RU1830064C

RU1830064C - Способ получени гидразидов 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: RU1830064C
Application number: SU894742151A
Authority: RU
Inventors: Палоши Эндре; Корбонитш Эржебет Молнар Деже; Свобода Иде; Харшинг Ласло; Шимон Дьердь; Вираг Шандор; Гергели Вера; Мармароши Каталин
Original assignee: Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1993-07-23
Also published as: NO172285B; SU1736339A3; CS277585B6; YU240188A; IE883892L; YU47125B; PT89368B; RU1838303C; HU207051B; CN1037336A; PT89368A; AU2763188A; AU609682B2; EP0324988A1; GR3004471T3; UA19123A; ATE75467T1; IL88735A; JPH01213269A; IE63246B1

Abstract

Использование: в качестве соединени , обладающего диуретическим и салидиуре- тическим действием. Сущность: продукт формулы: Изобретение относитс к способу получени новых гидразидов 4-хлор-З-сульфа- моилбензойной кислоты общей формулы: N V, UA(О Щ-ы где RI - алкил (Ci-C4) - тио-группа, алкил (Ci-C4) сульфонильна , бензилтио-группа H-co-(CU-ci SO.jNH2 где RI - алкил Ci-4 - тио-группа, алкил(С1- С4)сульфонильна , бензилтио-группа или меркапто-группа, Ra - атом водорода, RS - трифторметил, карбоксильна , алкокси-(С2 С5)карбонильна , циано-группа, бензоиль- на ,сул ьфамоильна или алкил()сульфонильна группа. Реагент I: 2-аминофенилгидразиновое производное общей формулы: . -t HI XNH-NH-CO-O-C1 Ч где R4 и Rs - водород или вместе группу- СНМ(СНзЬ- Реагент 2: сероуглерод, этилк- сантат кали или тиофосген. Удаление защитной группы в щелочной среде и выделение целевого продукта, где Ri-SH или ал- килируют полученное соединение и удал ют защитную группу в щелочной среде и выдел ют целевой продукт, или полученное соединение окисл ют с последующим гидролизом в щелочной среде. 2 табл. или меркапто-группа; Ra-атом водорода, Ra - трифторметил, карбоксильна , алкокси - () карбонильна , циано-группа, бензо- ильна , сульфамоильна или алкил (Ci-C4) сульфонильна группа. Соединени общей формулы (I) обладают диуретическим и салидиуретическим действием. Цель изобретени - синтез новых диуретиков в р ду бензимидазолов по своей 00 со о о Os со

Description

активности превосход щих такие известные диуретики, как фуросемид с использованием известного метода получени меркаптоимидазолов.

Поставленна цель достигаетс предлагаемым способом получени соединений формулы I, заключающимс во взаимодействии соединений формулы:

NHR2

NH-NH-СОЧО

S02NX

R5

(И)

Ru

где радикалы R4 и R5 означают водород или вместе группу СНМ(СНз)2, с сероуглеродом , этилк., энтатом кали или тиофосгеном и в полученном соединении общей формулы

NR7

NH-CO- CU-C1

S02N CKNtCH z

где R2 и Вз имеют вышеуказанные значени , удал ют защитную группу в щелочной среде и полученное соединение общей формулы:

(III)

(IV)

5WVsH N RA

NH-CO- O -C1

где R2 и Ra имеют вышеуказанные, с выделением целевого продукта, где Ri-SH или соединени общих формул III и IV подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом и когда получают соединени общих формул V и VI:

R«W Rl

Ш-СОЧ§)-С1

50гЫ СНМ1СНэЧ2

где R2 и R3 имеют вышеуказанные значени , Re - алкил или бензильна группа в соединении общей формулы V защитную группу в щелочной среде, в результате чего также получают соединение общей формулы г.N

чосужб

N NH-C04O

где значени символов R2, RS и Re определены выше, и выделением целевого продукта или соединение общей формулы V или соединение общей формулы VI подвергают взаимодействию с окислителем с последующим гидролизом полученного таким образом соединени общей формулы:

(VII)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

(СН5)г

где R2, RS и Re имеют вышеуказанные значени в щелочной среде с получением соединени общей формулы I

о и -SR6

II °

N О R2

NH-CO-XObC

S02NHZ

где Rz, RS и Re имеют указанные выше значени .

Пример 1.105 мл сероуглерода добавили в суспензию, котора содержала 100 г 2-амино-4-метоксикарбонил-М-/4- хлор-3-сульфамоилбензоил/фенил гидразина в 400 мл метанола, а затем по капл м в реакционную смесь при температуре ниже 20°С с перемешиванием и охлаждением холодной водой добавили гидрата окиси кали , растворенного в 190 мл абсолютированного этанола. После завершени операции добавлени смесь прокип тили с обратным холодильником с перемешиванием в течение 2 ч, а затем прозрачный коричневый раствор оставили сто ть в течение ночи. На следующий день в раствор добавили 145 мл уксусной кислоты, раствор перемешивали в течение 1 ч, а.за- тем выпаривали до половины объема. Остаток вылили в 1500 мл воды с перемешиванием. Бежевый осадок отфильтровывали с вакуумом, промыли водой и высушили . Сырой продукт растворили в кип щей смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1, гор чий раствор осветлили активированным углем и профильтровали в гор чем состо нии. После охлаждени кристаллический бежевый осадок отфильтровывали с вакуумом, промыли водой и высушивали при температуре 100°С под пониженным давлением, в результате чего получили 75 г (68%-ный выход) Н41 хлор-3-сульфамиоилбензоил)-амино-5-ме- токсикарбонилбензимидазол-2-тиона с температурой плавлени 242-245°С (с разложением ).

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 его температура плавлени составл ла 252- 261°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci6Hi3CIN205S2

Вычислено, %: С 43,59; Н 6,97; 12,7V,CI 8,04 S 14,55

Найдено, %: С 43,80; Н 2,78; 12,57; CI 8,62; S 14,60.

