DE2212741B2 - 3 eckige Klammer auf (3 N Carbamoyl 2,4,6 trijod phenoxy) alkoxy eckige Klammer zu 2 alkylpropionsaure, deren physiologisch vertragliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

3 eckige Klammer auf (3 N Carbamoyl 2,4,6 trijod phenoxy) alkoxy eckige Klammer zu 2 alkylpropionsaure, deren physiologisch vertragliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel

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    • A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration

Description

X — (CH2)n — O—CH2 — CH — COOR'
worm X den reaktiven Rest einer starken Saure, η die Zahl 2 oder 3, A eine Methyl- oder Athylgruppe und —COOR' euie Carbonsaureester- oder eine Carboxylgruppe bedeutet, verathert und anschließend die entsprechende 3-[(3-Carbamoyl - 2,4,6 - tnjod - phenoxy) - alkoxy] - 2 - alkylpropionsaure, gegebenenfalls nach Verseifung des Esters isoliert.
3 Röntgenkontrastmittel, insbesondere orale Cholezystographiemittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als schattengebende Komponenten 3 - [(3 - Carbamoyl - 2,4,6 - trijod - phenoxy) - alkoxy]-2-alkyl-propionsäuren oder deren physiologisch gut verträgliche Metall- und Ammsalze gemäß Patentanspruch 1 enthalten
—N
Alkyl'
aber auch den Morpholmrest darstellen kann und η die Zahl 2 oder 3 ist, oder deren physiologisch gut vertragliche Metall- und Aminsalze
2 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise em 3-Carbamoyl-2,4,6-trijodphenol der allgemeinen Formel
Die vorhegende Erfindung betrifft 3-Carbamoyl-2,4,6-trijod-phenyl-alkyl-äther, die das 3-Oxy-2-alkylpropionsaure-radikal der Formel
— O — CH2- CH- COOH
Alkyl
35 aufweisen, welche als schattengebende Komponenten m Rontgenkontrastmitteln Verwendung finden
Die 3 - [(3 - Carbamoyl - 2,4,6- tnjod - phenoxy) - alkoxy]-2-alkyl-propionsauren besitzen die allgemeine Formel
45
(H)
Alkyl''
Ο—(CH2),- Ο—CH2-CH-COOH
55 Alkyl'
worm Alkyl erne niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Gruppe
worin Alkyl erne Alkylgruppe nut 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppe
—N
60 —Ν
Alkyl'
Alkyl'
65
aber auch den Morpholmrest darstellen kann, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen aber auch die Morphohnogruppe darstellen kann, η die Zahl 2 oder 3 und A den Methyl- oder Athylrest bedeuten Deren physiologisch gut vertragliche
Metall- und Aminsalze dienen ebenso als schattengebende Komponente
Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind die 3-[2-(3-CarbamoyI-2,4,6-tnjod-phenoxy)-athoxy]-2-athyl-propionsaure und deren physiologisch gut vertragliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesiumoder Alkanolaminsalze
Diese Röntgenkontrastmittel sind besonders fui die Verwendung in der Cholezystographie geeignet Sie werden vorzugsweise oral verabreicht ι ο
