DE2128902B2 - 3-eckige klammer auf (3-acylamino2,4,6-trijod-phenoxy)-alkoxy eckige klammer zu -2-alkyl-propion-saeuren, deren herstellung und deren verwendung als roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

HN-Acyl

worin Acyl die Acetyl- oder Propionylgruppe, π 2,3 oder 4 und Alkyl den Methyl- oder Äthylrest darstellt, sowie deren physiologisch verträgliche Metall- und Aminsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenol mit einem reaktionsfähigen S-Alkoxy^-alkyl-propionsäure-derivat der allgemeinen Formel

X-(CH₂J₁₁-O- CH₂-CH-COOR'
Alkyl

worin X den reaktiven Rest einer starken Säure und —COOR' eine Carbonsäureester- oder eine Carboxylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels veräthert und gegebenenfalls erhaltene Ester verseift und die freien Säuren gegebenenfalls in Metall- und Aminsalze überführt.

3. Röntgenkontrastmittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft 3-[(3-Acylamino-2,4,6-trijodphenoxy)-ai(koxy]-2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formel

O-(CH₂)„-O-CH₂-CH-COOH
Alkyl

HN-Acyl

worin Acyl die Acetyl- oder Propionylgruppe, η 2, 3 oder 4 und Alkyl den Methyl- oder Ätnylrest darstellt, oder deren physiologisch verträgliche Metall- und Aminsalze sowie das Verfahren zu deren Herstellung und Röntgenkontrastmittel, die sie als alleinigen Wirkstoff enthalten.

Diese Verbindungen werden als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendet.

Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind die 3-[2-(3-Acetyla^r"'no-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure und derer, physiologisch gut verträgliche Alkalimetall-, Calcium-, Magnesium- oder Alkanolaminsalze.

Röntgenkontrastmittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet Sie werden vorzugsweise oral verabreicht.
Diese neuen schattengebenden Komponenten weisea gegenüber den besten heute gebräuchlichen, oral verabreichbaren Gallenkontrastmitteln, der Jodopanoesäure[3-(3-Ammo-2,4,6-trijod-phenyl)-2-äthylpropionsäure], dem lopodate [3-(3-Dimethylamino-

methylenamino - 2,4,6 - trijod - phenyl) - propionsäure] und der strukturell nächstliegenden vorbekannten 2-[2-(3-N-Äthyl-acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxyl-propionsäure (Iodoxansäure, schweizerische Patentschrift 483 262) folgende Vorteile auf:

Der Bilitropismus der neuen Verbindungen ist erheblich stärker, und die biliären Transportmaxima (G. Miller et al, Schweiz, med. Wochenschrift, 99, 577 bis 581 [1968]) liegen höher. Dementsprechend sind die Kontrastabbildungen der Gallenorgane wesentlich besser.

Die Galkngänge sind erstmals regelmäßig sichtbar.

Die Verträglichkeit ist bedeutend größer, und zwar

insbesondere die intravenöse Verträglichkeit, welche ein viel objektiveres Maß für die Harmlosigkeit einer Verbindung darstellt ah die von der Darreichungsform und der individuellen Absorption stark abhängige orale Toxizität.

Die Ausscheidung ist viel rascher, und es werden keine Dannrückstände beobachtet.

Die Nephrotoxizdtät ist wesentlich geringer als beispielsweise bei der noch heute am häufigsten verwendeten Jodopanoesäure.

Durch den Wegfall der N-Alkylgruppe. wie sie die Verbindungen der schweizerischen Patentschrift

483 262 aufweisen, tritt die dort beobachtete geometrische Isomerie nicht auf. Die Isomerentrennung fällt weg; die Herstellung reiner Verbindungen ist viel einfacher und besser gewährleistet.
G. M i 11 e r et al, loc. zit.. haben gezeigt, daß Tür die Bewertung von Gallenkontrastmitteln das biliäre Transportmaximum (Tm), d. h., die Transportkapazität des Organismus, für das betreffende Kontrastmittel eine entscheidende Größe darstellt und eine Erhöhung der Dosierung über diese Kapazität hinaus sinnlos ist, da sie keine vermehrte Gallenausscheidung und keine Verbesserung der Schattendichte bewirkt. Je höher das Transportmaximum liegt, um so größere Schattendichten und um so bessere Röntgenkontrastbilder werden erzielt.

