DE2166355A1

DE2166355A1 - Pharmazeutische zubereitungen mit einem gehalt an sobrerol

Info

Publication number: DE2166355A1
Application number: DE2166355*A
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: CORVI CAMILLO SpA
Current assignee: CORVI CAMILLO SpA
Priority date: 1970-04-17
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1973-10-18
Also published as: AT317169B; DE2166355C2; DE2114138B2; IN138738B; NL179109C; BE764323A; DE2114138C3; ES390305A1; US4639469A; DE2114138A1; YU35564B; YU311070A; NL179109B; FR2086134B1; CA991657A; CH568951A5; FR2086134A1; GB1295580A; NL7102639A

Description

Köln, den I5. Mai 1973 Kl/En

CAMILLO CORVI S.p.A., Piacenza, Stradone Farnese 118 (Italien)

Pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Sobrerol

Ausscheidung aus Patent (Patentanmeldung P 21 14 138.8)

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die Sobrerol enthalten und eine Balsamwirkung und eine analeptische Wirkung auf das Atemzentrum ausüben.

Sobrerol, das seit 1797 bekannt ist und bereits I85I in reiner Form von Sobrero isoliert wurde, von dem es seinen Namen erhielt, ist die chemische Verbindung 1-Methyl-4ahydroxyisopropylcyclohexenol-6 oder i-1-p-Menthen-6,8-diol, auch als Pinolhydrat oder Pinenoxydhydrat bekannt, in der racemischen Form (d,l) und in der optisch aktiven Form sowie in allen möglichen Stereoformen (cis-trans). Es hat ein Molekulargewicht von I70 und einen Schmelzpunkt von 150⁰C in den aktiven Formen und von I30 bis 131,5⁰C in der djl-Form und die folgende FormeIi

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ßobrerol ist der Gegenstand zahlreicher Forschungsarbeiten und Patente, jedoch wurde es, soweit bekannt, bisher nie im technischen Maßstab hergestellt. Bisher wurde es im wesentlichen als Zwischenprodukt bei der Herstellung von optisch aktiven Karvonen, Karveolen und

ihren Derivaten erhalten, die für die Duftstoff-, Aroma- und kosmetische Industrie usw. bestimmt sind. Für diese ^ Zwecke waren die Verfahren zur Herstellung von Sobrerol insbesondere auf die Gewinnung der optisch aktiven Verbindung/mit einem höheren Schmelzpunkt (150°C) und niedrigerer Löslichkeit gerichtet, wobei die Bildung des Racemats (Schmelzpunkt etwa 130°C), das verhältnismäßig löslich ist, vermieden werden sollte.

Diese Verfahren sind nie über den Laboratoriumsmaßstab hinausgekommen. Sie führen zu ungenügenden Ausbeuten und erfordern im allgemeinen zur Herstellung eines reinen Produkts umständliche Reinigungen. Es besteht somit ein Bedürfnis für ein großtechnisches, wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von Sobrerol von fc - genügender Reinheit.

Gegenstand der Stammanmeldung P 21 14 Ijj8.8 ist ein großtechnisches wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von Sobrerol von genügender Reinheit.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an d,l-Sobrerol.

Die Aktivität und Bedeutung von d,l-3obrerol in der Therapie wurde durch zahlreiche Versuche bestätigt, die die chemisch-pharmakotoxikologischen und klinischen Eigenschaften von erfindungsgemäß hergestelltem d,l-Sobrerol, auf die nachstehend näher eingegangen wird, aufzeigten.

BAD

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Es ist zu bemerken, daß die besondere Eignung des gemäß der Erfindung hergestellten d,l-Sobrerols für die Verwendung in der Therapie völlig von der Möglichkeit abhängt, ein hochreines Produkt, d.h. ein Produkt, das von verunreinigenden Aldehyden und Ketonen frei ist, die häufig in den Produkten der Oxydation von a-Pinen aus Terpentinöl vorhanden sind uni äußerst giftig sein können und sogar die pharmakologische Aktivität von Sobrerol beeinträchtigen können, zu erhalten.

Wie bereits erwähnt, ist das erfindungsgemäß hergestellte d,l-Sobrerol wertvoll in der Therapie, insbesondere als Balsam und auf das Atemzentrum einwirkendes-Analeptikum mit sehr niedriger Toxizität (LDc₀ = 500 mg/kg bei der Maus).

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Zubereitungen in den verschiedenen üblichen Formen, die d,l-Sobrerol gemäß der Erfindung mit anderen pharmakologisch wirksamen

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Produkten und üblichen !Präger- und Hilfsstoffen enthalten.

Das besonders bevorzugte Produkt gemäß der Erfindung ist d,l-Sobrerol, dessen Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet hier besonders beschrieben wird, jedoch schließt die Erfindung die Verwendung des Produkts auf anderen Gebieten nicht aus, z.B· für die Herstellung von optisch aktiven Isomeren, die aus d,l-Sobrerol hergestellt und für die Herstellung von Zwischenprodukten wie Aromastoffen, Duftstoffen und Kosmetika verwendet werden können. Auch bei diesen verschiedenen Anwendungen können die besonders P hohe Reinheit und die niedrigeren Kosten des als Ausgangsmaterial verwendeten Sobrerols sowie in gewissen Fällen seine genügende Löslichkeit in Wasser wesentliche Vorteile

darstellen. ,··-·-'