Diese neuen schattengebenden Komponenten weisen gegenüber den besten heute gebrauchlichen, oral verabreichbaren Gallenkontrastmitteln der Jodopanoesaure [3 - (3 - Amino - 2,4,6 - tnjod - phenyl)-2 - athyl - propionsäure], dem [3 - (3 - Dimethylaminomethylenammo - 2,4,6 - trijod - phenyl) - propionsäure] (Iopodate) sowie gegenüber den strukturell vergleichbaren schattengebenden Komponenten in oralen Gallenkontrastmitteln der (3-N-Morphohno-carbonyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-)'-buttersaure (USA -Patentschrift 3 452 134, TiHy, Chimie Therapeutique 2/1, 57 bis 65 [1967]), der 2 - (3 - N - Propylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-buttersaure (Patentschrift Ni 48 210 des Amtes fur Erfindungs- und Patentwesen m Ost-Berlin) und der 2 - [2 - (3 - N - Athylacetylamino-2,4,6 - tnjod - phenoxy) - athoxy] - propionsäure [Iodoxansaure] (schweizerische Patentschrift 483 262) folgende wesentliche Vorteile auf
Der Bihtropismus der neuen Verbindungen ist erheblich verstärkt Die Kontrastabbildungen der Gallenorgane sind besser
Die Gallengange sind regelmäßig sichtbar, was bei den bisher gebräuchlichen oralen Gallenkontrastmitteln nur ausnahmsweise der Fall war Die Verträglichkeit ist bedeutend großer und zwar insbesondere die intravenöse Vertraglichkeit, welche em viel objektiveres Maß fur die Harmlosigkeit einer Verbindung dai stellt als die von der Darreichungsform und dei unterschiedhchen mtestinalen Absoiption stark abhangige orale Toxizitat
Die Ausscheidung ist rascher, und es werden keine Darmruckstande beobachtet
In der folgenden Tabelle sind die maßgebenden pharmakologischen Eigenschaften der neuen schattengebenderi Komponenten A, B, C, D und E, diejenigen der vorerwähnten strukturell vergleichbaren Verbindungen F, G und H und diejenigen der zwei gebrauchlichsten oralen Gallenkontrastmitteln I und K aufgeführt
Die Daten wurden in allen Fallen nach identischen Methoden und unter gleichen äußeren Bedingungen bestimmt Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar
Es bedeutet
A = 3-[2-(3-N-Athylcarbamoyl-2,4,6-trijodphenoxy)-athoxy]-2-athyl-propionsauie
(Beispiel 2),
B = 3-[2-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-tnjodphenoxy)-athoxy]-2-athy]-propionsaure
(Beispiel 1),
C = 3-[2-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-trijodphenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure
(Beispiel 3),
D = 3-[2-(3-N-Morphohno-carbonyl-2,4,6-trijodphenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure
(Beispiel 5),
E = 3-[3-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-tnjodphenoxy)-propoxy]-2-athyl-propionsaure
(Beispiel 6),
F = (3-N-Morphohno-carbonyl-2,4,6-tnjodphenoxy)-y-buttersaure (USA -Patentschrift
3 452134),
G = 2-(3-N-Propylcarbamoyl-2,4,6-tryod-
phenoxy)-buttersaure (Patentschrift Nr 48 210 des Amtes fur Erfindungs- und
Patentwesen in Ost-Berlin), H = 2-[2-(3-N-Athyl-acetylammo-2,4,6-tnjodphenoxy)-athoxy]-propionsaure (Iodoxansäure) (Schweizerische Patentschrift 483 262), = 3-(3-Amino-2,4,6-tnjod-phenyl)-2-athyl-
propionsaure (Jodopanoesaure), K = 3-(3-Dimethylammomethylenammo-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsaure (Iopodate)
Cholezystographie (Indizes nach Hoppe)
Bewertung von Schattendichte und Qualltat der K ontrastabbildung
= Negativ
= Schwach
