DE2128902A1

DE2128902A1 - Neue Röntgenkontrastmittel, deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Her stellung

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Publication number: DE2128902A1
Application number: DE19712128902
Authority: DE
Inventors: Ernst Prof Dr phil Pitre Davide Prof Dr phil Mailand Felder (Italien) P C07c91 38
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-06-11
Publication date: 1972-06-22
Also published as: HU162727B; ES395599A1; BG18828A3; IL37421A; YU34975B; FR2117869B1; CS176173B2; AT301748B; NO131672C; CA947312A; FI51272C; JPS5020054B1; PL90337B1; GB1313443A; DK131089C; CH532396A; YU289071A; SU400077A3; BE772035A; DK131089B

Description

BRACCO INDOSTRIA CHIMICA Societä per Azioni« Mailand (Italien)

Neue Röntgenkontrastmittel, deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung befasst sich mit Trijodphenyl-alkylethern, welche das neue 3-Oxy-2-alkyl-propionsäure-radikal der Formel

- 0 - CH₂ - CH - COOH Alkyl

aufweisen und mit Röntgenkontrastmittel!!, welche diese neuen Äther als schattengebende Komponenten enthalten.

Im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy^-alkoxy]-2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formel

91/INT/S .„/,

20S826/1 107

0-(CH₀) -0-CH₀-CH-COOH

Δ ti £. ι

Alkyl

worin Acyl die Acetyl- oder Propionyl-gruppe, η eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 und Alkyl den Methyl- oder Äthyl-rest darstellt, oder deren physiologisch gut verträgliche Metall- und Aminsalze enthalten.

Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind die 3-[2»(3~ Acetylaraino-2_i4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy3-2-äthyl-propionsäure und deren physiologisch gut verträgliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium- oder Alkanolamin-salze,

Diese Röntgenkontrastmittel sind besonders für die Verwendung in der Cholesystographie geeignet. Sie werden vorzugsweise oral verabreicht O

Diese neuen schattengebenden Komponenten weisen gegenüber den besten heut© gebräuchlichen, oral verabreichbaren Gallenkontrast« mitteln, der

JODOPANOESÄUKE [3-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl)-2-äthyl-pi?opiöii«

säure], dsm

IOPODATE [3-(3-D£iiethjlaaiaomethylenaniino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure j und der strukturell nachstilegenden

bekannten 2»[2°(3-N«Ä£hjl°*aeetylarainö-2,4,S-trijod-^>phenös;y)-äthoxyJ-propiGBslisre (lODOXÄNSÄÜRE; Schweizerische P& Nr 483*262) feigende Vorteile auf:

- Der BilltropisiKJS der neuen Verbindungen ist erheblich und die biliaren TransporSmaxima [Go Miller et el_s

91'INT/S/M _eo/_MS

9821/1 IQ?

med. Wochenschrift 99^ 577-581 (1968)] liegen höher. Dementsprechend sind die Kontrastabbildungen der Gallenorgane wesentlich besser.

Die Gallengänge sind erstmals regelmässig sichtbar.

- Die Verträglichkeit ist bedeutend grosser, und zwar insbesondere die intravenöse Verträglichkeit, welche ein viel objektiveres Mass für die Harmlosigkeit einer Verbindung darstellt als die von der Darreichungsform und der individuellen Absorption stark abhängige orale Toxizltät«.

- Die Ausscheidung ist viel rascher, und es werden keine Darrarückstände beobachtet.

- Die Nephrotoxizitat ist wesentlich geringer als beispielsweise bei der noch heute am häufigsten verwendeten JODOPANOESÄURE«

- Durch den Wegfall der N-Alkyl-gruppe, wie sie die Verbindungen der schweizerischen Patentschrift Nr 483*262 aufweisen, tritt die dort beobachtete geometrische Isoraerie nicht auf, Die Isomerentrennung fällt weg; die Herstellung reiner Verbindungen ist viel einfacher und besser gewährleistet.

G. Miller et al, loc zit., haben gezeigt, dass für die Bewertung von Gallenkontrastmitteln das biliäre Transportraaxiraum (Tm), d»h₀ die Transportkapazität des Organismus, für das betreffende Kontrastmittel eine entscheidende Grosse darstellt und eine Erhöhung der Dosierung über diese Kapazität hinaus sinnlos ist, da sie keine vermehrte Gallenausscheidung und keine Verbesserung der Schattendichte bewirkt. Je höher das Transportmaximura liegt, umso grössere Schattendichten und umso bessere Röntgenkontrastbilder werden erzielt.

