Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 3-[(3-acyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)- -alkoksy]-2-alkiloprionowego stosowanego zwlaszcza jako skladnik cieniujacy srodka cieniujacego do zdjec rentgenowskich, o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe acetylowa lub propionylowa, R oznacza rodnik metylowy lub etylowy a n oznacza liczbe calkowita 2, 3 lub 4, oraz jego dopuszczalnych farmakologicznie soli z metalami lub aminami.Korzystnymi produktami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa kwas 3-[2-<3-acetyloamino-2,4,6- -trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy i jego dopuszczalne farmakologicznie sole z metalem alkalicznym, sole wapniowe i magnezowe lub sole z alkanoloamina.Nowe produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa odpowiednie jako skladniki cieniujace zwlaszcza w cholecystografii. Korzystnie podaje sie je doustnie.W porównaniu z najlepszymi dotychczas stosowanymi i podawanymi doustnie srodkami kontrastowymi, a mianowicie w porównaniu zakwasem 3-(3-amino-2,4,6-trójjodofenylo)-2-etylopropionowym (o nazwie Jodopa- noesaure), kwasem 3-(3-dwumetyloaminonetylenoamino-2r4r6-trójjodofenylo)-propionowym (o nazwie lopoda- te) i strukturalnie najblizszym znanym kwasem 2(2-)3-N-etyloacetyloamino-2,4f6-trójjodofenoksy(-etoksy)i)ropi- onowym (o nazwie Jodoxausa ure; porównaj szwajcarski opis patentowy nr 483262), nowe skladniki cieniujace wykazuja szereg nizej podanych zalet.Nowe zwiazki wykazuja znacznie silniejszy bilitropizm i wyzej polozone zólciowe maksima przenoszenia (porównaj G. Miller i inni, Schweiz, med. Wochenschrift 99, 577-581 /1968/). Odpowiednio z tym sa znacznie wyrazniejsze obrazy kontrastowe narzadów zólciowych. Drogi zólciowe sa dzieki nowym substancjom poraz2 90 337 pierwszy prawidlowo widzialne na zdjeciu. Tolerowalnosctych substancji przez organizm pacjenta jest znacznie lepsza i to zwlaszcza tolerowalnosc sródzylna, która stanowi bardzie] obiektywna miare nieszkodliwosci tych zwiazków niz ich toksycznosc, zalezna od postaci preparatów i od ich indywidualnej absorpcji. Wydalenie tych zwiazków z organizmu zachodzi duzo szybciej i nie obserwuje sie po nich zadnych pozostalosci w jelitach.Toksycznosc nowych substancji wobec nerek jest znacznie nizsza niz np. w przypadku najczesciej stosowanego preparatu lodopanoesaure. Dzieki wyeliminowaniu grupy N-a Ikilowej, która posiadaja zwiazki omówione w szwajcarskim opisie patentowym nr 483262, zanika dotad obserwowana izomeria geometryczna.Unikniecie koniecznosci rozdzielania izomerów umozliwia zatem otrzymywanie czystych zwiazków sposobem prostszym i skuteczniejszym.Poprzednio cytowani G. Miller i inni wykazali, ze przy ocenianiu srodka kontrastujacego do zdjec dróg zólciowych, zólciowe maksimum przenoszenia (Tm), to znaczy wielkosc przenoszenia w organizmie, stanowi dla wlasnosci omawianego srodka wielkosc decydujaca i podwyzszanie dawkowania ponad to maksimum mija sie z celem, poniewaz nie wywoluje juz wzmozonego wydzielania zólci i nie powoduje lepszego dzialania ceniujacego. Im wyzej jest polozone maksimum przenoszenia, tym wieksza jest gestosc cieniowania i tym wyrazniejsze osiaga sie kontrastowe zdjecie rentgenowskie.W podanej nizej tablicy wyszczególniono zmierzone wartosci farmakologicznych nowych skladników cieniujacych oznakowanych literami A, B, C, D i N, poprzednio wspomnianego, strukturalnie najblizszego zwiazku oznakowanego litera F (Jodoxansaure) oraz dwóch