Mit der Erfindung gelang es erstmals, oral applizierbare Gallenkontrastmittel mit ausreichender Wirksamkeit zu erhalten, welche die sehr gut verträglich machende, am N nicht alkylierte Acylaminogruppe enthalten.

Die neuen Verbindungen können als freie Säuren oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze verwendet werden.

Als Metallsalze kommen in Betracht: Die Natrium-, Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze.

Als Aminsalze werden vorzugsweise Salze von Alkanolaminen verwendet, beispielsweise von N-Methylglukamin, N-Methylxylamin (= 1-Methylamino-1 -dcsoxy-[D]-xylit). l-Methylamino-2,3-propandiol oder Diäthanolamin.

Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden.

Die Herstellung der neuen schattengebenden 3 - [(3 - Acylamino - 2,4,6 - trijod - phenoxy) - alkoxy]-

2-alkyl-propionsäuren der allgemeinen Formell isi dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter' Weise ein 3-Acylamino-2₁4,6-trijod-phenol_T durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen S-AHcoxy-^-a
propionsäure-derivat der allgemeinen Formel

X-(CH₂L-O-CH₂-CH-COOR'
ADcjl

worin X den reaktiven Rest einer starken Säure und —COOR' eine Carbonsäureester- oder eine Carboxylgruppe bedeutet verethert und gegebenenfalls erhaltene Ester verseift und die freien Säuren gegebenenfalls in Metall- und Aminsalze überführt
° Die Verätherung wird entweder in Gegenwarf eines basischen Kondensationsmittd, bestehend aus einem Alkalialkoholat oder Alkalicarbonat, durchgeführt oder rr.ar. verwendet dam ein entsprechende? A.lkaü-3-acyl3mino-2,4.6-trijod-phenolat

Ge« ohnlich wird bei der Verätherung als reaktionsfähiges 3-Alkoxy-2-alkyl-propionsäure-derivat em 3 - (Haiogenalkoxy) - 2 - alkyl - propionsäure - ester verwendet.

Beispiel '

?-r:-<3-Acetylamino-2.4.6-trijod-phenoxyi-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure

a) Ät h> !ester

tine Lösung von 192 g Natrium-3-acetylamino-14.6-trijod-phenolat (035MoIi in 350 ml Dimethyiaeeuiraid wird unter Rühren bei 90^; C innert 20 bis 30 Minuten mit "07.5g 3-42-Jodäthoxyt-2-äthy|-propioniäure-äthylester (035 Moli versetzt. Man rührt während 16 Stunden bei 95 bis 100 C. destilliert danach das Losungsmittel im Vakuum ab und gießt den Rückstand in 4000 ml Wasser. Das ausgeschiedene feste Produkt wird mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatiösung, verdünnter Natriumhydrogensulfitlösung und schließlich erneut mit Wasser ausgiebig gewaschen.

Ausbeute: 220 g (90% der Theorie).
Schmelzpunkt (nach Umkrist. aus 75%igem wäßrigem Äthanol): 85 bis &6 C.

Q-H₂₂J₃NO₅:
Berechnet ..
gefunden ..

C 29,12, J 5431%;
C 29.15. J 54,53%.

Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieseigel mit Chloroform zu Eisessig = 19:1: Rf = 0.57.

b) Freie Säure

70 g des Äthylesters (OJ MoH werden in einer siedenden Mischung aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser unter Rühren portionenweise mit 100 ml 1 η-Natronlauge versetzt

Das Methanol wird abdestiinert der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ätbylacetat extrahiert: dk wäßrige Phase wird in Gegenwart von Nafcriumhydrogensut&t mit Salzsäure angesäuert

Die freie Säure kristallisiert allmäbüch. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanoi und aus Äthylacetat bei

C₁₃H₁₈J₃NO₅:

Berechnet ... C 26,77, J 56^7%; gefimden.... C26,69» J56,75%.

