CH490857A - Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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CH490857A
CH490857A CH861867A CH861867A CH490857A CH 490857 A CH490857 A CH 490857A CH 861867 A CH861867 A CH 861867A CH 861867 A CH861867 A CH 861867A CH 490857 A CH490857 A CH 490857A
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sep
phenyl
acid
triiodo
water
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Ernst Dr Felder
Pitre Davide Dr Prof
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Bracco Ind Chimica Spa
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Description


  Neue     Röntgenkontrastmittel        und        Verfahren    zu     ihrer        Herstellung       Gegenstand des hauptpatentes sind Röntgenkon  trastmittel, welche     als    schattengebende     Komponenten     die neuen heterozyklischen N-Derivate von     (3-Amino-          2,4,6-trijod-phenyl-    und/oder phenyloxy)-alkansäuren  der     allgemeinen    Formel  
EMI0001.0010     
    worin A die -CH-2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und  worin Y eine     einfache    chemische     Bindung    oder ein  Sauerstoffatom,

   CnH2n eine gerade oder verzweigte  Alkylengruppe, n eine ganze Zahl von 1-6 und X ein  zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, welches durch       ein    Sauerstoff- oder Schwefelatom     unterbrochen        sein     kann, deren Metall- und oder Aminsalze oder deren  Ester mit niedrigen     Alkoholen    enthalten, sowie das Ver  fahren zu deren Herstellung.  



       In    weiterer Ausgestaltung der im Hauptpatent be  schriebenen Erfindung wurde nun gefunden, dass auch  die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen For  mel  
EMI0001.0018     
    worin A die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom und  X ein zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, welches  durch ein Sauerstoff- oder     Schwefelatom    unterbrochen  sein     kann,    sowie deren     nichttoxische    Metall- und/oder  Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen  als schattengebende Komponenten in     Röntgenkontrast-          mitteln    hervorragend     geeignet    sind.  



       Gegenstand    der vorliegenden Erfindung sind dem  nach     Röntgenkontrastmittel,    welche als schattengebende  Komponenten Verbindungen der Formel Ia, deren       Salze    oder Ester enthalten, sowie das Verfahren zur  Herstellung derselben.  



  Die vorliegenden Röntgenkontrastmittel sind ins  besondere für die Verwendung in .der     Cholezystogra-          phie    und bei geeigneter Zubereitung auch zur Darstel  lung von Körperhöhlen anwendbar.  



  Die in 3-Stellung fixierte heterozyklische Gruppe  ist vorzugsweise eine Lactamgruppe, wie etwa die     N-Bu-          tyrolactamyl-,    die N-a-Valerolactamyl-, die     N-g-Valero-          lactamyl-    oder die N-E-Caprolactamylgruppe. Die     hete-          rozyklische    Gruppe kann jedoch auch eine     Morpho-          linon-3-yl-4-gruppe    sein.  



  Das Verfahren zur     Herstellung    der vorliegenden  Röntgenkontrastmittel ist dadurch     gekennzeichnet,    dass  man die neuen heterozyklischen N-Derivate der  (3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl- und     phenyloxy)-alkan-          säuren    der Formel Ia synthetisiert, indem man  eine     (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyl)-          alkansäure    oder  eine     (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyloxy)-          alkansäure     der allgemeinen Formel  
EMI0001.0046     
      worin A die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom,  X ein zweiwertiges Alkylenradikal,

   welches durch ein  Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen     sein          kann,    und Z den reaktiven Rest einer starken Säure  bedeutet, oder deren     Salze    durch Behandlung mit     Alka-          lien    zyklisiert  und danach die erhaltenen Verbindungen     in        eine     zur Verwendung als     Röntgenkontrastmittel    bestimmte,       pharmazeutisch    annehmbare Form verarbeitet durch       Zusatz    von einem oder mehrerer     Ingredienzien.     



  Der reaktive Rest Z     einer    starken Säure besteht  vorzugsweise aus     einem    Halogenradikal, Chlor, Brom  und Jod oder einem Sulfat- oder Sulfonat-rest, wie z. B.  einem Alkyl- oder Aryl-sulfonat-rest (R-SO2O-).  