podawanych doustnie srodków kontrastowych do zdjec dróg zólciowych, oznakowanych literami G i H.We wszystkich przypadkach wlasnosci tych zwiazków oznaczone identycznymi sposobami i w takich samych warunkach zewnetrznych, stad tez wielkosci tych wyników sa porównywalne ze soba/Wspomniane litery A—H oznaczaja: A: kwas 3-[2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy (porównaj przyklad I); B: kwas 3-[2-(3-acetyloamino*2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-metylopropionowy (porównaj przyklad II); C: kwas 3-[3-(3-acetyloamino-2,4,6-tróJjodofenoksy)iropoksy]-2-etylopropionowy (porównaj przy¬ klad III); D: kwas 3-[4-(3-acetyloamino-2,4f6-trójjodofenoksy)-butoksy]-2-etylopropionowy (porównaj przyklad IV); E: kwas 3-[2-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy (porównaj przy¬ klad VII); F: kwas 2-[2-(3-N-etylo-acetyloamino-2/4,6-trójjodófenoksy]-etoksy)-propionowy (o nazwie lodoxansaure, porównaj szwajcarski opis patentowy nr 463262); G: kwas 3-(3-amino-2,4,6-trójjodofenylo*2-etylopropioncnvy (o nazwie Jodopanoesaure); oraz H: kwas 3-(3-dwumetyloaminometylenoamino-2,4,6-trójjodofenylo)-propionowy (o nazwie Jopodate).Ocene gestosci cieniowania i jakosci zdjecia kontrastowego w cholecystografii (wobec wskaznika Hoppe'go prowadzono wedlug nastepujacej skali ocen): 0 - negatywny 1 = slaby 2 = dostateczny 3 =* dobry 4 = znakomity (porównaj I. O. Hoppe; I. Amer. Pharm. Assos. Sci. Ed. 48. S. 368-379 /1959/).Ocene zdjec dróg zólciowych prowadzono wedlug ponizszej skali ocen: — =* negatywny lub tylko nieznacznie widoczny + = widoczny prawidlowo ++ * widoczny optymalnie.Z wyników podanych w tablicy jest wyraznie widoczny postep osiagniety za pomocajyytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku cieniujacych zwiazków A-E, zwaszcza zwiazku A wobec wyobrazajacych stan techniki zwiazków F, G i H, pod wzgledem tolerowalnosci, wielkosci przenoszenia zólciowego, jakosci cholecystografii i zo¬ brazowania dróg zólciowych.Dla medycyny najwazniejsze znaczenie z osiagnietego postepu ma prawidlowo przedstawienie obrazu dróg zólciowych. Dotychczas bylo to mozliwe tylko za pomoca dozylnie aplikowanych srodków kontrastowych do zdjec dróg zólciowych, przy czym stosowanie tych srodków jest zastrzezone i dopuszczalne w warunkach klinicznych, poniewaz wystapic moga ciezkie powiklania.Dalsza, majaca znaczenie dla praktyków zaleta jest lepsze tolerowalnosc w organizmie zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku, co pozwala na wyzsze i skuteczniejsze ich dawkowanie. Dzieki szybkiemu wydalanju i nie zatrzymywaniu sie pozostalosci tych zwiazków w jelitach, czemu na ogól nie sprzyja90 337 3 podwyzszenie dawkowania, mozna w przypadku stosowania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku w pelni i celowo wykorzystac to wlasnie podwyzszenie dawkowania. Zdjecia kontrastowe sa przy tym nie znieksztalcone przez zaklócajace cienie obszaru jelitowego.Osiagniety postep wobec znanych srodków mozna w klasie nowych zwiazków przypisac grupie kwasu * 3-oksy-2-alkilopropionowego o wzorze 2, w której R ma wyzej podane znaczenie.Znane zwiazki o porównywalnej budowie chemicznej, zawieraja natomiast klasyczna grupe kwasu 2-oksy- -2-alkilooctowego o wzorze 3r w której R ma wyzej podane znaczenie i wykazuja znacznie slabiej wyrazne wlasnosci bilitropowe.Pochodne kwasu 2-oksy-2-alkilooctowego z wspomnianego wyzej szwajcarskiego opisu patentowego nr 483262 (np, zwiazku o nazwie Jodoxansaure), zawierajace dodatkowo