DE2161588B2 - Mittel zur behandlung von hyperlipoproteinaemien - Google Patents

Mittel zur behandlung von hyperlipoproteinaemien

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DE2161588B2 DE19712161588 DE2161588A DE2161588B2 DE 2161588 B2 DE2161588 B2 DE 2161588B2 DE 19712161588 DE19712161588 DE 19712161588 DE 2161588 A DE2161588 A DE 2161588A DE 2161588 B2 DE2161588 B2 DE 2161588B2
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Description

-Ο—C(CH,)2—COOC2H5 (A)
und 3-Pvridvlcarbinol der Formel B
CH1OH
(B)
im Mo!verhältnis von 3:1 bis 10:1 enthält, wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch tolerierbares Säureadditionssalz vorliegen kann.
25
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, insbesondere Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien und Hyperphosphatidämien sowie zur Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren geeignet ist und gegenüber bekannten Zubereitungen überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.
Es gilt heute als sehr wahrscheinlich, daß ein erhöhter Lipidspiegel im Blut ein Hauptrisikofaktor bei der Entstehung von Gefäßkrankheiten, vor allem einer Arteriosklerose und Koronarsklerose darstellt. Je nach Typ der Hyperüpoproteinämie steht dabei die Erhöhung des Cholesterinspiegels oder des Triglyceridspiegels im Vordergrund. Vielfach gelten Erhöhungen des Cholesterinspiegels über 200 bis 300 mg/100 ml Serum und eine Erhöhung des Triglyceridspiegels über 0,5 bis 0,75 itiM/i (45 bis 66 mg/100 ml) bereits als pathologisch. Die Entwicklung lipidsenkender Pharmaka ist deshalb eine Notwendigkeit, um die Hyperlipoproteinämie therapeutisch zu beeinflussen.
Die meisten Präparate beeinflussen die Konzentration von hauptsächlich einer Lipidkomponente im Blut, z. B. den Gehalt an Cholesterin. Eine breitere Wirkung, bei welcher zwei oder mehr Lipidkiassen erfaßt wurden, ist seltener oder nur bei höherer Dosierung erreichbar. Es war deshalb wünschenswert, Präparate bereitzustellen, die eine senkende Wirkung auf mehrere Lipidkiassen des Blutes haben und eine maximale Wirkung bei geringer Dosis aufweisen.
Unter den für die Lipidsenkung zur Verfügung stehenden Wirkstoffen befinden sich zwei Substanzklassen, die auf die verschiedenen Serumlipide in verschiedener Weise einwirken. 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-ester, z. B. der Äthylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure (Ciofibrinsäure) und/oder ihre Salze bewirken bei Versuchstieren in Dosen zwischen etwa 30 und 500 mg/kg Körpergewicht neben einer mäßigen Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren hauptsächlich eine Senkung des Cholesterinspiegeis. Das 3-Pyridylcarbinol bzw. die Nicotinsäure und/oder deren Salze bewirken bei Versuchstieren dagegen in den relativ niedrigen Dosen zwischen etwa 0,5 und 30 mg pro kg Körpergewicht signifikante Senkungen des Spiegels der freien Fettsäuren, wobei auch eine mäßige Senkung des Cholesterinspiegels zu beobachten ist. Von beiden Substanzklassen wird unter den Versuchsbedingungen jedoch kaum ein Einfluß auf den Triglycerid-Spiegel ausgeübt.
Der pharmazeutischen Anwendung der zweiten Substanzklasse sind allerdings dadurch Grenzen gesetzt, daß diese Wirkstoffe, und insbesondere die Nicotinsäure, starke Nebeneffekte (z. B. Kreislaufbeschwerden, Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf [»flush«], Übelkeit, Magenbeschwerden) aufweisen. Diese Nebenwirkungen sind bisweilen so erheblich, daß sie zur Unterbrechung der Behandlung mit diesen Wirkstoffen führten.
