PL90341B1

PL90341B1 -

Info

Publication number: PL90341B1
Application number: PL1972156140A
Authority: PL
Original assignee: Bracco Industria Chimica Societa Per Azioni Milaan Italie
Priority date: 1971-06-23
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1977-01-31
Also published as: SU451237A3; ES402140A1; SE391178B; IT7921397A0; FI53660C; DE2212741C3; NL7205712A; DE2212741B2; FR2142986A1; HU163382B; DD95912A5; PH10571A; BR7204002D0; ZA723058B; AT315150B; FI53660B; BG20336A3; FR2142986B1; AU461847B2; CS182769B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 3-[(3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)- -alkoksy]-2-alkilopropionowego o ogólnym wzorze 1, w którym symbol A oznacza reszte metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa, Z oznacza ugrupowanie o wzorze 2, w którym symbol A ma wyzej podane znaczenie, a linia przerywana ewentualnie oznacza pojedyncze wiazania, tak ze ugrupowanie o wzorze 2 moze równiez oznaczac reszte morfoliny, piperydyny lub pirolidyny, a n oznacza wartosc liczbowa 2,4 lub 4, jak i fizjologicz¬ nie dozwolonych soli tych zwiazków z metalami lub aminami. » Nowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku produkty sa odpowiednie zwlaszcza do stosowania jako skladniki cieniujace w cholecystografii. Zwiazki te korzystnie wprowadza sie doustnie.Szczególnie cennymi produktami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa kwasy 3-[-2-(3-karbamoil- o-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowe i ich farmakologicznie odpowiednie sole z metalami alkalicz¬ nymi, wapniem, magnezem i alkanoloaminami.Skladniki cieniujace wedlug wynalazku wykazuja szereg cennych zalet w porównaniu z dotychczas znanymi srodkami doustnymi do kontrastowania dróg zólciowych, takimi jak np. kwas 3-(3-amino-2,4,6-trójjo- dofenylo)-2-etylopropionowy i kwas 3-(3-dwumetyloaminometylenoamino-2,4,6-trójjodofenylo)propionowy, jak i w porównaniu ze strukturalnie zblizonym kwasem 3-(3-N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)maslo- wym (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 452 134, Tilly Chimie Therapeutique 2(1,57-65,1967), kwasem 2- -(3-N-propylokarbonylo-2,4,6*trójjodofenoksy)-maslowym (opis patentowy NRD nr 48 210) i kwasem 2-[2- -(3-N*ety!oacetyloamino-2,4,6«trójjodofenyloksy)-etoksy]-propinowym ( (szwajcarski opis patentowy nr483262). Itak, np, nowe zwiazki charakteryzuja sie znacznie zwiekszonym billitropizmem, umozliwiaja uzyskanie lepszych zdjec kontrastowych dróg zólciowych, przy czym sa znacznie lepiej tolerowane przez organizm zwlaszcza przy podawaniu dozylnym co stanowi znacznie bardziej obiektywna miare nieszkodliwosci zwiazku niz toksycznosc okreslana przy podawaniu doustnym, która zalezy zarówno od postaci srodka jak i stopnia adsorpcji z przewodu pokarmowego. Zwiazki te sa równiez znacznie szybciej wydalane przez organizm, przy czym nie obserwuje sie ich zatrzymywania w jelitach.Wlasnosci farmakologiczne nowych skladników cieniujacych podano w tablicy, w której symbole A, B, C i D oznaczaja substancje wedlug wynalazku, symbole E, F, G oznaczaja zwiazki znane strukturalnie zblizone.2 90 341 a symbole H i J oznaczaja znane najczesciej stosowane substancje do badania dróg zólciowych, przy czym znaczenie symboli jest nastepujace.A: kwas 3-[2-(3-N-etylokarbamoilo-2/4,6-trójjodofenoksy)etpksy]-2-etylopropionowy (przyklad II) B: kwas3-[2-N-metylokarbamoilo-2/4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy (przyklad I) C: kwas 3-[2-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowy (przyklad III) D: kwas 3-[2-(3-N-morfolinokarbonyio-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowy (przyklad V) E: kwas 3-(3-N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)maslowy (opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3 452 134 F: kwas 2-(3-N-propylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)maslowy (opis patentowy NRD nr 48 210) G: kwas 2-[2-(3-N-etyloacetyloamino-2,4#6-trójjodofenoksy)etoksy]propionowy (szwajcarski opis patento¬ wy nr 483 262) H: kwas 3-(3-amino-2,4,6-trójjodofenylo)-2-etylopropionowy I: kwas 3-(3-dwumetyloaminometylenoamino-2,4,6-trójjodofenylo)propionowy.Przedstawione w tej tablicy wyniki ilosciowych badan farmakologicznych zilustrowano w nastepujacy sposób: Ocena gestosci cienia i jakosci obrazu kontrastowego 0 ujemny 1 slaby 2 dostateczny 3 dobry 4 doskonaly (J.O. Hoppe; J.Amer. Pharm. Assoc., Sci. Ed 48, 368-379,1959) Drogi zólciowe. Ocena — ujemny lub widocznosc przypadkowa + z reguly widzialny ++ optymalnie widzialny Przedstawione w tablicy wyniki ilustruja znacznie korzystniejsze wlasnosci zwiazków wynalazku wobec dotychczas stosowanych (oznaczonych symbolami E, F, G, H ii) i to zarówno odnosnie tolerancji przez organizm jak i cholecystografii i uwidoczniania dróg zólciowych. Wyniki te wskazuja na znaczny postep techniki osiagniety sposobem wedlug wynalazku. Dotychczas prawidlowe uwidocznienie dróg zólciowych mozna bylo osiagnac jedynie za pomoca dozylnie podanych srodków cieniujacych, których stosowanie ze wzgledu na wystepujace czesto efekty uboczne bylo dopuszczalne jedynie w warunkach klinicznych. Dalsza istotna zaleta nowych zwiazków jest ich lepsza tolerancja, umozliwiajaca wieksze i skuteczniejsze dawkowanie. Dzieki szybkiemu wydalaniu i nieodkladaniu sie w jelitach, które wystepuje w innych przypad¬ kach, w przypadku nowych zwiazków wedlug wynalazku mozna stosowac zwiekszone dawki. Kontrastowe obrazy nie sa przy tym zaciemniane cieniami z obszaru jelitowego.Postep w stosowaniu do obecnego stanu techniki nalezy przepisac przede wszystkim charakterystycznemu rodnikowi kwasu 3-hydroksy-2-alkilopropionowego o wzorze —O—CH2-CH(alkil)—COOH.Strukturalnie zblizone, znane dotychczas, zwiazki zawieraja zwykle klasyczny rodnik kwasu 2-hydroksy-2- -alkilooctowego o wzorze -0-CH(alkil)-COÓH i maja znacznie slabiej uwidaczniajace sie wlasciwosci bilitropo- we. » Nowe zwiazki moga byc stosowane w postaci wolnych kwasów lub nieszkodliwych fizjologicznie soli tych kwasów z metalami lub aminami. < Sposród soli z metalami odpowiednie sa sole sodowe, litowe, wapniowe i/lub magnezowe.Sposród soli z aminami do stosowania nadaja sie szczególnie sole z alkanoloaminami, takimi jak, na przyklad N-metyloglukamina, N-metyloksyamina (1-metyloamino-1-dezoksy-[D]-ksylit), 1-metyloamino-2,3-pro- pandiol, etanoloamina, dwuetanoloamina i inne. < Mozna równiez stosowac mieszaniny powyzszych soli. < Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych cieniujacych kwasów 3-[(3-karbamoilo-2,4,6-trójjodoksy)- -alkoksy]-2-alkilopropionowych o wzorze 1, w którym symbole A, 2 i n maja wyzej podane znaczenie jak i fizjologicznie dozwolonych soli tych zwiazków z metalami lub aminami, polega na tym, ze 3-karbamoilo-2,4,6- / -trójjodofenol o ogólnym wzorze 3, ewentualnie w postaci metalu alkalicznego, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-alkilopropionowego o ogólnym wzorze X-(CH2)n-0-CH2—CH(A)-COOR, w którym X oznacza reaktywny rodnik mocnego kwasu, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, grupe siarczanowa, reszte soli albo estru kwasu sulfonowego, zwlaszcza reszte alkilosulfonyloksy lub arylosuIfonyloksy-etoksy, symbole A i n maja wyzej podane znaczenie, w którym90 341 3 R oznacza reszte alkilowa lub arylowa albo atom metalu alkalicznego i otrzymany w postaci soli lub estru kwas 3- •[S-lkarbamoilo^AB-trójjodofenoksy)- alkoksy»]-2-alkilopropionowy przeprowadza sie w wolny kwas karboksy- lowy lub w jego fizjologicznie dozwolona sól i wyodrebnia w znany sposób.Reakcje prowadzi sie w obecnosc) zasadowego srodka kondensujacego, Jak alkoholan lub weglan metylu alkalicznego lub za pomoca odpowiedniego 3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenolanu metalu alkalicznego.Jako reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-alkilopropionowego do eteryfikacji stosuje sie zwykle ester kwasu 3-(chiorowcoetoksy)-2-alkilopropionowego lub ester kwasu 3-[(-alkilosulfonyloksy)- lub (arylosulfonylo- ksy)-etoksy]-2-alkilopropionowego, a otrzymany ester kwasu 3-[<3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy]-2-alkilo- propionowego nastepnie zmydla sie, wyodrebnia wolny kwas i przerabia sie na srodek kontrastowy do rentgenografii.Nizej opisane, otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki moga byc podawane lacznie z odpowiednimi nosnikami, szczególnie w postaci kapsulek, granulatów, tabletek, drazetek, globulek, wlewów doodbytniczych, zawiesin lub roztworów. Korzystne sa preparaty do stosowania doustnego, szczególnie postacie mikronizowane, które sa szybciej absorbowane i daja lepsze cieniowanie bez znieksztalcajacych obraz pozostalos¬ ci jelitowych* Do stosowania nadaja sie zarówno wolne kwasy jak i ich sole z metalami i aminami.Kapsulki wytwarza sie np. przez dokladne zmieszanie 300 g mikronizowanego do czastek o wielkosci ponizej 4 jum kwasu 3-[2-(3-N-etylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy(etoksy]-2-etylopropionowego z 20,4 g po¬ wierzchniowo czynnej substancji, skladajacej sie z produktu kondensacji tlenku etylenu i glikolu polipropyleno¬ wego, stalej w temperaturze pokojowej, zapobiegajacej laczeniu sie czastek w wieksze zespoly (np. Pluronic F 68), przesiewa przez nierdzewne sito o 324 oczkach na cm2 i zadaje 20,4 g mikrokrystalicznej skrobii.Nastepnie mieszanine zwilza sie destylowana woda, granuluje, przeciskajac przez sito o 56 oczkach na cm2, suszy w strumieniu powietrza w 40°C i dodaje 7,2 g srodka smarnego. Granulatem napelnia sie 600 kapsulek z miekkiej zelatyny.Tabletki wytwarza sie np. przez zmieszanie 5 kg kwasu 3-[2-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)- etoksy]-2-etylopropionowego w ugniataczu, z 2 litrami kleju sporzadzonego ze 100 g skrobi kukurydzianej. Jezeli wilgotna masa jest kleista, dodaje sie nieco suchej skrobi. Mieszanine granuluje sie na maszynie do granulowania i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Gotowy granulat miesza sie z 0,5 kg skrobi kukurydzianej i 25 g stearynianu magnezu i sprasowuje w tabletki o 500 mg zawartosci skladnika czynnego.Tabletki mozna równiez wytworzyc przez zmieszanie 5 kg soli sodowej kwasu 3-[2-(3-N-morfolinokarbony lo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowego, z 0,75 kg sacharozy i 0,75 kg skrobi kukurydzianej.Mieszanine zwilza sie 1000 ml 50% wodnego alkoholu i granuluje maszynowo. Granulat suszy sie, przesiewa, miesza z 0,65 kg skrobi kukurydzianej, 0,05 kg talku i 0,05 kg stearynianu magnezu i sprasowuje w 10 000 tabletek.Drazetki wytwarza sie np. z granulatu w ten sposób, ze granulat otrzymany sposobem opisanym w przykla¬ dzie I drazetuje sie w kotle do drazetowania w syropie cukrowym, uzytym w ilosci 25% wagi granulatu, a nastepnie woskuje.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. Kwas 3-[2-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy. a) Ester etylowy. Do roztworu 27,5 g (0,05 mola) 3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenolanu sodu w 50 ml dwumetyloformamidu, mieszanego w 70°C, wprowadza sie w ciagu 10-20 minut 16,5 g (0,055 M) estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego. Calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w 110°C, a nastep¬ nie ochladza i wylewa do 500 ml wody, co powoduje wytracenie oleistego produktu, który powoli zestala sie.Zestalony produkt rozpuszcza sie w octanie etylu, roztwór przemywa kolejno woda, roztworem weglanu sodu, woda, roztworem kwasnego siarczynu sodu i ponownie woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Krystaliczna pozostalosc zawiesza sie w eterze izopropylowym, odsacza i przemywa eterem i izopropylo* wym.Wydajnosc: 27,45 d (78,6% teoretycznej). Temperatura topnienia: 88-89°C. Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H2aJ3N08: C 29,12%, J 54,31%; wartosci znalezione: C 29,27%, J 54 65%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie benzen (chloroform) lodowaty kwas octowy (7 : 3 : 2) : Rf 0,70. b) Wolny kwas. Do roztworu 36 g estru etylowego w 140 ml etanolu, mieszanego w temperaturze 50°C, wprowadza sie wciagu 3 godzin 170 ml 0,3 n wodorotlenku sodu, co powoduje zmydlenie grupy estrowej.Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciencza woda i ekstrahuje octanem etylu.Faze wodna uwalnia sie pod zmniejszonym cisnieniem od sladów rozpuszczonego octanu etylu i zakwasza 18% kwasem solnym, co powoduje wytracenie produktu.Wydajnosc: 26,9 g (78% teoretycznej). Temperatura topnienia: 77-78°C.4 90 341 Powyzszy produkt zawiesza sie w 40 ml wrzacego octanu etylu i przeprowadza w postac krystaliczna o temperaturze topnienia 138°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C15H1sJ3N05 : C 26,77%, J 56,57%, wartosci znalezione: C 26 77%, J 56,31%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie benzen(chloroform) lodowaty kwas octowy (7:3:2): Rf0,65. Rozpuszczalnosc: praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, rozpusz¬ czalny w nizszych alkoholach, dobrze rozpuszczalny w wodnych roztworach zasad (NaOH, etanoloamina, N-metyloglukamina i inne).Stanowiacy produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 1. Do roztworu 0,8 M estru dwuetylowego kwasu etylomalonowego dodaje sie 0,84 M wodorku sodu, a nastepnie 0,8 M chlorku (2-chloroetoksy)metylu. Otrzymany ester dwuetylowy kwasu 2-(2-chloroetoksymety- lo)-2-etylomalonowego wyodrebnia sie; temperatura wrzenia pod cisnieniem 4 mm Hg 136—144°C. 2. 0,47 M estru dwuetylowego kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)-2-etylomalonowego w 500 ml 60% wodne¬ go metanolu czesciowo zmydla sie, ogrzewajac z 0,5 mola wodorotlenku sodu, w ciagu 2 godzin, w temperaturze 60-65°C. Otrzymany po odparowaniu metanolu przez zakwaszenie i ekstrakcje eterem etylowym, ester monoetylowy kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)-2-etylomalonowego, dekarboksyluje sie przez ogrzewanie w tem¬ peraturze 140—150°C. Wytworzony ester etylowy kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego wyodrebnia sie. Temperatura wrzenia pod cisnieniem 14 mm Hg 119—124°C. 3. 0,325 M estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego ogrzewa sie w ciagu 16 godzin, pod chlodnica zwrotna z 0,65 M jodu sodu w 300 ml etanolu. Otrzymany ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)- -2-etylopropionowego wyodrebnia sie. Temperatura wrzenia pod cisnieniem 3—4 mm Hg 125—128°C, nD 1,482.Przyklad II. Kwas 3-[2-(3-N-etylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy. a) Ester etylowy. Roztwór 11,3 g (0,02 M) 3-N-etylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenolanu sodu (zwiazek sodowy 3-hydroksy-2,4,6-trójjodo-N-etylobenzamidu) w 200 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 6,6 g (0,022 M) estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego lub 4,6 g znacznie tanszego estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego w obecnosci 3—4 g jodku sodu i ogrzewa sie w ciagu 15 godzin w tempe¬ raturze 90°C.Wydajnosc: 10,5 g (73,5% teoretycznej). Temperatura topnienia (po przekrystalizowaniu z wodnego etanolu) : 80-82°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H24J3N05 : C 30,23%, J 53,24%, wartosci znalezione: C 30,04%, J 53,01% Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie chloro¬ formy lodowaty kwas octowy (19 : 1) : Rf 0,65. b) Wolny kwas. Sposobem opisanym w przykladzie I b/ 5 g estru etylowego zmydla sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu w etanolu i przeprowadza w wolny kwas.Wydajnosc: 25 g (52% teoretycznej). Temperatura