HU207051B - Process for producing 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

Az (I) általános képletű vegyületek

- a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásával vagy

- a (IVb) általános képletű vegyületek széndiszulfiddal, kálium-etil-xantáttal vagy tiofoszgénnel való reagáltatásával, vagy

- a (IVa) általános képletű vegyületek hangyasavval vagy ecetsavval való reagáltatásával, vagy

- a (IVb) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával, vagy

- az (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületek alkilező szerrel való reagáltatásával, vagy

- az (Ic) vagy (Ih) általános képletű vegyületek oxidáló szerrel való reagáltatásával állíthatók elő.

A találmány tárgya eljárás diuretikus és sóürítő hatású (I) általános képletű benzimidazol származékok előállítására, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a következő:

R hidrogénatom, trifluor-metil-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, benzoil-, szulfamoil-, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport,

R¹ hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, benzil-tio-, fenil-, hidroxil- vagy tiol-csoport,

R² hidrogénatom.

A klór-benzol-szulfonamid típusú diuretikumokat, amelyek a benzolgyűrűn szabad karboxil-csoportot (1 122541 és 2 247 828 lsz. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), karbonsavamid csoportot (1 158927 lsz. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) vagy karbonsavhidrazid csoportot (150352 és 152300 lsz. számú magyar szabadalmi leírások) tartalmaznak, már korábban leírták. így az első csoportból a Furosemid (1 122541 lajstromszámú német szövetségi köztársaságbei i szabadalmi leírás, illetve K. Sturm, W. Siedel, R. Weyer, H. Rusching: Chem. Bér. 99, 328 (1966), a második csoportból a Diapamid [L. T. Blouin, D. H. Kaump, R. L. Fransway, D. Williams: J. New Drugs 3, 302 (1963)], a harmadik csoportból a Clopamide [E. Jucker, A. Lindenmann, E. Schenker, E. Fluckinger, M. Taeschler: Arzneim.-Forsch. 13, 269 (1963)] vált ismertté.

A találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezete a fentebb említett, ismert szerkezetű diuretikus hatású vegyületekétől jelentős mértékben eltér.

A 4420487 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek diuretikus hatású benzimidazol származékokat, azonban ezek a vegyületek benzoesav-hidrazid szerkezeti elemet nem tartalmaznak és így szerkezetük jelentősen eltér a találmány szerinti vegyületekétől.

Patkányokon végzett screen-vizsgálatban (5 mg/kg orálisan) a találmány szerinti vegyületeket dihydrochlorothiaziddal és furosemiddel hasonlítottuk össze. Az 1. példa szerint előállított vegyűlet különösen előnyösnek mutatkozott vizelet-mennyiség és ion kiválasztás vonatkozásában és igen kedvező Na/K hányadossal rendelkezik.

Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületeknek - kiváló hatásosságuk mellett - terápiás megbízhatósága nagyobb, mint a „high-ceiling” vegyületeknek, mivel a diurézis és szalurézis bekövetkezése és lefolyása nem olyan gyors és heves. A beadást követően hatásuk 24 órán át tart.

Az I. példa szerint előállított vegyűlet további előnye a kontroll vegyületekkel szemben az, hogy még nagy dózisban (30 mg/kg) sem rontja a glukóz toleranciát, továbbá sem a szérum húgysav-koncentrációra, sem a szérum koleszterinszintjére nincs szignifikáns hatása.

A találmány szerint előállított vegyületek akut toxicitása lényegesen kisebb az összehasonlításra alkalmazott vegyületekénél, ennek következtében sokkal kedvezőbb a terápiás indexük.

A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását 5 mg/kg dózisban vizsgáltuk spontán hipertenzív hím patkányokon. Az 1. példa szerint előállított vegyűlet a beadás után 12 órával 21,1% vérnyomáscsökkentést hozott létre. Az összehasonlításként alkalmazott Furosemid 100 mg/kg dózisban okozott hasonló mértékű vémyomáscsökkenést.

A humán terápiában orális alkalmazás céljára a szokásos töltő- és vivőanyagokat tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák (1-200 mg hatóanyaggal), míg intravénás alkalmazás céljára előnyösen a vizes injekciós oldatok, amelyek a hatóanyagot vízoldható só formájában tartalmazzák, jöhetnek számításba. Ilyen sók eló'nyösen az alkálifémsók, mint a nátrium só.

A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - azzal jellemezhető, hogy

a) valamely (II) általános képletű 1-amino-benzimidazol származékot - ahol R és R¹ jelentése az előbbi valamely (III) általános képletű karbonsavszármazékkal - ahol

X jelentése klóratom,

R² jelentése a fenti

R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy együttesen CHN(CH₃)₂ képletű csoport reagáltatunk és az (la) általános képletű vegyületek esetében - ahol R, R, és R₂ jelentése a fenti - a dimetilamino-metilidén lúgos közegben lehasítjuk, vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (le) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R és R² jelentése a fenti valamely (IVb) általános képletű 2-aminofenilhidrazin származékot - ahol

R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti széndiszulfiddal, kálium-etil-xantáttal vagy tiofoszgénnel reagáltatunk, majd az (Ib) általános képletű vegyületek esetében a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

HU 207 051 B

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

R és R² jelentése a fenti

R¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil- vagy fenilcsoportvalamely (IVa) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot - ahol R, R² R³ és R⁴ jelentése a fenti R⁵ jelentése hidrogénatom, hangyasavval vagy ecetsavval reagáltatunk, majd a keletkezett vegyületeket kívánt esetben lúgos közegben hidrolizáljuk, vagy

d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Id) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

R és R₂ jelentése a fenti valamely (IVb) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot - ahol R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti valamely (VII) általános képletű N, N’-dikarbalkoxi-Smetil-izotiokarbamid származékkal - ahol R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, majd az (If) általános képletű vegyületek esetében - ahol R és R² jelentése a fenti - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

R és R² jelentése a fenti

R⁶ jelentése 1-4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú alkil - vagy benzilcsoport valamely (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületet ahol

R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti valamely alkilező szemel reagáltatunk, majd az (Ih) általános képletű vegyületek esetén - ahol R, R² és R⁶ jelentése az előbbi - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (lg) általános képletű vegyületek előállítására - ahol

R, R², R³, R⁴ és R⁶ jelentése az előbbi valamely (Ic) vagy (Ih) általános képletű 2-benzimidazolil-tioéter származékot - ahol R, R², R³, R⁴ és R⁶ jelentése az előbbi valamilyen oxidálószerrel reagáltatunk, majd a keletkezett vegyületeket kívánt esetben lúgos közegben hidrolizáljuk, és kívánt esetben valamely a)-f) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) és (le) általános képletű vegyületek a H, illetve K ábra szerinti tautomer formákban lehetnek jelen.