S D.C auf KkselgeJ mit Chloroform zu Eisessig ^ 19:1;^ = 032.
Loskchkeiten:

Unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform, leicht löslich in Methanol und ÄthanoL Natriumsalz: 50 g/100 ml Wasser bei 3TC

N-Methylgjakaminsalz (MGA-SaIz): 100g/ 100 ml Wasser bei 2O=C

Der als Ansggiaterial -verwendete 3-(2-Jodäthoxy)-2-äthylpropioasäure-äthykster wird wie folgt hergestellt:

1. a? MoI Äihyl-nialonsäure-diäth3fiester werden in Äthyläther mit 0,84MoI Natriumhydrid und danach mit 03 Mo! (2-Chkjr-äthöxy)-methylchlorid umgesetzt

Der erhaltene 2 - (2 - Chloräüioxy - methylh 2-äthyl-malonsäurediäthykster wird isoliert; Kp. 136 bis 144¹C 4 mm Hg.

2. 0,47MoI 2-(2-Cbloräthoxy-methyi>-2-ädiylmalonsäure-diäthykster werden in 500 ml

60%igem wäßrigem Methanol mit 04 Mol Natriumhydroxyd durch 2stündiges Erwärmen auf 60 bis 65 C partkö verseift. Der nach dem Verdampfen des Methanols durch Ansäuern und Extrahieren mit Äthyläther erhaltene 2-(2-Chlor-

äthoxy - methyl) - 2 - äthyl - malonsäure - moooäthylester wird durch Erhitzen auf 140 bis 150⁰C öecarboxyhert

Der dabei gebildete 3-<2-Chloräthoxy>-2-äthylproptoosäareäthykster wird isoliert. Kp. 119 bis 124^; C 14 mm Hg.

3. 0325MoI 3-i2-CnloTäthoxy>-2-äthyl-ptopionsaure-äthykster werden durch i6stöodiges RücknoSkocfaen mit 0.65 Mol Natriumiodid in 300 ml Äthanol umgesetzt Der gebildete 3-(2-Jodäthoxy>I-äthvl-p^opionsäure-äthviester wwd isohert. Kp. i~25 bis 128 C 3 b»4mm Hg;n<: 1.481

Beispiet 2

3-[2-< 3-Acety lammo-2.4.6-tnjod-phenoxy Häthoxy]-2-methy f-propioasa ur e

a> Äthylester

Eine Lösung von 165 g Natriamsaiz von 3-Acety!- ammo-2.4.6-tnjod-pfaenol «03 Mol) m 350 mi Dimetby!acetamid wird mit 85J g 3-<2-JodäthoxyF2-inethy Ϊ-proptonsäure-äthytester (03 MoU nach der im Beispiel I a) beschriebenen Methode umgesetzt

Ausbeute: 192 g (93% der Theoriet Scinneizpankt (nach UmkrisxaBisiereD aas Athyiaxxaxr.llFC.

C^H₁₀J₃NO₃:

Berechnet ... C 2757. J 55.42%; gefandea .... C 27,77. j 5535%.

D.C. auf Kieseigei mit Chloroform zh Eisessig

b) Freie Saure

134.4 g des Äthyfcsters föJ! Mot) werden in siedendem 35%igeiB »äßrigem Methanoi mit 52 mi 4nverseÜL Die freie Säure wird aas ibrer

Natriumsalzlösung nach der im Beispiel 1 b) beschriebenen Methode isoliert.

Ausbeute: 119 g (90% der Theorie).
Schmelzpunkt (nach Umkristallisu;ren aus Äthylacetat): 151° C

C₁₄H₁₆J₃NO₅:

Berechnet ... C 25,51, J 57,77%;
gefunden .... C 25,48, J 57,72%.

D. C. auf Kieselgel mit Chloroform zu Eisessig = 19:1;R, = 0,34.

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser, löslich in Chloroform, leicht löslich in Methanol und Äthanol.

. Natriumsalz: 30 g/100 ml Wasser bei 20⁰C.
MGA-SaIz: 60 g/100 ml Wasser bei 20° C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-Jodäthoxy)-2-methyl-propionsäure-äthyleste«r wird analog wie der im Beispiel 1 beschriebene 3-{2-Jodäthoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester hergestellt:

!. Durch Umsetzung von 140 g Methylmalonsäurediäthylester mit 20 g Natriumhydrid und mit 103,2 g 2-Chloräthoxy-tnethyl-chlorid werden 118,7 g 2 - (2 - Chloräthoxy - methyl) - 2 - methylmalonsäure-diäthylester erhalten.
Kp. 132 bis 139° C/4 mm Hg.

