PT98634B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina substiuidos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de pirimidina substiuidos Download PDF

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Description

Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA SUBSTITUÍDOS
Descrição
Nos organismos de pacientes diabéticos (animais, homens), acabam por aparecer elevadas concentrações intracelulares de sorbite. A sorbite é formada pela enzima aldose-redutase em presença de elevadas concentrações de glucose no sangue. A acumulação de sorbite pode ser atenuada por inibidores de aldose-redutase,
A escolha dos inibidores de aldose-redutase (ARI) realiza-se em ratazanas gue sofrem de diabetes provocada por estreptozotocina. Uma a duas semanas depois de se provocar a diabetes com 60 mg de sulfato de estreptozotocina por quilograma de peso corporal/ratazana,
utilizam-se os animais noensaio de escolha de ARI. Gomo medida da actividade de inibidor de aldose-redutase, serve a diminuição do teor de sorbite elevado obtido em eritrócitos, em nervos e cristais cinco a seis horas depois do tratamento com os ARI a ensaiar.
A estreptozotooina é um agente cancerígeno. A aplicação de estreptozotooina e a alimentação do animais depois da aplicação (dois a três dias) devem realizar-se, portanto, sob condições de bioperigo. A urina segregada durante os dois primeiros dias depois da administração de estreptozotooina deve ser especialmente evacuada e as caixas contaminadas devem ser espeoialmente desinfectadas. Mas a estreptozotooina não actua apenas cancerogenicamente mas também toxicamente sobre as células beta do pâncreas e provoca também lesões no fígado e nos rins.
Ror oonsequênoia, escolhem-se os ani mais só dez a catorze diasvdepois da aplicação para a realização do ensaio de escolha de ARI.
A utilização de derivados de pirimidina de fórmula geral I' na qual
I’
r.
1’ Η ,
2’
4» 5«
R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, triflúormetilo, alquilo em C/Cg, hidroxi-alquilo em Cl-°6* alcoxi em Cq—Cg, alquilo em Cg-Oq2 ou amin°5 x t e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio alquilo em Cq-Cg, arilo em °6°12 ou aralquilo em Cg-C19 com um a quatro átomos de carbono no o iii gi ·ζ, grupo alquilo ou R e R^ formam, conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo azetidina, pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfolino ou um grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfcalino substituido por
6*7’ 6 grupos R e R iguais ou diferentes, em que R .
e R significam alquilo em Cq-Cg, sulfamoílo, H-alquilo em ^i~^4-su-iíafil0^i0> H,N-di-(alquilo em Oq-C^)-sulfamoílo, alcoxi em Cq-Cg-carbonilo, H,H-di-(alquilo em Oq-C^)-carbamoilo, H-(alquilo em Oq-C^-earbamoílo, H-(arilo em Cg-O^)-carbamoilo, (arilo em Cg-C12)-carbamoilo substituido no radical arilo por alquilo em Cq-C^, alooxi em halogéneo, HO,
HEL
OH ou CPX, carbamoilo, (alquilo em C^-Cg)-carbonilo, (arilo em Cg-Cq2)-carbonilo, (arilo em Cg-C-^)-carbonilo substituido no radical arilo por alquilo em Cq-C^, alcoxi em Cq-C^, halogéneo, H02, HHg, CH ou CI^, (alquilo em C^-Cg)-sulfonilo, (alquilo em Cq-Cg)-sulfihilo, (arilo em Cg-012)-sulfonilo, (arilo em -sulfonilo substituido no radical arilo por alquilo em Cq-O4, alcoxi em Cq-C^, halogéneo, H02,
HH2, CH ou CRX, hétero-aril-carbonilo ou hétero6 ’ 7r
-aril-sulfonilo ou um dos substituintes R ou R é hidrogénio;
assim como os seus sais fisiologioamente aceitáveis já foram reivindicados por Tool (veja-se a memória descritiva publicada para inspecção pública do Pedido de Patente de Invenção Alemã 39 05 364, que corresponde ao Pedido de Patente de Invenção Europeia EP-A-0 384 370 ou ao Pedido de Patente de Invenção Norte Americana Número 07/482053, correspondentemente às indicaçães fornecidas neste pedido de patente, os compostos aí descritos não possuem influência sobre o teor de glucose no sangue agudo e crónico, quando administrados por tfia oral ou parentérica a ratazanas normais não diabéticas não provocam um aumento de sorbite intracelular que pode ser evitado por simultâneo tratamento oom inibidores de aldose-redutase.