91/INT

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21289Q2

In der folgenden Tabelle sind die massgebenden pharmakologlschen Eigenschaften der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C, D und E₉ diejenigen der vorerwähnten, strukturell nächs ti legenden Verbindung F [IODOXANSAURE] und diejenigen der zwei gebräuchlichsten oralen Gallenkontrastmlttel 6 und H aufgeführt« Die Daten wurden In allen Fällen nach Identischen Methoden und unter denselben äusseren Bedingungen bestimmt« Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar:

Es bedeuten:

A: 3-[2-(3-Acetylamlno-2,4,6-trljod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthylpropionsäure; Beispiel 1.

B: 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-inethylproplonsäure; Beispiel 2.

C: 3-[3-(3-Acetylamlno-2,4,6-trljod-phenoxy)-propoxy]-2-äthylproplonsäure; Beispiel 3.

D: 3-[4-(3-Acetylamlno-2,4,6-trljod-phenoxy)-butoxy3-2-äthylproploneäure; Beispiel 4.

E: 3-[2-(3-Propionylamlno-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-aethyL· proplonsäure; Beispiel 7.

F: 2-[2-(3-N-Äthyl-acetylamino-2,4_f6-triJod-phenoxy)-äthoxy]-propionsäure [IODOXANSAURE] (schweizerische Patentschrift Nr 483*262)

91/INT .„/,

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G: 3-(3-Amino-2,4,6-trljod-phenyl)-2-äthyl-proplonsäure [JODOPANOESÄURE]

H: 3- (S-Dlmethylamlnoraethylenamlno-Z, 4,6-trl jod-phenyl) · propionsäure [I OPOMTE]

Cholezystographle
(Indizes nach Hoppe):

Bewertung von Schattendichte und Qualität der Kontrastabblldung:

0 «■ negativ

1 » schwach

2 = genügend

3 «* gut

4 =» ausgezeichnet

[J_a0„ Hoppe; J.Amer_ePharm.Assoc_e Sei.Ed. 48^ S₀ 368-379 (1959)]

Gallenganpe;

Bewertung: - =» negativ oder nur gelegentlich sichtbar

-f- - regelmässig sichtbar

++ = optimal sichtbar

91/INT ../..

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Pharmakologie: Quantitative Vergleichsdaten

ro ο co

Toxizität

l.v.

Cholezys tographie:

Indizes nach Hoppe

2 h.

4 h.

6 h.

8 h_a

24 h.

32 h.

GaIlen-

Biliäres TransDort-

Ver
bin

DL 50 mg/kg
bei Maus (M)
und Ratte (R)

1090
1000

beim Hund (1), bei der Katze (2) nach Ver
abreichung von a) 100 und b) 200 mg Test
substanz/kg Körpergewicht per os nach:

1
2,5

2
3
3

2,5
3,5
3

2,5
4
3,5

3
4
4

2,5
4
3,5

gänge

maximum am Hund-'·'-

dung

per os

1150

0,5

2,5
2

2,5
3

2
3

(■» Transportkapazi
tät

A

M: 2620
R: 3800

750

(l/a)
(l/b)
(2/b)

2

2,5

2.5

2,5

*+

Mikromo1-kg" °min"

B

M: 5200

610

(l/a)
(l/b)

2

2,5

3

O₉94 - 0,95

C

M: 3700

860

(l/b)

2

2,5

3

2,5

D

Mt 2200

425
445

(l/b)

0
2

1
2,75

2,25
3

2,75
3,25

2
2,75

Ξ

M: 2800

285
320

(l/b)

0,5
1,25

1
2,5

1,75
2,75

2,25
2,25

2,75
0,5

F

M: 1600
R: 2860

240
303

(l/a)
(l/b)

1

1,5

1,5

2

0,5

_m

G

Mi 1540
R: 2870

(l/A)
(l/b)

0,69 - 0,77

H

Mi 855
Ri 2500

(l/b)

-+<♦>>*

0,22 - 0,23

0,68 - 0,74)3

)2 )3

Techniki Roeati et al, Investigative Radiology, Vol. 5^ No. 4, 232 (1970) Besondere Technik erforderlich: Dies. W, Segerer, München 1968. Maximum noch nicht ganz erreicht, aber bei höherer Dosierung stirbt ein Teil der Tiere_t

91/INT

Ergebnisse:

Der erhebliche Fortschritt der erflndungsgemäss erhaltenen schattengebenden Verbindungen A-E, insbesondere der Verbindung A, gegenüber dem Stande der Technik (Verbindungen F, G und H) hinsichtlich der Verträglichkeit, der blliären Transportkapazität, der Qualität der Cholezystographle und der Darstellung der Gallenwege 1st offensichtlich.