topnienia (po przekrystalizowaniu z octanu etylu) : 114-116°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C16H2oJ3N05 : C 27,97%, J 55„ wartosci znalezione: C 27,89%, J 55,52%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie octan etylu (izopropanol) amoniak (55 :35 : 20) : Rf 0,415. Rozpuszczalnosc: praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalny w nizszych alkoholach i wodnych roztworach zasad (NaOH, N-metyloglukamina, etanoloamina i inne).Przyklad III. Kwas 3-[2-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowy Roztwór 22 g 3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenolanu sodu (3-CH3NHCO-2,4,6-trójodofenylo-0-Na) w 40 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 7,9 g estru metylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowe- go i mieszajac w ciagu 20 godzin w temperaturze 110°C przeprowadza sie w ester metylowy kwasu 3-[2-(3-N«me tylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksvfl-2-metylopropionowego, który po przekrystalizowaniu z malej ilosci octanu etylu topnieje w temperaturze 74—75°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C15H1SJ3N05: C 26,77%, J 56,57% wartosci znalezione: C 26,73%, J 56,43%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform/lodowa¬ ty kwas octowy (19 : 1) : Rf 0,56.Sposobem opisanym w przykladzie I powyzszy ester metylowy zmydla sie i przeprowadza w krystaliczny wolny kwas.Wydajnosc: 75,5% teoretycznej. Temperatura topnienia: 110—112°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C14H,6J^N05 :C 25,51%, J 57,77%, wartosci znalezione: C 25,47%, J 57,79%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform/lodowaty kwas octowy (19 :1) : Rf 0,26.Rozpuszczalnosc: prkatycznie nierozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalny w 10 czesciach zimnego i 2 czesciach wrzacego etanolu, rozpuszczalny w 50 czesciach zimnego i 10 czesciach wrzacego chloroformu. Sól sodowa: 50 g/100 ml wody w temperaturze 20°C, Sól z N-metyloglukamina (sól MGa) : 50 g (100 ml wody w temperatu¬ rze 20°C).90341 s Stanowiacy produkt wyjsciowy ester metylowy kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego otrzymu¬ je sie podobnie jak opisany w w przykladzie I ester etylowy kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego: 1. Przez podstawienie 140 g estru dwuetylowego kwasu metylomalonpwego, 20 g wodorku sodu i 103,2 g chlorku 2-chloroetoksymetylu otrzymuje sie 118,7 g estru dwuetylowego kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)-2-me- tylomalonowego o temperaturze wrzenia pod cisnieniem 4 mm Hg 132—139°C. 2. Przez zmydlenie powyzszego podstawionego estru dwuetylowego kwasu malonowego 42 g wodorotlenku sodu otrzymuje sie kwas 2-(7-chloroetoksymetylo)-2-metylomalonowy, który dekarboksyluje sie do kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego, aten, dzialajac dwuazo metanem, przeprowadza w ester metylowy kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego. Powyzszy produkt pod cisnieniem 16 mm Hg wrze w tempera¬ turze 103-105°C.Przyklad IV. Kwas 3-[2-(3-N-etylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowy. 13,4g 3-N-etylokarbamylo-2,4,6-trójjodofenolanu sodu w 30 ml dwumetyloformamidu podstawia sie 7,65 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-metylopropionowego lub 5,16 g znacznie tanszego estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego w obecnosci 4,5 g jodku sodu, w temperaturze 90°C (15 godzin). Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 3-[2-(3-N-etylokarbamylo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-mety- lopropionowego.Temperatura topnienia 99—100°C. Chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie chloroform/lodowaty kwas octowy (19 :1) : Rf 0,69. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CA 7H22J305 : C 29 12%, J 54,31%, wartosci znalezione: C 29,17%, J 54,33%.Przez zmydlanie wodorotlenku sodu w etanolu i zakwaszenie otrzymuje sie wolny kwas.Wydajnosc: 89% teoretycznej. Temperatura topnienia: 142-143°C. Chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie octan etylu (izopropanol)amoniak (55 : 35 :20) : Rf 0,41. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C{ s Hi 8 J3 N05 : C 26,27, J 56,57%, wartosci znalezione: C 26 86%, J 56,53%. Rozpuszczalnosc: wolny kwas jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, latwo rozpuszczalny w wodnych roztworach zasad (NaOH, N-mety- loglukamina, etanoloamina i inne).Stanowiacy produkt wyjsciowy ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-metylopropionowego otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 267 g ester dwuetylowego kwasu 2-(2-chloroetoksy-metylo)-2-metylomalonowego zmydla sie czesciowo 42 g wodorotlenku sodu. Otrzymany podstawiony ester monoetylowy kwasu malonowego dekarboksyluje sie do estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego (temperatura wrzenia pod cisnieniem 14 mm Hg 102-105°C). 2 93 g powyzszej pochodnej chlorowej otrzymuje sie, przez podstawienie 144 g jodku sodu, 98 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-metylopropionowego o temperaturze wrzenia 119°C pod cisnieniem 3—5 mm Hg.Przyklad V. Kwas 3-[2-(3-N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]»2-metylopropionowy. ,15 g 3-N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenolanu sodu w 50 ml dwumetyloformamidu zadaje sie 9,9 g estru metylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopropionowego i ogrzewajac w ciagu 20 godzin w tem¬ peraturze 110°C przeprowadza w ester metylowy kwasu 3-[2-(3-N-morfolinokarbonylo-2/4,6-trójjodofenoksy)- etoksy]-2-metylopropionowego. W sposób opisany w przykladzie I, powyzszy produkt zmydla sie i przeprowa¬ dza w wolny kwas. Wydajnosc: 26,7 g. < Surowy kwas rozpuszcza sie w izopropanolu z dodatkiem 4 ml cykloheksyloaminy. Po uplywie nocy wytracona sól cykloheksyloaminowa odsacza sie, przemywa izopropanolem i rozpuszcza w okolo 300 ml cieplej wody. Powoli, mieszajac, roztwór wkrapla sie do 3% kwasu solnego, co powoduje wytracenie kwasu 3-[2-(3-N-mor folinokarbonylo«2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-metylopropionowego.Wydajnosc: 23,9 g (66,7% teoretycznej). Temperatura topnienia: 75-78°C. Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C17H20J3NO6 :C 28,55%, J 53,25%, wartosci znalezione: C 28,54%, J 53,22%. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform/lodowaty kwas octowy (19:1) : Rf 0,51.Rozpuszczalnosc: praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, dobrze rozpuszczalny w metanolu, etanolu i chloro¬ formie. Sól sodowa: ~~ 100 g/100 ml wody w temperaturze 20°C. Sól MGA :~ 100 g/100 ml wody w temperatu¬ rze 20° C.W analogiczny sposób otrzymuje sie kwas 3-[2-(3*N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-' -etylopropi nowy.Przyklad VI. a. Zamiast estrów etylowych kwasów 3-(2-chlorowcoetoksy)-2-metylo- lub etylo-propio- nowych, stosowanych w opisanych przykladach l-V kondensacjach z trójjodofenolanami sodu mozna, z tym samym skutkiem, stosowac estry metylowe, propylowe, izopropylowe lub inne dostepne estry alkilowe tych kwasów. b. Jeszcze lepsze wydajnosci reakcji kondensacji osi^a sie, gdy w miejsce estru alkilowego kwasu 3-(2-chlorowcoetoksy)-2-metylo- lub etylo-propionowego stu^vl sie ester kwasu 3-(2*aikilo* lub arylo-sulfonylo-6 90 341 ksyetoksy)-2-metylo- lub etylo-propionowego, a zwlaszcza ester etylowy kwasu 3-(2-benzenosulfonyloksyetoksy)- -2-etylopropionowego. < c. Reakcje kondensacji mozna równiez przeprowadzac w alkoholu, np. w etanolu lub metoksy-etanolu lub w ketonie, np. w ketonie metylowoetylowym. W pierwszym przypadku jako srodek kondensujacy stosuje sie odpowiedni alkoholan metylu alkalicznego (Na-0-C2H5 lub Na-0-CH2CH2-0-CH3). Przy podstawianiu w ketonie jako srodek