Wie bereits erwähnt, ist die Herstellung von Sobrerol an sich nicht neu. Wie bereits erwähnt, wurde die Oxydation von a-Pinen, das in Terpentinöl enthalten ist, das im wesentlichen das Ausgangsmaterial darstellt, in zahlreichen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben. Die verschiedensten Mittel wurden für die Epoxidation vorgeschlagen, z.B. Sauerstoff, Peressigsäure (Arbusow und Michailow, J.Prackt.Chem. 127,1 (193O)), Perphthalsäure ™ (Lombard und Heywang,.Soc.Chim.France 1954» 1214), verschiedene Percarbonsäuren in Gegenwart von neutralisierenden Mitteln (britische Patentschrift 877 632). Außerdem wird Perbenzoesäure in Chloroformlösung (bei O⁰C mit einer theoretischen Ausbeute von 72»36%) von Nametikin und Jarzeff in J.Russ.Phys.Chem.Soc.1924, 55-521, für die Herstellung im Laboratorium und in neuerer Zeit insbesondere in den USA-Patentschriften 2 815 378 und 2 9^9 489 erwähnt. Es ist zu beachten, daß in allen vorstehend genannten Veröffentlichungen die Herstellung im kleinen Maßstab beschrieben wird. - ^:

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Die Oxydation von α-Pinen ergibt Gemische, ia denen 2,3-Epoxypinan (oc-Pinenepoxyd), das als Vorstufe von Sobrerol angesehen werden kann, überwiegt. Bas Epox^rd wird dann mit Wasser/hydratisiert. Die Hydratisierung erfolgt im allgemeinen in einer leicht sauren Umgebung, jedoch in gewissen Fällen auch in einem neutralen oder leicht alkalischen Medium, wenn optisch aktivea fSobrerol aus a»Pinen mit der gleichen optischen Aktivität hergestellt werden soll. Beispielsweise wird gemäß dem bereits genannten USA-Patent 2 815 578 das durch Oxydation mit Perbenzoesäure erhaltene Pinenepoxyd mit Wasser bei einem p^-Wert im neutralen oder leicht alkalischen Bereich hydratisiert, um die Bildung des Racemats zu vermeiden» Das Verfahren dieses Patents zur Isolierung des Sobrerols ist umständlich, und es ist schwierig, ein reines Produkt herzustellen. ;

In der ebenfalls genannten USA-Patent schrift 2 94-9 489» die eine Ausbeute von 100% beansprucht, wird die Hydratisierung von a-Pinenoxyd (das in bekannter Weise durch Oxydation von α-Pinen mit Perbensoesäure erhalten wird) mit Wasser und katalytischen COp-Mengen beschrieben ·. (Arbeitsbedingungen: Gewichtsverhältnis 1 bis 50 Seile a-Pinenoxyd pro 100 Teile wässrige Lösung? 0,1 bis 0,2 g COo pro 10Og H^O; Reaktionszeit 5 Minuten bis 1 Stunde; P_H-Wert etwa 3,8 bis 6,9; Temperatur O°bis 35⁰G)₁₁ ;

Genau und sorgfältig durchgeführte Versuche nach dem Verfahren des gleichen Patents ergaben wiederholt Ausbeuten von nicht mehr als 50%· Es ist daher anzunehmen, daß die dort beschriebenen Analysenmethoden unzulänglich sind und keine zuverlässige quantitative Bestimmung des erhaltenen Produkts ermöglichen. Die Infrarotanalyse durch Überlagerung des Spektrums nach der oben genannten Methode von Pope (1832) kann nur von qualitativem Charakter sein und stellt keine Grundlage dar für die in Tabelle I genannten Werte der chemischen Analyse. Ferner ist folgendes zu bemerken: a) Die für das Endprodukt von Beispiel 1 beschrie-

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bene abschließende Trocknung bsi 12G°G verursacht Verblüffung, da Sobrerol, das in einem Wärmeschrank auf 120⁰C erhitzt wird, sublimiert und selbst minimale Spuren von Fremdstoffen saurer Natur es zu verändern vermögen. b) Das bei niedriger Temperatur auf lie in der Patentschrift genannte Weise erhaltene kristalline Sobrerol ent hält ölige Substanzen, die nur dtirohi sorgfältiges Waschen* das in der Patentschrift nicht erwähnt XSt₁ entfernt werden können.

Wiederholte Versuche haben bestätigt^ el aß das gemäß dem oben genannten USA-Patent erhaltene Produkt dureii anhaftendes öl verunreinigt ist und nach Analysen durch Gaschromatographie die tatsächliche Ausbeute nach einer Wäsche mit leichten ErdölfrrJctionsii nicht höäer ist als. etwa 3OP/0 der Theorie.

Im Vergleich zu den oben cenanirsen Υ'??:-"-hiedsneji Verfahren stellt das Verfahren gemäß der Έζ?£1χΐ.^αζί(ζ. einen wesentlichen Fortschritt dar, da nach rihii elr. Px-x..^:: j ύ>ώ. hoher Reinheit in hoher kasbe-xlü u??h^ltin. wird- Sieses Produkt wird aus a-Pinen in einem zweistufigen Verfahren hergestellt.

In der ersten Stufe, der Epoxidation von α-Pinen mit Perbenzoe säure, wird das «»Pinen (Reinheit 95% gemäß Analyse durch Gaschromatographie) mit einer eine bestimmte Konzentration aufweisenden oxydierenden Lösung von Perbenzoesäure in Methylenchlorid, vorzugsweise in Chloroform, vorzugsweise mit einer 15- his 30%igen, insbesondere einer 18- bis 21%igen Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform, für eine verhältnismäßig kurze Zeit von 4 bis 8 Stunden, im allgemeinen 5 bis 6 Stunden, bei einer Temperatur zwischen -1 und -6⁰C behandelt« Diese Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform wurde nach dem von Y.Ogata und Y.Sawaki in Tetrahedron,Band 30, S.3327-3332, 1967 beschriebenen Laboratoriumsverfahren hergestellt, das gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung für den technischen

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Maßstab so modifiziert wurde, daß die Perbenzoesäure aus einer leicht sauren Schwefelsäurelösung extrahiert und die genaue Chloroformmenge verwendet wird, die erforderlich ist, um die für die Oxydation von ot-Pinen notwendige Konzentration einzustellen. Dieses Verfahren wird nachstehend ausführlicher in Beispiel 1 beschrieben. Wenn die Epoxidation in dieser V/eise durchgeführt wird, wird das Pinenepoxyd in sehr hohen Ausbeuten zwischen 80 und 90% erhalten, wobei nach der in Beispiel 1 beschriebenen Reinigung eine Reinheit von 97 bis 98% erzielt wird.