Der bedeutendste Fortschritt für den Arzt ist die regelmässlge Darstellbarkelt der Gallengänge. Diese war bis heute Im allgerne1- % nen nur mit intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmitteln möglich, deren Anwendung aus Sicherheitsgründen der Klinik vorbehalten 1st, da dabei immer wieder schwere Zwischenfälle auftreten.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil für den Praktiker 1st die bessere Verträglichkeit, welche eine höhere und wirksamere Dosierung erlaubt. Dank der raschen Ausscheidung und dem Fehlen von Darmrückständen, die sonst bei höherer Dosierung aufzutreten pflegen, kann bei den vorliegenden neuen Verbindungen die höhere Dosierung sinnvoll ausgenutzt werden. Die Kontrastabbildungen sind dabei nicht durch störende Schatten aus der Darmregion beeinträchtigt«

Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind vorwiegend der, in dieser Verbindungsklasse neuen, 3-Oxy-2«alkyl-proplonsäure-gruppe der ?<

-0-CiI₂-CH-COOH
Alkyl

zuzuschreiben«.

Die struktursll vergleichbaren verbekannten Verbindungen enthalten stete diö klaesicch·* 2-0xy-2~alkyl-essigsäure-gruppe der Fo AWiI

91ΊΝΤ . ,/_ce.

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-0-CH-COOH

Alkyl

und «eisen welt veniger stark ausgeprägte bill trope Eigenschaften auf»

Selbst die 2-0xy-2-alkyl-es6igsäure-derivate der welter oben erwähnten schweizerischen Patentschrift Nr 483*262, wie z.B. IODOXANSAURE, welche zusätzlich eine N-Alkylgruppe enthalten, zeigen wesentlich schwächere bllltrope Eigenschaften, obschon die N-Alkylierung regelmässig mit einer Verstärkung des Bllltropisnus aber auch einer Erhöhung der Giftigkeit verbunden 1st. (Siehe Tabelle I auf Seite 2 der erwähnten schweizerischen Patentschrift)

Mit der vorliegenden Erfindung gelang es erstmals, oral applizierbare Gallenkontrastmittel mit ausreichender Wirksamkeit zu erhalten, welche die sehr gut verträglich machende am N nicht alkylierte Acylamlno-gruppe enthalten.

Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch gut verträglichen Metall- und Aminsalze verwendet werden,.

Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesium-salze»

Als Aminsalze werden vorzugsweise Salze von Alkanolaminen verwendet, beispielsweise von N-Methylglukamln, N-Methylxylamin (■ 1-Methylamlßo-l-desoxy-[D3-xylit), l-Methylamino^.S-propandiol, Diäthanolamin, u.a,m.

Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden«

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen echattengebenden 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formel I, «eiche dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Acylamino-2,4_>6-trijod-phenol, durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen 3-Alkoxy-2-alkyl-proplonsäure-derivat der allgemeinen Formel

X-(CH₉ ^-0-CH₉-CH-COOR¹

^n ί % γ»

Alkyl »

worin X den reaktiven Rest einer starken Säure, also ein Halogenrest, Chlor, Brom oder Jod oder einen Sulfat!* oder Sulfonat-rest, η eine ganze Zahl 2, 3 oder 4, Alkyl eine Methyl- oder Äthyl-gruppe und -COQR* eine Carbonsaure-ester- oder eine Carboxylat-gruppe bedeutet, veräthert und anschlleseend die entsprechende 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsäure isoliert*

Die Veräthenmg wird entweder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, bestehend aus einem Alkali-alkoholat oder Alkalicarbonat, durchgeführt, oder man verwendet dazu ein entsprechendes Alkali-S-acylamino^^e-trijod-phenolat. Λ

Gewöhnlich wird bei der Veräthenmg als reaktionsfähiges 3-Alkoxy-2-alkyl-propioneÄure-derivat ein 3-(Halogenalkoxy)-2-alkyl-proplonsäure-eeter verwendet und der erhaltene 3-[(3-Acylamlno-2,4,6-trljod-p&ienoxy)-alkoxy3-2-alkyl-propion8äure-e8ter wird anschliessend verseift.

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VERFAHRENS- und SUBSTANZBEISPIELE; Beispiel 1

3-[2-(3-Acetylamlno-2,4,6-trijod-phenoxy)-fithoxy]-2-Ithyl-propionsäure

a) Äthylester.

