウム塩
   の製造法。