48,4 г сложного эфира, полученного по вышеизложенному, перемешивали совместно с 330 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри при температуре 50°С в течение 4 ч. Прозрачный желтый раствор охладили и подкислили до величины рН 3-4 добавлением 2 н.сол ной кислоты. Осадок отфильтро- вывали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С. Полученный сырой продукт перекристаллизовали из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 с осветлением раствора активированным углем. Таким образом получили 1-(4 -хлор-3-сульфамоилбензоил)-амино-5- карбоксибензимидазол-2-тион, содержащий 1 молекулу диметилформамида, в форме снежно-белых очень мелких кристаллов.

Этот продукт, содержавший диметил- формамид, прокип тили с 430 мол дистиллированной воды в течение 30 мин. После охлаждени с вакуумом отфильтровали белые кристаллы, которые промыли водой и высушили при температуре 80°С под сниженным давлением, в результате чего в виде снежно-белых кристаллов получили 37,4 г (выход 76,5%) 1-(4-хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)амино-5-карбоксибензамидазол-2-ти- онионогидрата с температурой плавлени 320-322°С.

Данные элементарного анализа дл Ci5HiiCIS2-H20

Вычислено, %: С 40,50; Н 2,94; 12,59; CI 7,97; S 14,41

Найдено, %; С 40,22; Н 2,80,12,20; CI 7,70; S 14,65.

Получение исходного материала

А) 80 мл гидразингидрата вылили в суспензию 172,5 г метил-4-хлор-З-нитробензо- ата в 1600 мл абсолютированного спирта с перемешиванием, а затем реакционную смесь подвергли кип чению с обратным холодильником с перемешиванием в течение 45 мин. Исходный материал растворили и началось выпадением в осадок продукта. После охлаждени продукт отфильтровывали с вакуумом и подвергли последовательной промывке абсолютированным этанолом и водой до полного освобождени от ионов хлора. Таким образом в виде желтых кристаллов получили 143,6 г (85%-ный выход) 4-метоксикарбонил-2-нитрофенил- гидразина с температурой плавлени 169- 171°С.

Данные элементного анализа дл C8H9N304

Вычислено, %: С 45,49; Н 4,29; N 19,89 Найдено, %: С 45,58; Н 4,31; N 20,33

B)127 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилх- лорида (полученного в соответствии с изложенным в J. Med. Chem 11, 970, 1968 г.) растворенного в 500 мл диоксана, добавили

в суспензию 105 г фенилгидразинового производного , полученного по вышеизложенному в п.А), в 1 л диоксана с перемешиванием, а затем в смесь добавили 26,5 г безводного карбоната натри и эту

0 смесь перемешивали при кип чении с обратным холодильником на бане с гор чей водой в течение 5 ч. После охлаждени смесь профильтровали и фильтрат выпарили под пониженным давлением с получени5 ем в виде остатка смолоподобной массы, которую перемешивали совместно с 1500 мл воды до тех пор, пока она не превратилась в порошок, после чего этот последний отфильтровали с вакуумом, промыли водой и

0 высушили при температуре 80°С, получив в виде желтого порошка 203 г (выход - 94,7%) 4-метоксикарбонил-2-нитро-М-(4-хлор-3 - сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавлени 144-147°С.

5 Данные элементного анализа дл Ci5Hi3CIN507S

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,05;N 13,07; CI 8,27; S 7,48

Найдено, %: С 41,71; Н 3,38; N 13,06; CI

0 8,01; 37,86.

C)10 г никел Рене в качестве катализатора добавили в раствор, который содержал 60 г нитросоединени , полученного в соответствии с вышеизложенным в п.В), в

5 500 мл метоксиэтанола (этиленгликольмо- нометиловый эфир), температуру которого поддерживали на уровне 70°С, а затем смесь подвергали гидрогенизации при температуре 70°С под давлением 10 атм в ма0 шине дл встр хивани . После прекращени поглощени водорода реакционную смесь охладили и отфильтровали катализатор. Фильтрат выпарили под пониженным давлением и остатаочную смолопо5 добную массу перемешивали в 500 мл воды до ее разрушени и превращени в фильтруемый порошок, Продукт отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего получи0 ли 52 г (91 %-ный выход) - амино-4-метокси- карбонил-1 -(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил )-фенилгидразина в виде бежевого порошка с температурой плавлени 214-215°С (с разложен нем).

5 Данные элементного анализа дл

C15H15CIN405S

Вычислено, %: С 45,17; Н 3,79; N 14,05; CI 8,89; S 8,04

Найдено, %: С 45,72; Н 3,17; N 13,75; CI 9,29; 57,94.

Пример 2. 42 мл сероуглерода вылили в суспензию 38,5 г 2-амино-4-кар- бокси-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фе- нилгидразина в 160 мл метанола, а затем по капл м в указанную смесь при перемешивании добавили 20,72 г гидрата окиси кали , растворенного в 105 мл абсолютированного этанола. Приготовленный раствор прокип тили в течение 1 ч, а затем охладили и величину рН довели до 4-5 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего получили 31,8 г (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-карбоксибензими- дазол-2-Ti/ жа в виде бежевого порошка с температурой плавлени 29,0-295°С (с разложением ). После очистки в соответствии с вышеизложенным в примере 1 продукт оказалс идентичным продукту эксперимента примера 1.

Получение исходного материала

A)25,7 г 4-метоксикарбонил-2-нитро-М- (4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгид разина перемешивали со 120 мл 2 н.раствором гидрата окиси натри при температуре 50°С в течение 4 ч. После охлаждени величину рН темно-фиолетового раствора довели до 5 добавлением 2 н,сол ной кислоты. Желтый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, получив в виде желтого порошка 23 г (выход 92,5%)4-карбокси-2-нитро-М-(4- хлор-3-сульфамоилбензоил) -фенилгид- разина с температурой плавлени 273- 275°С.