Eine Lösung von 192 g Natrium-3-acetylamino-2,4,6-trijod-phenolat (0,35 Mol) in 350 ml Dinethylacetanid wird unter Rühren bei 90° C innert 20-30 Minuten mit 107,5 g 3-(2-JodÄthoxy)-2-äthyl-propions*ure-äthylester (0,35 Mol) versetzt. Man rührt während 16 Stunden bei 95 - 100° C, destilliert danach das Lösungsmittel im Vakuum ab und giesst den Rückstand in 4000 ml Wasser. Das ausgeschiedene feste Produkt wird mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonat-Lösung, verdünnter Natriumhydrogensulfit-Löeung und schliessllch erneut mit Wasser ausgiebig gewaschen.

Ausbeute: 220 g (9CfI der Theorie),

Schmelzpunkt (nach Umkrist. aus 75%igem wässerigen Äthanol): 85 - 86° C.

C₁₇H₂₂J₃NO₅ ber. C 29,12% J 54,31% gef. C 29,15% J 54,53%_e

Dünnschlchtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel mit Chloroform/ Eisessig - 19 : 1. R_f - 0,57.

b) Freie Säure,

70 g des Äthylesters (0,1 Mol) werden in einer siedenden Mischung aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser unter Rühren portionenweise mit 100 ml 1 N Natronlauge versetzt.

91/INT ../..

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-JA--

Der Methanol wird abdestilliert, der Rückstand nit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert; die wässerige Phase wird in Gegenwart von Natriumhydrogensulfit mit Salzsäure angesäuert.

Die freie Säure kristallisiert allmählich. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol und aus Äthylacetat bei 130° C.

C₁₅H₁₈J₃IK)₅ ber. C 26,77% J 56,577. gef. C 26,69% J 56,75%. D.C. auf Kleeelgel mit Chloroform / Eisessig - 19 : 1. R_f-O,32.

Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform,

leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Natriumsalz: 50 g/ 100 ml Wasser bei 20° C. N-Methylglukaminsalz (MSA-SaIz): 100 g/ 100 ml Wasser bei 20° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Jodäthoxy)-2-äthylpropionsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt:

1. 0,8 Mol Äthyl-malonsäure-diäthylester werden in Äthyläther mit 0,84 Mol Natriumhydrid und danach mit 0,8 Mol (2-Chloräthoxy)-methyl-chlorid umgesetzt.

Der erhaltene 2-(2-Chloräthoxy-methyl)-2-äthyl-malonsäuredläthylester wird isoliert; Kp: 136 - 144° C / 4 mm Hg.

2. 0,47 Mol 2-(2-Chloräthoxy-methyl)-2-äthyl-malonsäure-dläthylester werden in 500 ml 60%igem wässerigem Methanol mit 0,5 Mol Natriumhydroxyd durch 2-stUndlges Erwärmen auf 60- 65° C partiell verseift. Der nach dem Verdampfen des Methanols durch Ansäuern und Extrahieren mit Äthyläther erhaltene 2-(2-Chloräthoxy-methyl)-2-äthyl-malonsäure-

91/INT ../.♦

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raono-äthylester wird durch Erhitzen auf 140 - 150° C de-

carboxyliert„

Der dabei gebildete 3-(2-Chloräthoxy)-2-äthyl-propioneäure-

athylester wird isoliert.

Kp: 119 - 124° C / 14 mm Hg.

3. 0.325 Mol 3-(2-Chloräthoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylestev werden durch 16-stündiges Rückflusskochen mit 0,65 Mol Natriumjodid in 300 ml Äthanol umgesetzt. Der gebildete 3-(2-Jodäthoxy)-2-Sthyl-propionsäure-äthylester wird isoliert. Kp: 125 - 128° C / 3 - 4 ion Hg.

n£° : 1,482,

Beispiel 2

3-[2-(3-Acetylamino-2_i4_>6-trijod-phenoxy)-äthoxy3-2-m3thyl-propionsäure

a) Äthylester.

Eine Lösung von 165 g Natriumsais von 3-Acetylaraino-2,4,6-trijod-phenol (0,3 Mol) in 350 ml Dimethylacetaraid wird mit 85,5 g 3-(2-Jodäthoxy)-2-raethyl-propionsäiir3-äthylester (0,3 Mol) nach der im Beispiel la beschriebenen Methode umgesetzte

Ausbeute: 192 g (937. der Theorie),

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 125° C. C₁₆H₂₀J₃KO₅ ber. C 27,97% J 55,427. gef, C 27,777. J 55,85%. D,C. auf Kiesalgal rait Chloroforra/Eisesnig ~ 19 : 1«. R_f «0,54.

91/XHT - ../..

BAD ORIGINAL 209826/1 107

b) Freie Saure.