In der FR-PS 69 75 ist der 3-Pyridylcarbinolester der Ciofibrinsäure als lipid- und cholesterinspiegelsenkend beschrieben worden. Hier sind also Vertreter der beiden genannten Substanzklassen in äquimolaren Mengen zu einer neuen chemischen Verbindung vereint. Darüber hinaus wird dieser Ester vorzugsweise in Form des Nicotinats verabreicht, wodurch der Anteil der Pyridinkomponente nochmals erhöht wird. Bei Behandlung von Hyperlipoproteinämien mit einer wirksamen Dosis dieser bekannten Stoffe sind also wegen des hohen Anteils der Pyridinkomponente die bekannten Nebenwirkungen zu erwarten. Bei niedrigeren Dosen und damit geringeren Nebenwirkungen ist der Ester jedoch kaum noch wirksam.
Es wurde überraschend gefunden, daß es möglich ist. durch Verabfolgung einer Kombination, bestehend aus Clofibrat (Formel A)
-0-C(CHj)2-COOC2H5 (A)
und 3-Pyridylcarbinol (Formel B)
CH1OH
(B)
im Molverhältnis von 3 : 1 bis 10 : 1, wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch tolerierbares Säureadditionssalz vorliegen kann,
a) die Wirkstoffdosis, die für eine bestimmte Senkung des Lipoproteidspiegels erforderlich ist, geringer zu halten, als dies bisher bei Verabfolgung der Einzelkomponenten möglich war bzw.
b) bei gegebener molekularer Wirkstoffdosis eine stärkere Senkung des Lipoproteidspiegels zu erwirken, als es bisher zu erreichen war.
Es wurde gefunden, daß bei Verabfolgung einer Kombination von A mit B im Molverhältnis von 3 : 1 bis 10:1 schon relativ geringe Dosen von B im Wirkstoffgemisch für eine pharmakologisch bedeutsame Lipidsenkung ausreichend sind. Dieser Befund ist in Anbetracht der Nebenwirkungen von B pharmazeutisch von Bedeutung.
Die Wirkung der neuen Wirkstoffkombination A + B beruht auf folgendem synergistischen Effekt:
Die Verbindungen A und B haben für sich keine bzw. nur geringe Wirkung auf einen überhöhten Triglyceridspiegel im Serum. Eine Kombination von A und B ergibt dagegen bei Dosen über etwa 50 mg A und etwa 1 mg B eine ausgeprägt senkende Wirkung auf einen erhöhten Serumtriglyceridspiegel.
Bei Kombination der Verbindungen A und B lassen sich ferner folgende synergistische Wirkungen nachweisen:
1. A bewirkt eine unerwünschte Steigerung des Phospholipidspiegels im Serum; B bewirkt eine geringe Senkung desselben. Durch Applikation einer Kombination von A und B wird dagegen eine signifikante Senkung des Phospholipidspiegels erreicht, die nicht nur die Wirkung von A in ihr Gegenteil verkehrt, sondern auch die phospholipidsenkende Wirkung von B deutlich verstärkt.
2. A und B haben beide einen cholesterinspicgelsenkenden Effekt. Dieser läßt sich allerdings nicht in jedem Modellversuch nachweisen.
Bei Applikation einer Kombination von A und B i_s trenügen schon geringe Dosen von B, um den cholerterinspiegelsenkenden Effe'-.t von A in einem Ausmaße zu verstärken, welches deutlich über die cholesterinspiegelsenkende Wirkung der Einzelkomponenten herausgeht. Dieser Effekt ist in allen angewandten Modellversuchen nachweisbar.