A Requerente descobriu agora surpreendentemente que os derivados de piridina não mencionados expressamente na memória descritiva para inspecção pública da Patente de Invenção Alemã 39 05 364 de fórmula geral I
R \/
X
e os seus sais farmacologicamente aceitáveis possuem propriedades essencialmente mais favoráveis. Eles provocam um aumento do teor de sorbite intracelular quando são addministrados oral ou parentericamente sem ter influência sobre o teor de glucose do sangue agudo e crónico, 0 aumento da sorbite provocado pelos derivados de pirimidina de fórmula geral I é evitado por tratamento simultâneo com inibidores de aldose-redutase. Os derivados de pirimidina de fórmula geral I que acumulam sorbite são portanto apropriados para nova escolha aguda simplificada e menos dispendiosa e que demora menos tempo dos inibidores de aldose-redutase em ratazanas normais não diabéticas.
Ao contrário dos exemplos mencionados no pedido de patente alemã, os compostos de fórmula geral I acima referidos demonstram, in vivo, além de uma acção de acumulação de sorbite nas ratazanas também em outras espécies. Uma vantagem especialmente saliente que não era de esperar consiste no facto de os compostos de fórmula geral I provocarem, não só in vivo mas especialmente também in vitro, por exemplo, uma elevação do teor de sobitol em eritrócitos e, por consequência, um modelo de ensaio realizável ainda mais favorável do ponto de vista de custos e mais simples para o ensaio por exemplo dos inibidores de aldose-redutase.
A presente invenção refere-se, por conseguinte, a derivados de pirimidina de fórmula geral I
R' \/
X
na qual
R4 é hidrogénio ou metilo;
R é alquilo em O^-Gg, ciclo-alquilo em C^-Ογ, fenilo não substituído, fenilo mono-substituido ou di-substituido por metilo, oloro, flúor, trifluormetilo, metoxi, CH^-SOfl, em que n é igual a 0, 1 ou 2 ou -SO2-RH2, em que, no caso de di-substituição, os substituintes são iguais ou diferentes,
em que R3 e R4 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em Cq-Og ou piridilo ou, se X for um átomo de C, representa também hidrogénio;
X é um átomo de carbono ou um grupo SO;
Ί é hidrogénio, alquilo eta C-^-Og, benzilo, acetilo ou benzoílo;
assim corno os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os radicais alquilo representados por símbolos Y e R na fórmula geral I podem ser de cadeia linear ou ramificada.
São preferidos os derivados de pirimidina de fórmula geral I em que
a) Ré hidrogénio;
R é alquilo em C^-C^, fenilo não substituido ou fenilo mono-substituido ou di-substituido em que os substituintes tem as significações aoima referidas; e
X e Y tem as significações acima mencionadas;
b) R”*· é hidrogénio;
R representa um grupo de fórmula
4 em que R e R são iguais ou diferentes e significam metilo ou etilo;
X signifioa SO; e
Y tem as significações acima mencionadas;
c) R^ é hidrogénio;
R significa piridílo;
X significa um átomo de carbono;
Y tem a significação acima mencionada;
assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2
De preferência, R , R e X tem as significações mencionadas em a), h) ou c) e Y significa um átomo de hidrogénio.
$ muito especialmente preferido o derivado de pirimidina de fórmula geral I, na qual R~ si2 gnifica hidrogénio, R o radical de fórmula oh3
-D
CH~
X significa SO e Y significa hidrogénio, assim como os sais fisiologicamente aceitáveis deste composto.