grupe N-a I kiIowa, wykazuja znacznie slabsze wlasnosci biJitropowe, bowiem N-alkilowanie jest wprawdzie zwierane z wzmocnieniem bilitropizmu lecz równoczesnie z podwyzszeniem toksycznosci zwiazku (porównaj tablica I na stronie 2 wspomnianego szwajcar¬ skiego opisu patentowego nr 483262).Sposób wedlug wynalazku umozliwia otrzymywanie nadajacych sie do podawania doustnego srodków kontrastowych do zdjec rentgenowskich dróg zólciowych, które to zwiazki zawieraja przy atomie azotu nie alkilowane grupy acyJoaminowe ulatwiajace tolerancje tych srodków przez organizm pacjenta.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki moga byc stosowane w postaci wolnych kwasów lub ich dopuszczalnych farmakologicznie soli z metalami i aminami.Jako sole z fnetalami stosuje sie sole sodowe, litowe wapniowe i/lub magnezowe.Jako sole z aminami stosuje sie korzystnie sole z alkanoloaminami, np. z.N-metyiogHkamina, N-metyloksya- mine (1-metyloflrnlno-1-dezoksy-[D]-lignitem), 1-metyloamino-2,3-propanodiolem, dwuetyloamine i z sm podob¬ nymi. Mozna stosowac tez mieszaniny tych soli.Sposób wytwarzania nowego zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym Z, R i n maja wyzej podane znaczenie, polega w&dlug wynalazku na tym, ze 3-acyloamino-2,4,6-trójjodofenol o ogólnym wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, eteryfikuje sie na drodze reakcji z reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-aIkliopropionowego o ogólnym wzorze 4, w którym X oznacza reaktywna reszte mocnego kwasu, taka jak reszta kwasu chlorowcowodorowego, kwasu alkilosulfonowego lub kwasu drylosulfonowego, n i R maja wyzej podane znaczenie, a R' oznacza nizszy rodnik alkilowy lub równowaznik jonu metalu, korzystnie równowaznik jonu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ewentualnie zmydla sie grupe estrowa a nastepnie otrzymany kwas 3-[3-acyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-alkoksy]-2-alkilopropionowy wyodrebnia sie i ewentualnie przeksztalca w jego sól.Eteryfikacje te prowadzi sie albo w obecnosci zasadowego srodka kondensacyjnego, skladajacego sie z alkoholanu metalu alkalicznego lub z weglanu metalu alkalicznego, albo w obecnosci 3-acetyb- lub 3-propiony- loamino-2,4,6-trójjodofenolanu metalu alkalicznego.W eteryfikacji tej jako reaktywna pochodna kwasu 3-alkoksy-2-a1kilopropionowego stosuje sie ester kwasu 3-(chlorowcoalkoksy)-2-alkiloproptonowego lub ester kwasu 3-(alkkilosulfonyloksy- albo arylosulfonyloksyalko- ksy)-2-alkilopropionowego a otrzymany ester kwasu 3-[(3-acyloamino-2r4,6-trójjodofenoksy]-2-alkilopropiono- wego nastepnie zmydla sie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nowe zwiazki mozna aplikowac lacznie z odpowiednimi nosnikami, zwlaszcza w postaci kapsulek, granulatów, tabletek, drazetek, globulek, plukanek, zawiesin lub roztworów. Korzystne sa preparaty doustne i to zwlaszcza w postaci rozdrobnionej, gdyz sa absorbowane i wywoluja silniejsza gestosc cieniowania, bez zaklócen obrazu pochodzacych z pozostalosci srodka w jelitach.Zarówno wolne kwasy jak i ich sole z metalami i aminami mozna stosowac w tych preparatach jako skladniki cieniujace.Przyklad I. Kwas 3-{2-(3-acetyloamino-2,4,6-tróJJodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy. a) Otrzymanie estru etylowego. Roztwór 192 g 3-acetyloamino-2,4,6-tróJjodofenoianu sodowego (0,35 mo¬ la) w 350 ml dwumetyloacetamidu mieszajac w temperaturze 90°C w ciagu 20-30 minut zadaje sie 107 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego (0,35 mola). Calosc miesza sie wciagu 16godzin w temperaturze 95-100°C, oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod próznia a pozostalosc wlewa do 400 ml wody.Wytracony staly produkt przemywa sie kolejno woda, rozcienczonym roztworem weglanu sodowego, rozcien¬ czonym roztworem wodorosiarczynu sodowego i ponownie woda. Otrzymuje sie 220 m (90% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego o temperaturze topnienia 85-86°C (po przekrystalizowaniu z 75% wodnego roztworu etanolu).Analiza elementarna Cj 7H22J3N03.wykazuje: obliczono: C 29,12% J 54,31% znaleziono: C 29,15% J 54,53%4 90 337 Oznaczony, sposobem cienkowarstwowej chromatografii na zelu krzemionkowym la pomoca ukladu chloroformlodowaty kwas octowy (19 :1), wspólczynnik chromatograficzny Rf jest równy 0,57. b) Otrzymywanie wolnego kwasu. 70 g otrzymanego estru etylowego (0,1 mola) wprowadzonego do wrzacej mieszaniny 250 ml metanolu i 250 ml wody mieszajac zadaje sie porcjami z calej objetosci 100 ml 1 n lugu sodowego.Metanol oddestylowuje sie nastepnie, pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje octanem etylu, a warstwe wodna w obecnosci wodorosiarczynu sodowego zakwasza sie kwasem solnym. Wolny kwas krystalizuje powoli.Po przekrystalizowaniu z 50% etanolu i z octanu etylu wykazuje on temperature topnienia 130°C.Analiza elementarna Ct 5 Hi 8JaNOs wykazuje: obliczono: C 26.77% J 56,57% znaleziono: C 26,96% J 56,75% Otrzymany kwas jest nierozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalny w chloroformie i latwo rozpuszczalny w metanolu i etanolu. Sól sodowa tego kwasu rozpuszcza sie w ilosci 50 g/100 ml wody w temperaturze 20°C, a sól z N-metyloglikamina (o nazwie MGA-Salz) rozpuszcza sie w ilosci 100 g/100 ml wody w temperaturze °C.Ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego stosowany jako substrat wytwarza sie w spo¬ sób podany nizej. 0,8 mola estru dwuetylowego kwasu etylomalonowego w srodowisku eteru etylowego poddaje sie reakcji z 0,84 mola wodorku sodu a nastepnie z 0,8 mola chlorku (2-chloroetoksy)-metylu. Otrzymany ester dwuetylo- wy kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)-2-etylomalonowego wyodrebnia sie. Ester ten wykazuje temperature wrzenia 136-144°C pod cisnieniem 4 mm Hg. 0,47 mola estru dwuetylowego kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)-2-etylomalonowego w srodowisku 500 ml 60% wodnego roztworu metanolu zmydla sie czesciowo za pomoca 0,5 mola wodorotlenku sodowego na drodze 2 godzinnego ogrzewania calosci wtemperaturz 60-65°C. Ester jednoetylowy kwasu 2-(2-chloroetoksymetylo)- -2-etylomalonowego otrzymany po odparowaniu metanolu, zakwaszeniu i ekstrahowaniu eterem etylowym, dekarboksyluje sie na drodze ogrzewania w temperaturze 140—150°C. Wytworzony wówczas ester etylowy kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego wyodrebnia sie. Produkt ten wrze w temperaturze 119-124°C pod cisnieniem 14 mm Hg. 0,325 mola estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin razem z 0,65 mola jodku sodowego w srodowisku 300 ml etanolu, po czym wyodrebnia sie ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego o temperaturze wrzenia 125-128°C * 2 o pod cisnieniem 3—4 mm Hg. Otrzymany ester wykazuje wspólczynnik zalamania swiatla n-=r- = 1,482.Przyklad II. Kwas 3-[2-(3-acetyloamino-2/4r6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-metylopropionowy. a) Otrzymywanie estru etylowego. Roztwór 165 g soli sodowej 