Az a) eljárás során valamely (II) általános képletű 1-amino-benzimidazol származékot valamely (II) általános képletű karbonsavszármazékkal az (I) általános képletű vegyületté alakítunk az A reakcióvázlat szerint.

E reakcióban az acilezésre savhalogenidet alkalmazunk. A reaktánsokat ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, a reakcióelegyhez trietil-amint vagy nátriumamidot adunk.

Bizonyos esetekben előnyös a szulfonamid csoport helyettesítése. Erre a célra bevált a formamid-acetálokkal való kondenzáció, amelynek során amino-metilidén-szulfamidok képződnek (B reakció vázlat). Ez a reakció különösen akkor jön számításba, ha az A reakcióvázlat szerinti acilezéshez savkloridokat alkalmazunk. Ezek a „védett” savkloridok ugyanis sokkal stabilisabb vegyületek, mint a szabad szulfonamidot tartalmazó megfelelőik. A reakciót dimetilformamidos közegben dimetilformamiddimetilacetállal 40-80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (VI) általános képletű vegyületek előállításának különösen előnyös módja, ha a dimetilformamid-dimetilacetált a reakcióelegyben in situ állítjuk elő és ez a szulfonamid-csoporttal azonnal reagálva képezi a (VI) képletű „védett” savat, amit azután tionil-kloriddal reagáltatva igen jó hozammal nyerjük a (Illa) általános képletű savkloridokat.

A savkloridokkal való acilezést poláros oldószerben, mint tetrahidrofurán, dioxán, piridin, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilkarbamid végezzük. A reakció folyamán alkalmazott hőmérséklet -20 °C és az oldószer forráspontja között lehet. Amennyiben nem bázikus jellegű oldószert (pl. piridin) használunk, akkor savmegkötő szerként szerves bázisokat, mint trietilamin, dimetilamilin alkalmazunk.

(III) általános képletű savkloridokkal való acilezés esetén eljárhatunk ügy is, hogy az acilezési reakciót víz és valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében végezzük alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát, vagy -hidrogénkarbonát, mint savmegkötőszer jelenlétében.

Vízzel elegyedő szerves oldószerek protikus vagy aprotikus oldószerek lehetnek. Aprotikus oldószerként számításba jöhetnek éter típusúak (dioxán, tetrahidrofurán), ketonok (aceton) vagy savamidok (dimetilformamid, dimetilacetamid). Protikus oldószerként alacsony szénatomszámú, vízzel korlátlanul elegyedő alifás alkoholok (metil-, etil-, propil-alkoholok) alkalmazhatók.

Alkálifém-karbonátként nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkáliföldfém-karbonátként magnézium- és kalcium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátként nátrium- és kálium-hidrogén-karbonátot alkalmazhatunk.

A reakciót előnyösen 0 és 100 °C között, különösen előnyösen 10 és 30 °C között végezzük.

A védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk. A reakciót vizes közegben hajtjuk végre, erős szervetlen bázisokkal, előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxiddal. Az alkalmazott hőmérséklet 20-80 °C, előnyösen 50-60 °C. 1 mól hidrolizálandó vegyületre 26 mól, előnyösen 3-4 mól szervetlen bázist veszünk.

A b) eljárás során valamely (IVb) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot széndiszulfiddal, kálium-etil-xantáttal vagy tiofoszgénnel valamely (le) képletű benzimidazol származékká alakítunk (C reakcióvázlat).

HU 207 051 Β

A reakció egyik kiviteli módja szerint a (IVb) általános képletű vegyületet széndiszulfiddal reagáltatjuk. A reakciót 10 és 150 °C, előnyösen 30 és 100 °C közti hőmérsékleten, vízben vagy szerves oldószerben, egy bázis jelenlétében végezzük.

Szerves oldószerként az alkoholok, például metanol, etanol vagy a propilalkoholok jönnek számításba. Bázisokként tercier aminok, mint a trietilamin vagy piridin, előnyösen az alkáli-hidroxidok, különösen előnyösen a kálium-hidroxid alkalmazhatók.

Egy másik foganatosítási mód szerint a (IVb) általános képletű vegyületet alkálifém-etil-xantáttal, előnyösen kálium-etil-xantáttal reagáltatjuk. A reakciót 20 és 150 °C, előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten vízben vagy szerves oldószerben végezzük.

Szerves oldószerként az alkoholok, például metanol, etanol vagy a propilalkoholok, harmadrendű aminok például trietilamin és piridin jönnek számításba.

Egy harmadik foganatosítási mód szerint a (IVb) általános képletű vegyületet tiofoszgénnel reagáltatjuk vízben vagy szerves oldószerben bázis jelenlétében. A reakciót 0 és 120 °C, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Szerves oldószerként a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerek jönnek számításba. Ilyenek az éterek, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán. Bázisként harmadrendű aminokat például trietilamint vagy piridint vagy előnyösen alkálifém-hidroxidokat; mint nátrium- vagy kálium-hidroxidot alkalmazhatunk. Az (Ib) általános képletű vegyületek esetében a dimetílamino-metílidén védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk az a) eljárásnál megadott körülmények között.

A c) eljárás során valamely (IVa) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot hangyasavval vagy ecetsavval való melegítéssel (I) általános képletű vegyületté alakítunk a D reakcióvázlat szerint. A hangyasav, illetve az ecetsav oldószerül is szolgál. A reakciót 50 °C és az alkalmazott sav forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80 és 100 °C között végezzük. Abban az esetben, ha R³ és R⁴ hidrogéntől eltérő jelentésű, a dimetilamino-metilidén védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk az a) eljárásnál megadott körülmények között.

A d) eljárás során valamely (IVb) általános képletű 2-amino-fenil-hidrazin származékot ekvimoláris N,N'_ dikarbalkoxi-S-metil-izotio-karbamiddal valamely (Id) általános képletű benzimidazol származékká alakítunk (E reakcióvázlat).

A reakciót poláros szerves oldószerben 50 °C és az alkalmazott szerves oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként piridin, etilén-glikol, dimetil-szulfoxid vagy előnyösen dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid jön számításba.

Az (If) általános képletű vegyületek esetében a dimetilamino-metilidén védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk az a) eljárásnál megadott körülmények között.