Ein Vergleich mit entsprechenden bekannten Verfahren (die durchschnittlich bei Temperaturen von O⁰C oder mehr mit Perbenzoesäurekonzentrationen zwischen 8 und 10% und Reaktionszeiten von 24 Stunden und mehr durchgeführt werden) zeigt deutlich die Überlegenheit des Verfahrens gemäß der Erfindung, bei dem durch Anwendung hoher Konzentrationen der Perbenzoesäure eine wesentliche Ver-

ringerung des ReaktionsVolumens und damit des Gesamtumfange s der für das Verfahren erforderlichen Apparaturen, der erforderlichen Chloroformmenge und damit eine Verkürzung der für die Entfernung des Chloroforms erforderlichen Zeit ermöglicht. Die Reaktionszeit wird wenigstens halbiert (8 bis 12 Stunden an Stelle von 24 Stunden oder mehr), während stets eine Epoxydausbeute zwischen 80 und 90% der Theorie im Vergleich zu den wesentlich niedrigeren Ausbeuten der bekannten Verfahren erzielt wird, deren Ausbeuteberechnungen auf der Rückgewinnung eines Teils des nicht umgesetzten und im Kreislauf geführten oc-Pinens basieren.

In der zweiten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Pinenepoxyd in einer wässrigen COo-Lösung bei etwa 56 bis 100⁰G hydratisiert, wobei mit etwa 55 bis 100 Gew.-Teilen a-Pinenoxyd pro 100 Gew.-Teile der Lösung gearbeitet wird. Unter diesen Bedingungen liegt der p„-Wert der wässrigen

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COp-Lösung bei 3»5 bis 3»9t d.h.» eindeutig im sauren Bereich, wodurch das Sobrerol als Racemat gebildet wird.

Das erhaltene d,l-Sobrerol wird dann durch Waschen gereinigt und in einem Vakuumofen bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur von beispielsweise 3O°C getrocknet. Durch Trocknung bei Normaldruck und erhöhter Temperatur von beispielsweise 120⁰C₁ wie es nach der USA-Patentschrift 2 94-9 4^9 vorgesehen ist, kann eine Veränderung des Endprodukts (z.B. eine Umwandlung in Pinol) und ein Verlust von Sobrerol durch teilweise Sublimation eintreten.

Das vorstehend beschriebene Verfahren gemäß der Erfindung ermöglicht erstmals, wie bereits erwähnt, die Herstellung von Pinenepoxyd und Sobrerol im technischen Maßstab und bietet hierbei erhebliche Vorteile, z.B. kleinster Gesamtumfang und somit optimale Produktion der Anlage, minimale Gefahr einer Zersetzung der Perbenzoesäure durch die niedrige Reaktionstemperatur, außergewöhnlich hohe Ausbeuten (80%) und hohe Reinheit (98%) des Endprodukts.

Beispiel 1 - Herstellung; der Epoxydationsmittels. Perbenzoesäure in Chloroformlösunp;

In ein Reaktionsgefäß aus nichtrostendem Stahl, das ein Fassungsvermögen von I5OO 1 hat und mit Rührer und äußerer Wasserkühlung versehen ist, werden 280 1 Wasser gegeben, dem 2,5 kg MgSO^.7H^O und 30 kg Natriumhydroxyd zugesetzt werden. Die gebildete Lösung hat eine Temperatur zwischen 15 und 20°C. Anschließend werden 75 1 Wasserstoffperoxyd (120 Vol.) und 375 1 Methylalkohol (CH₅OH) eingeführt, wobei die Temperatur bei etwa I5 bis 20⁰C gehalten wird. Dann werden schnell 60,5 kg 100%iges Benzoylperoxyd zugesetzt. Nach einer Rührdauer von I5 Minuten wird die erhaltene Lösung in einen Reaktor-Abscheider überführt, der ein Fassungsvermögen von 2000 1 hat, mit Rührer und äußerer Kühlung versehen ist, und in den vorher 750 1 20%ige Schwefelsäure gegeben wurden. Die Zugabe erfolgt sehr

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schnell, wobei die Temperatur bei 15 bis 20 G gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe wird die Lösung einmal mit 200 1 Chloroform extrahiert und der Trennung überlassen. Auf diese Weise werden etwa 250 1 einer Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform mit einer Konzentration von etwa 22 bis 23⁰C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie (etwa 55 kg Perbenzoesäure).

Vor der Verwendung für die Epoxydation wird die in dieser Weise hergestellte Chloroformlösung mit wasserfreiem Natriumsulfat in einem auf 0⁰C gekühlten Gefäß getrocknet, dann durch ein gekühltes Filter gegeben und durch Zusatz von Chloroform auf die gewünschte Konzentration verdünnt.