Данные элементного анализа дл

C14H11CIN407S

Вычислено, %: С 40,53; Н 2,67; N 13,50; CI 8,50; S 7,70

Найдено, %: С 40,23; Н 2,28; N 13,76; CI 8,54; S 7,66

B)4 г 10%-го паллади на угле в качестве катализатора добавили в суспензию 41,4 г нитросоединени , полученного по вышеизложенному в п. А) примера 2, в 500 мл 96%-го этанола, а затем реакционную смесь нагрели с перемешиванием до температуры от 60 до 70°С и по капл м 150 мл 30%-го водного раствора гипофосфата натри добавили с такой скоростью, котора позвол лаизбегатьинтенсивного пенообразовани . После охлаждени смесь профильтровали и фильтровальный пирог перемешивали с 70 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри . Отфильтровали катализатор и величину рН фильтрата довели до 5 добавлением 2 н.сол ной кислоты. Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего получили 32 г (83%-ный выход) 2-амино-4-карбокси-М-(4 -хлор-3 -сульф- амоилбензоил)-фенилгидразина с температурой плавлени 240-244°С (с разложением ).

После перекристаллизации из смеси ди- метилформамид с водой в соотношении 1:2 температура плавлени этого продукта составила 245-246°С (с разложением).

0 Данные элементного анализа дл CnHnCIN-iOsS

Вычислено, %: С 43,70; Н 3,40; N 14,56; CI 9,21; 58,33

Найдено, %: С 43,83; Н 3,40; N 14,21; CI

5 8,94:38,10

Пример 3. Смесь, содержащую 8 г 2-амино-4-метоксикарбонил-М-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-фенилгидразина и 3,2 г этилксантата кали в 30 мл пиридина про0 кип тили с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпарили под пониженным давлением. После растворени остатка в 40 мл лед ной уксусной кислоты раствор вылили в 160 мл воды. Оса5 док отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего в виде розового порошка получили 8,2 г(93%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикар0 бонилбензимидазол-2-тиона с температурой плавлени 258-261 °С (с разложением) после его предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

5 П р и м е р 4. 0,85 мл тиофосгена по капл м добавили в раствор, который содержал 4 г 2-амино-4-метоксикарбонил-М-(4- хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенил гидразина в 22 мл 1 н.раствора гидрата окиси на0 три , с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее прокип тили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаж5 дени величину рН смеси довели до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натри , перемешивали в течение 30 мин, а затем величину рН довели до 5 добавлением уксусной кислоты. Осадок отфильт0 ровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход - 98,5%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензимида- зол-2-тиона с температурой плавлени 2585 261°С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2,

Пример 5. 11г 1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона растворили в растворе , который приготовили из 0,58 г металлического натри и 10 мл метанола. После добавлени 1,56 мл йодистого метила раствор прокип тили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем метанол выпарили и остаток растерли в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего получили 10,8 г (95%-ный выход) 1-(4-хлор-3-сульфамоил- бензоил)-амино-5-метоксикарбочил-2-ме- тилтиобензимидазола с температурой плавлени 186-188°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

C17H15CIN405S2

Вычислено, %: С 44,88; Н 3,32; N 12,32; CI 7,79; S 14,10

Найдено, %: С 44,75; Н 3,68; N 12,50; CI 7,60; S 13,91

Пример 6. Юг сложного эфира, полученного в соответствии с вышеизложенным в примере 5, гидролизовали с использованием 50 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри аналогично вышеизложенному в примере 1. Таким образом получили 9 г (94%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-6-карбокси-2-метилтио бензимидазола, который перекристаллизовали из 50%-го водного раствора этанола, в результате чего получили вещество с 1,5 молекулы кристаллогидратной влаги и температурой плавлени 214-222°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci6Hi3CiN405S2-1,5 H20

Вычислено, %: С 41,06; Н 3,44; N 11,97; CI7,57;S 13,07

Найдено, %:С41,06; Н 3,35; N 11,71; CI 7,11:8.13.15

Пример 7. 6,6 г 1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилб ензимидазол-2-тиона растворили в растворе , приготовленном из 0,35 г металлического натри и 60 мл метанола. После добавлени 2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергли кип чению с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпарили под пониженным давлением . Остаток растерли в воде, твердый продукт отфильтровали и подвергли после сушки хроматографической обработке в колонке . В качестве сорбента использовали сигикагель, а в качестве элюента использовали смесь бензола с ацетоном в соотношении 2:1. Таким образом в виде белого порошкообразного твердого продукта получили 5,37 г(67,8%-ный выход) 2-бензилтио- 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 -метоксикарбонилбензимидазола с температурой плавлени 111-118°С(с разложением ). Величина Rf этого продукта была равной 0,90, как это определили тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием дл про влени системы хлороформ-уксусна кислота-метанол.

Данные элементного анализа дл

C23H19CIN405S2

Вычислено, %: 052,02; Н 3,61; N 10,55;

0 CI6,68;S 12,08

Найдено, %; С 52,32; Н 4,00; N 9,90; CI 6,00; S 12,00

Пример 8. Суспензию, котора содержала 5,3 г 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 5 сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикар- бонилбензимидазола в 30 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри , перемешивали в течение 4 ч при температуре 50°С. Тем временем растворилась больша часть исходного

0 вещества. После отфильтровывани нерастворимой части фильтрат нейтрализовали добавлением 30 мл 2 н.сол ной кислоты. Белый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили с получением

5 4,9 г (выход-94,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор- 3-сульфамоил)-амино-5-карбоксибензими- дазола с температурой плавлени 190- 196°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

0 C23Hl9CIN4OsS2

Вычислено, %: С 51,10; Н 3,31; N 10,84; CI 6,86; S 12,40,

Найдено, %: С 49,23; Н 3,77; N 11,00; CI 6,84; S 11,40.