A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, que se caracteriza pelo facto de
a) se fazer reagir um composto de fórmula geral II
II
OE.' hh2 na qual R tem as sigmfícações mencionadas para a formula 5 geral I e E significa um grupo de protecção de éter apropriado, tal como metilo ou benzilo ou um seu sal de adição de ácido, com um composto de fórmula geral III 0
R6 - 0 / \
CHr
III
CH
0' na qual R significa metilo ou etilo ou oorn um seu sal de metal alcalino, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral IV
IV \ 5
R9 na qual R tem as significações mencionadas para a fórmula geral I e R tem as significações mencionadas para a fórmula
- 9 geral II, e se transformar um composto de fórmula geral IV assim obtido com um cloreto de ácido orgânico, como, por exemplo, com oxicloreto de fósforo, num derivado de pirimidina de
na qual os radicais R possuem as significações mencionapdas para a fórmula geral I e R? possui as significações indicadas para a fórmula geral II, e, em seguida, cl· ) se fazer reagir um composto de fórmula geral V assim obtido com um derivado de piperazina de fórmula geral VI /Λ /°
HI I - X VI
Y_/ \ v
na qual R e X possuem as significações mencionadas para a fórmula geral I, de maneira a obter-se um composto de fórmula geral VII
R'
2 na qual R , R e X possuem as significações referidas para a fórmula geral I e R^ possui as significações mencionadas para a fórmula geral II, ou tf ) se transformar um composto de fórmula geral V assim obtido com uma piperazina não substituída num composto de fórmula geral VIII
VIII
referidas para a fórmula geral II, e se transformar o composto de fórmula geral VIII assim obtido por reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral IX
Cl
fórmula geral I, num composto de fórmula geral VII com as significações dos substituintes referidos e se transformar o composto de fórmula geral VII obtido de acordo com 2D) ou com β ) eventualmente de acordo com uma maneira de proceder conhecida por meio de um reagente que elimina éter, por exemplo, com
BBr-z, iodeto de trimetil.sililo ou por hidrogena2 5 ção catalítica se R tiver a significação de benzilo, num composto de fórmula geral I£
b) se transformar um composto de fórmula geral X
Ο R \ /
X
2 na qual R , R e X tem as significações mencionadas para a fórmula geral I, com um agente halogenante, como cloro, bromo, R-bromo-succinimida, cloreto de sulfurilo ou com ácido tricloro-isociânico, de acordo com uma ma maneira de prooeder em si conhecida, num composto de fórmula geral XI
R \ /
X
2 na qual os substituintes R , H. e χ possuem as significações meneionadas para a fórmula geral I e Hal significa 01 ou Br, e se transformar um oomposto de fórmula geralXI assim obtido, por hidrólise direota ou por reacção oom um sal de metal alcalino do ácido acétioo ou do ácido benzóioo, por exemplo, acetato de sódio ou benzoato de sódio ou com um sal de metal alcalino de álcool benzílioo ou com um sal de metal alcalino de um ãlcool alquílioo em C-,-0,-, num composto de
2X 0 fórmula geral I, em que R , R , X e Y possuem as significações acima referidas e eventualmente um composto de fórmula geral I obtido de acordo com o processo a) ou b) em que Y é diferente de hidrogénio, ser transformado procedendo de acordo com uma maneira de proceder conhecida por hidrólise ácido ou alcalina num composto de fórmula geral I em que Y é igual a hidrogénio e eventual mente um composto de fórmula geral I em que Y é diferente de hidrogénio assim obtido ser transformado, procedendo de maneira em si conhecida, num composto de fórmula geral I em que Y é igual a alquilo em benzilo, acetilo, ou benzoílo e eventualmente se transformar um oomposto de fórmula geral I assim obtido num sal fisiologicamente aceitá vel.
Se, nos compostos de formula geral VII, 5
R for metilo ou benzilo, estes compostos originam produtos finais de fórmula geral I em que Y é igual a metilo ou benzilo. Estes compostos são eventualmente submetidos às outras reacções.