Beispiel 2 - Herstellung von q-Pinenepoxyd

a) In ein von außen auf -15°C gekühltes 2 1-Reaktionsgefäß aus Glas werden 725 ml einer 20%igen Lösung von 100/oiger Perbenzoe säure (14-5 g) in Chloroform gegeben. Innerhalb von etwa 2 Stunden werden 145 g 95#iges a-Pinen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen -1° und -6°C unter Umrühren gehalten wird. Zur Vervollständigung der Reaktion wird anschließend noch 1 Stunde gerührt und dabei auf -10°C gekühlt. Bei der Reaktion wird Benzoesäure ausgefällt und durch Waschen der Chloroformlösung mit 20%iger Natriumcarbonatlösung entfernt. Das überschüssige Natriumcarbonat wird in einer anschließenden Wäsche mit Wasser extrahiert» Die, das cc-Pinenepoxyd enthaltende Chloroformlösung wird getrocknet, indem sie mit wasserfreiem Natriumsulfat oder wasserfreiem Calciumchlorid behandelt wird. Die nunmehr wasserfreie Lösung wird unter vermindertem Druck von 0,7 mm Hg bis zur vollständigen Entfernung des Chloroforms destilliert. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird unter Vakuum in einer geeigneten Rektifiziersäule destilliert, wobei ein Produkt erhalten, wird, das nach der Analyse durch Gaschromatographie eine Reinheit von 97 bis-98% hat. Das Produkt wird bei einem Brück von 4 mm Hg bei einer Temperatur von 39°C und bei 8 mm Hg bei einer

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Temperatur von 4-7 C abgenommen.

b) In ein von außen auf -15 C gekühltes 2 1-Reaktionsgefäß aus Glas werden 650 ml einer 23,3%igen Lösung von 100%iger Perbenzoesäure (151 g) in Chloroform gegeben. Innerhalb von etwa 2 Stunden werden I50 g 95%iges a-Pinen zugetropft, wobei die !Temperatur zwischen -5° und. -2⁰C gehalten wird. Die Lösung wird dann 1 Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf -10⁰G gesenkt wird. Bei dieser Temperatur wird die ausgefällte Perbenzoesäure abfiltriert. Die erhaltene Chloroformlösung wird mit einer geringen Menge einer 20%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen, um die darin enthaltene restliche Benzoesäure zu entfernen. Das Verfahren wird dann auf die in Beispiel 2a beschriebene Weise fortgesetzt.

Beispiel 3> - Herstellung von α,-Pinenepoxyd im technischen

Maßstab

_o innen

In ein von außen auf -15 C gekühltes/emailliertes Reaktionsgefäß, das ein Fassungsvermögdn von 800 1 hat und mit einem Rührer versehen ist, werden 107,5 kg Perbenzoesäure in Form einer 20/uigen Lösung in Chloroform gegeben. Durch äußere Kühlung wird die Innentemperatur auf -5 C gebracht. Innerhalb von etwa 4 Stunden werden 108,8 kg 95%iges a-Pinen zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Ohloroformlösung wird mit 220 1 einer 20/aigen Natriuracarbonatlösung und dann mit 200 1 Wasser gewaschen. Anschließend wird mit 5# Gewichtsvoluraen wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, > Auf diese Weise werden 135 kg Rohprodukt entsprechend 93 kg a-Pinenepoxyd erhalten. Die Ausbeute beträgt 82$ der Theorie. Nach dem Abfiltrieren des Na.triumsulfats wird die wasserfreie Lösung unter» Vakuum rektifiziert-,*

Beispiel 4 -_Herstellung von Sobrerci

a) 5OO g ct-Pinsnoxyd werden in 500 ml Wasser aispergiert,-das bei 22⁰C mit CO^ auf einen p^-Wert von J,S gebracht worden ist. Die Temperatur, die zunächst 35°C beträgt,

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steigt schnell auf 100 C. Dann beginnt die Ausfällung von Sobrerol in Form von weißen Kristallen. Die Reaktionsmasse wird von außen auf eine Temperatur von 15°C gekühlt. Das Produkt wird abgetrennt, zentrifugiert und mit einer geringen Petroläthermenge gewaschen. Die Ausbeute beträgt 500 g Sobrerol.

b) 515 S cc-Pinenoxyd werden in 1000 ml Wasser dispergiert, in das CO^ eingeleitet wird, bis der p„-Wert 3i9 beträgt. Die Temperatur, die zu Beginn 36°C beträgt, steigt schnell auf 72°C. Das Sobrerol wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise abgetrennt und isoliert. Ausbeute 520 g.

Beispiel 5 - Herstellung von Sobrerol im technischen Maßstab

In ein Eeaktionsgefäß aus nichtrostendem Stahl, das mit Rührer und äußerer Kühlung versehen ist und ein Fassungsvermögen von 100 1 hat, werden 50 1 entionisiertes Wasser gegeben. In das Wasser wird Kohlensäure eingeleitet, bis der p_H-Wert 3,5 beträgt. Bei einer Temperatur von 36°C wird α—Pinenoxyd schnell eingeführt (50 kg). Die Temperatur steigt auf 95°C. Das Sobrerol scheidet sich in Form einer weißen kristallinen Masse ab. An diesem Punkt wird das gebildete Produkt von außen auf I5 C gekühlt und durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Mutterlauge ist klar. Im kristallinen Produkt sind geringe Mengen einer öligen Phase vorhanden, die mit einer geringen Menge Petroläther entfernt wird. Das zentrifugierte Produkt wird in einem Vakuumofen 12 Stunden bei 30°C getrocknet. Die Ausbeute an reinem Sobrerol liegt über 8O?5 der Theorie.

Wie bereits erwähnt, eignet sich das in der beschriebenen V/eise hergestellte d,l-Sobrerol besonders gut für die Balsam-Therapie von Krankheiten der Atmungswege.