= Genügend
= Gut
= Ausgezeichnet
(J O Hoppe,J Amer Pharm Assoc,Sei Ed 48, S 368 bis 379 [1959])
Gallengange
Bewertung
— = Negativ oder nur gelegentlich sichtbar + = Regelmäßig sichtbar + + = Optimal sichtbar
Pharmakologie Quantitative Vergleichsdaten
Toxizitat 1 ν Indizes nach Hoppe, beim Cholezystographie jei der Katze (2) nach 6Std 8St< Verabreichung 24Std Gallen
Ver DL50 1400 von a) 100 und b) 200 mg Hund(l), Testsubstanz/kg Korpergewicht 3,5 3,5 per os nach gange
bindung mg/kg Maus 2Std 4Std 3 3 1
per os 1400 (J/b) 2,5 2 2 2
A 2800 (2/b) 2 2 2,5 3 + +
(l/a) 1 2 2 3 3
B (1/b) 1 2,5 3 3
(2/a) 2
(2/b) 2
Fortsetzung
Toxizitat Maus Cholezyslographie jei der Katze (2) nach Verabreichung 2Std 4Std 6Std 8Std nach Gallen
Ver DL50 I V Indizes nach Hoppe, beim Hund (1), von a) 100 und b) 200 mg Testsubstanz/kg Korpergewicht per os 2 2 2,5 3 24Std gänge
bindung mg/kg 1050 — 2,5 3,5 3,5 3
per os (1/b) 2,5 3 3 3 — + +
C >4000 ~55O (2/b) 0,5 3 4 3,5 2,5
(l/a) — 2,5 3,5 3,5 3 + +
D ~370O (1/b) 2 2 2 —
940 (2/b) 1 2 2 2,5 2
(l/a) 2,5 3 3 2,5 + +
E 2600 (1/b) 0 0,7 1,7 2,5 2
510 (2/a) 1,5 2 2 2 2
1100 (1/b) 1 2 2 —
F 2000 (l/a) 1 2,25 2,75 2 2 _
G 5000 425 (1/b) 2,75 3 3,25 2,75
(l/a) 1 1,75 2,25 2,75 —
H 1600 285 (1/b) 2,5 2,75 2,25 0,5
(l/a) 1,5 1,5 2 0,5 —
I 1540 240 (1/b)
(1/b) -+( + )
K 885 *)
*) Besondere Technik erforderlich Intraduodenale Verabreichung, Diss W Se gerer, München 1968
Ergebnisse
Der erhebliche Fortschritt der erfindungsgemaß erhaltenen schattengebenden Verbindungen A, B, C, D und E gegenüber dem Stande der Technik (Verbindungen F, G, H, I und K) hinsichtlich Verträglichkeit, Qualität der Cholezystographie und der Darstellung der Gallenwege ist offensichtlich.
Der bedeutende Fortschritt für den Arzt ist die regelmäßige Darstellbarkeit der Gallengänge Diese war bis heute im allgemeinen nur mit mtravenos verabreichbaren Gallenkontrastmitteln möglich, deren Anwendung aus Sicherheitsgründen der Klinik vorbehalten ist, da dabei immer wieder schwere Zwischenfälle auftreten
Em weiterer wesentlicher Vorteil fiir den Praktiker ist die bessere Verträglichkeit, welche eine höhere und wirksamere Dosierung erlaubt Dank der raschen Ausscheidung und dem Fehlen von Darmrückstanden, die sonst bei höherer Dosierung aufzutreten pflegen, kann bei den vorhegenden neuen Verbindungen die höhere Dosierung sinnvoll ausgenutzt werden Die Kontrastabbildungen smd dabei nicht durch störende Schatten aus der Darmregion beeinträchtigt
Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind vorwiegend der charakteristischen 3-Oxy-2-alkyl-propionsäuregruppe der Formel
— O — CH, — CH- COOH
Alkyl
Die strukturell vergleichbaren vorbekannten Verbindungen enthalten gewöhnlich die klassische 2-Oxy-2-alkyl-essigsauregruppe der Formel
— O — CH- COOH
Alkyl
zuzuschreiben
und weisen weit weniger stark ausgeprägte bihtrope Eigenschaften auf
Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch gut vertraglichen Metall- und Aminsalze verwendet werden
Als Metallsalze kommen in Betracht Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze.