Os compostos de fórmula geral VIII podem também ser obtidos de aoordo oom maneiras de proceder conhecidas por hidrólise áoida ou alcalina dos compostos de fórmula geral VII.
A. transformação de compostos de fórmula geral I em que Y é igual a hidrogénio em compostos em que Y é diferente de hidrogénio realiza-se, por exemplo, por acilação directa ou por reacção com cloreto de tionilo sobre os compostos de fórmula geral XI.
processo a) de acordo com a presente invenção realiza-se de maneira análoga ao processo descrito na literatura (veja-se, por exemplo, D. J. Brown, The Ohemistry of Heterocyolio Compounds, The Byrimidines Supl. I (I970), Supl. II (1985), Wiley Interscience, Hova Iorque e a literatura aí citada).
A cloração da cadeia lateral do processo b) de acordo com a presente invenção realiza-se, de preferência, com ácido triclorooianírico procedendo de maneira análoga às indicações de G. E. Jeromin e col.; e as olorações das cadeias laterais de I-heterociclos realiza-se, de preferência, com ácido triclorocianúrico (TGC) como se descreve em Chem. Ber. 120, 649-651 (1987).
Os compostos de fórmula geral I podem transformar·,-se nos seus sais fisiologicamente aceitáveis por reacção com ácidos.
Até agora, para o ensaio de compostos com acção sobre lesões diabéticas, por exemplo, de inibidores de aldose-redutase, utilizam-se animais diabéticos. Hestes animais tinha de provocar-se uma doença diabética artificial por destruição das células beta que fornecem a insulina com compostos tóxicos como estreptozotocina, aloxano, etc. Os animais atacados irreversivelmente que - como já se descreveu - desenvolvem um elevado nível de glucose no sangue e de sorbite intracelular, em consequência da sua doença diabética, só são conservados com medidas de tratamento dispendiosas e de custos intensivos e por causa da sua debilidade só dificilmente se podem manter livres de doenças secundárias que influenciam também
a sua possibilidade de utilização.
Foi agora surpreendentemente descober to que os compostos de aoordo oom a presente invenção que se oaraoterizam por boa compatibilidade, originam em animais saudáveis por uma acupulação de poliol intracelular sintomas funcionais no sentido de uma neuropatia diabética sem o estabelecimento de antemão do metabolismo diabético.
Em virtude dessa possibilidade de provocarem uma acupulação de sorbite, os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados de maneira vantajosa como reagentes para o ensaio de agentes inibidores de aldose- redutase no modelo farmacologico em animais saudáveis. Além disso, os compostos de fórmula geral I são também apropriados como reagentes in vitro para os agentes inibidores de aldose-redutase. A invenção refere-se também, portanto, a esta utilização dos derivados de pirimidina de fórmula geral I e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis.
Administrados oralmente a ratazanas em doses de 5 a 50 mg/kg, os compostos de acordo com a presente invenção originaram um aumento da concentração de sorbite no nervo Ichidiacus dependente da dose e nos eritrócitos de ratazanas normais e diabéticas provocadas por estreptozotocina durante quatro a cinco horas.
Depois da administração por via oral de 25 mg/kg a ratazanas, o composto de acordo com o Exemplo 1 ou 2 provoca, ao fim de quatro a cinco horas, a ratazanas normais uma concentração de sorbite nos tecidos mencionados que corresponde à que ratazanas diabéticas por acção de estreptozotocina possuem depois de oito dias. Por conseguinte o tratamento simultâneo por via oral com o ARI espiro-2,7-diflúor-9H-fluoren-9,4-imidazolidino-2,5-diona (=H0E 843), evita-se b aumento do teor de sorbite de uma
maneira que depende da dose.
Além dos compostos referidos nos Exemplos, podem preparar-se os compostos de fórmula geral I ou os seus sais indicados na seguinte Tabela.