Zubereitungen, die als Wirkstoffe Oxydationsprodukte von Terpentinöl oder anderen Terpenölen (Kiefernöl, Nialuliöl und Eukalyptusöl) enthalten, sind seit langer Zeit bekannt

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und im Handel erhältlich. Diese öle sind inT7asser fast unlöslich und werden im allgemeinen in Form von Suppositorien oder wässrigen Zubereitungen verwendet, denen oberflächenaktive Mittel für die Dispergierung in Wasser zugesetzt werden. Diese Zubereitungen enthalten zugemischte Substanzen mit Balsamwirkung, Substanzen für die Verflüssigung von Schleim und Substanzen mit stimulierender Wirkung auf das Atemzentrum und außerdem Substanzen, die eine Reizwirkung ausüben (Aldehyde), oder Substanzen, die Unverträglichkeitserscheinungen oder unangenehme Nebenwirkungen hervorrufen, z.B. Kohlenwasserstoffe, insbesondere Pinene. Ihre Unlöslichkeit in Wasser erfordert außerdem bei parenteraler Verabreichung die Verwendung spezieller Lösungsmittel oder öle als Träger oder, in wässrigen Injektionsflüssigkeiten, die Verwendung von oberflächenaktiven Dispergiermitteln. Trotzdem läßt ihre Eignung für die Injektion viel zu wünschen übrig·

Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellte neue d,l-Sobrerol stellt eine bedeutende Verbesserung vom technischen, therapeutischen und wirtschaftlichen Standpunkt dar. Insbesondere ist es in Bezug auf seine Löslichkeit in Wasser allen balsamischen Terpenprodukten überlegen (3,3 g/100 ml Wasser bei 15°C im Vergleich zu 0,2 g bei Eukalyptus und 0,0A- g bei Menthol; außerdem fast vollständige Unlöslichkeit von α- und ß-Pinen, Bornylacetat und anderen Verbindungen), Diese Löslichkeit in Wasser genügt in jedem Fall, um wässrige Injektionsflüssigkeiten in therapeutischer Dosierung ohne Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln herzustellen.

Die pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen von d,l-ßobrerol, das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt worden ist, hatten sehr günstige Ergebnisse hinsichtlich Toxizität und Verträglichkeit und ergaben die Möglichkeit der intravenösen Verabreichung. Untersuchungen durch Kardiographie und Pneumographie bestätigten ebenfalls die günstigen Ergebnisse.

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Die akute Toxizität wurde an Albinoratten (Wistar, ausgewachsene männliche Tiere) und an Albinomäusen (ausgewachsene männliche Schweizer Mäuse) nach der Methode von LichtfLeld und Wilcoxon ermittelt. Ein LD,-Q-Wert ^von 580 mg/kg i.v. wurde ermittelt (Konfidenzgrenzen 4-36-77) (P=O,05) (S=1,34-). Diese Dosis entspricht etwa der : 680-fachen Einzeldosis, die bei der Humantherapie injiziert werden kann.

Versuche, bei denen Ratten für längere Zeit von 90 und 150 Tagen die Verbindung täglich in Dosen bis. zur 370-fachen Einzeldosis erhielten, die in der Humantherapie vorgesehen ist, hatten sehr gute Ergebnisse bezüglich der Verträglichkeit von Sobrerol.

Ebenso wurden gute Ergebnisse bezüglich der Verträglichkeit von Sobrerol bei Versuchen erhalten, die durchgeführt, wurden, um mögliche negative Auswirkungen auf den Fortpflanzungsprozeß (Fertilität, Gestation, Embryologie, Fetalentwicklung) festzustellen. Die Ergebnisse dieser Versuche schließen jede Störung des Fortpflanzungsprozesses durch Sobrerol aus. j

Die Funktionstests ergaben, daß Sobrerol eine Steigerung des Atemzugvolumeiis und der Atemfrequenz bei den behandelten Tieren verursacht und als Antagonist der depressiven Wirkung von Morphin wirkt und eine analeptische Wirkung auf das Atemzentrum ausübt. Bei aen untersuchten elektrokardiographisehen Parametern wurden keine Veränderungen festgestellt. Klinische Versuche iraraen am Menschen (Erwachsene und Kinder) mit folgenden Indikationen durchgeführtί akute und chronische Krankheiten der Atmungswege mit erhöhter Exkretion, akute und chronische Bronchitis» Bronchiektasen, Bronchopneumonie, insbesondere in Verbindung mit respiratorischer Insuffizienz (Asthma und Emphysem), Hhinopharyngitis und Laryngotracheitis, prä- und postoperative Behandlungen des Respirationstraktes.

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Mit dem Produkt in Aerosolform wurden ferner erfolgreiche Versuche auf dem otorhinolaryngologischen Gebiet durchgeführt.

Die Wirkung von Sobrerol wurde mit Hilfe eines beweglichen klinischen Systems ermittelt, wie es mit einem "Sequentialversuch" erhalten wird, wobei als Versuchspersonen Patienten dienten, die von chronischer Bronchitis, zuweilen in der Phase, in der die Krankheit in ein sehr ernstes Stadium tritt und außerdem gleichzeitig mit anderen Affektionen verbunden ist, befallen waren.