Az e) eljárás során valamely (Ib) vagy (le) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon alkilező szerrel reagáltatva (Ic) általános képletű vegyületté alakítunk (F reakcióvázlat).

Alkilező szerként dialkil-szulfátokat, alkíl-halogenideket vagy p-toluol-szulfonsav-alkilésztereket alkalmazhatunk vízben vagy szerves oldószerben. A dialkilszulfátok között a dimetil- és dietil-szulfát, az alkil-halogenidek között a metil-, etil-, propil-, butil- és benzilkloridok, bromidok vagy jód idők, a p-toluol-szulfonsav-észterek között a metil-, etil-, propil- és benzil-észterek alkalmazhatók elsősorban. Szerves oldószerként az alacsony szénatomoszámú alkoholok, metanol, etanol jönnek számításba.

A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként elsősorban az alkálihidroxidok, előnyösen a nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy az alkáli alkoholátok, előnyösen a nátrium-metilát vagy a nátrium-etilát jönnek számításba.

A reakció előnyös foganatosítási módja szerint előnyösen úgy járunk el, hogy az (Ib) általános képletű vegyületet ekvivalens vizes nátrium-hidroxid oldatban vagy ekvivalens nátrium-etilát alkoholos oldatában oldjuk és az oldathoz adjuk az alkilező szert.

Az alkiiezési reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (Ih) általános képletű vegyületek esetében a védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk az a) eljárásnál megadott körülmények között.

Az f) eljárás során valamely (Ic) vagy (Ih) általános képletű 2-benzimidazolil-tioéter származékot önmagában ismert módon oxidáló szerrel reagáltatva (lg) általános képletű vegyületté alakítunk (G reakcióvázlat).

Oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy perecetsavat alkalmazunk. A reakciót vízben, szerves oldószerben, vagy víz és szerves oldószer elegyében végezhetjük. Szerves oldószerként a hangyasav vagy ecetsav jön számításba. A reakciót 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60 és 100 °C között folytathatjuk le.

Az (Ij) általános képletű vegyületek esetében a védőcsoport eltávolítására lúgos hidrolízist alkalmazunk az a) eljárásnál megadott körülmények között.

Gyógyászati célokra különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése karboxil-csoport. E vegyületek stabilis, vízben jól és semleges kémhatással oldódó alkáli sókat képeznek. E sók közül a nátrium- vagy kálium sók jönnek elsősorban számításba. Speciális célokra a kalcium- és magnézium-sók is számításba vehetők.

Patkányon és kutyán végzett kísérletek alapján megállapítható, hogy az előállított vegyületek kiváló szaluretikus hatással rendelkeznek, a hatás a beadás után 1-2 órával jelentkezik, maximumát 3-5 óra között éri el és 24 órán át tart. Ezáltal kíméletes és hosszantartó diurézist biztosít. Az új vegyületek különleges előnye a kedvező nátrium-kálium arány és igen csekély a hatásuk a szérum koleszterinszintjére. Különösen alkalmasak a vegyületek intravénás adagolásra.

A humán gyógyászatban intravénás adagolásra 0,1100 mg hatóanyag-tartalmú alkálisót tartalmazó vizes injekciós oldatok kerülhetnek. A perorális adagoláshoz

HU 207 051 Β

1-300 mg hatóanyagot és a szokásos töltőanyagokat és vivőanyagot tartalmazó tabletták, drazsék vagy kapszulák jönnek számításba.

A találmány szerinti eljárást közelebbről a kiviteli példákkal mutatjuk be.

1. példa

100 g 2-amino-4-metoxikarbonil-N-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazin 400 cm³ metanolban levő szuszpenziójához 105 cm³ széndiszulfidot adunk. Hideg vizes hűtés és keverés közben a reakcióelegyhez csepegtetjük 37,8 g káliumhidroxid 190 cm³ abs. alkoholban levő oldatát, a hőmérsékletet 20 °C alatt tartva. A beadagolás után a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át forraljuk. A keletkezett éles, barna oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Másnap az oldathoz 145 cm³ ecetsavat adunk. 1 órai keverés után az oldatot felére bepároljuk, a maradékot 1500 cm³ vízbe öntjük keverés közben. Az elkülönülő drapp csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. A nyers terméket dimetilformamid-víz 1:1 arányú elegyében forralás közben feloldjuk. A forró oldatot csontszénnel derítjük, forrón szűrjük. Lehűlés után a kivált drapp kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 100 °C-on megszárítjuk. Ily módon 75 g (68%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 242-245 °C között bomlik. Dimetilformamid-víz 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva op. 258-261 °C bomlás közben.

Analízis a C)6H₁₃C1N₄O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 43,59% 2,97% 12,71% 8,04% 14,55% talált 43,80% 2,78% 12,57% 8,62% 14,60%

48,4 g előbbi módon kapott észtert 330 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal keverünk 50 °C-on 4 órán át. A keletkezett éles, sárga oldatot lehűlés után 2 normál sósavval gyengén megsavanyítjuk (pH 3-4). A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. A kapott nyersterméket dimetilformamid-víz 1:1 arányú elegyéből, csontszenes derítést alkalmazva, átkristályosítjuk. Hófehér, apró kristályok formájában nyerjük az l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5karboxi-benzimidazol-2-tiont, amely 1 molekula dimetilformamidot tartalmaz.

A fenti dimetil-formamid tartalmú terméket 430 cm³ desztillált vízzel 30 percen át forraljuk. Lehűtés után a fehér kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, vákuumban 80 ’C-on megszárítjuk. Hófehér kristályok formájában 37,4 g (76,5%) l-(4’-klór-3’-szuIfamoilbenzoil)-amino-5-karboxi-benzimidazol-2-tion-monohidrátot nyerünk, mely 320-322 °C-on olvad.

Analízis a C₁5H_I|C1N₄O₅S₂X H₂O képletre számítva: C Η N Cl S számított 40,50% 2,94% 12,59% 7,97% 14,41% talált 40,22% 2,80% 12,20% 7,70% 14,65%

Kiindulási anyag előállítása:

A) 172,5 g 3-Nitro-4-klór-benzoesav-metilészter 1600 cm³ abs. alkoholban lévő szuszpenziójához keverés közben 80 cm³ hidrazin-hidrátot öntünk. A reakcióelegyet keverés közben 45 percig forraljuk. Ezalatt a kiindulási anyag oldatba megy, majd a termék kiválik. Lehűlés után a terméket leszívatjuk, először abs. alkohollal, majd vízzel klorid-ion mentesre mossuk. Sárga kristályok alakjában 143,6 g (85%) 2-Nitro-4-metoxikarbonil-fenilhidrazint nyerünk, mely 169-171 °C-on olvad.