5 П р и м е р 9. 3,85 мл 35%-го раствора перекиси водорода по капл м при температуре 20°С добавили в суспензию 9 г 1-(4- хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-метил тио-5-метоксикарбонилбензимидазола в 20

0 мл лед ной уксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивали в гор чей воде в течение 90 мин. После охлаждени твердый продукт отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили с получением в

5 виде белого порошка 6,4 г (выход - 65,7%). 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-амино-5- метоксикарбонил-2-метилсульфонил бензимидазола с температурой плавлени 254- 255°С (с разложением) после перекристал0 лизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1.

Данные элементного анализа дл

C17H15CIN404S2

Вычислено, %: С 41,93; Н 3,10; N 11,50; 5 CI7.28; S 13,17.

Найдено, %: 042,01; НЗИ5; N 11,34; CI 7,35; S 13,01.

Пример 10. Суспензию, содержащую 5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метоксикарбонил-2-метилсульфонилбензимидазола в 30 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри перемешивали при температуре 50°С в течение 4 ч, в результате чего получили прозрачный фиолетовый раствор, который осветлили активированным углем, профильтровали и фильтрат подкислили до величины рН 2 добавлением 2 н.сол ной кислоты. Белый осадок отфильтровали с вакуумом , промыли водой и высушили с получением в виде белого порошкообразного твердого продукта 4,43 г (выход - 85,7%) 5-карбокси-1-(4-хлор-3-сульфамоилбензо- ил)-амино-2-метилсульфонил бензимидазола с температурой плавлени 222-225°С (с разложением), котора не изменилась после перекр юталлизации из смеси диметил- формамида с водой в соотношении 3:2. Данные элементного анализа дл

C16H.23CUSU07S2

Вычислено, %: С 40,64; Н 2,77; N 11,85; CI7,50;S 13,56.

Найдено, %: 040,07; Н 3,01; N 12,02; CI 7,65; S 13,29.

Пример 11. 2,4 г 1-(4 -хлор-3 -(М-ди- метиламинометилиден)сульфамоилбензо- ил/-амино-5-сульфамоилбензимидазол-2- тиона перемешивали в 12 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри при температуре 50°С до прекращени процесса образовани аммиака . В этот период времени образовалс желтый раствор. После охлаждени раствор подкислили до величины рН, равной 1, добавлением 2 н.сол ной кислоты. После тщательного кип чени в этаноле получили 1,64 г (76%-ный выход) 1-(4-хлор-3-сульфа- моилбензоил)-имино-5-сульфамоилбензи- мидазол-2-тиона с температурой плавлени 326°С (с разложением),

Данные элементного анализа дл

C14H12CIN505S2

Вычислено, %: С 36,40; Н 2,62; N 15,16, CI 7,68; S 20,82.

Найдено, %: С 36,31; Н 2,13; N 15,66; CI 7,36; S 20,86.

Получение исходных материалов.

А) 20 мл гидразингидрата добавили в суспензию 47,33 г 4-хлор-З-нитробензол- сульфонамида, полученного известным методом , в 20 мл абсолютированного этанола. Смесь прокип тили с перемешиванием вте- чение 30 мин, а затем охладили. Кристаллы отфильтровали с вакуумом и тщательно промыли водой, получив 43,38 г (выход - 93,4%) 2-нитро-4-сульфамоил фен ил гидразин а с температурой плавлени 217-218°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл СбНвМ4045

Вычислено, %: С 31,03; Н 3,47; N 24,13; S 13,81.

Найдено, %: С 31,50; Ч 3,48; N 24,37; S 13,57.

B)Повторили процедуру п.В) примера 1 с использованием 65,7 г нитросоединени ,

5 полученного в соответствии с изложенным в п. А) примера 24,700 мл диоксана, 15 г безводного карбоната натри , растворенного в 280 мл воды, и 87,5 г 4-хлор-3-(М-диме- тиламинометилиден)-сульфамоилбензоилх0 лорида, растворенного в 560 мл диоксана. После выпаривани реакционной смеси под пониженным давлением остаток тщательно смешали с водой, твердый продукт отфильтровали с вакуумом и влажный фильтроваль5 ный пирог прокип тили в 600 мл метанола. После фильтровани и сушки получили 121,5 г (85%-ный выход) 2-нитро-4-еульфа- моил-Ы- 4-хлор-3-(М-диметиламинометили- ден)-су-льфамоилбензоил -фен ил гидразина

0 с температурой плавлени 248°С (с разложением ). После перекристаллизации из лед ной уксусной кислоты температура плавлени продукта составили 252°С (с разложением ).

5 Данные элементного анализа дл Ci6Hi7CIN60 S2

Вычислено, %; С 38,06; Н 3,39; N 16,64; CI 7,02; S 12,70.

Найдено, %: С 38,10; Н 3,42; N 16,59; CI

0 7,00; S 12,68.

C)При использовании в качестве исходных материалов 5 г нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. В примера 11, 60 мл абсолютированного

5 этанола, 0,5 г 10%-го паллади на угле в качестве катализатора и 30 мл 30%-го водного раствора гипосульфита натри . Таким образом получили 4,2 г (85%-ный выход) 2- амино -сульфамоил-М- -хлор-З ЧМ-диме0 тиламинометилиден(-сульфамоилбензоил -фенилгидразина с температурой плавлени 152°С (с разложением).

d) Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных мате5 риалов 4,75 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с изложенным в п.С) примера 11, 20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната кали . Таким образом получили 3,2 г(62%-ный выход) 10 4-хлор-3-(М-диметиламинометилиден)-су- льфамоилбензимидазол -2-тиона с температурой плавлени 124°С(с разложением).