Abreviaturas Utilizadas
Metilo (Me), etilo (Et), propilo (prop), butilo (Bu), bexilo (Kex), acetilo (Ac), fenilo (Ph), benzoílo (Bz), iso (i) e ciclo (c).
\ /
X
Υ
Ε1 2 Ε X Y
Me Me 2 SO H
Me Ph 0 H
Η Me2 so Ac
Η KMe2 so Bz
Η Me 2 so Ph-CH,
Η ΝΕΐ2 so H
Η NEtg so Me
Η NEt2 so Ac
Η HBu2 so H
Η nh2 so H
Η nh2 so Ac
Η Me so H
Η Me so Ac
Η Me so Me
Η Et so H
2
R R X Y
Η Prop SO H
Η iProp SO H
'9 Ph so H
Η >—Me so H
SO Η
Continuação cLa Tabela
R2
YnY
OMe
EXEMPLOS
Exemplo 1
Cloridrato de 4-/~4-(N,M’-dimetil-sulfamoil)-piperazino 7-2-metil-metiloxi-metil-pirimidina
a) 4-Hidroxi-2-metiloxi-metil-pirimidina
Sob uma atmosfera de árgon, suspendem· -se 31j5 gramas (0.72 mole) de hidreto de sódio em 690 ml de éter dí-isopropílioo e, à temperatura ambiente, adie iona-se gota a gota uma mistura de 84,5 tnl de formiato de etilo e 63,4 ml de acetato de etilo. Aquece-se cuidadosamente a 40 - 44°G. Depois de terminada a intensa libertação de hidrogénio que assim se realiza, agita-se ainda durante mais oinoo horas sob exclusão de humidade. Separa-se por filtração sob sucção o sólido (96 gramas), dissolve-se o sal de sódio bruto do ácido fenil-acético em 350 ml de água e mistura-se oom 96 gramas (770 milimoles) de oloridrato de metoxi-acetamidina (veja-se Chem. Abstr. 66,
37942 x (1967)) dissolvido em 350 ml de água. Depois de se deixar repousar à temperatura ambiente durante cinco dias, neutraliza-se com ácido clorídrico, evapora-se a mis- 23 -
tura reaccional em vácuo até à seoura e aqueceu-se à ebulição por várias vezes oom acetato de etilo. Depois de se evaporar o dissolvente, obtem-se 62,5 gramas de produto, que se faz reagir sem se submeter a qualquer purificação.
b) 4-Cloro-2-metiloxi-metil-pirimidina
Misturam-se 47 gramas (335,7 milimoles) de 4-hidroxi-2-metóxi-metil-pirimidina (proveniente da operação a) com 210 ml de oxicloreto de fósforo e agita-se a 70°0 durante duas horas e seguidamente aquece-se à ebulição durante mais 2,5 horas. Destila-se em vácuo o exoesso de oxicloreto de fósforo, hidrolisa-se o resíduo com gelo e adioiona-se hidrogeno-oarboneto de potássio sólido para destruir o excesso de ácido. Extrai-se várias vezes oom cloreto de metileno e evapora-se a fase orgânica até à secura em vácuo. Piltra-se o resíduo de cor preta em gel de sílica (n-heptano/acetato de etilo, 1:1). Obtem-se 15,7 gramas de um óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (60 MHz/DMSO): 5 = 8,82 (d, J = 5Hz, 1H);
7.67 (d, J = 5Hz, ÍH); 4,57 (s, 2H); 3,38 (s, ÍH).
c) Cloridrato de 4-/~4-(N,N-dimetil-sulfamollj-piperazino Z-S-metiloxi-metil-pirimidina
Aquecem-se a refluxo durante sete horas 3,70 gramas (23,3 milimoles) de 4-cloro-2-metiloxi-metil-pirimidina (proveniente da operação b), 4,75 gramas (24,6 milimoles) de Ν,Ν-dimetil-sulfamoil-pirimidina e 3,4 ml de trietilamina no seio de 15,4 ml de tetra-hidrofurano isento de água. Depois de se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, separa-se por filtração sob sucção o cloridrato de trietilamónio que precipitou, lava- 24 f’ '^--wuisiíjsai
SSSw'·1 llj Vu. * , Τι t Ml
-se oom acetato de etilo e evapora-se o filtrado em vácuo. Cromatográfa-se o produto bruto assim obtido através de gel de sílica (acetato de etilo/metanol, 9 ; 1). Obtem-se 5,9 gramas de produto oleoso.