134,4 g des Äthylesters (0,2 Mol) werden in siedendem 35%ig«n wässerigem Methanol mit 52 ml 4 N Natronlauge verseift. Die freie Säure wird aus Ihrer NatriumsalzlÖsung nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Methode Isoliert.

Ausbeute: 119 g (90% der Theorie).

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 151° C» C₁₄H₁₆J₃NO₅ ber. C 25,51% J 57,77% gef. C 25,48% J 57,72%. -D.C. auf Kieselgel mit Chloroform / Eisessig »19 : 1. R-»0,34.

Ldallchkeiten: Unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform»

leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Natriumsalz: 30 g / 100 ml Wasser bei 20° C. MGA-SaIz: 60 g/100 ml Wasser bei 20° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Jodäthoxy)-2-methylpropionsäure-äthylester wird analog wie der im Beispiel 1 be* schrieben© 3~(2~Jodäthoxy)-2-äthyl-propions£ure-äthyle8ter hergestellt:

1. Durch Umsetzung von 140 g Methylmalonsäure-dläthylester ^j mit 20 g Natriumhydrid und mit 103,2 g 2-Chlorathoxy* methyl-chlorid werden 118,7 g 2~(2~Chloräthoxymethyl)-2* methyl-malons&ure-diäthylester erhalten. Kps 132 - 139° C / 4 mm Hg.

2. Durch partielles Verseifen von 267 g dieses substituierten MalonsSure-dläthylestere mit 42 g Natriumhydroxyd und De* carboxylieren des erhaltenen substituierten Malonsäure* mono-äthylesters werden 103 g 3-(2-Chloräthoxy)-2-methyl*

91/INT ../..

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propionsäure-äthylester vom Kp 102 - 105° C / 14 ran Hg erhalten.

3» Aus 93 g dieses Chlor-Derivates warden durch Umsetzung mit 144 g N&triumjodid 98 g 3-C2-Jodäthoxy)-2-raethyl-propi©nsSure-äthylestsr vom Kp 119° C / 3 < 5 m Hg erhalten.

Beispiel 3

3-[3-(3-Acetylamlno-2₉4,6'-£rijod»ph@3aoxy)-propoxy]-2-äthyl"· propionsäure

a) Äthylester,

38,5 g 3-Acetylaalsza-2»4₈&«trijod-pEraralat-Natrlua ^s 2,4,6-trijod-ph«isyl-0-=Ka3 in 80 ail Ois&thylfomtwLa

Das analog Beispiel 1 a isoliert© Eohpsodukt wird te Äthylacetat ge!6s£| di@ L3sin%g wird nit Eal^rlisBcarbonat-LSsm^j Wasser, 'Hmtsiu^tijuzog&tmuLilt^LSmMig \3ml Nasser %mmM<shan_s

Natriumsulfat getrocknet und 'Blngeasmpit*

Der «raorphe Sockstand wird a.um 70%ig@a Äthanol uoikrisEalli·»

eiert, Ausbeute: 37,5 g (75% der Theorie).

Schmelzpunkt: 81 - 82® C,

C₁₈H₂₄J₃NO₅ ber_e C 30,23% J 33,24% gef. C 30,10% J 53,53%, D₁C. auf Kieselgel mit Benzol / Chloroform/ Eisessig »7:3:2, R_f - 0,53,

91/INT ,./..

209826/1107 _{BAD OR},o,NAL

b) Freie Saure.

26,9 g dee Äthylesters werden in 150 ml Äthanol und 60 ml Wasser durch 3 - 8-etündiges Sieden in Gegenwart von 41 ml 1 N Katronlauge verseift.

Das analog Beispiel 1 b isolierte Rohprodukt - Fp. 77 - 80° C wird in 50 - 100 ml siedenden Äthylacetat aufgenommen; es tritt vollständige Auflösung und bald danach Auekrletallisation der stabilen - höherschmelzenden - Kristallmodifikation ein. Fp: 135 - 137° C.

Ausbeute: 17 g (647. der Theorie). ^

C₁₆H₂₀J₃NO₅ ber. C 27,97% J 55,427. gef. C 28,097. J 55,647..

D.C. auf Kieselgel mit Benzol / Chloroform/Eisessig - 7:3:2. R_f - 0,46.

LösHenkelten: Wenig löslich in Wasser, lQslich in 2,5 Teilen

Methanol, 7 Teilen Äthanol und ca 10 Teilen siedendem Chloroform.

Natriunsalz: 50 g/ 100 ml Wasser bei 20° C. MGA-SaIz: 100 g / 100 al Wasser bei 20° C.