  Die neuen     Verbindungen    können als freie Säuren  oder in Form ihrer     nichttoxischen    Metall- und Amin  salze zur Anwendung gelangen.  



  Als     Metallsalze    kommen in Betracht: Die Natrium-,  Lithium-, Calcium- und/oder Magnesiumsalze; als  Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-,     Di-          äthanolamin-    oder Morpholinsalze.    Die folgende Tabelle     zeigt    eine Gegenüberstellung  der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der       erfindungsgemässen    Verbindungen A, B und C mit dem  zur Zeit besten vorgekannten Gallenkontrastmittel D  und zwei weiteren, neueren, praktisch verwendeten, vor  bekannten Gallenkontrastmitteln E und F vergleich  barer Konstitution.

      A:     a-Phenyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure     B:     α-Phenyl-ss-[3-(N-d-valerolactamyl)-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure     C:     α-Phenyl-ss-[3-(morpholinon-3'-yl-4')-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure     D:     α-Äthyl-ss-[3-amino-2,4,6-trijod-phenyl]-          propionsäure    [Acidum Iopanoicum]  E: α-Athyl-B-[3-hydroxy-2,4,6-trijod     phenyl]-          propionsäure    [Acidum Iophenoicum]  F:

       ss-(3-Dimethylaminomethylen-amino-2,4,6-trijod-          phenyl)-propionsäure    [Iopodate].  
EMI0002.0032     
  
    Tabelle
<tb>  Toxizität <SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrastmittels
<tb>  DL <SEP> 50 <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> i. <SEP> v:

   <SEP> Eingabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> Ausscheidungs  Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> Maus <SEP> beim <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h. <SEP> varhältnis
<tb>  p. <SEP> os <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Galle <SEP> Harn <SEP> Galle/Harn
<tb>  A <SEP> 1600 <SEP> 450 <SEP> 35,3 <SEP> 8,9 <SEP> 3,96
<tb>  B <SEP> 2150 <SEP> 500 <SEP> 50 <SEP> 15 <SEP> 3,33
<tb>  C <SEP> 2300 <SEP> 490 <SEP> 40,29 <SEP> 8,12 <SEP> 4,96
<tb>  D <SEP> 1540 <SEP> 285 <SEP> 28 <SEP> 13 <SEP> 2,15
<tb>  E <SEP> 1360 <SEP> 345 <SEP> 12,3 <SEP> 30 <SEP> 0,4
<tb>  F <SEP> 855 <SEP> 240 <SEP> 15,4 <SEP> 13,4 <SEP> 1,1       Aus der     Tabelle    geht hervor, dass durch die Ein  führung der heterozyklischen Gruppe am N-Atom der  spezifische Bilitropismus gegenüber dem bisher besten  Präparat     (D)    nicht nur erhalten bleibt,

   sondern dass das       Ausscheidungsverhältnis        Galle/Harn    sogar     wesentlich       verbessert wird, und dass zudem die intravenöse Ver  träglichkeit vergrössert wird.  



       Typische    Beispiele für schattengebende Kompo  nenten gemäss     vorliegender    Erfindung sind Verbindun  gen der Formel  
EMI0002.0040     
  
EMI0002.0041     
  
       Verfahrensbeispiele  <I>Beispiel 1</I>       &alpha;-[3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     Zu einer Lösung von 6,2 g (0,01 Mol)     &alpha;-(3-Amino-          2,4,6-trijod-phenyloxy)-phenylessigsäure    in 15 ml     N-Di-          methylacetamid    werden bei 100  C innert 15 Minuten  unter Rühren 1,9 g (0,012 Mol)     ss-Chloräthoxy-acetyl-          chlorid    getropft.

   Man hält die Reaktionsmischung  3 Stunden bei 100  C und giesst sie hierauf     in    100 ml  Wasser.  