Espectro de Ressonância Magnética Euclear Protónica (270 MEiz/CDCl^ : 5 = 8,28 (d, J = 6Hz, IH); 6,41 (d, J = 6Hz, IH); 4,48 (s, 2H);
3,75 (t, J = 5Hz, 4K); 3,33 (t,
J = 5Hz, 4H); 2,86 (s, 6Hj.
Para a preparação do cloridrato, dissolvem-se 5,90 gramas do óleo em 25 ml de ácido clorídrico etanólico 2 normal e evapora-se o dissolvente em vacuo. Tritura-se o resíduo com acetona e separa-se por filtração o sólido, que se seca a 40°C em alto vácuo.
Obtem-se 4,1 gramas de cloridrato com o ponto de fusão igual a 174 - 175°C.
G12H22C1A03S (351,87)
Valores calculados : C 40,96; H 6,3; E 19,91
Valores determinados : 0 41,1; H 6,2; E 20,0.
Exemplo 2
4-/~4-(E,E-dimetil-sulfamoil)-piperazino 7-2-hidroxi-metil-pirimidina
Dissolvem-se 11,0 gramas (35 milimoles) de 4-/4-(N,N-dimetil-sulfamoil)-piperazino_7-2-metiloxi-metil-pirimidina (Exemplo 1) em 45 ml de cloreto de metileno isento de água. Sob uma atmosfera de árgon, adicionam-se lentamente, gota a gota, 13,2 gramas (52,5 milimoles) de brometo de boro, dissolvidos em 25 ml de cloreto de metileno, a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°0. Agita-se durante 1,5 horas sob arrefecimento em banho de gelo e hidrolisa-se com lixívia de soda cáustica 2 normal fria. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa ainda três vezes com cloreto de metileno. Lavam-se com solução saturada de cloreto de amónio, oom água e com solução saturada de cloreto de sódio as fases orgânicas depois de reunidas, seca-se sobre sulfato de sódio e elimina-se o dissolvente em vácuo. Depois da cristalização do resíduo em acetato de butilo, obtem-se 7,60 gramas do produto sólido, com o ponto de fusão igual a 148 - 149°0.
G11K19N5°3S (301,38) :
Valores calculados : 0 43,84; H 6,35; N 23,24
Valores determinados:G 43,70; H 6,40; N 21,10.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (60 MHz/DMSO) ; £ = 8,23 (d,J=6Iíz, 1H); 6,75 (d, J = 6Hz,
1H); 4,82 (t, J = 5Hz. 1H); 3,73 (m, 4H); 3,27 (m, 4H); 2,78 (s, 6H).