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolu (0,3 mola) w 350 ml dwumetyloacetamidu poddaje sie reakcji z 85,5 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)- -2-metylopropionowego (0,3 mola) w sposób analogiczny jak w przykladzie I a). Otrzymuje sie 192 g (93% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 125°C (po przekrystalizowaniu z octanu etylu).Analiza elementarna C16H20J3NO5 wykazuje: obliczono: C 27,97% J 55,42% znaleziono: C 27,77% J 55,85% Oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu chloroform-lodowaty kwas octowy (19 :1), wspólczynnik Ri jest równy 0,54. b) Otrzymywanie wolnego kwasu. 134,4 g estru etylowego (0,2 mola) w srodowisku wrzacego 35% wodnego roztworu metanolu zmydla sie za pomoca 52 ml 4 n lugu sodowego. Wolny kwas wyodrebnia sie z roztworu jego soli sodowej w sposób analogiczny jak w przykladzie I b). Otrzymany produkt wykazuje temperature topnienia 151°C (po przekrystalizowaniu z octanu etylu).Analiza elementarna Ct 4 Ht 6J3 N05 wykazuje: obliczono: C 25,51% J 57,77% znaleziono: C 25,48% J 57,72% Oznaczony, sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu chloroform-lodowaty kwas octowy (19:1), wspólczynnik Rf jest równy 0,34.Kwas ten jest nierozpuszczalny w wodzie, rozpuszczalny w chloroformie i latwo rozpuszczalny w metano¬ lu, alkoholu. Jego sól sodowa rozpuszcza sie w ilosci 30 g/100 ml wody w temperaturze 20°C, a jego sól z N-tnetyloglikoamina (o nazwie MGA-Salz) rozpuszcza sie w ilosci 60 g/100 ml wody w temperaturze 20°C.90337 5 Ester etylowy kwasu 3(2-Jodoetoksy)i-2-metylopropionowego stosowany jako substrat wytwarza sie, analogicznie jak ester etylowy kwasu 3*(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego w przykladzie I, w sposób podany nizej.Na drodze reakcji 140g estru dwuetylowego kwasu metylomalonowego z20g wodorku sodowego i ze 103r2 g chlorku 2-chloroetoksymetylu otrzymuje sie 118,7 g estru dwuetylowego kwasu 2-(2-chloroetoksy-mety- lo)-2 metylomalonowego o temperaturze wrzenia 132-139°C pod cisnieniem 4 mm Hg.Na dr&dze niezupelnego zmydlenia 267 g otrzymanego podstawionego estru dwuetylowego kwasu malonowego za pomoca 42 g wodorku sodu, a nastepnie dekarboksylacji wytworzonego podstawionego estru jednoetylowego kwasu malonowego otrzymuje sie 103 g estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-metylopro- pionowego o temperaturze wrzenia 102-105°C pod cisnieniem 14 mm Hg.Z 93 g tej chloropochodnej na drodze reakcji ze 144 g jodku sodowego otrzymuje sie 98 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-metylopropionowego o temperaturze wrzenia 119°C pod cisnieniem 3-5 mm Hg.Przyklad III. Kwas 3-[3-(3-acetyloaminO'2#4r6-trójjodofenoksy)-propoksy]-2-etylopropionowy. a) Otrzymywanie estru etylowego 38,5 g 3-acetyloamirK-2,4,6-trójjodofenoianu sodowego (3-acetyloami- no-2,4,6-trójjodofenylo-0-Na) w srodowisku 80 ml dwumetyloformamidu mieszajac poddaje sie reakcji w ciagu 16 godzin w temperaturze 70°C z 24,1 g estru etylowego kwasu 3-(3-jodopropoksy)-2-etylopropionowego.Surowy produkt wyodrebniony analogicznie jak w przykladzie I a) rozpuszcza sie w octanie etylu, a roztwór przemywa sie kolejno roztworem weglanu sodowego, woda, roztworem wodorsiarczynu sodowego i ponownie woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Bezpostaciowa pozostalosc przekrystalizowuje sie z 70% etanolu.Otrzymuje sie 37,5 g (75% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 81 -82°C.Analiza elementarna Ci 8 H24J3NO5 wykazuje: obliczono: C 30,23% J 53,24% znaleziono: C 30,10% J 53,53% Oznaczony, sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zetu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2), wspólczynnik Rf jest równy 0,53. b) Otrzymywanie wolnego kwasu 26,9 g estru etylowego w srodowisku 150 ml etanolu i 60 ml wody i w obecnosci 41 ml In lugu sodowego zmydla sie na drodze 3—8 godzinnego ogrzewania calosci w temperaturze wrzenia. Surowy produkt o temperaturze topnienia 77-80°C wyodrebniony analogicznie jak w przykladzie I b) ekstrahuje sie w 50—100 ml wrzacego octanu etylu, a po calkowitym"rozpuszczeniu i po wykrystalizowaniu otrzymuje sie 17 g (64% wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci trwalej odmiany krystalicznej o wysokiej temperaturze topnienia 135—137°C.Analiza elementarna C16H2oJ3N05 wykazuje: obliczono: C 27,97% J 55,42% znaleziono: €28,09% J 55,64% Oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2), wspólczynnik Rf jest równy 0,46.Otrzymany kwas jest slabo rozpuszczalny w wodzie, a rozpuszczalny w 2,5 czesciach metanolu, 7 czes¬ ciach etanolu i okolo 10 czesciach wrzacego chloroformu. Jego sól sodowa rozpuszcza sie w ilosci 50 g/100 g wody w temperaturze 20°C, a jego sól z N-metylogiikamina (o nazwie MGA-Salz) rozpuszcza sie w ilosci 100 g/100 ml wody w temperaturze 20°C.Ester etylowy kwasu 3-(3-jednopropoksy)*2-etylopropionowego, stosowany jako substrat, wytwarza sie, analogicznie jak ester etylowy kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego, z estru dwuetylowego kwasu etylomalonowego. Podczas tego wytwarzania kolejno powstaja trzy nowe nastepujace produkty posrednie: ester dwuetylowy kwasu 2-(3-chloropropoksy-metylo)-2-etylomalonowego o temperaturze wrzenia 142-148°C pod cisnieniem 2 mmHg i o wspólczynniku n^ - 1,433; ester etylowy kwasu 3-(3-chloropropoksy)-2-etylopropiona1. wego o temperaturze wrzenia 103-107°C pod cisnieniem 2 mm Hg i o wspólczynniku n-g- » 1,438; oraz ester etylowy kwasu 3-(3-jodopropoksy)-2-etylopropionowego o temperaturze wrzenia 125-127°C pod cisnie¬ niem 2 mm Hg i o wspólczynniku n-g- - 1,478. c Przyklad IV.,Kwas 3{4^3-acetyloamirK-2,4,6-trójJodofenok^^^ •27,5 g 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolanu sodowego lacznie z 17,3g estru etylowego kwasu 3-(4-Jodo- butoksy)-2-etylopropionowego w srodowisku 60 ml dwumetyloformamidu poddaje sie reakcji analogicznie jak w przykladzie III a).Otrzymany bezpostaciowy ester etylowy kwasu 3-[4-(3-acetyloanlino-2,4,6-trójJodofenoksy)-butoksy]-2* -etylopropionowego zmydla sie i przeksztalca w wolny krystaliczny kwas analogicznie Jak w przykladzie III b).6 90 337 Otrzymuje sie kwas o temperaturze topnienia okolo 120°C.Analiza elementarna C, 7 H22 J3 N05 wykazuje: ] obliczono: C 29,12% J 54,31% znaleziono: C 29,16% J 53,99% Oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2). Wspólczynnik Rf jest równy0,43. * Kwas ten^est praktycznie nierozpuszczalny nawet we wrzacej wodzie, rozpuszczalny w okolo 40 czesciach zimnego chloroformu, 10 czesciach goracego chloroformu, wokolo 7 czesciach zimnego etanolu, bardzo latwo rozpuszczalny w metanolu i we wrzacym etanolu. Jego sól sodowa rozpuszcza sie w ilosci 30 g/100 ml wody w temperaturze 20°C, a jego sól z N-metyloglikamina (o nazwie MGA-Salz) rozpuszcza sie w ilosci 25 g/100 ml wody w temperaturze 20°C.Ester etylowy kwasu 3-(4-Jodobutoksy)-2-etylopropionowego stosowany jako substrat wytwarza sie analogicznie jak Jego hemologi z estru dwuetylowego kwasu etylomalonowego. Podczas