Als Aminsalze werden vorzugsweise Salze von
Alkanolammen verwendet, beispielsweise von N-Methylglukamm, N-Methykylamin (= 1-Methylaminol-desoxy-[D]-xyht), l-Methylamino-2,3-propandiol, Äthanolamin, Diathanolamin
Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden
Das Verfahren zur Herstellung der neuen schattengebenden 3-[(3-Carbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise em 3-Carbamoyl-2,4,6-tryod-phenol
der allgemeinen Formel
(Π)
IO
Alkyl'
worm Alkyl und die Gruppe
—N
Alkyl'
Man rührt die Reaktionsmischung wahrend 16 Stunden bei HO0C, kühlt sie ab und gießt sie in 500 ml Wasser, wobei sich ein öliges Produkt ausscheidet, das allmählich fest wird Es wird in Athylacetat gelost, die Losung wird mit Wasser, Natnumcarbonat-Losung, Wasser, Natriumhydrogensulfit-Losung und wiederum mit Wasser gewaschen, nut Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der kristalline Ruckstand wird in Isopropyl-ather suspendiert, abgenutscht und mit Isopropyl-ather gewaschen
Ausbeute 27,45 g (78,5% der Theorie)
Schmelzpunkt 88 bis 89° C
C17H22J3NO5
Berechnet
gefunden
C 29,12, J 54,31%,
C 29,27, J 54,55%
20
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen 3-Alkoxy-2-alkyl-propionsaure-derivat der allgemeinen Formel
X—(CH2X1-O- CH2-CH-COOR'
worm X den reaktiven Rest einer starken Saure, also ein Halogenrest, Chlor, Brom oder Jod oder einen Sulfat- oder Sulfonatrest, η die ganze Zahl 2 oder 3, A eine Methyl- oder Äthylgruppe und —COOR' eine Carbonsäureester- oder eine Carboxylgruppe bedeutet, verathert und anschließend die entsprechende 3 - [(3 - Carbamoyl - 2,4,6 - tnjod - phenoxy) - alkoxy]-2-alkyl-propionsaure, gegebenenfalls nach Verseifung des Esters, isoliert
Die Veratherung wird entweder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, bestehend aus einem Alkah-alkoholat oder Alkalicarbonat, durchgeführt, oder man verwendet dazu ein entsprechendes Alkah-3-carbamoyl-2,4,6-trijod-phenolat
Gewöhnlich wird bei der Veratherung als ieaktionsfähiges 3-Alkoxy-2-alkyl-propionsäure-derivat em 3-(Halogenathoxy)-2-alkyl-propionsaureester oder em 3-(Alkylsulfonyloxy- oder -arylsulfonyloxyäthoxy)-2-alkyl-propionsauieester verwendet, und der eihaltene 3-[(3-Carbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-athoxy]-2-alkyl-propionsaureester wird anschließend verseift, die freie Saure isoliert und anschließend zum fertigen Röntgenkontrastmittel verarbeitet
Beispiel 1
3-[2-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-tryod-phenoxy)-athoxy]-2-äthylpropionsaure
a) Äthylester
Eine Losung von 27,5 g Natnum-3-N-methylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenolat (0,05 MoI) in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 70° C innerhalb von 10 bis 20 Minuten mit 16,5 g 3-(2-Jodathoxy)-2-athyl-propionsaure-äthylester (0,055 Mol) versetzt Dunnschichtchromatogramm (DC) auf Kieselgel mit Benzol/Chloroform/Eisessig = 7 3 2 Rf = 0,70
b) Freie Saure
36 g des Athylesters m 140 ml Äthanol werden bei 500C unter Ruhren innerhalb von 3 Stunden mit 170 ml 0,3 N-Natronlauge versetzt, wobei die Estergruppe verseift wird Der Äthanol wird im Vakuum abdestilhert, der Ruckstand mit Wasser verdünnt und mit Athylacetat extrahiert Die wäßrige Schicht wird durch Evakuieren von gelosten Spuren von Athylacetat befreit und mit 18%iger Salzsaure angesäuert, wobei das Produkt ausfallt.