Пример 12, Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве ис5 ходных материалов 6,3 г 2-амино-4-метил- сульфонил-М-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил -фенилгидразина, 35 мл пиридина и 2,4 г этилксантаната кали , в результате чего после перекристаллизации из 50%-го водного раствора этанола получили 5 г(73%-ный выход ) 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метилсульфонилбензимидазол-2-тио на с температурой плавлени 298-300°С.

Данные элементного анализа дл Ci5Hi3CIN40sS3

Вычислено, %: С 39,08; Н 2,82; N 12,16; CI 7,69; S 20,87.

Найдено. %: С 38,90; Н 2,70; N 12,12; CI 7,98; S 20,60.

Получение исходных материалов

A)Повторили процедуру п.А) примера 11с использованием 12,5 г 4-метилсульфо- нил-2-нитрохлорбензола, полученного в соответствии с изложенным J.Am.Chem. Soc 75, 642(1953), 50мл абсолютированного эта- нола и 5,3 мл гидразингидрата, в результате чего получили 11 г(92%-ный выход) 4-метил- сульфонил-2-нитрофенилгидразина с температурой плавлени 188-190°С,

Данные элементного анализа дл С Н9Мз045

Вычислено, %: С 36,36; Н 3,92; N 18,17; S 13,87.

Найдено, %: С 36,23; Н 3,36; N 18,17; S 13,97.

B)Повторили процедуру п. Е) примера 1 с использованием в качестве исходных материалов 11 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с вышеизложенным в п.А) примера 25, 120 мл диоксана 2,5 г безводного карбоната натри , растворенного в 47 мл воды, и 12 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлористоводо- рода, растворенного в 95 мл диоксана. Таким образом после перекристаллизации из уксусной кислоты получили 19,5 г(94%-ный выход) 4-метилсульфонил-2-нитро-М-(4- хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенил гидразина с температурой плавлени 279°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл

Cl3Hl3Cll U07S2

Вычислено, %; С 35,73; Н 3,00; N 12,82; CI8,11; S 14,67.

Найдено, %: С 35,75; Н 2,90; N 12,49; CI 7,91; S 14,24.

C)Процедуру п. С) примера 1 повторили с использованием 14,8 г нитросоединени , полученного в соответствии с вышеизложенным в п. В) примера 12, 250 мл метокси- этанола и 2 г никел Рене в качестве катализатора, в результате чего после перекристаллизации из этанола получили 14,1 г (99%-ный выход) 2-амино-4-метилсульфо- нил-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фен- илгидразина с температурой плавлени 200°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

C14H15CIN405S2.

Вычислено, %: С 40,14; Н 3,61; N 13,38;С1 8,46; S 15,31.

Найдено, %; С 40,51; Н 3,77; N 13,65; CI 8,83; S 15,43.

Пример 13. С использованием в качестве исходных материалов 11,33 г хлор-3 -(1-диметиламинометилиден}-суль- фамоилбензоил -амино-5-трифторметил- бензимидазол-2-тиона и 50 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри после перекристаллизации из 50%-го водного раствора этанола получили 7,92 г (выход - 77,7%) 1-(4-хлор-3- сульфамоилбензоил)-амино-5-тифторметил- бензимидазол-2-тиона с температурой плавлени 282-283°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

C15H10F3CIN403S2

Вычислено, %: С 39,96; Н 2,24; N 12,43; CI7,86.

Найдено, %: С 39,09; Н 2,12; N 12,20; CI 7,11.

Получение исходных материалов

A)С использованием в качестве исходных материалов 8,84 г 2-нитро-4-трифторме- тилфенилгидрзина, 50 мл пиридина и 12,36 г 4-хлор-3-(М-диметиламинометили- ден)-сульфамоилбензоилхлорида после перекристаллизации из уксусной кислоты получили 17 г (86%-ный выход) 2-нитро-4- трифторметил-гх1- 4 -хлор-3 -(М-диметилами- нометилиден)-сульфамоилбензоил -фенил- гидразин с температурой плавлени 261- 262°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci7Hi5CIF3N505.

Вычислено, %: С 41,34; Н 3,05; N 14,19. Найдено, %: С 41,23; Н 3,36; N 14,09.

B)Повторили процедуру п. В) примера 2 с использованием в качестве исходных материалов 17 г нитросоединени ,полученного в соответствии с п. А) примера 13, 1, 5, 10%-го паллади на угле в качестве катализатора , 100 мл 96-го этанола и 60 мл 30%-го водного раствора гипофосфита натри . Таким образом после перекристаллизации из 96-го этанола получили 11,45г(72%-ный выход ) 2-амино-4-трифторметил-М- 4-хлор-3- (М-диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -фенилгидразина с температурой плавлени 199-200°С(с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci7Hi7CF3N503.

Вычислено, %: С 44,01; Н 3,69; N 15,10; CI 7,64.

Найдено, %; С 43,98; Н 3,62; N 14,98; CI 7,27.

C)Повторили процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 10,4 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с

изложенным в п. В) примера 13, 45 мл пиридина и 3,6 г этилксантата налив. Таким образом получили 11,33 г (100%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден)- сульфамоилбензоил -амино-5-трифторме- тилбензимидазол-2-тиона. Этот продукт использовали без дополнительной очистки.

Пример 14. С использованием в качестве исходных материалов 9,88 г 1-ами- но-2-метилтио-5-трифторметилбензимид- азола, 20 мл пиридина и 12,2 г 4-хлор-3-(М- диметиламинометилиден)-сульфамоилбен зоилхлорида получили 19,4 г (98%-ный выход ) 1- 4-хлор-3-(М-диметиламинометили- ден)-сульфэмоилбензоил -амино-2-метилти обензимидазола, который гидролизовали с использованием 100 мл 2 н.раствора гидрата окиси натри . После перекристаллизации из этилацетата получили 15,45 г (83%-ный выход) 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)ами- но-2-метилтио-5-трифторметилбензимид- азола с температурой плавлени 126-128°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci6Hi2CIF3N403S2.