Der ale Ausgangematerial verwendete 3-(3-Jodpropoxy)-2-äthylpropioneäure-äthylester wird analog dem 3-(2-Jodäthoxy)-2- ™ äthyl-propionsäure-äthylester aus Äthyl-malonsäure-dlfithylester hergestellt. Folgende neue Zwischenprodukte wurden dabei erhalten:

1. 2-(3-ChlorptOpoxy-methyl)-2-äthyl-malonsäure-di8thylester; Kp: 142 - 148° C / 2 ma Hg, n£° ; 1,443.

2β 3-(3-Chlorpropoxy)~2-äthyl-propionsäure-athyleeter; Kp: 103 - 107° C / 2 an Hg, n£° : 1,438

91/INT .0/..

2C9826/1107

3 c 3- (3<Todpropoxy )-2-§thyl-propi ..nsäure-äthylester; Kp: 125 - 127° C ' 2 mq Hg, η£° : 1,478-

Beispiel 4

3-[4~(3-Acetylaraino~2,4,6-trijod~phenoxy)-butoxy3-2~äthyl~ propionsäure

27,5 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenolat~NatriuiB werden mit 17,3 g 3-(4-Jodbutoxy)~2-äthyl~propionsaure-äthylester in 60 ml Dimethylformamid analog Beispiel 3 s. umgesetzt ■ Dei* erhaltene amorphe 3-[4-(3-Acetylaraino~2,4,6~trijod«phenoxy)-butoxy]-2-Äthyl-propionsäure-äthylester wird analog Beispiel 3 b verseift und in die freie kristalline Säure übergeführt.

Schmelzpunkt: r^l20° C.

C₁₇H₂₂J₃NO₅ ber. C 29,127. J 54,317. gef. C 29,167. J 53,997.„ D₀Co auf Kieselgel mit Benzol/ Chloroform / Eisessig* 7:3:2« R_f - 0,43ο

Löslichkeiten: Praktisch unlöslich auch in siedendem Wasser,

löslich in ca 40 Teilen kaltem Chloroform, 10 Teilen heissem Chloroform, ca 7 Teilen kaltem Äthanol, sehr leicht löslich in Methanol und siedendem Äthanol.

Natriumsalz: 30 g/100 ml Wasser von 20° C, MGA-SaIz: 25 g / 100 ml Wasser von 20° C

Der als Reagens verwendete 3-(4-Jodbutoxy)-2-äthyl-propionsäureathylester wird analog den Homologen aus Äthylmalonsäure-dläthylester hergestellt, Folgende Zwischenprodukte wurden dabei erhalten:

91/INT _>e/.„

2 0 9 8 2 6/1107 BAD ORIGINAL

1. 2- (4-(ä»lorbutoxy-methyI )-2-äthyl-malonsÄure-diäthyle8 ter j

9ft

Kp: 145 - 155° C / 2 mn Hg; nj^u : 1,446.

2. 3-(4-Chlorbutoxy)-2-äthyl-propionsäure- ächylester; Kp: 117 - 124° C / 2 ram Hg; n£° : 1,438.

3« 3«-(4-Jodbutoxy)-2-äthyl-propionsäure- äthylester; Kp: 137 - 142° C / 2 ram Hg; n£° : 1,475.

Beispiel 5

3-C2-(3-Acetylamino-2,4₉6-trijod-phenoxy)-*äthoxy3-2-äthylpropionsäure

22 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenolat-Natrium in 40 ml Dimethylformamid «erden innert 10 Minuten mit 9,2 g 3-(2-Chloräthoxy)-2-Sthyl-propionsäure-äthylester versetzt und durch 20-stündiges Rühren bei 110° C zum 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)- £thoxy]-2-äthyl-propionsäure-äthylester umgesetzt. Dieser wird, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, isoliert und zur Säure verseift.

Ausbeute: 15,2 g (56,57. der Theorie).

Die Veretherung kann durch Zusats; von 5-7 g Natriumjodld beschleunigt werden,

Anstelle von 3-(2-Chloräthoxy)-2~äthyl-propionsäure-äthylester kann für die oben beschriebene Umsetzung auch der entsprechende Methyl-ester, Propyl-ester, Isopropyl-ester, Butyl-ester oder ein anderer gut zugänglicher Alkyl-ester verwendet werden.