Folgende pharmakologische Beispiele mögen die Wirkung der Kombination von A und B erläutern:
A. Senkung einer experimentell hervorgerufenen 2S Hyperlipoproteinämie durch
Wirkstoffkombination A und B
Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die zuvor akklimatisiert waren. Das Futter wurde ad libitum angeboten. Zur Erzeugung einer experimentellen Hypercholesterinämie wurde 2 Tage vor Versuchsbeginn und während des Versuches eine O.Olprozentige Lösung von 6-Propyl-thio-uracil (PTU) anstatt des Trinkwassers unbeschränkt gegeben. Die Tiere wurden mit den aus der Tabelle 1 ersichtlichen Dosen der Verbindungen A und B bzw. Gemischen davon 10 Tage lang peroral behandelt. Zwei Stunden nach der letzten Behandlung wurde den Ratten eine Blutprobe retroorbital entnommen und darin der Gesamtcholesteringehalt des Serums nach der von Levine und Mitarbeitern beschriebenen Methode (»Automation in Analytical Chemistry«, herausgegeben von L. T. S k e g g s, New York 1967, S. 25) bestimmt. Anschließend wurden die Versuchstiere in zwei gleich große Gruppen geteilt.
Die eine Gruppe erhielt bei normalem Futter anstatt des PTU-Trinkwassers eine lO°/oige Fructoselösung als Trinkwasser. Am nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden die Tiere getötet und in dem gewonnenen Serum der Triglyceridgehalt nach der Methode von Noble und Campbell (Clinical Chemistry, Bd. 16 [1970]. S. 166) bestimmt.
Die andere Gruppe erhielt anstatt des PTU-Trinkwassers normales Wasser und kein Futter (Hungerlipolyse). Am nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden diese Tiere gleichfalls getötet und in dem gewonnenen Serum der Gehalt an unveresterten Fettsäuren nach der Methode von D a 11 ο η und Kowalski (Clinical Chemistry, Bd. 13 [1967], S. 744) bestimmt.
Jede Versuchsgruppe bestand am Versuchsanfang aus 10 Tieren. Die Ergebnisse waren auf eine Kontrollgruppe von 20 Ratten bezogen, welche unter gleichen Versuchsbedingungen das Applikationsmedium ohne die Wirksubstanzen bekam. Die lipidsteigernde Wirkung von PTU wurde durch eine Gruppe von 10 Tieren kontrolliert, welcher von Anfang an reines Trinkwasser angeboten wurde. Die Resultate der einzelnen Bestimmungen wurden nach der von D u η η e 11 (J. Amer. Statist. Assoc, Bd. 50 [1955], S. 1096) angegebenen Methode statistisch ausgewertet.
Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse der Versuche zeigen folgendes:
Die Kombinationen von A und B bewirken bei niedriger Dosierung von B eine Senkung des Cholesterinspiegels, die größer ist, als es den Einzeldosen der Komponenten A und B entspricht; eine Erhöhung der Dosis von B verstärkt die Wirkung der Kombination nicht mehr.
Die Wirkung von B auf den Spiegel der freien Fettsäuren wird durch Zugabe verschiedener Dosen von A nicht wesentlich beeinflußt.
Während die Komponenten A und B — einzeln gegeben — praktisch keine senkende Wirkung auf den Triglyceridspiegel im Serum haben, ergibt eine Kombination von A und B, welche eine relativ hohe Dosis an A (300 mg/kg Körpergewicht) mit einer geringen Dosis an B (15 mg/kg Körpergewicht) kombiniert, eine deutliche Senkung der Serumtriglyceride. Diese zusätzliche Wirkung ist statistisch hoch signifikant.
Tabelle 1
■
Gruppe		 Dosis π Cholesterin 0 η Triglyceride 0 η Freie Fett
säuren		 0 Mol-
Verhältnis
(mg/kg) (%) -23**) (O/o) + 11 (%) -11
PTU-Kontrolle 20 -41**) 7 + 7 7 -26
Verbindung A 100 10 -6 5 -9 5 -58**) -
desgl. 300 10 -13 4 -5 4 -63**) —
Verbindung B 15 10 -22**) 5 -3 5 -64*·) —
desgl. 50 10 -33**) 5 + 3 4 -68**) —
desgl. 150 10 -59**) 5 -35**) 5 -66**) —
Verbindungen A und B 100 + 15 10 5 4 3 : 1
desgl. 300 + 15 10 5 4 9:1
Legende für Tabellen 1 und 2·.