Ausbeute 26,9 g (78% der Theorie)
Schmelzpunkt 77 bis 78° C
Dieses Produkt wird durch Suspendieren in siedendem Athylacetat (40 ml) in die stabilere — hoherschmelzende — Knstallform vom Schmelzpunkt 138° C übergeführt
C15H18J3NO5
Berechnet
gefunden
C 26,77, J 56,57%,
C 26,77, J 56,31%
D C auf Kieseigel mit Benzol/Chloroform/Eisessig = 7 3 2 Rf = 0,65
Loshchkeiten
Praktisch unlöslich in Wasser, loslich m niedrigen Alkoholen, leicht loslich in wäßrigen Basen (NaOH, Athanolamin, N-Methylglukamm)
Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Jodathoxy)-2-athylpropionsaure-athylester wird wie folgt hergestellt
1 0,8 Mol Athyl-malonsaure-diathylester werden in Athylather mit 0,84 Mol Natriumhydnd und danach mit 0,8 Mol (2-Chlorathoxy)-methyl-chlorid umgesetzt
Der erhaltene 2-(2-Chlorathoxy-methyl)-2-athylmalonsaure-diathylester wird isoliert, Kp 136 bis 144°C/4mmHg
2 0,47 Mol 2 - (2 - Chlorathoxy - methyl) - 2 - athylmalonsaure - diathylester werden in 500 ml 60%igem wäßrigem Methanol mit 0,5 Mol Natnumhydioxid durch 2stundiges Erwarmen auf 60 bis 65C C partiell verseift Der nach dem Verdampfen des Methanols durch Ansäuern und Extrahieren mit Athylather erhaltene 2-(2-Chlorathoxy - methyl) - 2 - athyl - malonsäure - monoathylester wird durch Erhitzen auf 140 bis 1500C decarboxyhert
Der dabei gebildete 3-(2-Chlorathoxy)-2-athylpropionsaureathylester wird isoliert Kp 119 bis 124°C/14mmHg
309 545/545
3 0,325 Mol 3-(2-Chlorathoxy)-2-athyl-propionsaure-äthylester werden durch 16stundiges Sieden unter Rückflußbedragungen mit 0,65 Mol Natnumjodid in 300 ml Äthanol umgesetzt Der gebildete 3-(2-Jodathoxy)-2-athyl-propionsaure-athylester wird isoliert Kp 125 bis 128° C/ 3 bis 4 mm Hg nf 1,482
Beispiel 2
3-[2-(3-N-Äthylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)- ι ο äthoxy]-2-athyl-propionsaure
a) Athylester
Eine Losung von 11,3g Natnum-3-N-athylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenolat (Natriumverbindung von 3-Hydroxy-2,4,6-trijod-N-athyl-benzamid) (0,02 Mol) in 200 ml Dimethylformamid wird mit 6,6 g 3-(2-Jodathoxy)-2-äthyl-propionsaure-athylester (0,022 Mol) oder mit 4,6 g des weit billigeren 3-(2-Chlorathoxy)-2-athyl-propionsäure-athylesters in Gegenwart von 3 bis 4 g Natnumjodid durch 15stundiges Erwarmen auf 90° C umgesetzt
Ausbeute. 10,5 g (73,5% der Theorie) Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol)· 80 bis 82° C
C18H24J3NO5
Berechnet
gefunden
DC auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19 1 Rf = 0,65.
b) Freie Saure
5 g des Athylesters werden nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Methode in Äthanol mit wäßriger Natronlauge verseift und in die freie Saure übergeführt
Ausbeute· 2,5 g (52% der Theorie)
Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Atbylacetat) 114 bis 1160C
C16H20J3NO5
Berechnet
gefunden .
C 30,23, J 53,24%, C 30,04, J 53,01%
C 27,97, J 55,42%, C 27,89, J 55,52%
C15H18J3NO5
Berechnet
gefunden
DC auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19 1 Rf = 0,56.
Dieser Methylester wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode verseift und in die freie kristalline Saure übergeführt
Ausbeute 75,5% der Theorie
Schmelzpunkt 110 bis 112° C.
D C auf Kieseigel mit Äthylacetat/Isopropanol/ Ammoniak = 55 35 20 Rf = 0,415 Loshchkerten
Praktisch unlöslich in Wasser, löslich in niederen Alkoholen und waßngen Basen (NaOH, N-Methylglukamin, Athanolamm)
Beispiel 3
3-[2-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-tryod-phenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure
22 g S-N-Metbylcarbamoyl^Ao-tryod-phenolat-Natnum [3-CH3NHCO-2,4,6-trijod-phenyl-O-Na] in 40 ml Dimethylformamid werden mit 7,9 g 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsaure-methylester versetzt und durch 20stundiges Ruhren bei 1100C zum 3 - [2 - (3 - N - Methylcarbamoyl - 2,4,6 - tnjod - phenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure-methylester umgesetzt Dieser schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wenig Athylacetat bei 74 bis 75° C
C14H16J3NO5.