Analízis a C₈H₉N₃O₄ képletre számítva C Η N számított 45,49% 4,29% 19,89% talált 45,58% 4,31% 20,33%

B) 105 g előbbi módon előállított fenilhidrazinszármazék 1 liter dioxánban lévő szuszpenziójához keverés közben 127 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid [előállítása J. Med. Chem. 77, 970 (1968)] 500 cm³ dioxánban levő oldatát, majd 26,5 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forró vízfürdőben keverjük 5 órán át. Lehűtés után megszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A mézgás maradékot 1,5 liter vízzel addig keverjük, amíg porrá esik szét. A terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Sárga por alakjában 203 g (94,7%) 2-Nitro-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór3’-szulfamoil)-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 144-147 °C között olvad.

Analízis a C₁₅Hi₃C1N₄O₇S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 42,01% 3,05% 13,07% 8,27% 7,48% talált 41,71% 3,38% 13,06% 8,01% 7,86%

C) 60 g előbbi módon előállított nitro vegyület 500 cm³ metil-celloszolvban levő kb. 70 °C-os oldatához 10 g Raney-nikkel katalizátort adunk és 10 atm nyomáson, 70 °C-on rázókészülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A mézgás maradékot 500 cm³ vízzel addig keverjük, amíg szűrhető porrá esik szét. A terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp por alakjában 51 g (91%) 2-Amino-4metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely 214-215 °C-on bomlik.

Analízis a C^HuClN^sS képletre számítva:

C Η N Cl S számított 45,17% 3,79% 14,05% 8,89% 8,04% talált 45,72% 3,71% 13,75% 9,29% 7,94%

2. példa

38,5 g 2-Amino-4-karboxi-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenil-hidrazin 160 cm³ metanolban levő szuszpenziójához 42 cm³ széndiszulfidot öntünk. Keverés közben a reakcióelegyhez csepegtetjük 20,72 g kálium-hidroxid 105 cm³ abs. alkoholban levő oldatát. A kapott oldatot 1 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük és 2 normál sósavval pH-ját 4-5 közé állítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Drapp por alakjában 31,8 g (75%) l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi-benzimidazol-2tiont nyerünk, mely 290-295 °C között bomlik. Tisztítását az 1. példa szerint végezve, a két anyag minden tekintetében azonos.

HU 207 051 B

Kiindulási anyag előállítása

A) 25,7 g 2-nitro-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoilj-fenilhidrazint 120 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal 50 °C-on keverünk 4 órán át. A kapott sötétlila oldat pH-ját lehűtés után 2 normál sósavval 5-re állítjuk. A kivált sárga csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Sárga por alakjában 23 g (92,5%) 2-Nitro-4-karboxi-N-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely 273— 275 °C között bomlik.

Analízis a C₁₄HhC1N₄O₇S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 40,53% 2,67% 13,50% 8,50% 7,70% talált 40,23% 2,88% 13,76% 8,54% 7,66%

B) 41,4 g előbbi módon előállított nitro vegyüiet 500 cm³ 96%-os alkoholban levő szuszpenziójához 4 g 10% palládium tartalmú csontszenet adunk. A reakcióelegyet keverés közben 60-70 °C közé melegítjük és ezen a hőmérsékleten 150 cm³ 30%-os vizes nátriumhipofoszfit oldatot csepegtetünk hozzá olyan tempóban, hogy a heves habzást elkerüljük. Lehűtés után leszűrjük, a nuccslepényt 70 cm³ 2 normál nátriumhidroxiddal elkeverjük. Az oldatból a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 2 normál sósavval pH 5-ig megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp por alakjában 32 g (83%) 2-amino-4-karboxi-N-(4’-klór-3’-szulfamoilbenzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely 240-244 °C között bomlik. Dimetilformamid-víz 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva op. 245-246 °C bomlás közben.

Analízis a C^H^CIN^S képletre számítva.

C Η N Cl S számított 43,70% 3,40% 14,56% 9,21% 8,33% talált 43,83% 3,40% 14,21% 8,94% 8,10%

3. példa g 2-Amino-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilbidrazin, 30 cm³ piridin és 3,2 g kálium-etil-xantát elegyét visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. A piridint vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 40 cm³ jégecetben oldjuk. Az oldatot 160 cm³ vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Rózsaszín por alakjában 8,2 g (93%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk. Op. dimetil-formamid-víz 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva 258— 261 °C bomlás közben.

4. példa g 2-Amino-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-szuIfamoil-benzoil)-fenilhidrazin 22 cm³ normál nátriumhidroxidban levő oldatába hideg vizes hűtés és keverés közben belecsepegtetünk 0,85 cm³ tiofoszgént. A reakcióelegyet először szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd 1/2 órán át forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegy pH-ját normál nátrium-hidrogén-karbonáttal 7-re állítjuk, majd 1/2 órai keverés után ecetsavval 5-re savanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp por alakjában 4,35 g (98,5%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzöil)-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk. Op. dimetil-formamid-viz 1:2 arányú elegyéből át-, kristályosítva 258-261 °C bomlás közben.

5. példa

2,2 g l-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tion 8 cm³ dimetilformamidban levő oldatához 1,4 cm³ trietilamint adunk. Ezután az oldatba keverés közben kis részletekben 2,54 g 4-klór-3-szuIfamoil-benzoilkloridot szórunk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk (pH 5) és 100 cm³ vízzel hígítjuk. Az elkülönülő mézga lassan porrá esik szét. Leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. A nyersterméket 10 cm³ jégecettel 1/2 órán át forraljuk, majd az oldatot 50 cm³ vízbe öntjük. Az elkülönülő mézga keverés hatására porrá esik szét. Leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp por alakjában 2,4 g (54,5%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk. Op. dimetilformamid-víz 1:2 arányú elegyéből való átkristályosítás után 258-261 °C bomlás közben.

Kiindulási anyag előállítása

A) 105,6 g 2-Nitro-metoxi-karbonil-fenilhidrazint 1 liter jégecettel 1 órán át forralunk. Az éles, narancsvörös oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 1,5 liter vízzel elkeverjük, az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk.

Sárga, porszerű kristályok alakjában 123 g (97%) 2-nitro-4-metoxi-karbonil-N-acetil-fenilhidrazint nyerünk, mely 182-185 °C között olvad. 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után op. 190-192 °C.