kondensujacy stosuje sie weglan metylu alkalicznego, zwykle weglan potasu.Wedlug sposobów opisanych w przykladach I—VI mozna wytworzyc nastepujace nizej wymienione zwiazki: kwas 3'[2-(3-N-etylokarbamolio-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-propylopropionowy kwas 3-[2-(3-N-metylokarbamolilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-butylopropionowy kwas3-[2-(3-N-propylokarbamolilo-2,4#6trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy kwas3-[2-(3-N-butylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy kwas3-[2-(3-N-pirolidynokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2*etylopropionowy kwas3-[2-(3-N-piperydynokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]2-etylopropionowy kwas3-[3-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)propoksy]2-etylopropionowy kwas 3-[3'(3-N-etylokarbamoilo-2,4,6-trójjodopropoksy]-2-etylopropionowy kwas 3-[4-(3-N-metylokarbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)butoksy]2-etylopropionowy kwas 3"[4-(3-N-etylokarbamoilo-2,4/6-trójjodofenoksy)butoksy]-2-metylopropionowy kwas3«[4-(3-N-morfolinokarbonylo-2,4,6-trójjodofenoksy)butoksy]-2-metylopropionowy. PL PL PL

Claims

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu 3-[(3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)-alkoksy]-2-alkilopropiono- wego o ogólnym wzorze 1, w którym symbol A oznacza reszte metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa, Z oznacza ugrupowanie o wzorze 2, w którym symbol Arna wyzej podane znaczenie, a linia przerywana ewentualnie oznacza pojedyncze wiazanie tak, ze ugrupowanie o wzorze 2 moze równiez oznaczac reszte morfoliny, piperydyny lub pirolidyny, n oznacza wartosc liczbowa 2, 3 lub 4 jak i fizjologicznie dozwolonych soli tych zwiazków z metalami lub z aminami, znamienny tym, ze 3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenol o ogólnym wzorze 3 ewentualnie w postaci fenoianu metalu alkalicznego, w którym Z ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-alkilopropionowego o ogólnym wzorze X—(CH2)n—0—CH2—CH(A)—COOR, w którym X oznacza reaktywny rodnik mocnego kwasu, zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, grupe siarczanowa albo reszte soli lub estru kwasu sulfonowego, symbole A i n maja wyzej podane znaczenie, a symbol R oznacza reszte alkilowa lub arylowa albo atom metalu alkalicznego i otrzymany w postaci estru lub soli kwas 3-[3-(karbamoilo-2,4,6-trójjodofenoksy)-alkoksy]-2-alkilopropionowy, przeprowadza sie w wolny kwas-karboksylowy lub w jego fizjologicznie dozwolona sól i wyodrebnia w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, korzystnie alkoholanu lub weglanu metalu alkalicznego albo stosuje odpowiedni 3-karbamoilo-2,4,6-trójjodofenolan metalu alkalicznego. <

3. Sposób wedlug zastrz, 1,znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-alkilo- propionowego stosuje sie ester kwasu 3-(chlorowcoetoksy)-2-alkilopropionowego lub 3-(alkilosulfonyloksy- alboarylosulfonyloksyetoksy)-2-alkilopropionowego.90 341 Tablica Zwiazek Toksycznosc LD50 mg/kg myszy per os i.v. Cholocystografia: wskazniki wedlug Hoppe'a u psa (1), u kota (2) po podaniu a) 100 i b) 200 mg substancji testowej/kg wagi ciala per os po uplywie godzin: 2 4 6° 8 24 Drogi zólciowe A B C D E F G H 2800 4000 3700 2000 5000 1600 1540 885 1400 1400 1050 550 510 1100 425 285 240 /1/b/ /2/b/ /1/a/ /1/b/ /2/a/ /2/b/ /1/b/ /2/b/ /1/a/ /1/b/ /2/b/ /1/a/ /1/a/ /1/b/ /1/a/ /1/b/ /1/a/ /1/b/ /1/b/ 2,5 0,5 0 1,5 1 1 2,75 1 2,5 1,5 2,5 2 2 1 2 2 2 2,5 3 3 2,5 0,7 2 2 2,25 3 1,75 2,75 1,5 3,5 3 2 2 2 2,5 2,5 3,5 3 4 3,5 1,7 2 2 2,75 3,25 2,25 2,25 2 3,5 3 2 2,5 3 3 3 3,5 3 3,5 3,5 2,5 2 2 2,75 2,75 0,5 0,5 2 3 3 3 3 2,5 3 2 2 + + + + -+/+/' *. Konieczna specjalna technika: Diss. W. Segerer, Monachium 196890 341 0-(CH2^0-CHrCH-C00H Wzór 1 Nzór 3 Prac. Polloraf. UP PRL naklad 120+18 Cana 10 zl PL PL PL