Berechnet
gefunden
C 25,51, J 57,77%,
C 25,47, J 57,73%
DC auf Kieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19 1 Rf = 0,26
Loshchkeiten.
Praktisch unlöslich in Wasser, löslich m 10 Teilen kaltem und 2 Teilen siedendem Äthanol, löslich in 50 Teilen kaltem und 10 Teilen siedendem Chloroform
Natnumsalz. 50 g/100 ml Wasser bei 20° C
N-Methylglukaminsalz (MGA-SaIz) 50 g/100 ml Wasser bei 200C
Der als Ausgangsmatenal verwendete 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsaure-methylester wird ähnlich wie der im Beispiel 1 beschriebene 3-(2-Chlorathoxy)-2-athyl-propionsaure-äthylester hergestellt
Durch Umsetzung von 140 g Methylmalonsaurediathylester mit 20 g Natnumhydrid und mit 103,2 g 2-Chlorathoxy-methylchlond werden 118,7 g 2 - (2 - Chlorathoxy - methyl) - 2 - methylmalonsaure-diathylester erhalten
Kp 132bisl39°C/4mmHg
Durch Verseifen dieses substituierten Malonsaure-diathylesters mit 42 g Natriumhydroxid erhalt man 2-(2-Chlorathoxy-methyl)-2-methylmalonsaure, welche zur 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsaure decarboxyliert und anschließend nut Diazomethan in den 3-(2-Chlorathoxy) - 2 - methyl - propionsäure - methylester übergeführt wird
Kp 103 bis 105°C/16 mm Hg
Beispiel 4
3-[2-(3-N-Atbylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure
13,4 g Natnum-3-N-athylcarbamoyl-2,4,6-tnjodphenolat werden in 30 ml Dimethylformamid mit 7,65 g 3-(2-Jodathoxy)-2-methyl-propionsaure-athylester oder mit 5,16 g des weit billigeren 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsaure-äthylesters in Gegenwart von 4,5 g Natnumjodid bei 900C (15 Stunden) umgesetzt Man erhalt 3-[2-(3-N-Äthylcarbamoyl-2,4,6 - tnjod - phenoxy) - athoxy] - 2 - methyl - propionsaure-athylester
Schmelzpunkt 99 bis 1000C.
D C mit Chloroform/Eisessig = 19.1 Rf = 0,69
C17H22J3NO5
Berechnet
gefunden
C 29,12, J 54,31%;
C 29,17, J 54,33%
C 26,77, J 56,57%, C 26,73, J 56,43%
Durch Verseifen mit Natronlauge in Äthanol und Ansäuern erhält man die freie Saure
Ausbeute 89% der Theorie
Schmelzpunkt. 142 bis 143° C
D C mit Athylacetat/Isopropanol/Ammoiuak = 55 35 20 Rf = 0,41
C15H18J3NO5
Berechnet
gefunden
C 26,77, J 56,57%,
C 26,86, J 56,53%
Loshchkeiten
Die freie Saure ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in wäßrigen Basen (NaOH, N-Methylglukamin, Athanolamin)
Der als Ausgangsmatenal verwendete 3-(2-Jodathoxy)-2-methyl-propionsaure-athylester wird wie folgt hergestellt
267 g 2-(2-Chloräthoxymethyl)-2-methyl-malonsaure-diathylester werden mit 42 g Natriumhydroxid partiell verseift Der erhaltene substituierte Malonsäure-mono-athylester wird decarboxyliert zu 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsaure-athylester (Kp 102 bis 105°C/14 mm Hg) Aus 93 g dieses Chlor-Derivates werden durch Umsetzung mit 144 g Natriumjodid 98 g 3-(2-Jodathoxy)-2-methyl-propionsaure-athylester vom Kp 119°C/3 bis 5 mm Hg erhalten
B eispie1 5
3-[2-(3-N-Morphohno-carbonyl-2,4,6-tnjodphenoxy)-athoxy]-2-methyl-propionsaure
30,15 g 3 - N - Morpholino - carbonyl - 2,4,6 - tnjodphenolat-Natnum m 50 ml Dimethylformamid werden mit 9,9 g 3-(2-Chlorathoxy)-2-methyl-propionsauremethylester durch 20stundiges Erhitzen auf 1100C zum 3-[2-(3-N- Morphohno - carbonyl - 2,4,6 - tnjodphenoxy) - athoxy] - 2 - methyl - propionsäure - methylester umgesetzt