Analízis a C|₀H||N₃O₅ képletre számítva:

C ' ' Η N számított 47,43% 4,38% 16,59% talált 47,55% 4,73% 16,58%

B) 107,7 g előbbi módon előállított benzoesav származékot 425 cm³ normál nátrium-hidroxiddal forralunk 10 percig. A kapott oldatot élesre szűrjük, a sötétvörös oldatot ecetsavval megsavanyítjuk (pH 3-4). A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Sárga kristályok alakjában 98 g (96,4%) 2-nitro-4karboxi-N-acetil-fenilhidrazint nyerünk, mely 262263 °C-on bomlik. 50% vizes alkoholból való átkristályosítás után op. 272-274 °C bomlás közben.

C) 116,3 g előbbi módon előállított nitrovegyűlet 490 cm³ normál nátrium-hidrogén-karbonátban oldunk. Az oldatot élesre szűrjük, majd hozzáadunk 10 g 10% palládium tartalmú csontszenet és a hidrogén felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a szűrletet 5 normál sósavval pH 4-ig savanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp kristályok alakjában 80,9 g (79,6%) 2-amino-4-karboxi-N-acetil-fenilhidrazint nyerünk, mely 145-150 °C között bomlik. Abs. alkoholból való átkristályosítás után op. 156-158 °C bomlás közben.

Analízis a C9H_hN₃O₃ képletre számítva:

C ·· Η N számított 51,67% 5,30% 20,09% talált 51,31% 5,49% 19,79%

HU 207 051 B

D) 36 g kálium-hidroxid 450 cm³ abszolút alkoholban levő oldatában feloldunk 62,75 g előbbi módon előállított amint. Az oldathoz 20,5 cm³ széndiszulfidot adunk és keverés közben forraljuk 5 órán át. Ezalatt sárga kristálytömeg válik ki. 250 cm³ forró vizet adunk hozzá, amikor is oldat keletkezik. Csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrletből vákuumban kb. 200 cm³ alkoholt desztillálunk le. A maradék oldathoz 65 cm³ ecetsavat adunk. A kivált sárgás kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 46 g (61%) l-acetamino-5-karboxibenzimidazol-2-tiont nyerünk, amelyet 50%-os vizes alkoholból átkristályosítunk. Op. 334-338 °C.

Analízis a C_l0H₉N₃O₃S képletre számítva:

C Η N S számított 48,00% 3,61% 16,72% 12,76% talált 48,70% 3,50% 16,70% 12,74%

E) 25,1 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 100 cm³ 2 normál sósavval forralunk keverés közben 6 órán át. Ezután lehűtjük, a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp kristályok alakjában 20,5 g (98%) l-amino-5karboxi-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 301304 °C között bomlik.

Analízis a C₈H₇NO₂S képletre számítva:

számított talált

C

45,92%

45,40%

H

3,37%

3,34%

N

20,08%

19,92%

S

15,30%

15,70%

F) 20,5 g előbbi módon előállított karbonsav 250 cm³ metanolban lévő szuszpenzióját keverés közben sósavgázzal telítjük. Ezután 1/2 órán át forraljuk keverés közben, mialatt lassú tempóban sósavgázt vezetünk bele. Lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, még nedves állapotban 80 cm³ normál nátrium-hidrogén-karbonát oldatba szórjuk erőteljes keverés közben. 1/2 órai keverés után a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Csontszínű kristályok alakjában 19,9 g (91%) l-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, olvadáspont dimetilformamid-víz 2:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után 239 °C bomlás közben.

Analízis a C₉H₉N₃O₂S képletre számítva:

számított talált

C

48,42%

48,16%

H

4,06%

3,94%

N

18,82%

18,50%

S

14,36%

14,61%

6. példa

44,6 g l-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol2-tion 400 cm³ dioxánban levő szuszpenziójához

12,7 g vízmentes nátrium-karbonát 200 cm³ vízben levő oldatát adjuk. Hideg vizes hűtés és keverés közben a reakcióelegyhez csepegtetjük 68 g 4-klór-3-(Ndimetilamino-metilidén)-szulfamoil-benzoil-klorid 400 cm³ dioxánban levő oldatát, a hőmérsékletet 1520 °C között tartva. A beadagolás után a reakcióelegyet még 2 órán át keverjük 20 °C-on majd élesre szűrjük. A szűrletet 2 liter vízzel hígítjuk, az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °Con megszárítjuk. A nyersterméket (84,5 g) 355 cm³ jégecetben forralás közben feloldjuk, a még meleg oldatot erős keverés közben 1 liter vízzel hígítjuk. Az elkülönülő kristályokat lehűtés után leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Fehér por alakjában 74,4 g (75,5%) l-[(4’-klór-3’-(N-dimetilaminometilidén)-szulfamoil-benzoil)]-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 238— 239 °C-on bomlik.

Analízis a C₁₉H,₈C1N₅O₅S₂ képletre számítva.

C Η N Cl S számított 45,91% 3,85% 14,10% 7,13% 12,90% talált 45,45% 3,59% 13,95% 7,10% 13,16%

86,8 g előbbi módon előállított vegyületet 500 cm³ 2 normál nátrium-hidroxid oldattal 50 °C-on keverünk 8 órán át. Az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrlet pH-ját 2 normál sósav oldattal 6-ra állítjuk hűtés és erőteljes keverés közben. Az elegyhez 100 cm³ etanolt adunk majd a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. 60,8 g (81,4%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxibenzimidazol-2-tiont kapunk, mely 285-290 °C között bomlik. Tisztítását az 1. példa szerint végezve, a két anyag minden tekintetben azonosnak bizonyult.

7. példa

2,06 g 2-amino-4~metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazin 10 cm³ dimetilformamidban levő oldatába 3,66 g N,N’-di(metoxi-karbonil)S-metíl-izotiokarbamidot szórunk és a kapott oldatot 3 órán át forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 cm³ jégecetben melegen feloldjuk, csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrletet 100 cm³ vízbe öntjük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk 80 °C-on megszárítjuk. 3,7 g (87%) l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazolont nyerünk, mely 210-216 °C között bomlik, 3,7 g előbbi módon előállított benzimidazolon származékot 37 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal 60 °C-on keverjük 5 órán át. A kapott oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, a szűrletet 2 normál sósavval megsavanyítjuk. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp kristályok alakjában 2,6 g (72%) 1(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi-benzimidazolont nyerünk. Op. 339 °C bomlás közben 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C₁₅H_HC1N₄O₆S képletre számítva:

N S 13,64% 7,80% 13,58% 7,42%

C H 43,85% 2,70%

43,57% 2,86% számított talált

8. példa

0,58 g Nátriumból és 100 cm³ metanolból készített nátrium-metanolát oldatban feloldunk 11 g l-(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-metoxi-karbonilbenzimidazol-2-tiont. Az oldathoz 1,56 cm³ metil-jodidot adunk, majd a kapott oldatot 3 órán át forraljuk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük. A porszerű kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. 10,8 g (95%) 1(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoiI)-amino-5-metoxi-kar bonil-2-metiltio-benzimidazolt nyerünk, mely 186— 188 °C.-on bomlik.

