PL157971B1 - Sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3- sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3- sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157971B1 PL157971B1 PL1988276889A PL27688988A PL157971B1 PL 157971 B1 PL157971 B1 PL 157971B1 PL 1988276889 A PL1988276889 A PL 1988276889A PL 27688988 A PL27688988 A PL 27688988A PL 157971 B1 PL157971 B1 PL 157971B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- amino
- filtered
- group
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/22—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
kwasu 4-chloro-3-sulfam oilobenzoesowego o ogól- nym wzorze 1, w którym R oznacza atom w odoru lub grupe trifluorom etylowa, karboksylow a, C 2-5- alkoksykarbonylow a, cyjanowa, benzoilow a, sul- fam oilowa lub C 1 - 4 alkilosulfonylow a, R 1 oznacza atom w odoru, prosta lub rozgaleziona grupe C 1-4- alkilowa, C 1- 4alkilotio, C1-4 alkilosulfonylowa, ben- zylotio, benzylosulfonylowa, fenylowa, hydroksy- lowa albo grupe m erkapto i R2 oznacza atom w odoru lub chloru, jak równiez ich farm aceuty- cznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze pochodna 1-aminobenzimidazolu o ogólnym wzo- rze 2, w którym R i R 1 m aja wyzej podane znacze- nie, poddaje sie reakcji z pochodna kwasu k arb o - ksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru albo grupe hydroksylow a, - O C H 2C N , m etoksylowa, etoksylowa, -O C O O C H 3 lub grupe -O CO O C 2H 5, R2 m a wyzej podane zna- czenie, R 3 i R4 oznaczaja atom w odoru albo razem oznaczaja grupe = C H N (C H 3)2 i ew entualnie usu- wa grupy ochronne w srodow isku alkalicznym ... W Z Ó R 1 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3sulfamoilobenzoesowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylową, karboksylową, C2-5-alkilosulfonylową, cyjanowobenzoilową, sulfamoilową albo Ci-4-alkilosulfonylową, R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupą Ci-4-alkilową, Ci-4-alkilotio, Ci-4-alkilosulfonylową, benzylotio, benzylosulfonylową, fenylową, hydroksylową albo grupę merkapto i R2 oznacza atom wodoru albo chloru, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze ogólnym l wykazują działanie diuretyczne i saluretyczne.
Znane są diuretyki typu chlorobenzenosulfonamidowego z wolną grupą karboksylową w pierścieniu benzenowym z opisu zgłoszeniowego RFN (DE-OS nr 1 122541 i 2247 828), grupą amidową kwasu karboksylowego z opisu zgłoszeniowego RFN (DE-OS nr 1 158927), grupą hydrazydową kwasu karboksylowego z węgierskiego opisu patentowego (HU-PS nr 150 352 i 152 300). A więc Furosemid z grupy pierwszej (opis patentowy RFN nr 1 122 541; i K. Sturm i wsp. Chem. Ber. 99,328,1966), Diapamid z grupy drugiej (L. T. Blouin i wsp. J. New Drugs 3,302,1963) i Klapamid z grupy trzeciej (E. Jucker i wsp. Arzneim. - Forsch. 13, 269, 1963) stały się dobrze znanymi preparatami.
Budowa chemiczna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest wyraźnie różna od budowy tych znanych, wyżej podanych diuretyków.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4420487 zostały opisane pochodne typu benzimidazoli posiadające diuretyczne działanie, jednakże związki te nie posiadają reszty hydrazowej kwasu benzoesowego, a więc -ich budowa jest zdecydowanie różna od budowy związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku porównywano z Dihydrochlorotiazydem i Furosemidem, na szczurach w dawce skryningowej wynoszącej 5mg/kg, przy podaniu doustnym. Związki wytwarzane według przykładu 1 okazały się szczególnie korzystne z punktu widzenia ilości wydzielania moczu jak również jonów metali i posiadają znacznie korzystniejszy wskaźnik Na/K. Szczególna korzyść związków wytwarzanych sposobem według wynalazku polega na tym, że posiadają one oprócz aktywności znacznie korzystniejszą drogę leczniczego podawania niż związki stosowane jako diuretyki i saluretyki, o wysokiej dawce granicznej (high ceiling), nie działają tak raptownie i ostro. Ich aktywność trwa najwyżej 24 godziny po ich podaniu.
157 971
W porównaniu z opisanymi preparatami związek wywtorzony w przykładzie 1 wykazuje jeszcze tę korzyść, że nie powoduje pogarszania tolerancji glukozy nawet w wysokiej dawce (30mg/kg) i nie wykazuje znaczącego działania na stężenie kwasu moczowego albo poziom cholesterolu w surowicy.
Ostra toksyczność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest zdecydowanie niższa niż związków porównawczych i ich terapeutyczny wskaźnik bezpieczeństwa jest znacznie lepszy.
Działanie związków przeciw nadciśnieniu badano na samcach szczurów ze spontanicznym nadciśnieniem (SH) stosując dawkę 5 mg/kg. Obniżenie ciśnienia 21,1% wywołano przez związek z przykładu 1 w ciągu 12 godzin po podaniu. Furosemid stosowany jako preparat odniesienia wywołuje podobne obniżenie ciśnienia w dawce wynoszącej 100 mg/kg. Tabletki, drażetki albo kapsułki do doustnego podawania w medycynie ludzkiej zawierają 1-200 mg aktywnego składnika razem ze zwykle stosowanymi nośnikami i wypełniaczami. Do podawania dożylnego stosuje się nadające się do iniekcji wodne roztwory zawierające aktywny składnik w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli takiej jak metalu alkalicznego, np. sól sodowa.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli polega na reakcji pochodnej 1-aminobenzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chloru albo grupę hydroksylową, -OCH2CN, metoksylową, etoksylową, -OCOOCH3 albo |jrupę -OCOOC2H5, R2 posiada wyżej podane znaczenie i R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo R3 i R razem oznaczają grupę o wzorze = CHN(CH3)2 i z otrzymanego związku o wzorze ogólnym la, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie usuwa się grupy ochronne w alkalicznym środowisku i ewentualnie otrzymane związki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w ich farmakologicznie tolerowane sole.
Jak przedstawiono na schemacie 1 w sposobie według wynalazku pochodną 1-aminobenzimidazolu o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 3, otrzymując związek o wzorze ogólnym 1. W reakcji tej do acylowania stosuje się wolny kwas karboksylowy albo jego reaktywną pochodną taką jak wolny kwas karboksylowy albo jego reaktywną pochodną taką jak halogenek albo nisko-alkilowy ester kwasu albo aktywny ester kwasu albo mieszany bezwodnik. Szczególnie odpowiednimi estrami alkilowymi są ester metylowy i etylowy natomiast jako aktywny ester można stosować ester cyjanometylowy. Reagenty stosuje się w ilościach równomolowych. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się trietyloaminę albo amidek sodowy. W niektórych przypadkach jest on właściwy do podstawienia grupy sulfonamidowej. W tym celu kondensację z formamidoacetalem prowadzi się z dobrym rezultatem, jak pokazano na schemacie 2, otrzymując aminometylidenosulfonamidy. Reakcja ta jest szczególnie przydatna, jeśli zgodnie ze schematem 1, stosuje się do acylowania chlorki acylowe bez tej „ochronnej grupy, są one wówczas bardziej trwałe niż te zawierające wolną grupę sulfonamidową. Reakcję z dimetyloacetalem dimetyloformamidu można prowadzić w temperaturze 40-80°C.