Paare von vergleichbaren Patienten wurden gewählt. Einer der Patienten wurde mit Sobrerol behandelt und erhielt eine intramuskuläre Injektion am Morgen und ein Suppositorium am Abend. Der andere Patient erhielt als Vergleichsperson kein Sobrerol. Bei einigen Paaren mußte zusätzlich eine Antibiotikumbehandlung vorgenommen werden. Die zu Paaren zusammengestellten Personen wurden mit besonderer Sorgfalt so ausgewählt, daß sie klinisch so gut wie möglich vergleichbar waren, insbesondere hinsichtlich Menge und Art der Expektoration (eitriger Schleim). (Die Paare wurden aus Patienten gebildet, die während der gleichen Zeit oder in ziemlich nahe beieinanderliegenden Zeiten in ider Klinik waren.) Das wichtigste Element in der Bewertung der Wirksamkeit eines Balsaiaproaukts sind die Veränderungen in der Menge der Expektoration im Verlauf von 24 Stunden, da andere klinische Elemente, z.B. der objektive ihorakalbericht, Husten und Dyspnoe Elemente sind, die sehr schwierig quantitativ au bewerten sind sowie extratherapeutischen Einflüssen unterliegen, die den wirklichen Wart verändern können * Bei der Bewertung der klinischen Ergebnisse wurde die H-s.lb^ertseit der Expektorationamenge (von 24 Stunden), bestimmt zu Beginn der Beobachtirngsseit, als entscheidend wichtig angesehen, während andererseits den. anderen Kj^ankheitser scheinungen nur ein relativer Wert zugeordnet wurde.

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Von den zahlreichen Krankengeschichten, die bei den umfangreichen klinisch-therapeutischen Versuchen, denen das erfindungsgemäße d,l-Sobrerol unterworfen wurde, aufgenommen wurden, werden nachstehend einige Beispiele als Bestätigung für die außergewöhnliche Balsamwirkung und analeptische Wirkung auf den Respirationstrakt tabellarisch zusammengestellt. Die Versuche wurden an Erwachsenen (Tabelle I) und Kindern (Tabelle II) durchgeführt.

Die aufgeführten Fälle stellen nur wenige anschauliche Beispiele des weiten Bereichs von Versuchen dar, die die optimale Verträglichkeit der Arzneimittelzubereitungen auf Basis von ßobrerol bestätigten, die u.a. als Injektionsflüssigkeiten und in Form von Suppositorien den Patienten immer angenehm sind. . -

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tabelle I

Die Diagnose bei den Versuchspersonen 1 bis 4· lautete auf chronische Bronchitis mit respiratorischer Insuffizienz· Die Diagnose bei den Personen 5 "bis 8 lautete auf ulzero-fibrositische [Tuberkulose. In allen Fällen wurden täglich eine Injektion und ein Suppositorium verabreicht.

	Nr.	Karteikarte der Klnik Nr.	Geschlecht	Alter Jahre	Dauer der Behandlung Tage
	1	212	M	55	8
co
ο co	2	311	W	53	12
		280	W	62	11
__A ___ CO	4	4-52	M	73	11
	5	281/65.	M	77	30
	6	334/65	13	59	60
	7	136/65	M	52	20
	8	256/65	M	63	30

Ergebnisse

Verträglich keit

Zurückgehen der Symptomatologie, optimal Abnahme der Expektoration und des Hustens

Abnahme der Expektoration, optimal allgemeine Besserung

Zurückgehen der Symptomatologie, optimal Nachlassen des Hustens, der Dyspnoe und der Expektoration

Verringerung der Expektoration, optimal allgemeine Besserung

Abnahme der Dyspnoe und Expekto- optimal ration

Verringerung und Verflüssigung optimal des Schleims, Nachlassen des Hustens

Abnahme der Dyspnoe.und Nachlassen optimal des Hustens

Abnahme der Dyspnoe, der Expekto- optimal ration und Nachlassen des Hustens

Tabelle II

Die pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis von Sobrerol bei Dosen, die auf 1/2 und 1/10 der den Erwachsenen gegebenen Dosen verringert wurden, wurden auch für die Behandlung von Kindern verwendet. Nachstehend sind einige der vielen Fälle zusammengestellt, bei denen mit Injektionsflüssigkeiten B und Suppositories B (Dosis 1/2) und Suppositorien L (Dosis 1/10) behandelt wurde.

Nr. Karteikarte Geschlecht Alter Injektion B/ Dauer der der Klinik . Monate (M) Supp. B Behandlung,

Nr. Jahre (J) Supp. L/Tag T

Diagnose Ergebnisse

Röntgen- Röntgenaufnahme aufnahme

vorhe 3? nachher

co 00	1	962
	2	1152
	3	1158
U) OD	4	1140
	. 5	1348

W
W

M
W

12 M

Inj. B-1

10	M	SuPP	. L	»2
4	M	Supp	. B	-2
5	J	Supp	B-	»2
7	J	Inj.	1

BronchieIitis

Bronchitis

Bronehopneumonie

Bronchitis
Bronchitis

Akzentuier- normal tes Trauma

Kongestion
Base dx

Akzentuiertes Trauma

η ι

Anmerkung: In allen Fällen 1 bis 5 wurde gleichzeitig eine Behandlung mit Antibiotika angewandt. Die Verträglichkeit bei den-pediatrisehen Versuchen war selbst bei sehr jungen Kindern in allen Fällen optimal.

N)

CO

cn

Fälle von Lungentuberkulose, Silikose, akuter und chronischer Bronchitis, bei denen eine bemerkenswerte katarrhalische Komponente vorlag, Bronchialasthma, Emphysem, und Bronchi ekt as en wurden mit den besten Ergebnissen behandelt. Im Verlaufe der Versuche folgten subjektive Veränderungen der Husten- und Bxpektorationssymptome und objektive thorakale Veränderungen. Veränderungen des Dyspnoesymptoms und der spirographischen Indices wurden ebenfalls beobachtet. Sobrerol zeigte eine sehr gute therapeutische Wirkung im Sinne einer konstanten Milderung des Eastensymptoms, während in den meisten Fällen die Expektoration verringe ' wird und außerdem dünnflüssiger erscheint. Die respiratorischen Indices, insbesondere die Vitalkapazität (VK) und das maximale Atemminutenvolumen ergaben positive Änderungen sowie einen offensichtlichen Anstieg des Atemminutenvolumens, der maximalen Sekunden— kapazität, der Vitalkapazität und des SauerstoffVerbrauchs/ Minute.