HU 207 051 Β

Analízis a C|₇Hi₅ClN₄O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 44,88% 3,32% 12,32% 7,79% 14,10% talált 44,75% 3,68% 12,50% 7,60% 13,91%

9. példa g 8. példa szerint előállított észtert 50 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk az 1. példa szerint. 9 g (94%) l-(4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil)amino-5-karboxi-2-metiltio-benzimidazolt nyerünk, melyet 50%-os vizes alkoholból átkristályosítunk. Ily módon 1,5 molekula kristályvizet tartalmazó anyagot kapunk, mely 214-222 °C között bomlik.

Analízis a C₁₆H₁₃ClN₄O₅S₂xl,5 H₂O képletre számítva:

C Η N Cl S számított 41,06% 3,44% 11,97% 7,57% 13,07% talált 41,00% 3,35% 11,71% 7,11% 13,15%

10. példa

0,35 g nátriumból és 60 cm³ metanolból készített nátrium-metanolát oldatban feloldunk 6,6 g l/-/(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino)-5-metoxi-karbonilbenzimidazol-2-tiont. A reakcióelegyhez 2 cm³ benzilkloridot adunk és keverés közben forraljuk 16 órán át. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük. Szárítás után szílikagél oszlopon kromatografáljuk (eluens benzol-aceton 2:1). Fehér por alakjában 5,37 g (67,4%) l-/(4’-klór-3’-szuIfamoil-benzoil)-amino/-2benziltio-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 111-118 °C között bomlik.

VRK kloroform-ecetsav-metanol elegyben futtatva R_f 0,90

Analízis a C₂₃H,₉C1N₄O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 52,02% 3,61% 10,55% 6,68% 12,08% talált 52,32% 4,00% 9,90% 6,00% 12,00%

1J. példa

5,3 g l-/(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino/-2benziltio-5-metoxikarbonil-benzimidazol 30 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidban levő szuszpenzióját 50 °C-on 4 órán át keverjük. Ezalatt a kiindulási anyag nagyrészt feloldódik. Az oldatlan részt kiszűrjük, a szűrletet 30 cm³ 2 normál sósavval semlegesítjük. Fehér csapadék keletkezik, melyet leszívatunk, vízzel mosunk, szárítunk. Fehér por alakjában 4,9 g (94,8%) l-/(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino/-2-benziltio5-karboxi-benzimidazolt nyerünk, mely 190-196 °C között bomlik.

Analízis a C₂₃H|₉C1N₄O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 51,10% 3,31% 10,84% 6,86% 12,40% talált 49,23% 3,77% 11,00% 6,84% 11,40%

12. példa g l-/(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino/-2metiltio-5-metoxikarbonil-benzimidazoI 20 cm³ jégecetben levő szuszpenziójához 3,85 cm³ 35%-os hid8 rogénperoxid oldatot csepegtetünk 20 °C-on. A reakcióelegyet forró vízfürdőben keverjük 1,5 órát. A szilárd anyagot lehűtés után leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Fehér por alakjában 6,4 g (65,7%) 1-/(4’klór-3’-szulfamoiI-benzoiI)-amino/-2-metilszulfonil-5metoxikarbonil-benzimidazolt nyerünk. Olvadáspont: 254-255 °C bomlás közben dimetilformamid-víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva.

Analízis a C₁₇H|₅C1N₄O₄S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 41,93% 3,10% 11,50% 7,28% 13,17% talált 42,01% 3,15% 11,34% 7,35% 13,01%

13. példa

5,4 g l-/(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino/-2metil-szulfonil-5-metoxikarbonil-benzimidazol 30 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidban levő szuszpenzióját 50 °C-on keverjük 4 órán át. Ezalatt éles, lila oldat keletkezik. Csontszénnel derítjük, szűrjük, 2 normál sósavval pH 2-re megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Fehér por alakjában 4,43 g (85,7%) 1-/(4’-klór-3’-szulfamoilbenzoil)-amino/-2-metil-szulfonil-5-karboxi-benzimidazolt nyerünk, mely 222-225 °C között bomlik. Dimetilformamid-víz 3: 2 elegyéből való átkrístályosítás után az olvadáspont nem változik.

Analízis a C_]6H₂₃CIN₄O₇S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 40,64% 2,77% 11,85% 7,50% 13,56% talált 40,07% 3,01% 12,02% 7,65% 13,29%

14. példa

11,45 g l-amino-2-metil-5-metoxi-karbonilbenzimidazol 25 cm³ piridinben levő szuszpenziójához 17,25 g 4-klór-3-(N-dimetil-amino-metilidén)-szuIfamoil-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet kb. 60-70 °C-ra melegítjük, amikor is sárga oldatot nyerünk. A sűrű, sárga oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 200 cm³ vizet adunk hozzá. Sárga mézga különül el, ami néhány perces keverés után drapp porrá esik szét. A terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Drapp por alakjában 23,9 g (90%) l-/(4’-klór-3’-N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil-benzoil)-amino/-2metil-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 240-245 °C között bomlik. Nitrometánból való átkristályosítás után 260-263 °C között bomlik.

Analízis a C₂₀H₂₀ClN₅O₅S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 50,26% 4,22% 14,65% 7,42% 6,71% talált 49,85% 4,31% 15,12% 7,44% 6,52%

Kiindulási, anyagok előállítása

A) 97,5 g 2-amino-4-karboxi-N-acetiI-fenilhidrazin 450 cm³ diklórmetánban levő szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 235 cm³ ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kristályokat leszívatjuk, diklórmetánnal mossuk 60 °C-on megszárítjuk. Hófehér kristály por alakjában 101,2 g (86,5%) 2-acetamino-4-karboxi-N-acetil-fenilhidrazint nyerünk, mely 238 °C-on bomlik.