Związki o wzorze ogólnym 4 można znacznie korzystniej otrzymywać w taki sposób, że dimetyloacetal dimetyloformamidu wytwarza się „in situ w mieszaninie reakcyjnej otrzymując bezpośrednio kwas o wzorze ogólnym 4 zawierający „chronioną grupę sulfonamidową, który znów może reagować z chlorkiem tionylu dając z wysoką wydajnością związek o wzorze ogólnym 3a.
Acylowanie za pomocą chlorku acylu albo mieszanych bezwodników doskonale prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan, pirydyna, dimetyloformamid, dimetyloacetamid albo dimetylomocznik. Temperatura reakcji wynosi od -20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jeśli reakcję prowadzi się w niezasadowym rozpuszczalniku, wówczas dodaje się jako środek wiążący kwas, organiczną zasadę, np. trietyloaminę albo dimetyloanilinę.
Jeśli acylowanie prowadzi się przy pomocy chlorku acylu o wzorze ogólnym 3, wówczas reakcję prowadzi się w mieszaninie wody i organicznego, mieszającego się z wodą rozpuszczalnika, w obecności środka wiążącego kwas np. węglanu albo wodorowęglanu metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych.
157 971
Organiczne rozpuszczalniki mieszające się z wodą mogą być protonowe albo aprotonowe. Jako rozpuszczalniki aprotonowe stosuje się np. etery, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, np. ketony, takie jak aceton, albo amidy kwasowe, takie jak dimetyloformamid albo dimetyloacetamid. Jako rozpuszczalniki protonowe stosuje się np. niskie alifatyczne alkohole, takie jak metanol, etanol, propanole, mieszające się całkowicie z wodą.
Jako węglany metali alkalicznych stosuje się węglan sodu albo potasu, a jako węglany metali ziem alkalicznych, węglan magnezu albo węglan wapnia i jako wodorowęglany metali alkalicznych stosuje się wodorowęglan sodu albo potasu. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do 100°C, zwłaszcza w temperaturze 10-30°C.
W celu otrzymania mieszanego bezwodnika, kwas o ogólnym wzorze 4 poddaje się reakcji z chloromrówczanem alkilu, najczęściej z chloromrówczanem metylu albo etylu. Mieszany bezwodnik można wydzielić albo korzystnie wytworzyć go w mieszaninie reakcyjnej i poddać reakcji, bez wydzielania, ze związkiem aminowym o wzorze ogólnym 2.
W celu usunięcia grup zabezpieczających zalecana jest hydroliza alkaliczna. Prowadzi się ją w wodnym środowisku przy użyciu nieorganicznej zasady, zwykle wodorotlenku sodu albo potasu, w temperaturze 20-80°C, korzystnie w temperaturze 50-60°C. Nieograniczoną zasadę stosuje się w ilości 2-6 moli, korzystnie 3-4 moli, jako wyliczoną na 1 mol związku hydrolizowanego.
Jeśli jako środek acylujący stosuje się kwas karboksylowy (Χ-ΟΗ), wówczas reakcję prowadzi się w obecności środka kondensującego. Najbardziej odpowiednim do tego celu jest dicykloheksylokarbodiimid albo tetrachlorosilan. Korzystnie reakcję prowadzi się w pirydynie.
Związek o wzorze ogólnym 1, zawierający jako podstawnik R grupę karboksylową jest szczególnie przydatny do celów terapeutycznych, ponieważ substancje te są zdolne do tworzenia trwałych metali alkalicznych, które są dobrze rozpuszczalne w wodzie przy obojętnej wartości pH. Wśród nich sól sodowa i potasowa są najbardziej przydatne, jednak sole wapniowa i magnezowa mogą być również brane pod uwagę.
Doświadczenia prowadzone na szczurach i psach wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku posiadają doskonałe działanie saluretyczne występujące po 1-2 godzinach po podaniu i osiągnięciu maksimum między godziną 3-5 i trwające przez 24 godziny przez co zapewnia przedłużenie i łagodzenie diurezy. Szczególna korzyść nowych związków polega na ich lepszym wskaźniku sód/potas i ich niewielkimi wpływie na poziom cholesterolu w surowicy. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są szczególnie przydatne do podawania dożylnego.
Wodny roztwór nadający się do podawania dożylnego w medycynie ludzkiej zawiera jako aktywny składnik 0,1-100 mg soli metalu alkalicznego związku wytwarzanego sposobem według wynalazku. Do podawania doustnego stosuje się tabletki, drażetki albo kapsułki zawierające 1-300 mg aktywnego składnika razem z farmaceutycznym nośnikiem i/albo zaróbką.
Wynalazek ilustrują bliżej przykłady.
Przykład I. Do roztworu 2,2 g l-amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tionu w 8 ml dimetyloformamidu i 1,4 ml trietyloaminy dodaje się małymi porcjami, przy mieszaniu, 2,54 g chlorku 4-chloro-3-sulfamoilobenzoiIu. Całość zostawia się przez noc, następnie ustawia kwasem octowym wartość pH = 5 i rozcieńcza 100 ml wody. Oddzielona guma powoli rozpada się na proszek, który odsącza się, przymwa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymany surowy produkt utrzymuje we wrzeniu w czasie 30 minut, z 10 ml lodowatego kwasu octowego, potem wylewa się do 50 ml wody. Oddzieloną gumę dezagreguje się na proszek przez mieszanie. Odsącza się go, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 2,4 g, co stanowi 54,5% wydajności, w postaci beżowego proszku l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)-amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tionu, o temperaturze topnienia 258-261°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i wody (1:2).
Wytwarzanie substratów.
A) 105,6 g 4-metoksykarbonylo-2-nitrofenylohydrazyny utrzymuje we wrzeniu z 11 lodowatego kwasu octowego w czasie 1 godziny. Klarowny pomarańczowo-czerwony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się w 1500 ml wody, odsącza krystaliczny osad, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 123 g, co stanowi 97% wydajności, 4-metoksykarbonylo-2-nitro-N-acetylofenylohydrazyny, w postaci żółtego proszku, podobnego do kryształów, o temperaturze topnienia 182-185°C, który po rekrystalizacji z wodnego etanolu topnieje w temperaturze 190-192°C.
157 971
Analiza (%) dla C10H11N3O5:
obliczono: C-47,43 ; N-16,59;
znaleziono: C-47,55 ; H-4,73; N-16,58;
B) -07,7 g pochodnej kwasu benzoesowego, wytworzonej według przykładu IA, ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z 425 ml ΙΝ-roztworu wodorotlenku sodu, w czasie -0 minut, potem sączy otrzymując klarowny, ciemno-czerwony roztwór, który zakwasza się kwasem do wartości pH 3-4. Krystaliczny osad odsącza się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 98 g, co stanowi 96,4% wydajności, 4-karboksy-2-nitro-N-acetylofenylohydrazyny, w postaci żółtego krystalicznego osadu, o temperaturze topnienia 262-263°C. Temperatura topnienia wzrasta do 272-274°C (z rozkładem) po rekrystalizacji 50% wodnego etanolu.