tego wytwarzania kolejno powstaja nastepujace produkty posrednie: ester dwuetylowy kwasu 2-(4-chlorobutoksymetylo)-4-etylomalonow9- go o temperaturze wrzenia 145-155°C pod cisnieniem 2 mm Hg i o wspólczynniku h|pP*1 J446' i! Wer/ etylowy kwasu 3-(4-chlorobutoksy)-2-etylopropionowego o temperaturze wrzenia 117-124°C pod cisnieniem 2 mm Hg i o wspólczynniku n-p- - 1,438; oraz ester etylowy kwasu 3-(4-jodobutoksy)-2-etylopropionowego o temperaturze wrzenia 137-142°C pod cisnieniem 2 mm Hg i o wspólczynniku n^ - 1,475.Przyklad V. Kwas 3i2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)etoksy]-2-etylopropionowy. 22 g 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolanu sodowego w srodowisku 40 ml dwumetyloformamidu zadaje sie wciagu 10 minut 9,2g estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylopropionowego, i mieszajac ogrzewa w temperaturze 110°C w ciagu 20 godzin otrzymujac ester etylowy kwasu 3-[2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofe- noksy)-etoksy]-2-etylopropionowego, który wyodrebnia sie izmydla do wolnego kwasu analogicznie jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 15,2 g (56,5% wydajnosci teoretycznej) produktu.Eteryfikacje mozna przyspieszyc dodajac 5—7 g Jodku sodu.Zamiast estru etylowego kwasu 3-(2-chloroetoksy)-2-etylo-propionowego w powyzszej reakcji mozna tez stosowac odpowiedni ester metylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy lub dalsze latwo dostepne estry alkilowe.Przyklad VI. Kwas 3-[2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy. a) 14,7g 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolu lacznie z8,6g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2- -etyloproplonowego w obecnosci 0,037 mola etylanu sodowego w 35 ml etanolu poddaje sie reakcji ogrzewajac w temperaturze wrzenia w ciagu 40 godzin. b) 14,7g 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolu i8,6g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopro- pionowego w 160 ml metyloetyloketonu poddaje sie reakcji w obecnosci 9g bezwodnego weglanu potasowego mieszajac i ogrzewajac calosc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30-40 godzin.Wyodrebnienie i zmydlanie otrzymanego wedlug a) i b) estru etylowego kwasu 3-acetyloamino-2,4,6 trójjc dofenoksy(-etoksy)-2-etyloprionowego prowadzi sie sposobem analogicznym jak w przykladzie I.Otrzymuje sie: a) 10,2 g (54,5% wydajnosci teoretyczne) lub b) 9,6g (51,3% wydajnosci teoretycznej) produktu.Przyklad VII. Kwas3-[2-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksyJ-etoksy]-2-etylopropionowy. a) Otrzymywanie estru etylowego. 16,95g 3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenolanu sodowego (0,03 mo¬ la) w srodowisku 30 ml dwumetyloacetamidu poddaje sie w temperaturze 90°C reakcji z 10 g estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego (0,033 mola), analogicznie Jak w przykladzie I b).Otrzymuje sie 15,2 g (71% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 86°C (po przekrystalizowaniu 2 octanu etylu).Analiza elementarna Cx 8Ha4J3N05 wykazuje: obliczono: C 30,23% J 53,24% znaleziono: C 30,38% J 52,94% Wspólczynnik Rf, oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionówym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2), wynosi 0,65. b) Otrzymywanie wolnego kwasu. Kwas otrzymuje sie na drodze zmydlania estru etylowego w sposób analogiczny jak w przykladzie Ib).Produkt wykazuje (po przekrystalizowaniu z octanu etylu) temperature topnienia 