2. Durch partielles Verseifen von 267 g dieses substituierten Malonsäure-diäthylesters mit 4215 Natriumhydroxyd und Decarboxylieren des erhaltenen substituierten Malonsäure-mono-äthylesters werden 103 g 3-{2-Chloräthoxy)-2-methylpropionsäure-äthylester vom Kp. 102 bis 105⁰C/ 14 mm Hg erhalten.

3. Aus 93 g dieses Chlor-Derivates werden durch Umsetzung mit 144 g Natriumiodid 98 g 3-(2-Jodäthoxy) - 2 - methyl - propionsäure - äthy lester vom Kp. 119°C/3 bis 5 mm Hg erhalten.

Beispiel 3

3-[3-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-propoxy]-2-äthyl-propionsäure

a) Äthylester

38,5 g 3 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - phenolat-Natrium [3-AcNH -2,4,6 - trijod - phenyl - O - Na] in ml Dimethylformamid werden mit 24,1 g 3-(3-Jodpropoxy) - 2 - äthyl - propionsäure - äthylester durch I6stündiges Rühren bei 70° C umgesetzt.

Das analog Beispiel 1 a) isolierte Rohprodukt wird in Athylacetat gelöst; die Lösung wird mit Natriumcarbonatlösung, Wasser, Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der amorphe Rückstand wird aus 70%igem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 37,5 g (75% der Theorie).
Schmelzpunkt: 81 bis 82°C.

C₁₈H₂₄J₃NO₅:

Berechnet ... C 30,23, J 53,24%;
gefunden .... C 30,10, J 53,53%.

D. C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2; R_r = 0,53.

b) Freie Säure

26,9 g des Äthylesters werden in 150 ml Äthanol und ml Wasser durch 3- bis Sstündiges Sieden in Gegenwart von 41 ml 1 n-Naironlauge verseift.

Das analog Beispiel 1 b) isolierte Rohprodukt, Fp. 77

bis 8O⁰C wird in 50 bis 100 ml siedendem Äthylacetat aufgenommen; es tritt vollständige Auflösung und bald

danach Auskristallisation der stabilen—höberschmel-

ό zenden — Kristallmodifikation ein.

Fp. 135 bis 137°C.

Ausbeute: 17 g (64% der Theorie).

C₁₆H₂₀J₃NO₅:

'5 Berechnet ... C 27,97, J 55,42%;

gefunden .... C 28,09, J 55,64%.

D. C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2; R_f = 0,46.
Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser, löslich in 2,5 Teilen

Methanol, 7 Teilen Äthanol und etwa 10 Teilen Redendem Chloroform.

Natriumsalz: 50 g/100 ml Wasser bei 20° C.
MGA-SaIz: 100 g/100 ml Wasser bei 20⁰C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Jodpropoxyl - 2 - äthyl - propionsäi'^re - äthylester wird analog <)em 3-(2-Jodäthoxy)-2-äthyl-propionsäureäthylester aus Äthyl-malonsäure-diäthylester hergestellt. Folgende neue Zwischenprodukte wurden dabei erhalten:

1. 2 - (3 - Chlorpropoxy - methyl) - 2 - äthyl - malonsäure-diäthylester; Kp. 142 bis 148°C/2mm Hg. nf: 1,443.

2. 3 - (3 - Chlorpropoxy) - 2 - äthyl - propionsäureäthylester; Kp. 103 bis 107"C/2 mm Hg,

ng: 1,438.

3. 3 - (3 - Jodpropoxy) - 2 - äthyl - propionsäure - äthylester; Kp. 125 bis 127°C/2mm Hg, n,: 1,478.

Beispiel 4

3-[4-(3 Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-butoxy]-2-äthyl-propionsäure

27,5 g 3 - Acetylamino - 2.4,6 - trijod - phenolat-

Natrium werden mit 17,3 g 3-(4-Jodbutoxy)-2-äthylpropionsäure-äthylester in 60 ml Dimethylformamid analog Beispiel 3 a) umgesetzt.