HU 207 051 B

Analízis a C_hH₁₃N₃O₄ képletre számítva:

számított talált

C

52,58%

52,82%

H

5,21%

5,12%

N

16,93%

17,20%

B) 101,2 g előbbi módon előállított acetil vegyületet 800 cm³ ecetsavval forraljuk 13 órán át. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 800 cm³ vízzel elkeverjük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Fehér por alakjában 73,1 g (78,5%) l-acetamino-5-karboxi-2metil-benzimidazolt nyerünk, mely 293-294 °C-on bomlik.

Analízis a Cj ,H|jN₃O₃ képletre számítva:

számított talált

C

56,65%

56,71%

H

4,75%

4,62%

N

18,02%

17,89%

C) 73,1 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 310 cm³ 2 normál sósavval 5 órán át forralunk. A keletkezett oldatot még melegen csontszénnel derítjük, szűrjük. Lehűtéskor kiváló kristályokat leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Hófehér, csillogó lemezek alakjában 68,9 g (96%) l-amino-2-metil-5-karboxi-benzimidazol hidrokloridot nyerünk, mely 287-288 °C-on bomlik.

Analízis a C9H₁₀ClN₃O₂ képletre számítva:

C Η N Cl számított 47,48% 4,43% 18,46% 15,57% talált 47,85% 4,83% 18,15% 15,20%

D) 68,1 g előbbi módon előállított sósavas sót 1 liter metanolban szuszpendálunk. A továbbiakban az 5F) példa szerint járunk el. 48 g (78%) l-amino-2-metil-5-metoxi-karbonil-benzimidazoIt nyerünk, mely 220-222 °C között olvad.

Analízis a C_IqH₁₁N₃O₂ képletre számítva:

	C	H	N	35 számított	44,68% 3,75%	14,47% 7,33% 6,63%
számított	58,53%	5,40%	20,48%	talált	44,70% 3,69%	14,70% 7,53% 6,79%
talált	58,10%	5,38%	20,25%	B) 61	g előbbi módon	előállított nitro vegyület

E) 14,5 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metÍlÍdén)-szulfamoil-benzoesav (előállítása 7 604356 sz. holland szabadalmi leírás) 50 cm³ tionilkloridban levő szuszpen- 40 ziójához 2 csepp dimetilformamidot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverés közben forraljuk. Ezután élesre szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Hófehér, szilárd anyag alakjában 12,7 g (82%) 4-klór-3(N-dimetilamino-metilidén)szulfamoil-benzoil-kloridot 45 nyerünk, mely 140 °C-on olvad. Benzolból való átkristályosítás után az olvadáspont 154-155 °C.

Analízis a C,₀Hi₀Cl2N₂O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 38,84% 3,26% 9,06% 22,93% 10,37% 50 talált 38,28% 3,07% 8,94% 23,14% 10,58%

15. példa g 2-amino-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-Ndimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-fenilhidr- 55 azinhoz 80 cm³ ecetsavanhidridet öntünk. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 250 cm³ vízzel elkeverjük, a kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. 26 g 2-acetamino-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-N-dimetilamino-metilidén-szulfamo- 60 il)-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 218-220 °C között bomlik.

g fenti vegyületet 200 cm³ jégecettel forralunk 5 órán át. Az éles, sárga oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Drapp por alakjában 24,5 g (98% a kiindulási amino vegyületre számítva) l-/(4’-klór-3’-N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil-benzoil)-amino/-2-metil-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 245-255 °C között bomlik. Nitrometánból való átkristályosítás után 260263 °C között bomlik. Az ily módon kapott termék minden tekintetben megegyezik a 14. példa szerint kapottal.

Kiindulási anyagok előállítása

A) 70,76 g 2-nitro-4-metoxi-karbonil-fenilhidrazin 670 cm³ dioxánban levő szuszpenziójához 17,75 g kristályos nátrium-karbonát 330 cm³ vízben levő oldatát adjuk. A reakcióelegyhez keverés közben hozzácsepegtetjük 103,6 g 4-klór-3-(N-dimetil-amino-metilidén)szulfamoil-benzoil-klorid 280 cm³ dioxánban levő oldatát. A becsepegtetés folyamán sötét, éles oldat keletkezik. A reakcióelegy pH-ját időnként ellenőrizzük, és ha szükséges normál nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával 7 körül tartjuk. A becsepegtetés befejezése után még 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 1 liter vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 127,8 g (78,8%) 2Nitro-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén)-szulfamoil/-fenilhidrazint nyerünk, mely 243-247 °C között olvad. Nitrometánból való átkristályosítás után op.: 255-256 °C.

Analízis a C_I8H₁₈C1N₃O₇S képletre számítva:

C Η N Cl S cm³ 96%-os alkoholban levő szuszpenziójához 5 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenet adunk. A reakcióelegyet 60-70 °C közé melegítjük és ezen a hőmérsékleten 250 cm³ 30%-os vizes nátrium-hipofoszfit oldatot csepegtetünk hozzá olyan tempóban, hogy a heves habzást elkerüljük. A beadagolás után még 30 percig keverjük 60-70 °C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot 250 cm³ dioxánnal elkeverjük, szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 cm³ 50%-os vizes alkohollal eldörzsöljük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 50%-os alkohollal mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Vajszínű kristályok alakjában 40 g (68%) 2-amino-4-metoxi-karbonil-N-/4’klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén)-szulfamoil/-benzoilfenilhidrazint nyerünk, mely 219-220 °C bomlik.

Analízis a C₁₈H₂₀ClN5O₅S képletre számítva:

C H

47,63% 4,44%

47,80% 4,25%

N Cl 15,43% 7,81%

15,44% 7,41% számított talált

16. példa

23,9 g l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidénszulfamoil)-benzoil-amino/-2-metil-5-metoxi-karbo9

HU 207 051 B nil-benzimidazolt 150 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal 50 °C-on keverünk az ammóníafejlődés megszűnéséig. Ezalatt sárga oldat keletkezik. Lehűlés után az oldatot 2 normái sósavval pH 1-ig megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Fehér por alakjában 19,8 g (97%) 1 -/(4’-klór-3 szulfamoil-benzoil)-amino/-2-metil-5-karboxi-benzimidazolt nyerünk, mely 293-296 °C között bomlik 50%os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C,₆H₁₃C1N₄O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 47,00% 3,20% 13,71% 8,67% 7,85% talált 45,80% 3,71% 13,93% 8,80% 7,74%

17. példa

Úgy járunk el, mint a 14. példában, csak kiindulási anyagul 10,63 g l-amino-5-metoxi-karboniI-benzimidazolt használunk. 21,1 g (82%) l-/(4’-klór-3’-N-dimetilamino-metilidén-szuIfamoil)-benzoil-amino/-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk halvány sárga por alakjában, mely 249-252 °C között bomlik.