114°C.Analiza elementarna Ct cH^o^NOs wykazuje:90 337 7 obliczono: C 27,97% J 55,42% znaleziono: C 28,12% J 55,39% Wspólczynnik chromatograficzny Rf kwasu, oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2), jest równy 0,70.Kwas otrzymany jest nierozpuszczalny w wodzie, latwo rozpuszczalny w chloroformie, metanolu i etanolu.Jego sól sodowa rozpuszcza sie w ilosci 10 g/100 ml wody w temperaturze 20°C, a jego sól z N-metyloglikamina (o nazwie MGA-Salz) rozpuszcza sie w ilosci 50 g/100 ml wody w temperaturze 20°C.Przyklad VIII. Kwas 3-[2-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-metylopropionowy. a) Otrzymuje sie ester etylowy tego kwasu wykazujacy temperature topnienia 70°C (po przekrystalizowa¬ niu z ukladu etanol-woda = 2 :1).rf Analiza elementarna Ci 7 H22 J3N05 wykazuje: obliczono: C 29,12% J 54,31% znaleziono: C 29,40% J 54,19% Wspólczynnik chromatograficzny Rf tego estru, oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3:2), jest równy 0,56. b) Analogicznie jak w poprzednich przykladach wyodrebnia sie z estru etylowego wolny kwas o tempera¬ turze topnienia 145°C (po przekrystalizowaniu z octanu etylu).Analiza elementarna Ci 5 Hi 8J3 N05 wykazuje: obliczono: C 26,77% J 56,57% znaleziono: C 27,00% J 56,19% Wspólczynnik chromatograficzny Rf kwasu, oznaczony sposobem chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym za pomoca ukladu benzen-chloroform-lodowaty kwas octowy (7:3: 2), jest równy 0,68.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytwarza sie kwas: 3-[3-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-propoksy]-2-etylopropionowy; 3-[3-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-propoksy]-2-metylopropionowy; 3-[3-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-propoksy]-2-metylopropionowy; 3-[4-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-butoksy]-2-etylopropionowy; 3-[4-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-butoksy]-2-metylopropionowy;oraz 3-[4-(3-propionyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)^butoksy]-2-metylopropionowy.Przyklad IX* Kwas3-[2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopropionowy. 275*5 g 3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenolanu sodowego (0,5 mola) w 600 ml bezwodnego etanolu miesza¬ jac zadaje sie 181,7 g estru etylowego kwasu 3-(2-benzenosulfonyloksyetoksy)-2-etylopropionowego (0,55 mola) i ogrzewa w temperaturze wciagu 5 godzin. Polowe ilosci rozpuszczalnika oddestylowuje sie pod cisnieniem normalnym, a pozostalosc mieszajac wprowadza sie do 4 litrów wody, zakwasza kwasem octowym, do odczynu o wartosci pH - 6 i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymany ekstrakt przemywa sie w temperaturze 5°C kolejno rozcienczonym roztworem weglanu sodowego i woda, po czym suszy i zateza. Otrzymuje sie 334 g (95% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 3-[2-(3-acetyloamino-2,4,6-trójjodofenoksy)-etoksy]-2-etylopro- pionowego o temperaturze topnienia 85-86°C (po przekrystalizowaniu z izopropanolu lub wodnego roztworu etanolu).Zmydlanie w celu otrzymania wolnego kwasu prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie I b).Ester etylowy kwasu 3-(2-benzenosulfonyloksyetoksy)-2-etylopropionowego stosowany jako substrat wytwarza sie na drodze reakcji estru etylowego kwasu 3-(2-jodoetoksy)-2-etylopropionowego z sola srebrowa kwasu benzenosulfonowego w srodowisku acetonitrylu. Ten produkt posredni stanowi nie dajaca sie destylowac lepka ciecz. PL PL