Вычислено, %: С 41,34; Н 2,73; N 10,34.

Найдено, %: С 41,38; Н 2,78; N 10,61.

Получение исходных материалов

A)После добавлени 69,96 г 2-амино-4- трифторметил-М-ацетилфенилгидразина в раствор 19,07 г гидрата окиси кали в 300 мл абсолютированного этанола в смесь при ее перемешивании по капл м добавили 20,5 мл сероуглерода. Красный раствор, который образовалс , прокип тили с обратным холодильником в течение 5 ч, гор чий раствор осветлили активированным углем и профильтровали . После добавлени 370 мл воды, а затем 70 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 1:2 в фильтрат кристаллический осадок отфильтровали с вакуумом , промыли водой и высушили при температуре 80°С. После перекристаллизации из 50%-го водного раствора этанола получили 55,5 г (67%-ный выход) 1-ацетила- мино-5-трифторметилбензимидазол-2-тио- на с температурой плавлени 294-295°С.

Данные элементного анализа дл CioH8F3N30S

Вычислено, %: 043,63; Н 2,93; N 15,27. Найдено, %: С 43,52; Н 2,95; N 15,40.

B)10 мл диметилсульфата добавили в суспензию, содержавшую 27,5 г бензимида- золового производного, полученного в соответствии с вышеизложенным в п. А) примера 14, в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натри . Вначале суспензию было трудно перемешивать, однако это вление продолжалось в течение всего нескольких минут. Смесь перемешивали на гор чей вод ной бане в течение 30 мин, затем ее охладили . Осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С, в результате чего после перекристаллизации из бензола получили 27,2 г (94%-ный выход) 1-ацетиламино-2-метил- тио-5-трифторметилбензимидазола с температурой плавлени 175-178°С.

Данные элементного анализа дл

0 СпНюРзИзОЗ

Вычислено, %: С 45,67; Н 3,48; N 14,52. Найдено, %: С 45,36; Н 3,76; N 14,27. С) 22,2 г бензимидазолового производного , полученного в соответствии с вышеиз5 ложенным в п. В) примера 14, прокип тили в 80 мл 2 н.сол ной кислоты в течение 6,5 ч. а затем выпарили досуха под пониженным давлением. Твердый остаток диспергировали в 80 мл нормального раствора карбоната

0 натри и выдержали при повышенной температуре до прекращени выделени пузырьков .Послеохлаждени кристаллический осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при

5 температуре 80°С. Таким образом после перекристаллизации из 50%-го водного раствора этанола получили 16,88 г/выход.

Пример 15. Повторили эксперимент примера 5 с использованием в качестве ис0 ходного материала 11,25 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-трифторметилбен зимидазол-2-тиона, результате чего получили 10,8 г(93%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-2-метилтио-5-три5 фторметилбензимидазола.

Пример 16. Повторили процедуру примера 1, за исключением того, что в данном случае в качестве исходных материалов использовали 2,32 г 2-амино-4-циано-М-(40 хлор-3-сульфамрилбензоил)-дисульфида, 1,07 г гидрата окиси кали и 4,5 мл абсолютированного этанола. Реакционную смесь подкислили добавлением 24 мл уксусной кислоты. Таким образом получили 2,32 г

5 (97%-ный выход) сырого продукта, который очистили хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1. Таким образом получили

0 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 -цианобензимидазол-2-тиона с температурой плавлени 315°С.

Получение исходных материалов

А) Повторили процедуру, описанную в п.

5 В) примера 1, использовав в качестве исходных материалов 8,1 г 4-циано-2-нитрофе- нилгидразина (полученного в соответствии с изложенным в Beilst 9, том 11, стр. 289), 114мл диоксана,46мл водного раствора 2,4 г кристаллического карбоната натри и 11,6

г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 53 мл диоксана. После выпари- вани реакционной смеси остаток тщательно смешали с водой, выпавший желтый осадок отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С. Таким образом после перекристаллизации из уксусной кислоты получили 3,75 г (65%-ный выход) 4-циано-2-нитро-М-(4- хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенил гидразина с температурой плавлени 292-295°С (с разложением),

Данные элементного анализа дл Ci4HioCINs05 0,5СНзСООН: вычислено: С- 40,63%, Н - 2,92%, N - 16,92%, CI - 8,57, S -7,78; найдено: С-40,06%, Н-2,52%, N- 16,85%, CI - 8,23%, S - 7,65%.

В) 1 г никел Рене в качестве катализатора добавили к 8,54 г нитросоединени , полученного по вышеизложенному в п. А) примера 20, растворили в 500 мл метоксиэ- танола, а затем смесь подвергли гидрогенизации под атмосферным давлением при комнатной температуре в аппарате дл встр хивани до прекращени поглощени водорода. После отфильтровывани катализатора и выпаривани фильтрата под пониженным давлением остаток растерли в воде, выпавшие белые кристаллы осадка отфильтровали с вакуумом, промыли водой и высушили при температуре 80°С. Таким образом получили 6,62 г (80%-ный выход) 2-амино-4- циано-М-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-фе нилгидразина с температурой плавлени 205°С (с разложением),

Данные элементного анализа дл Ci4Hi2CIN603S

Вычислено, %: С 45,96; Н 3,31; N 19,15; CI 9,69; S 8,77.

Найдено, %: С 46,06; Н 3,28; N 19,21; CI 9,81; 38,80.

Пример 17. Процедуру примера 1 повторили с использованием 2,9 г 2-амино- 4-бензил-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил) -фенилгидразина, 10 мл метанола, 2,8 мл сероуглерода и 1,2 г гидрата окиси кали , растворенного в 4,5 мл абсолютированного этанола, в качестве исходных материалов. Дл подкислени реакционной смеси добавили 24 мл уксусной кислоты. После перекристаллизации сырого продукта в виде влажного фильтровального порога из 96%- го этанола получили 1,7 г (57%-ный выход) 5-бензоил-1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензои- л)-аминобензимидазол-2-тиона с температурой плавлени 233°С (с разложением).