C) Roztwór --6,3g nitrozwiązku wytworzonego w powyższym przykładzie IB w 490 ml ΙΝ-roztworu wodorowęglanu sodu sączy się otrzymując klarowny roztwór, który poddaje się wodorowaniu, w obecności -0 g katalizatora -0% palladu na węglu aż do zaprzestania pochłaniania wodoru. Po odsączeniu katalizatora, przesącz zakwasza się do wartości pH = 4 5N roztworem kwasu solnego. Krystaliczny osad sączy się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 80,9 g, co stanowi 79,6% wydajności, 2-amino-4-karboksy-N-acetylofenylohydrazyny, w postaci beżowego, krystalicznego osadu, o temperaturze topnienia -45--50°C (z rozkładem). Po rekrystalizacji z absolutnego etanolu temperatura topnienia wzrasta do -56--58°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla C9HHN3O3:
obliczono: C-51,67; H-5,00 ; N-20,09;
znaleziono: C-ól^l ; N--9,79;
D) 62,75 g związku wytworzonego w powyższym przykładzie IC rozpuszcza się w roztworze 36 g wodorotlenku potasu w 450 ml absolutnego etanolu, następnie dodaje się 20,5 g dwusiarczku węgla i całość utrzymuje się we wrzeniu, pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu, w czasie 5 godzin. Wytrąca się żółty, krystaliczny osad. Do mieszaniny dodaje się 250 ml gorącej wody, otrzymany roztwór klaruje się aktywowanym węglem, sączy i z przesączu oddestylowuje około 200 ml etanolu, pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego roztworu dodaje się 65 ml kwasu octowego, odsącza żółty, krystaliczny osad przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, uzyskując 46 g, co stanowi 6-% wydajności, l-acetyloamino-5-karboksybenzimidazolo-2-tionu, w postaci białego krystalicznego osadu, o temperaturze topnienia 334-338°C, po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.
Analiza (%) dla CWH9N3O3S:
obliczono: C-48,00; Η-,,-Ι ; N-16,72; S-12,70;
znaleziono: C^JO ; 1133,50 ; N--6.70; S-12J4.
E) Wytworzoną według wynalazku ID pochodną benzimidazolu 25,- g ogrzewa się we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu z -00 ml 2N kwasu solnego, w czasie 6 godzin. Po schłodzeniu odsącza się kryształy przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 20,5 g, co stanowi 98% wydajności, l-amino-5-karboksybenzimidazolo-2-tionu, w postaci beżowego krystalicznego osadu, o temperaturze topnienia 30--304°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla C8H7NO2S:
obliczono: C-45,92; H^3^37; N-20,08; S-ló^O;
znaleziono: C-45,40; H®^; N--9,92; Sl-5,0O.
F) Zawiesinę zawierającą 20,5 g kwasu karboksylowego wytworzonego według wynalazku IE) w 250 ml metanolu wysyca się gazowym chlorowodorem i utrzymuje we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, przy mieszaniu w czasie 30 minut, przy powolnym wprowadzaniu gazowego chlorowodoru. Po ochłodzeniu odsącza się kryształy przez ssanie i dodaje się w postaci wilgotnej do 80 ml -N roztworu wodorowęglanu sodu, przy szybkim mieszaniu. Po 30 minutach mieszania odsącza się krystaliczny osad przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się -9,9 g,
157 971 co stanowi 91 % wydajności, l-amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tionu, w kolorze biało zabarwionych kryształów, o temperaturze topnienia 239°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i wody 2:1.
Analiza (%) dla C9H9N3O2S:
obliczono: 048,42; H-4,06; N-18,82; S-14,36;
znaleziono: C-48-16; H-3,94; N-18,50; S-14,61.
Przykład II. Do zawiesiny 44,6g l-amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tionu w 400 ml dioksanu dodaje się roztwór -2,7 g bezwodnego węglanu sodu w 200 ml wody, następnie wkrapla się do powyższej mieszaniny roztwór zawierający 68 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzylu w 400 ml dioksanu, przy mieszaniu i chłodzeniu lodowatą wodą, w temperaturze 15-20°C. Po całkowitym dodaniu całość miesza się jeszcze, w temperaturze 20°C przez 2 godziny, po czym sączy się, otrzymując klarowny roztwór. Przesącz rozcieńcza się 21 wody, krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymany surowy produkt, w ilości 84,5 g rozpuszcza się przy wrzeniu w 355 ml lodowatego kwasu octowego i rozcieńcza się na gorąco -1 wody, przy silnym mieszaniu. Po schłodzeniu odsącza się przez ssanie wytrącony osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 74,4 g, co stanowi 75,5% wydajności, l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylolideno)-sulfamoilobenzoilo]amino-4-metoksykarbonylobenzimidazolo-2-tionu, w postaci białego proszku, o temperaturze topnienia 238-239°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla CigHieCINsOsSz:
obliczono: C-45,91 ; H-3,85; ^14,10; C--7,13; S-12,90;
znaleziono: 045,45; H-3,59; Ν13,95; C-^IO; S-13,16.
86,8 g związku wytworzonego powyżej miesza się z 500 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu, w temperaturze 50°C w czasie 8 godzin, po czym roztwór klaruje się aktywowanym węglem, sączy i ustawia wartość pH przesączu 6 przez dodanie 2N kwasu solnego, przy silnym mieszaniu i chłodzeniu. Po dodaniu 100 ml etanolu odsącza się (przy pomocy formy ssącej) osad, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 60,8 g, co stanowi 81,4% wydajności, l-(4'-chloro3'-sulfomoilobenzoilo)-amino-5-karboksybenzimidazolo-2-tionu, o temperaturze topnienia 285290°C (z rozkładem). Po oczyszczeniu jak opisano w przykładzie I obie substancje są identyczne.
Przykład III. Do zawiesiny 11,45g l-amino-5-metoksykarbonylo-2-metylobenzimidazolu w 25 ml pirydyny dodaje się 17,25 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)-sulfamoilobenzoilu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60-70°C do uzyskania żółtego roztworu. Gęstą żółtą mieszaninę pozostawia się od odstania przez noc, po czym dodaje się 200 ml wody. Oddzieloną żółtą gumę dezagreguje się do beżowego proszku, po kilku minutach mieszania. Produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy, otrzymując 23,9 g, co stanowi 90% wydajności, l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylolideno)-sulfamoilobenzoilo]-amino-5-metoksykarbonylo-2-metylobenzimidazolu, o temperaturze topnienia 240-245°C (z rozkładem). Po rekrystalizacji z nitrometanu, produkt topnieje w temperaturze 260-263°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla C20H20CIN5O5S:
obliczono: 050,26; H-4,22; ^14,65 ; 0-7,42 ; S-6,71;
znaleziono: 049,85; H-4,31; ^1532; 07,44; S-6,62.
Wytwarzanie substratów.
A) Do zawiesiny 97,5 g 2-amino-4-karboksy-N-acetylofcnylohydrazyny w 450 ml dichlorometanu dodaje się przy mieszaniu 235 ml bezwodnika octowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin, następnie odsącza się kryształy przez ssanie, przemywa dichlorometanem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 101,2 g, co stanowi 86,5% wydajności, 2acetyloamino-4-karboksy-Naacetylofsnylohydrazyny, o temperaturze topnienia 238°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla C11H13N3O4:
obliczono: ; H-5,21; ^16,93;
znaleziono: ^17,20.