       &alpha;-[3-(ss-Chloräthoxy-acetylamino)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     scheidet sich als klebrige Masse aus und     kristallisiert     beim Behandeln mit Wasser (7,4 .g, Fp: 70-80  C).  



  Dieses Zwischenprodukt wird in 15 ml 2,64 nor  maler, wässriger Kalilauge gelöst, über Nacht     stehen-          gelassen,    mit 100 ml Wasser verdünnt, klarfiltriert und  durch     Zusatz    einer     stärken    Säure     angesäuert.     



       &alpha;-[3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     (5 g; Fp: 115-130  C) fällt aus und wird aus 10 ml       Aceton        umkristallisiert,    wonach der     Schmelzpunkt        auf     200-205  C ansteigt.  



  Analyse: berechnet für C18H14J3NO5  Äquivalentgewicht: ber.: 705,03; gef.: 710.  



  C: ber.: 54,00%; gef.: 53,92%.  Dünnschichtchromatogramm: Medium: Kieselgel  GF 254. Laufmittel: Chloroform/Eisessig = 19:1.  RF = 0,38.  



       Löslichkeiten:    Die     kristallisierte    Säure ist praktisch  unlöslich in Wasser,     Methanol,    Äthanol, Chloroform  und Sesamöl.  



  Das Natrium- und das N-Methylglukamin-Salz sind  bei Raumtemperatur spielend leicht     löslich    in Wasser  (> 100 g/100 ml Lösung).  



  Die als Ausgangsmaterial verwendete     &alpha;-(3-Amino-          2,4,6-trijod-phenyloxy)-phenylessigsäure    wird beispiels  weise wie folgt hergestellt:  a) 32,5 g (0,063 Mol)     3-Formylamino-2,4,6-trijod-          phenol    in einer Natriumäthylat-Lösung - aus 1,55 g  Natrium (0,067 Grammatom) und 85 ml     Äthanol      werden bei 90  C mit 16,35 g     &alpha;-Brom-phenylessigsäure-          äthylester    (0,067 Mol) versetzt und während 20 Stunden  unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.

   Die Reak  tionsmischung wird     in    600 ml Wasser     eingerührt,    der  gebildete       &alpha;-(3-Formylamino-2,4,6-trijod-phenyloxy)-          phenylessigsäure-äthylester     (42 g) scheidet sich aus,     wird    abgetrennt, gewaschen  und aus Athylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt:  151  C.  



  b) Der nach a) erhaltene     &alpha;-(3-Formylamino-2,4,6-          trijod-phenyloxy)-phenylessigsäure-äthylester    (34 g) wird  durch Kochen in einer Lösung aus 6 g NaOH, 200 ml  Methanol und 500 ml Wasser verseift. Die     Isolierung     der     gebildeten          &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyloxy)-          phenylessigsäure     erfolgt durch Verdünnen der Reaktionslösung mit Was  ser, Ansäuern und Umkristallisieren des ausgefällten  Produktes aus Athanol.  



  Ausbeute: 27 g (87 % der Theorie); Fp: 165' C.  Analyse:  
EMI0003.0045     
  
    Äquivalentgewicht: <SEP> her.: <SEP> 620,92; <SEP> gef.: <SEP> 622,5.
<tb>  C: <SEP> ber.: <SEP> 27,08 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 27,15 <SEP> %.
<tb>  %.
<tb>  J: <SEP> ber.: <SEP> 61,32 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 61,14       Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel GF 254  mit Chloroform/Eisessig = 19/1 ergibt einen RF von  0,62.  



  <I>Beispiel 2</I>       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(N-d-valerolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyl]-propionsäure     Zu einer Lösung von 24,8 g (0,04 Mol)     &alpha;-Phenyl-          ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-propionsäure    in 100 ml  Dioxan werden bei 90  C innert einer Stunde unter  Rühren 10 g (0,05 Mol) ä-Brom-valeroylchlorid ge  tropft. Nach 3stündigem Rühren bei 90  C wird die  Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen.  