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Beispiel 6

3-[2-(3-Acetylaaiino-2,4_>6-trIjod-phenoKy)-äthoxy]-2-äthylpropionsäure

a) 14,7 g 3-Acetylaraino-2,4,6-trljod-phenol werden mit 8,6 g 3-(2· Jodäthoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester in Gegenwart von 0,037 Mol Natriumäthylat in 35 ml Äthanol durch 40-stündiges Kochen umgesetzt.

b) 14,7 g S-Acetylamino^^.ö-trijod-phenol und 8,6 g 3-(2-Jodäthoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester in 160 ml Methylethylketon werden in Gegenwart von 9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren durch 30 - 40-stündiges Kochen am Rückflusskühler umgesetzt.

Die Isolierung und Verseifung des nach a) und b) erhaltenen 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-athoxy]-2-athyl-propionsäureäthylesters erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weiseο

Ausbeuten: a) 10,2 g (54,5% der Theorie), b) 9,6 g (51,3% der Theorie),

Analog wie in den vorstehenden Beispielen werden hergestellt:

Beispiel 7

3-[2-(3-Propionylamino-2₉4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy3-2-äthylproplonsäure

a) Äthylester.

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16,95 g Naüi"iura-3-propionylaraino-2_s4,6~trijod-phenolat (0,03 Mol) werden in 30 ml Dimethylacetamid mit 10 g 3-(2-Jodathoxy)< 2-äthyl-propionsäure-äthylester (0,033 Mol) bei 90° C analog Beispiel 1 b umgesetzte

Ausbeute: 15,2 g (71% der Theorie).,

Schmelzpunkt (nach Umkristallisation aus Äthylacetat): 86° C₀

C₁₈Ii₂₄J₃NO₅ ber, C 30,23% J 53,24% gef. C 30,38% J 52,94%_O DC auf Kieselgel mit Benzol/Chloroforra/Eisessig » 7:3:2«, R_f » O,65_r

b) Freie Säure,

Erhalten durch Verseifen des Äthylesters analog Beispiel 1 bo Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 114° C₀ C₁₆H₂₀J₃NO₅ ber, C 27,97% J 55,42% gef, C 28,12% J 55,39%_O DrC- auf Kieselgel mit Benzol/Chloroform/Eisessig ■» 7 : 3 : 2_U R_f « 0,70,

Löslichkelten: Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Chloro*

form, Methanol und Äthanol.

Natriumsalz: 10 g / 100 ml Wasser von 20° C₀ MGA-SaIz: 50 g / 100 ml Wasser von 20° C₀

Beispiel 8

3-[2-(3-Propionylamino-2_t4,6-trijod-ph2uoxy)-äthoxy]-2-methylpropionsäure

a) Äthylester

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser 2:1): 79° C_c

91/INT „./,„

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C₁₇H₂₂J₃NO₅ ber. C 29,127. J 54,31% gef. C 29,407. J 54,197.,

D. C, auf Kieselgel rait Benzol/Chiοιό form/Eisessig =» 7 j 3 : R_f - 0,56.

b) Freie Säure.

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 145° C, C₁₅H₁₈J₃NO^ ber. C 26,7mJ 56,577. gef. C 27,007. J 56,197.. D.C. auf Kieselgel mit Benzol/Chloroform/Eisessig *» 7:3:2. R_f - 0,68.

Weitere Beispiele:

3-[3-(3-Propionylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-propoxy]-2-äthylpropioneäure

3-[3-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-propoxy]-2-raethylpropicnsäure

3-[3-(3-Propionylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-propoxy3-2-inethylproplonsäure

3-[4-(3-Propionylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-butoxy]-2*äthylprop ione Sure

3-[4-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-butoxy]-2-methylpropionsSure

3-[4-(3-Propionylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-butoxy]-2-methylpropionsäure

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FORMUNGSBEISPIELE

Die oben beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden, insbesondere als Kapseln, Granulate, Tabletten, Dragees, Globuli, Klisma, Suspensionen oder Lösungen. Orale Zubereitungen werden bevorzugt, und zwar insbesondere mikronisierte Formen, welche rascher absorbiert werden und bessere Schattendichten ohne störende Darmrückstände bewirken.

Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall- und Aminsalze können zur Anwendung gelangen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen charakteristischen Verabreichungsformen beschrieben.

Beispiel

Kapseln

300 g auf eine Teilchengrösse von kleiner als 4 μ mikronisierte 3-t2~(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxyJ-2-äthyl-proplonsäure wird mit 20,4 g einer grenzflächenaktiven Substanz (Tensid), bestehend aus einem Kondensationsprodukt aus Äthylenoxyd und Polypropylenglykol, das bei Raumtemperatur fest ist, und welches die Bildung von Teilchenaggregaten verhindert [z.B. Pluronic F68], innig gemischt, durch ein rostfreies Sieb, das 324 Maschen pro crn^ aufweist, getrieben und mit 20,4 g mikrokristalliner Stärke versetzt.