Claims (3)

  1. - lã Processo para a preparação de derivados de pirimidina substituídos de fórmula geral (I)
    0K R \ /
    X na qual
    R1
    R2 é hidrogénio ou metilo, é alquilo em G-^-Gg, oicloalquilo em Ο^-Ογ, fenilo não substituído, fenilo monossubstituido ou dissubs tituido por metilo, c loro, flúor, trifluormetilo, metoxi, GH^-SOn em que n é igual a zero, 1 ou
  2. 2 ou -SOg-SHg podendo no oaso da dissubstituição os substituintes ser iguais ou diferentes,
    R'
  3. 3 4 em que R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio ou alquilo em C-^-Cg, ou significa piridilo ou, se X for um átomo de C, também signifi ca hidrogénio;
    é um átomo de carbono ou um grupo SO e é hidrogénio, alquilo em benzilo, acetilo ou benzoilo, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto de fórmula II
    II na qual
    R·1 tem as significações referidas para a fórmula I e
    R significa um grupo éter de protecção apropriada, ou um seu sal de adição de ácido, com um composto de fórmula III tt
    GH III // na qual 6
    R significa metilo ou etilo, ou com um seu sal de metal alcalino, de maneira a obter-se um composto de fórmula IV na qual 1
    R tem as significações mencionadas para a fórmula 5
    I e R tem as significações .citadas para a fórmula I se transformar um composto de fórmula IV assim obtido, por reacção com um cloreto de ácido inorgânico, num derivado de pirimidina de fórmula V
    1 5 na qual os simbolos R e R tem respectivamente as significações referidas para a fórmula I e para a fórmula II, e em seguida, ) se fazer reagir um composto de fórmula V, assim obtido, com um derivado de piperazina de fórmula VI
    Γ~\
    HI I - X VI \-/ \Ε2 na qual
    R e X possuem as significações mencionadas para a fórmula I, de maneira a obter-se um composto de fórmula VII
    0 R \/
    X
    1 2 na qual R , R e X possuem as significações citadas para a fórmula I e R possui as significações indicadas para a fórmula II, ou β ) se transformar um oomposto de fórmula V assim obtido, por reacção com uma piperazina não substituida, num composto de fórmula VIII “ 30 -
    R'
    VIII na qual R tem as significações referidas para a 5 fórmula I e R tem as significações mencionadas para a fórmula II e se transformar o composto de fórmula VIII assim obtido, por reacção com um clore to de ácido de fórmula IX
    IX
    Cl na qual R e X possuem as significações in dicadas para a fórmula I, de maneira a obter-se um composto de fórmula VII com as significações indicadas dos substituintes, e se transformar um composto de fórmula VII obtido de aoordo com ) ou β ), eventualmente por um modo operatório corrente por reacção oom um reagente que elimina o grupo éter ou por hidrogenação catalí tioa se R significar benzilo, num composto de fórmula I; ou
    b) se transformar um composto de fórmula X
    - 31 1 2 na qual R , R e X tem as significações referidas para a fórmula I, por reacção com um agente de halogenação, num composto de fórmula XI
    0 R2 \ /
    X na qual
    1 2 os substituintes R , R e X tem as significações citadas para a fórmula I e Hal significa Cl ou Br e se transformar um composto de fórmula XI assim obtido ou por hidrólise directa ou por reacção com um sal de metal alcalino do ácido acético ou benzóico ou com o sal de metal alcalino do álcool benzílico ou com o sal de metal alcalino de um álcool alquílic
    Σ e Y tem as significações indicadas e eventualmente se transformar um composto de fórmula I obtido de acordo com as variantes de processo a) ou b), em que Y é diferente de hidrogénio, por hidrólise ácida ou alcalina, num composto de fórmula I em que Y significa hidrogénio, ou eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido em que Y é igual a hidrogénio num composto de fórmula I em que Y é igual a alquilo em Oq-Og, benzilo, acetilo ou benzoílo e eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido num sal fisiologicamente aceitável.
    Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por se obter um composto de fórmula I, em que fenilo monossubstituido ou dissubstituido, em que os substituintes tem as significações indicadas e X e Y tem as significações referidas ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I, em que
    3 4 em que R e R ou etilo,
    X significa SO e
    Y tem as significações indicadas, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    são iguais ou diferentes e significam metilo
    - 4& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I, em que
    R1 é hidrogénio,
    R significa piridilo,
    X significa um átomo de oarbono e
    Y tem as significações referidas, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 5a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula I, em que Y significa um átomo de hidrogénio, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
    - 6ã Processo
    1, caracterizado por se obter
    1 2 que R é hidrogénio, R é de acordo com a reivindicação um composto de fórmula I, em ch5
    CHZ 2
    X é SO e Y é hidrogénio, ou os sais fisiologicamente aceitáveis deste composto.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 10 de Agosto de 1990, sob o RQ. P 40 25 387.2.
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