157 971
B) Pochodną acetylową wytworzoną według przykładu IIIA w ilości 101,3 g ogrzewa się we wrzeniu z 800 ml kwasu octowego w czasie 13 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z 800 ml wody, odsącza wytrącony osad przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C, otrzymując 73,1 g, co stanowi 78,5% wydajności, l-acetyloamino-5karboksy-2-metyIobenzimidazolu, w postaci białego proszku, o temperaturze topnienia 293-294°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla C11H11N3O3:
obliczono: 056,65 ; H-4,75; N-18,02;
znaleziono: C-56,71; H-4,62 ; N-17,99.
C) Pochodną benzimidazolu wytworzoną według przykładu IIIB, w ilości 73,1 g ogrzewa się we wrzeniu z 310 ml 2 N-kwasu solnego w czasie 5 godzin. Otrzymany gorący roztwór klaruje się węglem aktywowanym i sączy. Po schłodzeniu odsącza się krystaliczny osad przez ssanie, przemywa małą objętością wody i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 68,9 g, co stanowi 96% wydajności, chlorowodorku l-amino-5-karboksy-2-metylobenzimidazolu, w postaci jasno-białych płytek o temperaturze topnienia 287-288°C (z rozkładem).
Analiza (%) dla CgHwCl^Oz:
obliczono: 047,48; H-4,43; ^8 8,46; Cl1l^,^7;
znaleziono: C-47,85; H-4,83; ^8.-5; 0-5,20.
D) W 11 metanolu zawiesza się 68,1 g chlorowodorku otrzymanego w przykładzie IIIC. Dalej postępuje się w sposób analogiczny do opisanrgo w przykładzie IF z otrzymaniem 48 g (78%) l-amino-5-metoksykarbonylo-2-metylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 220-222°C.
Analiza (%) dla C10H11N3O2:
obliczono: C-^f3^^22; H-5,40; N-20,48;
znaleziono: 05830 ; H-5,38 ; N-20,55.
E) Do zawiesiny zawierającej 14,5 g kwasu 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoesowego (wytworzonego według opisu patentowego Holandii nr 7604 356) w 50 ml chlorku tionylu dodaje się 2 krople dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną z mieszaniem w czasie 2 h, po czym sączy z otrzymaniem klarownego roztworu. Przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem 12,7 g (82%) chlorku 4lChloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilu w postaci stałej barwy śnieżno-białej o temperaturze topnienia 154-155°C.
Analiza (%) dla C10H10CI2N2O3S:
obliczono: 038,84; H-3,26; N-9,06; 0-22,93; S-10,37;
znaleziono: 038,28; H-3,07; N-8,94; 0-2334; S-10,58.
Przykład IV. W temperaturze 50°C 23,9 g ll(4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylolideno)suIfamoilobenzoilo)amino-5-metoksykarbonylo-2-metylobenzimidazolu miesza się ze 150 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu aż do zaprzestania wytwarzania amoniaku. W tym czasie otrzymuje się roztwór barwy żółtej. Po ochłodzeniu roztwór zakwasza się 2N kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy z otrzymaniem 19,8 g (97%) l-(4'lChloro-3'sulfamoilobenzoilo)-amino-5-karboksy-2lmetylobenzimidazolu w postaci proszku barwy białej o temperaturze topnienia 293-296°C (z rozkładem), po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.
Analiza (%) dla Cl6Hl-CIN4O5S:
obliczono: 047,00; H-3,20; ^13/11; 0-8,67; ^7^,52;
znaleziono: C-45,80; H-3,71; ^13,93 ; CH-8,80 ; ^7^774.
Przykład V. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III z tym, że jako substrat stosuje się 10,63 g l-amino-5lmetoksykarbonylobenzimidazolu z otrzymaniem 21,1 g (82%) ll[7'lChloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolu w postaci proszku barwy jasno-źółtej o temperaturze topnienia 249-252°C z rozkładem.
157 971
Analiza (%) dla C19H18CIN5S:
obliczono: 0--9,9 H-3,91; N-15,10; S-6,91;
znaleziono: C-49,62; H-4,36 ; N-15,30; S-6,68.
Wytwarzanie substratów.
A) Do roztworu 25,3 g 4-metoksykarbonylo-2-nitro-N-acetylofenylohydrazyny w 380 ml metoksyetanolu dodaje się 2,5 g 10% palladu na węglu jako katalizatora i mieszaninę uwodornia się w urządzeniu wstrząsającym aż do zaprzestania pobierania wodoru. Po odsączeniu katalizatora przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość miesza się ze 100 ml wody. Wytrącone kryształy odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 19,1 g(85,6% wydajności) 2-amino-4-metoksykarbonylo-N-acetylofenylohydrazyny w postaci stałej krystalicznej barwy beżowej o temperaturze topnienia 175-178°C. Po rekrystalizacji z metanolu wartość ta wzrasta do 180-182°C.
Analiza (%) dla C10H13N3O3:
obliczono: C-53,80; H-5,87; N-18,82;
znaleziono: C-53,17; H-5,94; N-18,93.
B) Po utrzymywaniu w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną 22,3 g pochodnej fenylohydrazyny otrzymanej w przykładzie VA ze 150 ml bezwodnego kwasu mrówkowego w czasie 5 godzin, zabarwiony fioletowo roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po kilkugodzinnym odstaniu kryształy odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C z uzyskaniem 17,2g(76% wydajności) l-acetyloamino-5-metoksykarbonylobenzimidazolu w postaci stałej krystalicznej barwy białej o temperaturze topnienia 210-212°C z rozkładem.
Analiza (%) dla C11H11N3O3:
obliczono: C-56,65 ; H-4,75 ; N-18,02;
znaleziono: C-56,55; H-4,67; N-18,28.
C) W czasie 5 godzin 32,5 g pochodnej benzimidazolu otrzymanej w przykładzie VB utrzymuje się w stanie wrzenia ze 140 ml 2 N kwasu solnego. Po sklarowaniu roztworu węglem aktywowanym i przesączeniu oraz chłodzeniu, wytrącony krystaliczny osad barwy białej odsącza się przez ssanie, przemywa małą ilością wody i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 23,2 g (78% wydajności) chlorowodorku l-amino-5-karboksybenzimidazołu w postaci stałej krystalicznej barwy śnieżnobiałej o temperaturze topnienia 325-330°C.
Analiza (%) dla CiHeC^Oa:
obliczono: C-44,98; H-3,77; N-19,67; Cl-16,60;
znaleziono: C-44,49; HI,80; N-19,68; 0-16,52.
D) Z 270 ml metanolu zawierającego chlorowodór poddaje się reakcji 26 g pochodnej benzimidazolu otrzymanej w przykładzie VC jak opisano w przykładzie IF. Do rozłożenia otrzymanego chlorowodorku stosuje się 220 ml 1 N wodorowęglanu sodu. Otrzymuje się 19,3 g (83% wydajności) l-amino-5-metoksykarbonyloimidazydu o temperaturze topnienia 194-195°C.
Analiza (%) dla C8H8C1N-O2:
obliczono: C-44,98; 1^3,77; N-19,67; 016,60;
znaleziono: C-44,49 ; HI,80; N-19,68; 0-16,52.
Przykład VI. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie IV z tym, że jako substraty stosuje się ,,5 g [4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoiIo]amino-5-metoksykarbonylobenzimidazolu i -0 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 5,1 g (92,8% wydajności teoretycznej) l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)amino---karboksybenzimidazolu, który po krystalizacji z 50% wodnego etanolu ma temperaturę topnienia 290-291 °C.