Die Mischung wird nun mit destilliertem Wasser angefeuchtet und danach granuliert, indem man die Masse durch ein Sieb, das 56 Maschen pro cm² aufweist, treibt und Im Luftstrom bei 40° C trock-

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net. Nun setzt man 7,2 g eines Gleitmittels zu und füllt das Granulat in 600 weiche Gelatine-Kapseln ab.

Beispiel 2 Tabletten

5 kg 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthylpropionsäure werden mit 2 Liter Stärkekleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig 1st, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst„

Beispiel 3 Tabletten

5 kg Natriumsalz der 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthy1-propionsäure und 0,75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt» Die Mischung wird mit 1000 ml 50%igem wässerigem Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, ge· siebt, mit 0,65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesium-6tearat versetzt und zu 10*000 Tabletten gepresst,

Beispiel 4 Dragees

Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 25% seines Eigengewichtes an Zuckersimp im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.

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Claims

PATENTANSPRUCHE:

Die neuen 3-[(3-Acylamino-2,4,6-tri jod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsÄuren der allgemeinen Formel

0-(CH₀) -0-CH₉-CH-COOH δ η - ι

Alkyl _T

J ι

HN-Acyl

worin AcvJl^ die Acetyl- oder Propionyl-gruppe, η eine ganze Zahl 2, 3 oder 4 und Alkyl den Methyl- oder Äthyl-rest darstellt, sowie deren physiologisch gut verträgliche Metall- und Aminsalze.

2- 3-r^?--(3-Acetylamino~2,4,6-trijod-phenoxy)-athoxy]-2-athylpropioncäure und deren physiologisch gut verträgliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium- oder Alkanolarain-salze«,

3π Röntgenkontrastmittel, insbesondere orale CholezystographieiuitLel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen 3-[(3-Acylamiiio-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsäuren der Formel I ira Patentanspruch oder deren physiologisch gut vertragliche Metall- und Aminsalze er.thf.lt en *

Röntgenkontrastipittel nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet., nass es eis schattengebende Komponente die neue 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-fithylpropiori£:3utt» oder deren physiologisch gut vertragliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium- oder Alkanolarain-salze enthält,

91/INT S ../._o

BAD ORIGINAL 209826/1107

5c. Verwendung der neuen 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy3-2-alkyl-propionsäuren und deren physiologisch gut verträgliche Metall- und Aminsalze als Röntgenkontrastmittel, insbesondere als oral verabreichbare Cholezystographiemittel.

Verwendung der 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure und deren physiologisch gut verträgliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium- oder Alkanolamin-salze als Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die Gallenorgane.

ο Verfahren zur Herstellung der neuen, als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel verwendbaren 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy3-2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formel I im Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Acylaraino-2,4,6-trijod-phenol durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen S-Alköxy^-alkyl-propionsäure-derivat der allgemeinen Formel

X-(CH₀) -0-CH₀-CH-COOR¹ _TT zn L ι ία,

Alkyl

worin X den reaktiven Rest einer starken Säure, also ein Halogen-rest, Chlor, Brom oder Jod oder einen Sulfat- oder Sulfonat-rest, η eine ganze Zahl 2, 3 oder 4, Alkyl eine Methyl- oder Äthyl-gruppe und -COOR* eine Carbonsäureesteroder eine Carboxylat-gruppe bedeutet, veräthert und anschiteesend die entsprechende 3-[(3-Acylamino-2,4,6~trijod~phenoxy)-alkoxy]-2-alkyl-propionsäure isoliert„

8c Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Veretherung entweder in Gegenwart eines basischen Kon*

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densationsmittels, bestehend aus einem Alkall-alkoholat oder Alkall-carbonat, durchführt oder ein entsprechendes Alkali-3-acylamino-2,4,6-trijod"phenolat dazu verwendet«

9. Verfahren nach Patentansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Veretherung als reaktionsfähiges 3-Alkoxy-2-alkyl-propionsäure-derivat einen 3-(Halogenalkoxy)-2-alkyl-propionsäure-ester verwendet und den erhaltenen 3-C(3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy]-2-alkylpropionsäure-ester anschliessend verseift.

ΙΟ» Verfahren zur Herstellung von 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsÄure nach Patentansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenol
mit einem

3-(2-Halogen-äthoxy)-2-äthyl-propionsäure-alkyl-ester zum entsprechenden

3-[2-(3-Acetylaraino~2,4,6-trijod~phenoxy)-äthoxy>2-äthylproplonsäure-alkyl-ester umsetzt und diesen anschliessend verseift«,

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