       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(a-brom-valeroyl)-amino-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure     scheidet sich als klebrige Masse aus, die beim Behan  deln mit frischem Wasser     kristallisiert.     



  Menge: 31 g; Fp: 110-111'C.  



  Dieses Zwischenprodukt wird in 100 ml     wässriger     Kalilauge - enthaltend 10 g 85 %ige KOH - gelöst und  über Nacht stehengelassen. Danach wird es mit 18 %iger  Salzsäure angesäuert.  



       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(N-a-valerolactamyl)-2,4,6-trijod)-          phenyl]-propionsäure     (22,6 g; Fp: 140-150  C) fällt aus und wird in 40 ml  Äthylacetat erhitzt, wobei Kristallisation eintritt und  wonach das Produkt bei 210-212  C schmilzt.  Analyse: berechnet für C2oH18J3NO3  
EMI0003.0056     
  
    Äquivalentgewicht: <SEP> ber.: <SEP> 701,10; <SEP> gef.: <SEP> 705.
<tb>  C: <SEP> ber.: <SEP> 34,26 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 34,28 <SEP> %.
<tb>  J: <SEP> ber.: <SEP> 54,31 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 54,20 <SEP> %.       Dünnschichtchromatogramm: Medium: Kieselgel  GF 254 Merck. Laufmittel: Chloroform/Eisessig =19/l.  RF = 0,53.  



       Löslichkeiten:    Unlöslich in Wasser     und    Sesamöl,  löslich in kaltem Methanol, Äthanol und Chloroform,  sehr leicht löslich in siedendem Methanol,     Äthanol    und  Chloroform.  



       Salze:    Löslichkeiten in Wasser bei 20  C:  Natriumsalz: 100 g/100 ml Lösung.  N-Methylglukaminsalz: 100 g/100 ml Lösung.  Die als     Ausgangsmaterial    verwendete       &alpha;-Phenyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-          propionsäure     wird hergestellt durch Jodierung von  &alpha;-Phenyl-ss-(3-amino-phenyl)-propionsäure:

    Zu einer Lösung von 50 g 44 %igem Jodchlorid in  240     ml    konzentrierter     Salzsäure    und 6 Liter Wasser  werden bei 70  C innert 5 Stunden 48 g     &alpha;-Phenyl-ss-          (3-amino-phenyl)-propionsäure,    gelöst in 80 ml Salz  säure und     2000        ml    Wasser, unter Rühren einlaufen  gelassen. Man rührt 12 Stunden bei 70  C.  



  Das entstandene Rohprodukt wird in 500 ml 0,4 n  wässriger NaOH gelöst. Das Natriumsalz von  &alpha;-Phenyl     ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-          propionsäure     scheidet sich aus, wird abfiltriert, in sehr viel Wasser  gelöst und mit NaHSO3-Lösung entfärbt. Durch Zusatz  von Salzsäure wird die freie Säure ausgefällt:  Ausbeute: 96 g (77,5 % der Theorie).     Fp:    204 bis  <B>2050</B> C.  



       Beispiel   <I>3</I>       a-Phenyl-ss-[3-(morpholinon-3'-y14')-2,4,6-trijod-          phenyl]-propionsäure         Diese     Verbindung    wird gemäss dem im Beispiel 2  beschriebenen     Verfahren    hergestellt durch Umsetzung  &alpha;on 24,8 g a-Phenyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod     phenyl)-          propionsäure    in 100 ml Dioxan mit 7,9 g     ss-Chloräthoxy-          acetyl-chlorid    bei 90  C und nachfolgender Zyklisierung  der erhaltenen  &alpha;-Phenyl     ss-[3-(ss-chloräthoxy-acetyl)-amino-          2,4,6-trijod-phenyl]    propionsäure  (24,8 g;

   Fp: 98-100  C) durch Stehenlassen in wässriger  Kalilauge (8 g 85 %iges KOH in 100 ml Wasser).  