Analiza (%) dla C1-H1,ON4O-S:
obliczono: C-45,63; H-2,11 ; N-14,19; 0-8,98 ; S-8,12;
znaleziono: C-45,27; ^,,99; N13,85; 0-8,93; S-7,71.
157 971
Przykład VII. Przeprowadza się sposób według przykładu IV z zastosowaniem jako substratów 6,2 g l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]aminobenzimidazolu i 40 ml 2N wodorotlenku sodu z otrzymaniem 6g (87,6%) l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)aminobenzimidazolu o temperaturze topnienia 162°C (z rozkładem), po rekrystalizacji z 96% etanolu.
Analiza (%) dla C14H11CIN4O3S:
obliczono: C-47,93 ; H-3,16; Nf-15,97 ; Cl-10,11 ; S-9J4;
znaleziono: C-47,50; H-3,08; N-15,70; CU- 9,95 ; S-8,96.
Wytwarzanie substratu. Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 4g 1-aminobenzimidazolu [otrzymując jak opisano w J. Org. Chem., 28, 736 (1963)], 7 ml pirydyny, 9,3 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometyIideno)-suIfamoilobenzoilu z otrzymaniem ll,lg (91%) l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno-sulfamoilobenzoilo]aminobenzimidazolu o temperaturze topnienia 258-261°C po rekrystalizacji z nitrometanu.
Analiza (%) dla CiyHieClNsOsS:
obliczono: C-50,30; H-3,97; N-17,26; 08,47; S-7,90;
znaleziono: C-5043; H-4,01; N-17,27; 08,90; β-δ,Ο..
Przykład VIII. Przeporwadza się sposób według przykładu IV z zastosowaniem jako substratów 5,1 g l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilo-benzoilo]amino-2metylobenzimidazolu i 30 ml 2N wodorotlenku sodu z otrzymaniem 3,7 g (87% wydajności) l-(4'-chloro-3'-sulfamoIlobenzoilo)amIno-2-metylobenzimIdazolu o temperaturze topnieia 300°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i wody (1:1).
Analiza (%) dla Ci^^i8ClN3Os:
obliczono: C^^^61 ; H-4,60; N-15,99 ; 0840 ; S-7,01;
znaleziono: C-49,25; H-4,61; N-^5/72; 0840; S7740.
Wytwarzanie substratu. Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratu 4,1 g l-amino-2-metylobenzimidazolu (wytworzonego jak opisano w J. Org. Chem. 28, 736 /1963/), 15 ml pirydyny i 9,3 g chlorku 4-chIoro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilu z otrzymaniem 10,2 g (77,6% wydajności) wodzianu 1 -[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]amino-2-metylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 166°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z 96% wodnego etanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu produkt ma temperaturę topnienia 232-235°C.
Analiza (%) dla C18H18CIN5O3S:
obliczono: C-4946; H-4,60; N-15,99; 0840; S-7,01;
znaleziono: C-49,25; H-4,61; N-15,72; Cl-^11O; S-740.
Przykład IX. Przeprowadza się sposób według przykładu IV z zastosowaniem jako substratów 20,27 g l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)-sulfamoilobenzoilo]amino-5-trifluorometylobenzimidazolu i 80 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu. Po rekrystalizacji surowego produktu z mieszaniny benzenu i acetonu (1:1) otrzymuje się 14 g (77,7%) l-(4'.-chloro-3'sulfamoilobenzoilo)amino-5-trifluorobenzimidazolu o temperaturze topnienia 164°C.
Analiza (%) dla C15HWNCIF3N4O3S:
obliczono: C-43,01 ; H-,,41 ; N-13,38; 08,47;
znaleziono: C-43,82; 1-22^,7^ ; N-13,56; 10-^^111.
Wytwarzanie substratów.
A) W czasie 90 min. na łaźni wodnej ogrzewa się 64 g 2-nitro-4-trifluorometylofenylohydrazyny [wytworzonej jak opisano w J. Org. Chem. 42, 542 (1977)] z 200 ml 85% kwasu mrówkowego. Po ochłodzeniu roztwór barwy żółtej wlewa się do 250 ml wody. Krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 72 g (98% wydajności) 2-nitro-4-trifluorometylo-N-formylofenylohydrazyny o temperaturze topnienia 152-153°C.
157 971
Analiza (%) dla OH^-N-O-:
obliczono: C-38,56; H-2,43; N-16,86;
znaleziono: C-38,36 ; H-2,48; Nil6,98.
B) Do roztworu 55,45 g związku nitro wytworzonego w przykładzie ΙΧΑ w 730 ml absolutnego etanolu dodaje się 5g 10% palladu na węglu jako katalizatorze, po czym mieszaninę uwodornia się w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym aż do zaprzestania pobierania wodoru. Po odsączeniu katalizatora i odparowaniu przesączu otrzymuje się 55,3 g 2-amino-4-trifluorometyloN-formylofenylohydrazyny o temperaturze topnienia 121-122°C.
Analiza (%) dla CeHeF-N-O:
obliczono: C-48,84; H-8,66 ; N-19,18;
znaleziono: C-48,56 ; H-8,44; ^1919.
C) Z 200 ml 35% kwasu mrówkowego poddaje się wrzeniu 44 g pochodnej fenylohydrazyny otrzymanej według przykładu XB w czasie 5 h. Otrzymany roztwór barwy czerwonej odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rozcieraniu pozostałości z 200 ml wody, krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 30°C z uzyskaniem 40,3 g (33,7% wydajności) l-formylo-amino-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 209210°C po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i wody (1:2).
Analiza (%) dla CgHeF-N-O:
obliczono: 077.16; H-2,44 ; N-13,34;
znaleziono: 047,69; 1^2,59 ; N-13,51.
D) W czasie 5 h 15,11 g pochodnej benzmidazolu otrzymanej według przykładu IXC z 53 ml 2N kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia. Wytworzony roztwór alkalizuje się dodaniem 2N wodorotlenku sodu. Krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 30°C z otrzymaniem 11,7g (33% wydajności) l-amino-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 140-142°C.
Analiza (%) dla CeHeF-N-:
obliczono: O47J6; Η-,,ΟΟ; N-20,89;
znaleziono: 047,82; F^2^^^-6; N-20,64.
E) Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 3,59 g pochodnej benzimidazolu otrzymanej według przykładu ΙΧΒ, 10 ml pirydyny i 13,55 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)suifamoilobenzoilu. Otrzymuje się w ten sposób 20,27 g (100%) i-[4'-chloro-3'-(N-dimetyioaminometylideno)suifamoiiobenzoiio]amino-5-triΠuorometyiobenzimidazolu o temperaturze topnienia 255-270°C, po rekrystalizacji z metanolu.
Analiza (%) dla OeH^ClF-^O-S:
obliczono: 045,62; H-3J9; $-6,ΊΤ, znaleziono: 045,70; H-3,94 ; N-14-5; 5--^538.
Przykład X. Przeprowadza się sposób według przykładu IV z zastosowaniem jako substratów 7,4 g i-[4'-chioro-3'-(N-dimetyioaminometylideno)suifamoilobenzoilo]amino-2-metyio-5-trifluorometylobenzimidazolu i 20 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymuje się 5,- g (30,7 wydajności) i-(4'-chloro-3'-suifamoiiobenzoiio)amino-5-trifluorometyiobenzimidazoiu o temperaturze topnienia 193-195°C po rekrystalizacji z mieszaniny benzenu i acetonu (1:1).