Получение исходных материалов

А) 20 мл гидразингидрата добавили в суспензию 52,33 г 4-хлор-З-нитробензофе- нона в 200 мл абсолютированного этанола

при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем осторожно нагрели до температуры кипени . После завершени бурной реакции смесь прокип тили с обратным холодильником в течение дополнительно 1 ч. После охлаждени кристаллы отфильтровали с вакуумом, тщательно промыли водой и высушили при температуре

0 80°С. Таким образом в виде оранжево-красных кристаллов получили 38,62 г (75%-ный выход) 4-бензоил-2-нитрофенилгидразина с температурой плавлени 163-164°С.

Данные элементного анализа дл

5 С1зНп№Оз.

Вычислено, %: С 60,69; Н 4,31; N 16,33. Найдено, %: С 60,60; Н 4,15; N 16,40.

B)Повторили процедуру п. В) примера 1, использу в качестве исходных материа0 лов 28 г 4-бензоил-2-нитрофенилгидразина, 272 мл диоксана, 5,8 г безводного карбоната натри , растворенного в 110 мл воды, и 27,6 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 217 мл диоксана, в резуль5 тате чего после перекристаллизации из метанола получили 29,1 г (61%-ный выход) 4-бензоил-2-нитро-М-(4-хлор-3-сульфамоил бензоил)-фенилгидразина с температурой плавлени 148°С.

0 Данные элементного анализа дл C2oHi5CIN406S

Вычислено, % С 50,68; Н 3,18; N 11,80; CI 7,47; S 6,75.

Найдено, %: 049,59; Н3,15; N 11,46;С1

5 7,71; 56,46.

C)Повторили процедуру п. В) примера 20, использу в качестве исходных материалов 23,7 г нитросоединени , полученного в соответствии с вышеизложенным в п. В)

0 примера 21, и 500 мл метанола, в результате чего получили 19,7 г (выход - 88,5%) 2-ами- но-4-бензоил-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-фенилгидразина с температурой плавлени 162°С (с разложением),

5 Данные элементного анализа дл

C20H17CIN404S

Вычислено, %: С 53,99; Н 3,85; N 12,59; CI7.97; 57,21.

Найдено, %: С 53,80; Н 3,94; N 12,87; CI 0 7,71; 57,43.

Пример 18 44,5 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-карбоксибензим- идазол-2-тион моногидрата добавл ли небольшими порци ми в 200 мл 2 н раствора 5 NaOH при перемешивании. После того как фиолетова пена уменьшитс , смесь нагревали на вод ной бане до тех пор пока не получают светлый раствор. Далее раствор выпаривают на вод ной бане в вакууме до- суха. Получают 44,4 г натриевой соли 1-{4хлор-3-сульфамоилбензоил )-амино-5-карб- оксибензимидазол-2-тиона в виде белого порошка.

Анализ (%) Ci5HioCIN40sS2Na

Вычислено, %: Na5,12

Найдено, %: Na 5,15

Натриева соль полученна таким образом легко растворима в воде, рН раствора 7.

Пример 19. 44,5 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амина-5-карбоксибензои мидазол-2-тион моногидрата добавл ли малыми порци ми при перемешивании в 200 мл раствора 6,9 г К2СОз в дистиллированной воде.

После исчезновени фиолетовой пены смесь нагревают на вод ной бане до получени светлого раствора. Раствор выпаривают на вод ной бане в вакууме досуха. Получают 46,3 г (99,5%) калиевую соль 1-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-амино-5-карбоксибен- зимидазол-2-тиона в виде белого снегообразного порошка.

Анализ (%) C-isHioClrUOsSaK

Вычислено, %: К 8,41

Найдено, %: К 8,25

Калиева соль, полученна таким образом легко растворима в воде, рН раствора 7.

Аналогично примеру А получают 1-(4- хлор-3-сульфамоилбензоил)-амино-5-карб- окси-2-метилтиобензимидазол натриева соль.

Анализ (%) Ci6Hi2CIN405S2Na

Вычислено, %: Na 4,97

Найдено, %: Na 4,85

1-(4-Хлор-31сульфамоилбензоил)-амин- о-5-карбокси-2-бензилтиобензимидазол натриева соль.

Анализ (%) C22HieCIN405S2Na

Вычислено, %: Na 4,27

Найдено, %: Na 4,40

Аналогично примеру В получают следующие соединени :

1-(4-Хлор-3-сульфамоилбензоил)-ами- но-5-карбокси-2-метилтиобензимидазол калиева соль.

Анализ (%) Ci6Hi2CIN405S2K

Вычислено, %: К 8,16

Найдено, %: К 8,01

1-(4-Хлор-3-сульфамоилбензоил-амино- -5-карбокси-2-бензилтиобензимидазол калиева соль.

Анализ (%) C22Hi6CIN40sS2K

Вычислено, %: К 7,04

Найдено, %: К 7,11

Аналогично примеру А получают

1-(4-Хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-карбокси-2-метилсульфонилбензими- дазол натриева соль.

Анализ (%) CieHi2CIN/i07S2Na

Вычислено, %: Na 4,65

Найдено, %: Na 4,50

Аналогично примеру В получают

1-(4-Хлор-3-сульфамоилбензоил)-ами- но-5-карбокси-2-метилсульфонил бензими- дазол калиева соль.

Анализ (%) Ci6Hi2CIN40 S2K

Вычислено, %: К 7,65

Найдено, %: К 7,38

Классификационные испытани провели на самцах крыс IATI CFY среднего живого веса 240 г. Животных содержали на стандартном корме дл крыс и перед началом эксперимента им не давали есть в течение 16ч. однако их не ограничивали в воде. Дл оценки диуретического действи использовали метод Липшица, модифицированный Катаевой и. Каном. Полученные результаты сведены в табл. 1.