π = Anzahl der Versuchstiere.
% = prozentuale Veränderung des Lipidspiegels gegenüber PTl!
*) — signifikant.
•*\ = hoch signifikant
B. Senkung einer durch lipidreiches Futter
erzeugten Hyperlipidämie durch
Wirkstoffkombination A und B
Eine experimentelle Hyperlipidimie bei Ratten mit etwa um '/i erhöhten Serumcholesterinwerten (statistisch gesicherte Steigerung von 76,2 auf 100,8 mg/ 100 ml) wurde dadurch erzeugt, daß eine lipidreiche Diät (Cholesterin 1 %, Erdnußöl 5%) verabreicht wurde. Der Versuch wurde im übrigen analog zj Beispiel A durchgeführt.
Es ergab sich (vgl. Tabelle 2), daß
Tabelle 2:
Versuch an lipidgefütterten Ratten
Gruppe
angeführten Versuchsbedingungen selbst bei Dosen von 300 mg/kg noch keine Senkung des Cholesterin-, Triglycerfd- bzw. Phosphoüpidspiegels zeigt, während B nur bei höchster, Dosen (15Ü mg/kg) eine signifikante Senkung des Triglycerid- und Phospholipidspiugels bewirkt.
Eine Kombination von A und B ergibt dagegen schon bei geringer Dosierung (100 mg/kg A und 15 mg/kg B) eine senkende Wirkung auf den Cholesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel; diese Wirkung ist in alien Parametern signifikant nachzuweisen.
Lipidkontrolle Verbindung A
desgl.
Verbindung B
desgl.
desgl.
Verbindungen A und B
desgl.
Der Versuch an lipidgefütterten Ratten stellt besonders harte Bedingungen an die Prüfung lipidsenkender Wirkstoffe. Dies zeigt der Befund, daß Verbindung A (Clofibrat), die als ein bewährtes lipidsenkendes Mittel im Handel ist, nicht einmal bei der höchsten angewandten Dosis eine lipidsenkende Wirkung aufweist. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Gemische schon bei niedrigster Dosierung signifikante Effekte.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bzw. Hyperlipidämien bei oraler Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Clofibrat der Formel A und 3-Pyridylcarbinol der Formel B im Molverhältnis von 3 : 1 bis 10:1 enthält, wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch tolerierbares Säureadditionssalz vorliegen kann.
Unter diesen Molverhältnissen ist das von 10: 1 bevorzugt.
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze der Verbindung B kommen solche mit anorganischen Säureresten, z. B. die Chloride, Bromide, Sulfate. Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbonbzw. Sulfonsäureresten, z. B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure. Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure in Frage; unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Hydrogentartrate, bevorzugt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen können insbesondere in der Humanmedizin, aber auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie eignen sich zur Behandlung aller primären und sekundäre.-. Hyperlipoproteinämien sowie aller primären und sekundären Hyperlipidämien (Hypercholesterinämie, Hypcrtriglyceridämit. I lyperphospholipidämie und Hyperlipacidämie).
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden oral verabfolgt. Dafür eignen sich insbesondere Tabletten.
daß A unter den Cholesterin 0 Trielyceride Phospholipide 0 Mol
Dosis (°/o) + 4 (%) ' (%) + 13*) verhältnis
(mg/kg) -9 0 + 1 —
+ 7 -1 -4 —
100 -2 -3 -12·) —
300 -5 -10*) -17**) —
15 -18**) -6 -18**) —
50 -34**) -19··) -23·*) —
150 -34**) 3: 1
100 + 15 -33**) 9:1
300 + 15
Dragees, Kapseln, Sirupe oder Säfte. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die vorgesehene Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Äthanol. Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, is Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure. Die Zubereitungen können erforderlichenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierung:;- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Sal/en zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Arotnastoffen versetzt werden. Es ist auch möglich, eine oder beide Wirkungskomponenten in einer sogenannten Retardform zu formulieren.