       Die    nach dem Ansäuern und     Kristallisieren    in wenig  siedendem Äthylacetat erhaltene  &alpha;-Phenyl     ss-[3-(morpholinon-3'-yl-47-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure          schmilzt    bei 205-208  C.  



  Ausbeute: 16 g, das sind 57 % der Theorie.  Analyse: berechnet für C19H16J3NO4  
EMI0004.0013     
  
    Äquivalentgewicht: <SEP> " <SEP> ber.: <SEP> 703,6; <SEP> gef.: <SEP> 705.
<tb>  C: <SEP> ber.: <SEP> 32,45 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 32,36%.
<tb>  J: <SEP> ber.: <SEP> 54,15 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 53,95 <SEP> %.       Dünnschichtchromatogramm: Medium: Kieselgel  GF 254 Merck. Laufmittel: Chloroform/Eisessig =19/1.  RF = 0,42.  



  Löslichkeiten: Unlöslich in     Wasser,    wenig löslich in  kaltem     Methanol    und Äthanol,     löslich    in Chloroform  und     in    siedendem Methanol und     Äthanol.     



       Salze:    Löslichkeiten     in    Wasser von 20  C:  Natriumsalz: 100 g/100 ml Lösung.  N-Methylglukaminsalz: 100 g/100 ml Lösung.  



  <I>Beispiel 4</I>       &alpha;-[3-(N-Bufyrolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     Diese Verbindung     wird        analog    dem im     Beispiel    1       beschriebenen        Verfahren    hergestellt durch     Umsetzung     von 18,6 g     &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyloxy)-phenyl-          essigsäure    in 30 ml Dimethylacetamid mit 5,6 g     y-Chlor-          butyroyl-chlorid    durch 3stündiges Erhitzen auf 90  C  und anschliessende Zyklisierung der erhaltenen       &alpha;

  -[3-(y-Chlorbutyroyl-amino)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     (22,5 g; Fp: 80--85 C) durch Stehenlassen in 80 ml  1,7 n wässriger Kaliumhydroxid-Lösung.  



       Die    nach dem Ansäuern und Kristallisieren in wenig  siedendem Aceton erhaltene       &alpha;-[3-(N-Butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure          schmilzt    bei 194-196  C.  



  Ausbeute: 12,5 g, das sind<B>60%</B> der Theorie.  Analyse: berechnet für C18H14J3NO4  C: ber.: 31,37%; gef.: 31,30%.  J: ber.: 55,26 %; gef.: 55,21 %.  Dünnschichtchromatogramm: Medium: Kieselgel  GF 254 Merck. Laufmittel: Chloroform/Eisessig =19/1.  RF = 0,30.  



       Löslichkeiten:    Die freie Säure ist     unlöslich    in Was  ser, Chloroform und Sesamöl, sehr wenig löslich     in    kal  tem     Methanol        und    Äthanol und löslich in siedendem  Methanol     und        Äthanol.     



       Salze:        Löslichkeiten    in Wasser von 20  C:  Natriumsalz: -100 g/100 ml Lösung.  N-Methylglukaminsalz: -100 g/100 ml Lösung.    <I>Beispiel 5</I>       &alpha;-[3-(N-ö-Valerolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     Diese Verbindung wird nach der in den vorher  gehenden Beispielen 1 und 4 beschriebenen Methode  gewonnen aus 12,4 g     &alpha;-(3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl-          oxy)-phenylessigsäure    in 25 ml Dimethylacetamid mit  5 g a Brom-valeroylchlorid und anschliessender     Zykli-          sierung    der erhaltenen       &alpha;

  -[3-(ö-Bromvaleroylamino)-2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     (15,1 g; Fp: 80-90  C) in wässriger Kalilauge (5,5 g  KOH [85 %ig] in 60 ml Wasser).  