Die oben genannten Veränderungen werden sowohl der Verminderung der Expektoration und ihrer erhöhten Dünnflüssigkeit als auch der analeptisehen Wirkung der Zubereitungen auf die Atmung zugeschrieben.

Die Wirkung von Sobrerol auf die Atmung wurde ferner klinisch bewertet, wobei die Veränderungen einige, spirometrischer Indices nach parenteraler Verabreichung von Sobrerol an eine Gruppe von Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, die von chronischer Bronchitis herrührte, festgestellt wurden. Ein Anstieg der respiratorischen Basal— kapazität (Luftbewegung/Minute) und eine Neigung zu einem größeren Impuls des dynamischen, maximalen Lungenvolumens (MV/m) wird beobachtet, während bezüglich des statischen Lungenvolumens eine Verbesserung in der Vitalkapazität, der maximalen Sekundenkapazität der Atmung und des Tiffeneau-Index möglicherweise durch einen bronchodilatatorischen Effekt eintritt. Als Anhaltspunkt für die balsamische Wirkung von Sobrerol wurde seine Wirkung auf

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die Expektoration betrachtet, wobei die Halbwertzeit der Menge der Expektoration (von 24· Stunden) gemessen wurde.

Die balsamische Wirkung von Sobrerol wurde überzeugend bestätigt: Die Expektorationsmenge wird allgemein schneller und deutlicher als bei den uribehandelten Patienten reduziert, während gleichzeitig damit eine Verbesserung des objektiven thorakalen Berichts beobachtet wird. Im Verlauf der klinischen Versuche wurden unerwünschte Nebenerscheinungen oder Unverträglichkeitserscheinungen nicht beobachtet.

Die vorstehend beschriebenen Ergebnisse zeigen eindeutig, daß d,l-Sobrerol gemäß der Erfindung einen überraschenden und wichtigen Beitrag zur Balsamtherapie leistet, bedingt durch seine hervorragenden Eigenschaften, d.h. hohe Reinheit und demzufolge Beständigkeit und Möglichkeit genauer Dosierung, vernachlässigbare Toxizität, ausreichende Wasserlöslichkeit für die gut verträgliche Verabreichung als wässrige Injektionsflüssigkeiten ohne Zusatz von oberflächenaktiven Mitteln sowie der starke Balsameffekt zusammen mit einer stimulierenden Wirkung auf die Atmung ohne unerwünschte Nebenwirkungen.

In der praktischen Therapie ermöglicht Sobrerol ferner eine vorteilhafte Kombination mit zahlreichen anderen Arzneimittelzubereitungen wie Antipyretika (z.B. Acetaminophenol, Acetylsalicylsäure, Pyramidon), Analeptika mit Wirkung auf das Atemzentrum (Metaraminol, 3-Äthoxy-A— hydroxybenzoesäurediäthylamid (Anacardiol), Nicotinsäurediäthylamid, hustenstillende Mittel (1-Phenyl-i-o-chlorphenyl-3-dimethylaminopropan(1)-ol-hydrοChlorid (Olofedianol), Natrium-2,6-di-tert.-butylnaphthalinsulfonat und Dextromethorphanhydrobromid), Antibiotika (Tetracyclinhydrochlorid, Penicillin, Streptomycin), bronchodilatatorische Mittel Clsoproterenolbitartrat, oc(3,4--Dioxyphenyl)-ß/<?( 3,4-me thy lendioxyphenyli s opropylaminoTathano 1, 2-Amino-1-phenyl-1-propanolhydroChlorid).

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Die pharmazeutischen Zubereitungen einschließlich der oben genannten Kombinationen mit anderen Wirkstoffen können mit üblichen Zusatzstoffen, Hilfsstoffen usw. gemischt und in üblicher Weise zu Granulat, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirupen und Injektionslösungen verarbeitet werden. Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen, die die verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten und Darreichungsformen von d,l-Sobrerol gemäß der Erfindung veranschaulichen, werden nachstehend genannt·

Beispiel 6 - Kombination mit Antipyretikum

1) Tabletten: Sobrerol 100 g

Acetaminophenol 200 g

Maisstärke 105 S

Lactose 72 g

Magnesiumstearat 3 g

Die Granulierung wird unter Verwendung von 10%iger Stärkepaste vorgenommen. Das Granulat wird bei 50°C getrocknet. Das Gemisch wird zu Tabletten verarbeitet, die ein Gewicht von je 0,480 g haben und 100 mg Sobrerol und 200 mg Acetaminophenol enthalten.

2) Kapseln: Sobrerol 100 g

Acetaminophenol 200 g

Maisstärke 105 8

Lactose 72 g

Magnesiumstearat 3 g

Das Gemisch wird in verschlossene Kapseln gefüllt. Jede Kapsel enthält 0,480 g des Gemisches entsprechend 100 mg Sobrerol und 200 mg Acetaminophenol.

3) Sirup:

Sobrerol	8	6
Acetaminophenol	12,	8 g
Zucker	400	6
Natriumbenzoat	3	S
Geschmacksstoff	VJI	B
Karamel	5	6

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Destilliertes Wasser ad 1000 ml I

Die durch. Auflösen der Bestandteile in destilliertem V/asser bei 6O⁰C erhaltene Lösung wird nach. Abkühlung auf 1000 ml aufgefüllt und dann filtriert. Der Sirup enthält 8 mg Sobrerol und 12,8 mg Acetaminophenol pro ml»

4) Suppositorien: Sobrerol 200 g '

Acetaminophenol 5OQ g

Glyceride von gesättigten Fettsäuren ad 2500 g

Die Bestandteile werden bei 40°G geschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wird in Formen gegossen. Jedes Suppositorium, das 2,5 6 wiegt, enthält 200 mg Sobrerol und 500 mg Acetaminophenol. . :

Beispiel 7 - Analeptika .