Analiza (%) dla Ci-H1-CiF3N8O3S:
obliczono: 044,40; H-2,80; N42,96; 0-819;
znaleziono: C-44,92; H-2,64 ; ^11,116 ; Cl-8,36.
Wytwarzanie substratów.
A) W czasie 6h 23,3 g 2-amino-4--rifluorometylo-N-acetylofenylohydrazyny [wytworzonej jak opisano w J. Org. Chem. 42,542 (1577)] poddaje się wrzeniu razem ze 120 ml kwasu octowego i 20 ml bezwodnika octowego. Otrzymany roztwór barwy pomarańczowoczerwonej odparowuje się
157 971 pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozciera się z wodą. Wytrącone krształy odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 23,2 g (90% wydajności) 1 -acetyloamino-2-metylo-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 214-216°C po rekrystalizacji z acetonu.
Analiza (%) dla C11H10F3N3O:
obliczono: C-51,36 ; H-3,92 ; N-16,34;
znaleziono: C-51,43 ; H-3,98 ; ^16,38.
B) W czasie 5 h 71,14 g pochodnej benzimidazolu wytworzonej w przykładzie X A z 300 ml 2N kwasu solnego utrzymuje się w stanie wrzenia. Gorący roztwór barwy żółtej klaruje się węglem aktywowanym i sączy. Przesącz zobojętnia się do wartości pH 6 za pomocą 10N roztworu wodorotlenku sodu. Osad krystaliczny barwy śnieżnobiałej odsącza się przez ssanie, przemywa dokładnie wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 53,2 g (89,5% wydajności) l-amino-2metylo-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 190-192°C.
Analiza (%) dla CgHeFsNs:
obliczono: C-50,23; «33,55; N19,23;
znaleziono: C-ÓOJS; N-19,63.
C) Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 18,02 g pochodnej benzimidazolu otrzymanej według przykładu XE, 25 ml pirydyny i 25,9g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilu. Otrzymuje się 34,4 g (84% wydajności) l-[4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]amino-2-metylo-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 300°C.
Przykład XI. Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 5,55 g l-amino-2-fenylo-5-trifluorometylobenzimidazolu, 15 ml pirydyny i 6,2 g chlorku 4chloro-3-(N-dimetyloaminometylideno)-sulfamoilobenzoilu. Otrzymuje się 9,7 g l-[4'-chloro-3'(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo]amino-2-fenylo-5-trifIuorometylobenzimidazolu, który hydrolizowano 50 ml 2 N roztworem wodorotlenku sodu jak opisano w przykładzie IV. Otrzymuje się 7 g (98%) l-(4'-chloro-3'-sulfamoilobenzoilo)amino-2-fenylo-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 282-284°C (z rozkładem) po rekrystalizacji z butanolu. Otrzymany związek zawiera 1 cząsteczkę butanolu.
Analiza (%) dla C21H14ClF-N4O-S · C4H8OH:
obliczono: C-52;76; 1^4,25 ; N-9,84;
znaleziono: 0-5295 ; H^^3?7 ; N-9,66.
Wytwarzanie substratów.
A) Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 66,5 g 2-amino-4-trifluorometylo-N-acetylofenylohydrazyny, 70 ml pirydyny i 32,9 ml chlorku 'benzoilu. Otrzymuje się 90 g (93,5% wydajności teoretycznej) 2-benzoilo-amino-4-trifluorom8tylo-N-ac8tylofenylohydrazyny o temperaturze topnienia 212-214°C po rekrystalizacji z 96% etanolu.
Analiza (%) dla Cl6H14F-N-O2:
obliczono: C-56,97; 1^4,15 ; ^12,46;
znaleziono: C-55715 ; H-4,08 ; N-12,48.
B) W czasie 6 godzin utrzymuje się w stanie wrzenia 52,2 g pochodnej fenylohydrazyny otrzymanej według przykładu ΧΙΑ z 270 ml lodowatego kwasu octowego. Otrzymany roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozciera się z wodą. Kryształy odsącza się przez ssanie przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C z uzyskaniem 46,3 g (88,5%) l-ac8tyloamlno-2-fenylo-5-tΓiffuorometylobenzmidazolu o temperaturze topnienia 150-154°C po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.
Analiza (%) dla C16Hl2F-H-O:
obliczono: C-6049; 1^,99; ^1346;
znaleziono: ; H-3,44 N-13,04.
157 971
C) W czasie 8 godzin utrzymuje się w stanie wrzenia 45 g pochodnej benzymidazolu wytworzonego według przykładu ΧΙΒ z mieszaniną 100 ml 96% etanolu i 300 ml 2N kwasu solnego. Gorący roztwór klaruje się węglem aktywowanym i sączy. Przesącz alkalizuje się roztworem wodortlenku sodu do wartości pH 10. Osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się 34,1 g (87% wydajności teoretycznej) l-amino-2-fenylo-5trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 200-203°C po rekrystalizacji z 96% etanolu.
Analiza (%) dla C14H10F3N3:
obliczono: C-60,65; H-3,64 ; N-1l5,16;
znaleziono: C-60,25; 113,24; N-l5,88.
Przykład XII. Przeprowadza się sposób według przykładu III z zastosowaniem jako substratów 9,88 g l-amino-2-metyIotio-5-trifluorometylobenzmidazolu, 20 ml pirydyny i 12,2 g chlorku 4-chloro-3-(N-dimetyloaminoetylideno)sulfamoilobenzoilu. W ten sposób wytwarza się 19,4 g (98%) l-(4'-chloro-3'-(N-dimetyloaminometylideno)sulfamoilobenzoilo)amino-2-metylotiobenzimidazolu, który hydrolizuje się 100 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu jak opisano w przykładzie IV. Otrzymuje się w ten sposób 5,45 g (83% wydajności) l-(4'-chloro-3'-sulfamoiIobenzoilo)amino-metylotio-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 126-128°C (z rozkładem) po rekrystalizaji z octanu etylu.
Analiza (%) dla C16H12CIF3N4O3S2:
obliczono: C-41,34; H^^,7i6 ; MIO^;
znaleziono: C-41,38; H-2,78; ΜΙΟ,όΙ.
Wytwarzanie substratów.
A) Po dodaniu 69,96 g 2-amino-4-trifIuorometylo-N-acetylofenylohydrazyny do roztworu 19,07 g wodorotlenku potasu w 300 ml absolutnego etanolu, do mieszaniny podczas mieszania wkrapla się 20,5 g dwusiarczku węgla. Otrzymany roztwór barwy czerwonej utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 godzin. Gorący roztwór klaruje się węglem aktywowanym i sączy. Po dodaniu do przesączu 370 ml wody, a następnie 70 ml mieszaniny kwasu octowego i wody (1:2) krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się w ten sposób 55,5 g (67% wydajności) l-acetyIoamino-5-trifluorometylobenzimidazolo-2-tionu o temperaturze topnienia 294-295°C po rekrystalizacji z 50% wodnego etanolu.
Analiza (%) dla CwHeFaNaOS:
obliczono: C-43,63; H-2,93; IW,2;;
znaleziono: C-43,52; H-2,95; N-15,40.