Der erhaltene amorphe 3-[4-(3-Acetylamino-2,4, 6 - trijod - phenoxy) - butoxy] - 2 - äthyl - propionsäureäthylester wird analog Beispiel 3 b) verseift und in die freie kristalline Säure übergeführt.

Schmelzpunkt:
C₁₇H₂₂J₃NO₅:

Berechnet ..

gefunden ...

-120⁰C.

C 29,12, J 54,31%;
C 29,16, J 53,99%.

D.C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2; R_r = 0,43.

Löslichkeiten:

Praktisch unlöslich auch in siedendem Wasser, löslich in etwa 40 Teilen kaltem Chloroform, 10 Teilen heißem Chloroform, etwa 7 Teilen kaltem Äthanol, sehr leicht löslich in Methanol und siedendem Äthanol.
Natriumsalz: 30 g/100 ml Wasset von 20⁰C.
MGA-SaIz: 25 g/100 ml Wasser von 2O⁰C.

Der als Reagens verwendete 3 - (4 - Jodbutoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester wird analog den Homologen aus Äthylmalonsäure-diäthylester hergestellt. Folgende Zwischenprodukte wurden dabei erhalten:

1. 2-(4-Chlorbutoxy-methyl)-2-äthyl-malonsäurediäthylester; Kp. 145 bis 155° C/2 mm Hg; n?: 1,446.

2. 3-(4-Chlorbutoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester; Kp. 117 bis 124°C/2mm Hg; n?: 1,438.

3. 3 - (4 - .lodbutoxy) - 2 - äthyl - propionsäure - äthylester; Kp. 137 bis 142° C/2 mm Hg; n£: 1,475.

Beispiel 5

3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure

22 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenolat-Natrium in 40 ml Dimethylformamid werden innert 10 Minuten mit 9,2 g 3-(2-Chloräthoxy)-2-äthyl-propionsäureäthylester versetzt und durch 20stündiges Rührec bei HO⁰C zum 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure-äthylester umgesetzt. Dieser wird, wie im Beispiel 1 beschrieben wurde, isoliert und zur Säure verseift

Ausbeute: 15,2 g (56,5% der Theorie).

Die Veretherung kann durch Zusatz von 5 bis 7 g Natriumiodid beschleunigt werden.

An Stelle von 3-(2-Chloräthoxy)-2-äthyl-propionsäure-äthylester kann für die oben beschriebene Umsetzung auch der entsprechende Methyl-ester, Propylester, Isopropyl-ester, Butyl-ester oder ein anderer gut zugänglicher Alkyl-ester verwendet werden.

Beispiel 6

3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-äthyl-propionsäure

a) 14,7 g 3 - Acetylamino - 2,4,6 - trijod - phenol werden mit 8,6 g 3 - (2 - Jodäthoxy) - 2 - äthylpropionsäure-äthylester in Gegenwart von 0,037 Mol Natriumäthylat in 35 ml Äthanol durch 40stündiges Kochen umgesetzt.

b) 14,7g 3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenol und 8,6 g 3 - (2 - Jodäthoxy) - 2 - äthyl - propionsäureäthylester in 160 ml Methyläthylketon werden in Gegenwart von 9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren durch 30- bis 40stündiges Kochen am Rückflußkühler umgesetzt.

Die Isolierung und Verseifung des nach a) und b) erhaltenen 3-P-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy>äthoxy3-2-äthyl-propionsäure-äthylesters erfolgt in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.

Ausbeuten: a) 10,2g (54,5% der Theorie),
b) 9,6 g(5U% der Theorie).

Analog wie in den vorstehenden Beispielen werden hergestellt:

Beispiel 7

3-[2-<3-Proptonylanmio-2,4^trijod-phenoxy)-ätboxy3-2-«Üiyl-propionsäare

a) Äthylester

16,95g Natrium-3-propionylamino-2,4,6-trijodphenolat (0,03MoI) werden in 30 ml Diinethyiacetamid mit 10 g 3-(2-JodäUioxy)-2-äöiyl-propionsäareäthylester (0,033MoI) bei 90° C analog Beispiel Ib) umgesetzt

Ausbeute: 15,2 g (71 % der Theorie).
Schmelzpunkt (nach Umkristallisation aus Äthylacetat): 86° C.