Исследование салидиуретического действи на собаках.

Соединение, описанное в примере 1, исследовали на перинеотомизированных самках собак. Предварительно собак наблюдали в течение 2 недель без какого-либо их лечени , а затем их подвергли хирургической обработке. Дл адаптации, начина с 4-й недели после операции, мочевой пузырь животных освободили с помощью желудочного зонда. В ходе эксперимента собак держали на стандартной диете, дава им неограниченное количество воды. 3 экспериментальные дни собакам пищу не давали; они получали только по 20 мл/кг воды. С пищей вводили 7,7 ммол./кг натри и 6,02 ммол./кг кали ,

В день эксперимента освобождали мочевые пузыри животных и из вены ноги отбирали пробы крови, после чего с помощью желудочного .зонда в дозировке 10 мл/кг животным вводили соответственно раствор диуретика или растворитель (контрольна группа). Животных разместили индивидуально по клеткам дл исследовани метаболизма . По истечении соответственно 7 и 24 ч в мочевые пузыри животных вводили катетеры и промыванием клеток дл исследовани метаболизма собирали мочу. Спуст 24 ч после введени катетера вновь брали пробы крови.

Помимо выделенного объема определ ли содержание в моче ионов натри и кали , а также содержание глюкозы и холестерина в сыворотке.

Изучение антигипертонического действи на крысах.

Эти исследовани проводили на самцах крыс Окамото (SH) с самопроизвольно разливавшейс гипертонией. По меньшей мере

за 1 неделю до начала эксперимента животных индивидуально рассадили по клеткам и содержали на воде и полусинтетическом корме дл крыс, которые им давали без ограничений . Одновременно с этим эжеднев- но у каждого животного измер ли кров ное давление и обездвиженным животным вводили желудочные зонды. Из эксперимента исключали животных, кров ное давление у которых составл ло менее 170 мм рт.ст. Основыва сь на результатах ежедневно измер емого кров ного давлени , животных разделили на экспериментальные группы, у всех особей которых среднее кров ное давление и отклонени были приблизительно равными.

В начале эксперимента животным давали соответственно по 0,2 мл/100 г раствора, содержащего испытываемое соединение, и по 1 мл/100 г раствора фуросемида. В ходе каждого эксперимента исследовали также животных групп, которым давали соответственно физиологический раствор и растворитель .

Перед измерением кров ного давлени животных помещали в свето- и звуконепроницаемую камеру, а затем обездвиживали. У корн хвоста закрепл ли надуваемую резиновую манжету (в каждом случае на одном и том же месте), котора была соединена с манометром.

Материал и диаметр манжеты дл хвоста были стандартизированы. Измерение проводили в соответствии с принципом Ри- ва-Роччи. Дл измерени систолического кров ного давлени использовали метод пульсации. Частоту сердцебиени измер ли с помощью пьезоэлектрического кристалла, помещенного в резиновое кольцо. Измерени кров ного давлени у каждого животного начинали спуст 2 мин после обездвиживани , повтор ли по истечении каждых 30 сек и обычно за результаты принимали те значени , которые получали повторно по несколько раз. Все полученные результаты сведены в табл. 2.

Claims

Формула изобретени

Способ получени гидразидов 4-хлор-З- сульфамоилбензойной кислоты общей формулы I

У

NH-CO (OVci

S02NH,

где Ri -алкил (С1-С4)-тио-группа, алкил (Ci- СА) сульфонильна бензилтиогруппа или меркаптогруппа;

R2 - водород;

Рз - трифторметил, карбоксильна , ал- кокси-(С2-Сб) карбонильна , цианогруппа, бензоильна , сульфамоильна или алкил (Ст-Сз) сульфонильна группа,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что осуществл ют реакцию 2-аминофенилгидразинового производного общей формулы II

-NHKj

-NH-NH-CO- ЈU-C1

SOjN

Rs

Кц

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

где RA и RS - водород или вместе группа СНЫ (СНз)2,

с сероуглеродом, этилксантатом кали или

тиофосгеном и в полученном соединении

общей формулы III

3ЖУ5Н

Nf К

мн-со-@-а

(.,

где R2 и Рз имеют указанные значени , удал ют защитную группу в щелочной среде и полученное соединение общей формулы

IVN

,

NH-CO-XQ -C1

SOjNHi

где R2 и Рз имеют указанные значени , с выделением целевого продукта, где Pi - SH, или соединени общих формул III или IV подвергают взаимодействию с алкилирую- щим агентом и, когда получают соединени общих формул V или VI,

оN

N. R

NH-CO-@ -C1

SOIN CHN(CH3I)j

где R2 и РЗ имеют указанные значени ,

Re - алкил Сч-Сз или бензильна группа в соединении общей формулы удал ют защитную группу в щелочной среде также с получением соединени общей формулы

NР;ч

NH-CO-O-C1

50гЫНг

где R2, Рз, Re имеют указанные значени , и выделением целевого продукта или соединение общей формулы V или соединение общей формулы VI подвергают взаимодействию с окислителем с последующим гидролизом полученного таким образом соединени общей формулы VII

Я, . N О

.

i-Cl

v° к

NH-СОЧСУ-С

80гМ СНМДн,1,

где R2, Рз и Ре имеют указанные значени , в щелочной среде с получением соединени общей формулы VIII N о

„

N О RI

мн-со-(О)-с

SOjNHj

где R2. Рз и Re имеют указанные значени .

Таблица 1

4

Действие одинарной пероральной дозы соединений на диурез воды, натри и кали в теч. 24 ч. в %

Таблица 2

Действие одинарной пероральной дозы соединени примера 1 или фуросемида на систолическое кров ное давление у крыс Н