B) Do zawiesiny zawierającej 27,5 g pochodnej benzimidazolu wytworzonej według przykładu ΧΙΙΑ w 200 ml IN roztworu wodorotlenku sodu dodaje się 10 ml siarczanu dimetylu. Na początku zawiesinę miesza się trudno, jednakże zmienia się to w ciągu kilku minut. Mieszaninę miesza się na gorącej łaźni wodnej 30 min., po czym chłodzi. Osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C z otrzymaniem 27,2 g (94% wydajności) l-acetyloamino-2-metylotio-5trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 175-178°C po rekrystalizacji z benzenu.
Analiza (%) dla C11H10F3N3OS:
obliczono: C-45,67; H-3,48;
znaleziono: C-45,36; HSJó; N-4^^^7.
C) W czasie 6,5 godzin 22,2 g pochodnej benzimidazolu wytworzonego według przykładu XIIB utrzymuje się w stanie wrzenia z 80 ml 2N roztworu kwasu solnego, po czym odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość wprowadza się do 80 ml IN roztworu węglanu sodu i ogrzewa na łaźni wodnej aż do zaprzestania bulgotania. Po ochłodzeniu, krystaliczny osad odsącza się przez ssanie, przemywa wodą i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje się w ten sposób 16,86g (88,5% wydajności) l-amino-2-metylotio-5-trifluorometylobenzimidazolu o temperaturze topnienia 170-173°C po rekrystalizaji z 50% wodnego etanolu.
157 971
Analiza (%) dla C9H8F3N3S:
obliczono: C-43,72; ; N-16,99;
znaleziono: C-43,65; H-3,17 ; N-l 6,64.
Badanie działania saluretycznego u szczurów.
Przeprowadzono badania skriningowe na szczurach LATI CFY płci męskiej o przeciętnym ciężarze ciała 240 g. Zwierzęta otrzymywały standardowe pożywienie i były głodzone 16 godzin przed doświadczeniem, jednakże otrzymywały wodę do woli. Ocenę działania diuretycznego przeprowadzono metodą Lipschitz zmodyfikowaną przez Kagawa i Kahn'a [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 24- (-962)]. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli -.
Tabela 1
Działanie pojedynczej podawanej doustnie dawki związków wytworzonych sposobem według wynalazku na diurezę wody, sodu i potasu w czasie 24 h wyrażoną jako wartość procentową równocześnie mierzonej wartości kontrolnej jak również ich wpływ na stosunek Na/K w wydzielonym moczu.
Związek z przykładu nr | Woda | Na | K | Na/K |
Kontrola | -00 | 100 | 100 | 3,0 |
I | 148 | 152 | 122 | 4,6 |
IV | 111 | 117 | 109 | 3,3 |
VI | 117 | 121 | 120 | 3,1 |
VII | 107 | 99 | 103 | 3,7 |
VIII | 98 | 105 | 102 | 4,0 |
IX | -07 | -08 | 106 | 4,0 |
X | 95 | 94 | 85 | 4,3 |
XI | 97 | 101 | 105 | 2,9 |
XII | 114 | 106 | 108 | 3,0 |
Hypothiazid | 124 | 129 | 114 | 3,5 |
Furosemid | 107 | 106 | 105 | 2,7 |
Badanie działania saluretycznego u psów.
Związek opisany w przykładzie I badano również u psów płci żeńskiej z naciętym kroczem. Najpierw psy obserwowano przez 2 tygodnie bez żadnego leczenia, a następnie poddawano zabiegowi chirurgicznemu. Dla adaptacji, począwszy od czwartego tygodnia następowała operacja, przy czym pęcherz moczowy zwierząt cewnikowano albo poddano działaniu solanki przez rurę gastryczną. Podczas badania zwierzęta były żywione standardową karmą i otrzymywały wodę do woli. W dniach przeprowadzania badania, psy otrzymywały postne pożywienie i tylko wodę w ilości 20ml/kg. Do pożywienia dodawano sól w ilości 7,7 mmola/kg oraz potas w ilości 6,02 mmola/kg. W dzień badania pęcherz zwierząt wydziela się i pobiera próbkę krwi z żyły podudzia, po czym podaje za pomocą rury gastrycznej roztwór diuretyczny oraz płyn kontrolny odpowiednio w dawce lOml/kg. Zwierzęta umieszcza się oddzielnie w klatkach metabolicznych. Po 7 i 24 h odpowiednie pęcherze zwierząt były cewnikowane i zbierano mocz przez przemycie klatki metabolicznej. Po 24 h następowało cewnikowanie i znów pobierano próbkę krwi.
Obok badania objętości wydalania, określono zawartość Na+ i K+ w moczu jak również poziom glukozy i cholesterolu w surowicy.
Korelację dawki diuretycznej w wodzie oraz wpływ na wydalanie sodu i potasu przedstawiono na wykresach fig. - i 2. Fig. 2 przedstawia wyniki otrzymane podczas 7 godzinnego okresu po podaniu odpowiednio związku z przykładu I lub Furosemidu (ponieważ działanie Hypothiazidu jest w tym okresie niewielkie). Fig. 2 przedstawia wyniki objętości moczu jak również zawartość sodu i potasu otrzymane po podaniu odpowiednio produktu z przykładu I i Hypothazidu (ponieważ działanie Furosemidu jest niewielkie w okresie 7-24 godzinnym).
Badanie aktywności przeciwnadciśnieniowej u szczurów. Badania samoistnego nadciśnienia (SH) przeprowadzono na szczurach Okamoto płci męskiej. Co najmniej jeden tydzień przed rozpoczęciem badania zwierzęta przetrzymywano pojednyczo w klatkach i podawano wodę oraz półsyntetyczną karmę do woli. W tym samym czasie mierzono ciśnienie krwi każdego zwierzęcia oraz badano przewód gastryczny, przy czym zwierzęta unieruchamiano. Zwierzęta wykazujące ciśnienie krwi poniżej -70mmHg wykluczano z doświadczeń. W opraciu o codziennie określoną
157 971 wartość ciśnienia krwi podzielono zwierzęta na grupy doświadczalne o blisko tej samej wartości ciśnienia i odchyleniu.
Na początku badania zwierzęta otrzymywały odpowiednio zawierający badany związek w ilości 0,2 ml/lOOg i roztwór zawierający Furosemid w ilości 1 ml/lOOg. W każdym badaniu grupy zwierząt poddawano odpowiednio działaniu roztworu solanki fizjologicznej i rozpuszczalnika.
Przed mierzeniem ciśnienia krwi zwierzęta umieszczano w dźwiękoszczelnych komorach z izolacją świetlną i unieruchamiano. Pętlę z niepalonej gumy umieszczano na początku ogona (w każdym przypadku w tym samym miejscu) i podłączono do manometru.
Materiał i średnicę pętli ogonowej standaryzowano. Pomiary prowadzono według zasady Riva-Rocci. W celu określenia ciśnienia krwi przy skurczu serca stosowano metodę palpitacji. Częstotliwość bicia serca oceniano włożeniem kryształu piezoelektrycznego do pierścienia gumowego. Pomiar ciśnienia krwi każdego zwierzęcia rozpoczynano 2 minuty po unieruchomieniu, powtarzano co 30 sekund i zazwyczaj akceptowano wartości powtarzane wielokrotnie. Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli 2.