45 Beispiel 1
Sirup
so 10 kg Verbindung A, 1,19 kg Hydrogentartrat der Verbindung B, 2 kg Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäurecster. 35 kg Rohrzucker, 0,5 kg Carboxymethylcellulose, 0,1 kg eines Gemisches von p-Hydroxybenzoesäurcmethylester und -n-propylester, 0,5 kg Ascorbinsäure,
ss 2 kg Glycerin und Geschmacks- und Farbstoffe nach Bedarf werden gemischt und mit destilliertem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Der resultierende Sirup wird gründlich durchgemischt. 5 ml dieses Sirups enthalten 0,5 g Verbindung A und 0,06 g Hydrogentartrat der Verbindung B.
Beispiel 2
Sirup
Man arbeitet analog zu Beispiel 1 derart, daß man einen Sirup erhalt, der in 5 ml 0,3 g Verbindung A und 0.07 g Hydrogcntartritt der Verbindung B enthält.
Beispiel 3
Kapsel
Eine Kapsel enthält eine Mischung von 500 mg A und 59,5 mg Hydrogentartrat der Verbindung B.
Gegenüber einem bekannten Handelspräparat, das das basische Aiuminiumsalz der Ciofibrinsäure (AIuIibrat) und Nicotinsäure im Molverhältnis 0,77 : 1 enthält, zeichnet sich die erfindungsgemäße Kombination durch eine stärkere Wirkung auf den Cholesterinspiegel aus, wie in dem nachstehenden Versuchsbericht näher gezeigt wird.
Versuehsbericht
Die cholesterinspiegelsenkenden und die triglyceridspiegelsenkenden Wirkungen eines erfindungsgemäßen, aus Clofibrat und 3-Pyridylcarbinolhydrogentartrai bestehenden Wirkstoffgemischs und eines aus Alufibrat und Nicotinsäure bestehenden Wirkstoffgemischs, dessen Zusammensetzung einem bekannten Handelspräparat entspricht, wurden miteinander verglichen.
Methodik
Normolipämischc Ratten wurden 8 Tage lang oral mit der jeweils angegebenen Dosis der beiden Kombinationen (deren Clofibrat- bzw. Alufibratdosen jeweils 266 mg/kg Ciofibrinsäure entsprachen), suspendiert in »Dorfmans Suspension vehicle« [wässerige Lösung von 0,9 Gewichtsprozent Natriumchlorid 0,4 Gewichtsprozent Polysorbat. 0,5 Gewichtsprozeni
ίο Carboxymethylcellulose und 0,9 Gewichtsprozent Benzylalkohol; Do rf ma η et jI., Endocrinology, Bd. 68 1961, S. 43] behandelt. Danach wurden die Tiere getötei und die Konzentrationen des Cholcsterins (Methodik vgl. Le vine et al.. »Automation in Analytica
is Chemistry«, New York. 1967, S. 25) und der ! i iglyceridc (Methodik vgl. Christ et al., Technicon Symposiuir »Fortschritte in der Automatisierung der Analytik« Frankfurt/Main, 1974, S. 61) im Serum bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Dosis Tierzahl Cholesterin Triglyceride
mmol/l Änderung mmol/l Änderung
Kontrolle 3-Pyridylcarbinolhydro- — 20 1.58 — 1.01 —
Clofibrat + 300 + 35.7 10 0,96 -39 0,45 -55
gentartrat Nicotinsäure
Alufibrat + 292 + 99 10 1,15 -27 0.45 -56
Es zeigt sich, daß das Gemisch mit den Komponenten A und B eine stärkere Cholestcrinspiegelsenkung be wirkt als die Vergleichs-Kombination, während die Triglyceridspiegelsenkungen beider Kombinationer etwa gleich sind.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Pharmazeutische Zubereitung, geeignet zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bzw. Hyperlipidämien bei oraler Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Clofibrat der Formel A
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