Dieser wird — wie im Beispiel 1 beschrieben wurde — verseift und in die freie Saure übergeführt Ausbeute 28,7 g
Die rohe Saure wird m Isopropanol, welches 4 ml Cyclohexylamin enthalt, gelöst Das dabei gebildete Cyclohexylammsalz scheidet sich aus Es wird nach Stehen über Nacht abgenutscht, mit Isopropanol gewaschen und m etwa 300 ml warmem Wasser gelost Die Losung wird langsam in 3%ige Salzsaure eingerührt, wobei 3-[2-ß-N-Morphohno carbonyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-äthoxy]-2-methyl-propionsaure ausfallt Ausbeute 23,9 g (66,7% der Theorie)
Schmelzpunkt 75 bis 780C
C17H20J3NO6
Berechnet C 28,55, J 53,25%,
gefunden C 28,54, J 53,22%
DC aufKieselgel mit Chloroform/Eisessig = 19 1 Rf = 0,51
Loshchkeiten
Praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform
Natnumsalz ~ 100 g/100 ml Wasser bei 20°C MGA-SaIz ~ 100 g/100 ml Wasser bei 20°C
60
Beispiel 6
3-[3-(3-N-Methylcarbamoyl-2,4,6-tnjod-phenoxy)-propoxy]-2-athyl-propionsaure
42,5 g Natnum - 3 - N - methylcarbamoyl - 2,4,6 - trijod-phenolat werden in 90 ml Dimethylformamid mit 26,7 g 3-(3-Jod-propoxy)-2-athyl-propionsaureathylester bei 75° C umgesetzt Man erhalt 3 - [3 -(3 - N - Methylcarbamoyl - 2,4,6-tnjod - phenoxy)-propoxy]-2-athyl-propionsaure-athylester
Schmelzpunkt 85 bis 87° C
Menge 46,7 g (84,8% der Theorie)
D C mit Benzol/Chloroform/Eisessig = 732 Rf = 0,48
C18H24J3NO5
Berechnet . C 30,23%, J 53,24%,
gefunden C 30,24%, J 53,46%
Durch Verseifen des Esters (32,2 g) mit Natronlauge in wäßrigem Äthanol bei 750C erhalt man 25,05 g (78,5% der Theorie) Natnumsalz von 3-[3-(3-N-Methylcarbamoyl - 2,4,6 - tnjod - phenoxy) - propoxy]-2-äthyl-propionsaure
Schmelzpunkt 201 bis 2030C
D C mit Benzol/Chloroform/Eisessig = 732 Rf = 0,42
Q6H19J3NNaO5
Berechnet C 27,10%, J 53,70%,
gefunden C 27,14%, J 53,52%
Das Natnumsalz ist leicht loslich in Wasser (100 g/ 100 ml), in Methanol und in Äthanol
Weitere Ausfuhrungsformen der Herstellung
a) An Stelle des 3-(2-Halogenathoxy)-2-methyl- oder -ätbyl-propionsaure-athylesters fur die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 5 beschnebenen Kondensationen mit Alkahtrijodphenolaten können mit demselben Erfolg auch die entsprechenden Methyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder ein anderer, gut zugänglicher Allylester verwendet werden
b) Noch bessere Ausbeuten bei den Kondensationsreaktionen werden erzielt, wenn man an Stelle von 3-(2-Halogenathoxy)-2-methyl- oder -athyl-propionsaure-alkylester einen 3-(2-Aücyl- oder -Arylsulfonyloxy-äthoxy)-2-methyl- oder -athyl-propionsaureester, vorzugsweise den 3-(2-Benzolsulfonyloxy-athoxy)-2-äthyl-propionsaure-athylester, verwendet
c) Die Kondensationsreaktionen können auch in einem Alkohol, beispielsweise in Äthanol oder Methoxyathanol, oder in einem Keton, beispielsweise in Methylathylketon, durchgeführt werden Im ersten Fall verwendet man als Kondensationsmittel das entsprechende Alkahalkoholat
50
(Na-O-C2H5
Na — O — CH2CH2 — O — CH3)
Bei der Umsetzung m einem Keton verwendet man als Kondensationsmittel em Alkalicarbonat, gewöhnlich Kaliumcarbonat