C₁₈H₂₄J₃NO₅:

Berechnet ... C 30,23, J 53,24%;
gefunden .... C 30,38, J 52,94%.

D.C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2^ = 0,65.

b) Freie Säure

Erhalten durch Verseifen des Äthylesters analog Beispiel 1 b).

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 114° C.

Q₆H₂₀J₃NO₅:

Berechnet ... C 27,97, J 55,42%;
gefunden .... C 28,12, J 55,39%.

D.C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2; R, = 0,70.

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Chloroform, Methanol und Äthanol.
Natriumsalz: 10 g/100 ml Wasser von 20° C.
MGA-SaIz: 50 g/100 ml Wasser von 20⁰C.

Beispiel 8

3-[2-(3-Propionylammo-2,4,6-trijod-phenoxy)-äthoxy]-2-methyl-propionsäure

a) Äthylester

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthanol zu Wasser 2:1): 79° C.

C₁₇H₂₂J₃NO₅:

Berechnet ... C 29,12, J 5431%;
gefunden .... C 29,40, J 54,19%.

D.C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2; R, = 0,56.

b) Freie Säure

Schmelzpunkt (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat): 145° C.

C₁₅H₁₈J₃NO₅:
Berechnet ..
gefunden ...

C 26,77, J 56,57%;
C27J0O, J 56,19%.

D.C. auf Kieselgel mit Benzol zu Chloroform zu Eisessig = 7:3:2;Rf = 0,68.

ss Die oben beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden, insbesondere als Kapseln, Granulate, Tabletten, Dragees, Globuli, Klisma, Suspensionen oder Lösungen. Orale Zubereitungen werden bevorzugt, und zwar insbesondere mikronisierte Formen, welche rascher absorbiert werden und bessere Schattendichten ohne störende Darmröckstände bewirken.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall·

«s und Aminsalze können zur Anwendung gelangen.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen charakteristischen Verabreichungsfbrmen beschrieben.

209586/506

ι.

ίο

Beispiel 9
Kapseln

300 g auf eine Teilchengröße von kleiner als 4 μ mikronisierte 3 - [2 - (3 - Acetylamino - 2,4,6 - trijodphenoxy) - äthoxy] - 2 - äthyl - propionsäure wird mit 20,4 g einer grenzflächenaktiven Substanz (Tensid), bestehend aus einem Kondensationsprodukt aus Äthylenoxyd und Polypropylenglykol, das bei Raumtemperatur fest ist und welches die Bildung von Teilchenaggregaten verhindert (z. B. Pluronic F 68), innig gemischt, durch ein rostfreies Sieb, das 324 Maschen pro Quadratzentimeter aufweist, getrieben und mit 20,4 g mikrokristalliner Stärke versetzt.

Die Mischung wird nun mit destilliertem Wasser angefeuchtet und danach granuliert, indem man die Masse durch ein Sieb, das 56 Maschen pro Quadratzentimeter aufweist, treibt und im Luftstrom bei 40⁰C trocknet. Nun setzt man 7,2 g eines Gleitmittels zu und füllt das Granulat in 600 weiche Gelatinekapseln ab.

Beispiel 10
Tabletten

klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.

Beispiel 11
Tabletten

5 kg Natriumsalz der 3-[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod - phenoxy) - äthoxy] - 2 - äthyl - propionsäure und 0,75 kg Grießzucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50%igem wäßrigem Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0.65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10000 Tabletten gepreßt.

Beispiel 12
Dragees

5kg 3'[2-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phetioxy)- 25 Das nach Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch äthoxy]-2-äthyl-propionsäure werden mit 21 Stärke- Auftragen von 25% seines Bigengewichtes an Zuckerkleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer sirup im Dragierkessel dragiert und anschließenc Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse gewachst.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 3-ß3-Acylamino-2,4,6 =trijod-phenoxy)-alkoxy] - 2 - alkyl - propionsäure der allgemeinen Formel

P-(CBi)_n-O-CH₂-CH-COOH

Alkyl