  Die nach dem Ansäuern der mit Wasser verdünnten  Reaktionslösung erhaltene       &alpha;-[3-(N-ä-Valerolactamyl)2,4,6-trijod-          phenyloxy]-phenylessigsäure     schmilzt nach dem Erhitzen in wenig Aceton bei 200  bis<B>201'C.</B>  



  Ausbeute: 9,5 g, das sind 65 % der     Theorie.     Analyse: berechnet für C19H16J3NO4  
EMI0004.0059     
  
    Äquivalentgewicht: <SEP> ber.: <SEP> 703,05; <SEP> gef.: <SEP> 705.
<tb>  C: <SEP> ber.: <SEP> 32,46%; <SEP> gef.: <SEP> 32,51%.
<tb>  J: <SEP> ber.: <SEP> 54,15%; <SEP> gef.: <SEP> 53,85%.       Dünnschichtchromatogramm: Medium: Kieselgel  GF 254 Merck. Laufmittel: Chloroform/Eisessig = 19/1.  RF = 0,49.  



  Löslichkeiten: Die freie Säure     ist    unlöslich in Was  ser und     Sesamöl,    sehr wenig löslich selbst in     siedendem          Methanol,        Äthanol    und     Chloroform.     



  Salze: Löslichkeiten in Wasser von 20  C:  Natriumsalz: -100 g/100 ml Lösung.  N-Methylglukamrnsalz: -100 g/100 ml Lösung.  



  <I>Beispiel 6</I>       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyl]-propionsäure     Diese     Verbindung    wird analog dem im Beispiel 2       beschriebenen    Verfahren hergestellt durch Umsetzung  von 12,4 g  &alpha;-Phenyl     ss-(3-amino-2,4,6-trijed-phenyl)-          propionsäure     in 60 ml Dioxan mit 3,5 g &gamma;-Chlorbutyroyl-chlorid bei  90  C und nachfolgender Zyklisierung der erhaltenen       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(y-chlor-butyroyl)-amino-          2,4,6-trijod-phenyl]-propionsäure     [14,3 g; Fp (roh): 105-115  C;

   RF (ACOH/H20 =  5 : 95) = 0,66] durch     Stehenlassen    in wässriger Kali  lauge (4 g 85 %iges KOH in 30 ml Wasser).  



  Nach dem Isolieren des Produktes durch Ansäuern,  dem Reinigen durch Umfällen aus einer wässrigen  Alkalilauge mit Salzsäure und dem Umkristallisieren  aus wenig Äthanol erhält man 7 g     (68/'0    der Theorie)       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(N-butyrolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyl]-propionsäure    vom Schmelzpunkt 232  C.  Analyse: berechnet für C19H16J3NO3  
EMI0004.0078     
  
    Äquivalentgewicht: <SEP> ber.: <SEP> 687,06; <SEP> gef.: <SEP> 683.
<tb>  C: <SEP> ber.: <SEP> 33,21 <SEP> %; <SEP> gef.: <SEP> 33,20 <SEP> %.
<tb>  J: <SEP> ber.: <SEP> <I>55,42 <SEP> %;</I> <SEP> gef.: <SEP> 55,40 <SEP> %.

              Dünnschichtchromatogramm:    Medium: Kieselgel  GF 254     Merck.    Laufmittel:     Chloroform/Eisessig    =19/1.  RF = 0,49.      Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser und Sesamöl,  wenig löslich in kaltem Methanol, Athanot Chloroform  und in Benzol, löslich in siedendem     Methanol,        Äthanol     und Chloroform.  



  Salze: Löslichkeiten in Wasser von 20  C:  Natriumsalz: 100 g/100 ml Lösung.  N-Methylglukaminsalz: 40 g/100 ml Lösung.  



       Formungsbeispiele     <I>Beispiel l</I>  Tabletten  5 kg       &alpha;-Phenyl-ss-[3-(N-d-valerolactamyl)-2,4,6-trijod-          phenyl]-propionsäure     oder dieselbe Menge  &alpha;-Phenyl-ss-[3-(morpholinon-3'-yl-4')-2,4,     6-trijod-          phenyl]-propionsäure     werden mit 2 Liter Stärkekleister, welcher 100 g Mais  stärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn  die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trocke  ner Stärke versetzt. Danach wird sie in     einer        Granulier-          maschine    granuliert und im Vakuum getrocknet.