Formungsbeispiele
Die oben beschnebenen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Trager verwendet werden, insbesondere als Kapseln, Granulate, Tabletten, Dragees, Globuh, Khsma, Suspensionen oder Losungen Orale Zubereitungen werden bevorzugt, und zwar insbesondere mikronisierte Formen, welche rascher absorbiert werden und bessere Schattendichten ohne störende Darmruckstande bewirken
Sowohl die freien Sauren als auch deren Metall- und Aminsalze können zur Anwendung gelangen
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen charakteristischen Verabreichungsformen beschrieben
Beispiel A
Kapseln
300 g auf eine Teilchengroße von kleiner als 4 μ mikromsierte 3 - [2 - (3 - N - Athylcarbamoyl - 2,4,6 - tnjod - phenoxy) - athoxy] - 2 - athyl - propionsäure wird mit 20,4 g einer grenzflächenaktiven Substanz (Tensid), bestehend aus einem Kondensationsprodukt aus Athylenoxid und Polypropylenglykol, das bei Raumtemperatur fest ist, und welches die Bildung von Teilchenaggregaten verhindert, innig gemischt, durch em rostfreies Sieb, das 324 Maschen pro Quadratzentimeter aufweist, getrieben und mit 20,4 g mikrokristalliner Starke versetzt
Die Mischung wird nun mit destilliertem Wasser angefeuchtet und danach granuliert, indem man die Masse durch ein Sieb, das 56 Maschen pro Quadratzentimeter aufweist, treibt und im Luftstrom bei 40° C trocknet Nun setzt man 7,2 g eines Gleitmittels zu und füllt das Granulat in 600 weiche Gelatine-Kapseln ab
Beispiel B
Tabletten
5 kg 3 - [2 - (3 - N - Methylcarbamoyl - 2,4,6 - tnjodphenoxy)-athoxy]-2-athyl-propionsaure werden mit 21 Starkekleister, welcher 100 g Maisstarke enthalt, in einer Knetmaschine angeteigt Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Starke versetzt Danach wird sie in einer Granuhermaschme granuliert und im Vakuum getrocknet Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstarke und 25 g Magnesmmstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt
Beispiel C
Tabletten
5 kg Natnumsalz der 3 - [2 - (3 - N - Morphohnocarbonyl - 2,4,6 - trijod - phenoxy) - athoxy] - 2- methylpropionsaure und 0,75 kg Gneßzucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstarke versetzt und gemischt Die Mischung wird mit 1000 ml 50%igem wäßrigem Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Maisstarke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesmmstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepreßt
B e 1 s ρ 1 e 1 D
Dragees
Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25% semes Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1 3-[(3-Carbamoyl-2,4,6-tryod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsauren der allgemeinen Formel
    O-(CH2)„-O-CH2-CH-COOH
    A J
    (I)
    Alkyl'
    worm A den Methyl- oder Athylrest und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Gruppe S-Alkoxy^-alkylpropionsäuredenvat der allgemeinen Formel
DE2212741A 1971-06-23 1972-03-16 3- eckige Klammer auf (3-N Carbamoyl-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy eckige Klammer zu -2-alkylpropionsäure, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE2212741C3 (de)

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