Tabela 2
Działanie pojedynczej dawki podanej doustnie związku z przykładu I albo Furasemidu odpowiednio na skurczowe ciśnienie krwi szczurów SH
Związek i dawka | Ciśnienie krwi . przed leczeniem mmHg . | Obniżenie ciśnienia | ||
6 godzin | 12 godzin | 24 godziny | ||
mmHg% | mmHg% | mmHg% | ||
Rozpuszczalnik | 195 | |||
Furosemid 100 mg/kg | 201 | 51 25,3 | 39 19,4 | 3 1,5 |
Związek z przykładu I 5 mg/kg
216
14,3 45 20,1 30 13,8
H2NO2S COOH NO2S '
WZÓR 5
COOH
CH-N(CH3)2 WZÓR A
SCHEMAT 1
WZÓR 1a
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, karboksylową, C2-5alkoksykarbonylową, cyjanową, benzoilową, sulfamoilową lub Ci-4alkilosulfonylową, R1 oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-4alkilową, Ci-4alkilotio, Ci-4alkilosulfonylową, benzylotio, benzylosulfonylową, fenylową, hydroksylową albo grupę merkapto i R2 oznacza atom wodoru lub chloru, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że pochodną 1-aminobenzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza atom chloru albo grupę hydroksylową, -OCH2CN, metoksylową, etoksylową, -OCOOCH3 lub grupę -OCOOC2H5, R2 ma wyżej podane znaczenie, R3 i R4 oznaczają atom wodoru albo razem oznaczają grupę =CHN(CH3)2 i ewentualnie usuwa grupy ochronne w środowisku alkalicznym i ewentualnie otrzymane związki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU876131A HU207051B (en) | 1987-12-30 | 1987-12-30 | Process for producing 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL276889A1 PL276889A1 (en) | 1990-04-02 |
PL157971B1 true PL157971B1 (pl) | 1992-07-31 |
Family
ID=10971250
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988282492A PL158049B1 (pl) | 1987-12-30 | 1988-12-30 | S posób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL |
PL1988276889A PL157971B1 (pl) | 1987-12-30 | 1988-12-30 | Sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3- sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1988282492A PL158049B1 (pl) | 1987-12-30 | 1988-12-30 | S posób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3-sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4916149A (pl) |
EP (1) | EP0324988B1 (pl) |
JP (1) | JPH01213269A (pl) |
CN (1) | CN1037336A (pl) |
AT (1) | ATE75467T1 (pl) |
AU (1) | AU609682B2 (pl) |
CA (1) | CA1332739C (pl) |
CS (1) | CS277585B6 (pl) |
DD (1) | DD283383A5 (pl) |
DE (1) | DE3870601D1 (pl) |
DK (1) | DK727488A (pl) |
ES (1) | ES2034149T3 (pl) |
FI (1) | FI886045A (pl) |
GR (1) | GR3004471T3 (pl) |
HU (1) | HU207051B (pl) |
IE (1) | IE63246B1 (pl) |
IL (1) | IL88735A (pl) |
NO (1) | NO172285C (pl) |
NZ (1) | NZ227481A (pl) |
PH (1) | PH25739A (pl) |
PL (2) | PL158049B1 (pl) |
PT (1) | PT89368B (pl) |
RU (2) | RU1838303C (pl) |
SU (1) | SU1736339A3 (pl) |
UA (1) | UA19123A (pl) |
YU (1) | YU47125B (pl) |
ZA (1) | ZA889729B (pl) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69220050T2 (de) * | 1991-04-01 | 1998-01-22 | Univ Duke | Verfahren zur inhibierung der fibrose |
FR2708608B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-27 | Sanofi Sa | Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
DE10132896A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische Amidderivate |
DE102005002130A1 (de) * | 2005-01-17 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1122541B (de) * | 1959-12-28 | 1962-01-25 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-anthranilsaeuren |
DE1158927B (de) * | 1961-09-15 | 1963-12-12 | Werner Rahms | Grubenstempel |
DE2144908C2 (de) * | 1971-09-08 | 1982-12-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-(3- oder 4-Aminobenzolsulfonylamino)-benzimidazolone-(2) und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BE793718A (fr) * | 1972-01-07 | 1973-07-05 | Merck & Co Inc | Aminobenzimidazoles |
DE2247828A1 (de) * | 1972-09-29 | 1974-04-04 | Hoechst Ag | Sulfamoyl-anthranilsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4420487A (en) * | 1978-04-10 | 1983-12-13 | The Purdue Frederick Company | Diuretic and antihypertensive benzimidazoles |
-
1987
- 1987-12-30 HU HU876131A patent/HU207051B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-20 IL IL88735A patent/IL88735A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 NZ NZ227481A patent/NZ227481A/en unknown
- 1988-12-23 DD DD88323775A patent/DD283383A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-28 PH PH37991A patent/PH25739A/en unknown
- 1988-12-29 CA CA000587184A patent/CA1332739C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 DK DK727488A patent/DK727488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 ZA ZA889729A patent/ZA889729B/xx unknown
- 1988-12-29 US US07/295,925 patent/US4916149A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-29 JP JP63335692A patent/JPH01213269A/ja active Pending
- 1988-12-30 PT PT89368A patent/PT89368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 CN CN88108996A patent/CN1037336A/zh active Pending
- 1988-12-30 AT AT88121901T patent/ATE75467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 IE IE389288A patent/IE63246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 ES ES198888121901T patent/ES2034149T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 YU YU240188A patent/YU47125B/sh unknown
- 1988-12-30 NO NO885830A patent/NO172285C/no unknown
- 1988-12-30 PL PL1988282492A patent/PL158049B1/pl unknown
- 1988-12-30 SU SU884613207A patent/SU1736339A3/ru active
- 1988-12-30 DE DE8888121901T patent/DE3870601D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 CS CS889108A patent/CS277585B6/cs unknown
- 1988-12-30 FI FI886045A patent/FI886045A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 AU AU27631/88A patent/AU609682B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 EP EP88121901A patent/EP0324988B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-30 UA UA4613207A patent/UA19123A/uk unknown
- 1988-12-30 PL PL1988276889A patent/PL157971B1/pl unknown
-
1989
- 1989-05-10 RU SU894613991A patent/RU1838303C/ru active
- 1989-10-20 RU SU894742151A patent/RU1830064C/ru active
-
1992
- 1992-04-30 GR GR920400738T patent/GR3004471T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4661607A (en) | Furoxanthone derivatives useful as diuretics | |
DE2500157A1 (de) | Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0248420B1 (en) | Benzopyran derivatives | |
US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
PT101875B (pt) | Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao | |
IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
EP0011399A1 (en) | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1269668A (en) | DOPAMINE-.beta.-HYDROXYLASE INHIBITORS | |
EP0300725B1 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives as thromboxane A2 antagonists | |
PL157971B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych hydrazydów kwasu 4-chloro-3- sulfamoilobenzoesowego PL PL PL PL PL | |
PL153455B1 (en) | Method for manufacturing new benzazepine sulphoamids | |
GB1576077A (en) | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives | |
SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
PL138474B1 (en) | Method of obtaining 2-hydromethyl-6-methyl-4-p-tolilo-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-c)-pyridine | |
KR890001151B1 (ko) | 이미다졸 카복실산 유도체의 제조방법 | |
US4895867A (en) | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents | |
JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
EP0251380A2 (en) | 2- (5-phenyl-2-furanyl) imidazoles useful as cardiotonic agents | |
US4940716A (en) | 2-amino-tetrahydro-isoquinolene derivatives and a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
US4349674A (en) | Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids | |
SU1491337A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
PL100503B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowej 1-benzoilo-2-/2,6-dwuchlorofenyloamino/-2-imidazoliny oraz jej soli | |
JPS61183274A (ja) | ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制物質 |