   Das  fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke  und 25g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten  mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.  



  <I>Beispiel 2</I>  Tabletten  5 kg Natriumsalz der       &alpha;-[3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-          phenoxy]-phenylessigsäure     und 0,75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit  0,75 kg Maisstärke versetzt und     gemischt.    Die     Mischung     wird mit 1000 ml 50 %igem wässrigen Alkohol ange  feuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das  Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Mais  stärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat  versetzt und zu 10 000 Tabletten gepresst.  



  <I>Beispiel 3</I>  Dragées  Das nach Beispiel 1 oder 2 erhaltene Granulat wird  durch Auftragen von 25     %    seines     Eigengewichtes    an  Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend  gewachst.  



  <I>Beispiel 4</I>       Kapseln     750 g Natriumsalz der       &alpha;-[3-(Morpholinon-3'-yl-4')-2,4,6-trijod-          phenoxy)-essigsäure     werden mit 600 g Sesamöl und 100 g     vegetabilischem     Lecithin zu einer Paste verührt und in 1000 weiche Gela  tine-Kapseln abgefüllt.  



  PATENTANSPRUCH I  Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass  es als schattengebende     Komponente    ein neues     hetero-          zyklisches    N-Derivat einer     (3-Amino-2,4,6-trijod-phenyl-          respektive    -phenyloxy)-alkansäure der allgemeinen For  mel  
EMI0005.0025     
    worin A die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom  und X ein zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet, wel  ches durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unter  brochen sein kann, sowie deren nichttoxische Metall  und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niedrigen       Alkoholen    enthält.

      UNTERANSPRÜCHE  1.     Röntgenkontrastmittel    nach     Patentanspruch    I,  dadurch     gekennzeichnet,    dass es     als    schattengebende  Komponente ein neues heterozyklisches N-Derivat der       &alpha;-Phenyl-ss-(3-amino-2,4,6-trijod-phenyl)-          propionsäure     der allgemeinen     Formel     l  
EMI0005.0034     
    worin X die im     Patentanspruch    I definierte Bedeutung  hat, deren nicht giftige Metall- und/oder Aminsalze  oder deren Ester mit niedrigen     Alkoholen    enthält.  



  2. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch I,  dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende  Komponente ein neues heterozyklisches Derivat der  &alpha;-[3-Amino-2,4, 6-trijod-phenoxy     -          phenylessigsäure     der allgemeinen Formel  
EMI0005.0039     
    worin X die im     Patentanspruch    I     definierte    Bedeutung  hat, deren     nicht    giftige Metall- und/oder     Aminsalze     oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthält.  



  PATENTANSPRUCH     II     Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkon  trastmitteln nach Patentanspruch I, dadurch gekenn  zeichnet, dass man      eine     (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyl)-          alkansäure    oder  eine     (3-Acylamino-2,4,6-trijod-phenyloxy)-          alkansäure     der     allgemeinen    Formel  
EMI0006.0005     
    worin A und X die im Patentanspruch I definierte  Bedeutung haben und Z den reaktiven Rest einer star-    ken Säure darstellt, oder deren Salze durch Behandlung  mit Alkalien zyklisiert und danach die erhaltenen Ver  bindungen in eine zur Verwendung als Röntgenkon  trastmittel bestimmte,

   pharmazeutisch annehmbare Farm  verarbeitet durch Zusatz von einem oder mehrerer  Ingredienzien.  



  UNTERANSPRUCH  3. Verfahren nach Patentanspruch II, dadurch ge  kennzeichnet, dass der reaktive Rest Z ein Halogen  radikal, Chlor, Brom oder Jod, ein Sulfat- oder     Sul-          fonat    Test ist.    <I>Anmerkung des</I>     Eidg.   <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I>  Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch I gegebenen Definition der Erfindung nicht in     Einklang     stehen, so sei daran     erinnert,    dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs  bereich des Patentes massgebend     ist.
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