1) Injektionslösung: Sobrerol 60 g

Anacardiol $0 g

Glucose 150 g

Zweifach destilliertes Wasser ad 3000 ml

Die durch Auflösen der Bestandteile in zweifach destilliertem Wasser bei 6O⁰C erhaltene Lösung wird nach der Kühlung auf 3OOO ml aufgefüllt und filtriert. Sie wird dann in 3 ml-Ampullenflaschen gefüllt, die 30 Minuten bei 120⁰C sterilisiert werden. Jede Ampullenflasche enthält 60 mg Sobrerol und 30 mg Anacardiol. '

2)	Tropfen:	Sobrerol	40 g
		Anacardiol	25 g
		Äthanol	300 g
		■ Geschmacksstoff	10 g
	Zweifach	destilliertes Wasser	ad 1000 ml

Die Bestandteile werden in Alkohol bei 30 C gelöst. Die Lösung wird mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Die filtrierte Lösung enthält 40 mg Sobrerol und 25 mg Anacardiol pro ml. '

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15	6
4	g
500	g
3	S
5	S
ad 1000	ml

Beispiel 8 - Antitussiva

Sobrerol Clafedianol Zucker Natriumb enzoat Ge schmacks sto ff Destilliertes Wasser

Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser bei 60°C gelöst. Die gekühlte Lösung wird filtriert und auf 1000 ml aufgefüllt. Der Sirup enthält 16 mg Sobrerol und 4 mg P Clofedianol pro ml.

Beispiel 9 - Antibiotische Zubereitungen

1) Sobrerol 100 g TetracyclinhydreChlorid 250 g Träger ad 500 g

Die Bestandteile werden gemischt und in Kapseln gefüllt, die verschlossen werden. Jede Kapsel enthält 500 mg Gemisch entsprechend 100 mg Sobrerol und 250 mg Tetracyclinhydrochlorid.

2) Sterile Kolben und In.jektionslösun^

a) Sterile Kolben: Tetracyclinphosphatkomplex als

Äquivalent von TetracyclinhydroChlorid: 250 g

Magnesiumchlorid 46 g

Ascorbinsäure 50 g

LydocainhydroChlorid 40 g

Das in einem Gasautoklaven sterilisierte Pulver wird in kleine Kolben mit durchstechbarem Stopfen abgefüllt. Jeder Kolben enthält 386 mg des Gemisches und den (Petracyclinphosphatkomplex in einer Menge, die 250 mg Tetracyclinhydrochlorid äquivalent ist·

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b ) In j ek tions Io sung: 21SS355

Sobrerol 60 g

Zweifach destilliertes Wasser ad 3000 ml

Das Sobrerol wird in zweifach destilliertem Wasser bei 60°C gelöst. Die Lösung wird gekühlt, filtriert,, auf das Volumen aufgefüllt und in Ampullenflaschen abgefüllt, die anschließend in einem Autoklaven 30 Minuten bei 120°C sterilisiert werden,

Beispiel 10 - Bronchodilatatorische Zubereitung Aerosol: Sobrerol 15 g

Isoproterenolbxtartrat 7s5 S

Natriummetabisulfit 2,0g

Methyl-p-hydroxybenzoat . 1₅5 g

Destilliertes Wasser ad 1000 al

Sobrerol und Methyl-p-hydroxybenzoat werden in heißem destilliertem Wasser gelöst und gekühlt, worauf das Hatriummetabisulfit und das Isoproterenol unter Rühren zugesetzt werden. Das Gemisch wird auf 1000 ml aufgefüllt und filtriert. Die Lösung wird in dunkle Flaschen abgefüllt. Sie enthält 15 Big Sobrerol und 7» 5 mg I soprot erenolbi tartrat pro ml. -

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Claims

Patentansprüche

Pharmazeutisches Mittel mit Balsamwirkung und analeptischer Wirkung auf das Atemzentrum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an d,1-Sobrerol.
2) Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es d,l-Sobrerol in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Substanzen enthält.
S) Mittel nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Antipyretika, wie Acetaminophenol, Acetylsalicylsäure, Pyramiden, Analeptika für das Atemzentrum, wie Metaraminol, ^-Hydroxy-4-hydroxybenzosäurediäthylamid (Anacardiol), Nikotinsäurediäthylamid, hustenstillende Verbindungen, wie l-Phenyl-l-o-chlorphenyl-3-dimethylaminopropan(l)-ol, Hydro-Chlorid (Clofedianol), Natrium-2,6-di-tert.butylnaphthalinsulfonat und Dextromethorphanhydrobromid, Antibiotika, viie Tetracyclinhydrochlorid, Penicillin, Streptomycin, bronchiendilatorische Mittel, wie Isoproterenolbitartrat, a(j>, 4-Dioxyphenyl)-ß/2(3,4-methylendioxyphenyl)isopropylamino7äthanol, 2-Amino-l-phenyl-l-propanolhydrochlorid.
4") Mittel nach Ansprüchen 1 bis J>, gekennzeichnet durch einen Gehalt an üblichen Zusätzen wie Trägerstoffen oder Lösungsmitteln.
5) Mittel nach Ansprüchen 1 bis 4 in Form von Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirup oder Injektionslö- ^: sun gen.

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