Analízis a C_I9H|₈C1N₃S képletre számítva:

C Η N S számított 49,19% 3,91% 15,10% 6,91% talált 49,62% 4,36% 15,30% 6,68%

Kiindulási anyagok előállítása

A) 25,3 g 2-nitro-4-metoxi-karbonil-N-acetilfenilhidrazin 380 cm³ metilcelloszolvban levő oldatához

2,5 g 10% palládium tartalmú csontszenet adunk és rázókészülékben a hidrogén felvétele megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 cm³ vízzel elkeverjük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Drapp kristályok alakjában 19,1 g (85,6%) 2-amino-4-metoxi-karbonil-N-acetilfenilhidrazint nyerünk, mely 175-178 °C között olvad. Metanolból való átkristályosítás után op. 180-182 °C.

Analízis a C|₀H₁₃N₃O₃ képletre számítva:

számított talált

C

53,80%

53,17%

H

5,87%

5,94%

N

18,82%

18,93%

B) 22,3 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékot 150 cm³ vízmentes hangyasavval forralunk 5 órán át. Az átlátszó lilás árnyalatú oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék mézgára 250 cm³ vizet öntünk. Oldat keletkezik, melyből hamarosan fehér kristályok válnak ki. Néhány órai állás után leszívatjuk a kristályokat, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Fehér kristályok alakjában 17,2 g (76%) l-acetamino-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 210-212 °C között bomlik.

Analízis a C,,Η, |N₃O₃ képletre számítva:

számított talált

C

56,65%

56,55%

H

4,75%

4,67%

N

18,02%

18,28%

C) 32,5 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 140 cm³ 2 normál sósavval forralunk órán át. A kapott oldatot forrón csontszénnel derítjük, szűrjük. A szűrletből lehűtéskor kivált fehér kristályokat leszívatjuk, kevés vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Hófehér kristályok alakjában 23,2 g (78%) l-amino-5-karboxi-benzimidazol hidrokloridot nyerünk, mely 325-330 °C között olvad.

Analízis a C₈H₈C1N₃O₂ képletre számítva:

N Cl

19,67% 16,60%

19,68% 16,52%

C H

44,98% 3,77%

44,49% 3,80% számított talált

D) 26 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 270 cm³ sósavas metanollal reagáltatjuk az5F) példa szerint. A keletkezett sósavas só elbontásához 220 cm³ normál nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. Ily módon 19,3 g (83%) l-amino-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 194-195 °C-on olvad.

Analízis a Cq^NjC^ képletre számítva:

C

56,54%

56,95% számított talált

H

4,75%

4,63%

N

21,98%

21,62%

18. példa

28,7 g 2-Amino-4-metoxi-karbonil-N-(4’-klór-3’N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-feniIhídrazint 200 cm³ vízmentes hangyasavval forralunk 6 órán át. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az elkülönülő kristályokat le25 szívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Sárgás drapp por alakjában 19 g (64%) l-/(4’-klór-3’-N-dimetilaminometilidén-szulfamoil-benzoil)-amino/-5-metoxi-karbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 240-253 °C között bomlik. Az ily módon kapott termék minden tekintet30 ben megegyezik az 17. példa termékével.

19. példa

A 16. példa szerinti eljárást alkalmazva 6,5 g 1-/4’klór-3’-(N-dnnetiIamino-metilidén-szulfamoil-benzo35 il)-amino/-5-metoxi-karbonil-benzimidazolból és 40 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból indulunk ki.

5,1 g (92,8%) l-/(4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino/-5-karboxi-benzimidazolt nyerünk, mely 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után 290-291 °C40 on bomlik.

Analízis a C|₃H||C1N₄O₃S képletre számítva:

C' Η ’ N Cl S számított 45,63% 2,81% 14,19% 8,98% 8,12% talált 45,27% 2,79% 13,85% 8,93% 7,71%

20. példa

Az 1. példa szerint dolgozunk 2,32 g 2-amino-4-ciano-N(4’-klór-3’-szuIfamoil-benzoil)-fenilhidrazint, cm³ metanolt, 2,52 cm³ széndiszulfidot és 1,07 g kálium-hídroxidot és 4,5 cm³ abszolút alkoholt használva. A reakcióelegy megsavanyítására 24 cm³ ecetsavat használunk, 2,32 g (97%) nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként benzol-aceton 1: 1 arányú elegyét használva. Fehér kristályok alakjá55 bán nyerjük a l-(4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino5-ciano-benzimidazol-2-tiont, mely 315 °C-on olvad.

Analízis a C|₅H₁₀ClN₅O₃S₂ képletre számítva:

C . Η N Cl S számított 44,16% 2,47% 17,17% 8,69% 15,72% talált 44,40% 2,67% 16,94% 8,96% 15,33%

HU 207 051 B

Kiindulási anyagok előállítása:

A) Az 1B) példa eljárását alkalmazzuk 8,1 g 2-nitro-4-ciano-fenilhidrazinból (előállítása Beilst. 9, II. 298) 114 cm³ dioxánból, 2,4 g kristályos nátriumkarbonát 46 cm³ vizes oldatából és 11,6 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 53 cm³ dioxánban levő oldatából kiindulva. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot vízzel eldolgozzuk, a sárga csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 3,75 g (65%) 2-nitro-4ciano-N-(4’-klór-3’-szulfamoil)-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely ecetsavból való átkristályosítás után 292-295 °C között bomlik.

Analízis a C₁₄H₁₀ClN₅O₅Sxl/2 CH₃COOH képletre számítva:

C Η N Cl S számított 40,63% 2,92% 16,92% 8,57% 7,78% talált 40,06% 2,52% 16,85% 8,23% 7,65%

B) 8,54 g előbbi módon előállított nitro vegyület 500 cm³ metilcelloszolvban levő oldatához 1 g Raneynikkelt adunk és közönséges nyomáson, szobahőmérsékleten a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázókészülékben hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a kivált fehér kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 6,52 g (80%) 2-amino-4ciano-N-(4’ -klór-3 ’ -szulfamoilj-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 205 °C-on bomlik.

Analízis a Ci₄H₁₂C1N₅O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 45,96% 3,31% 19,15% 9,69% 8,77% talált 46,06% 3,28% 19,21% 9,81% 8,80%

21. példa

Az 1. példa szerint dolgozunk 2,9 g 2-amino-4-benzoil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint, 10 cm³ metanolt, 2,8 cm³ széndiszulfidot és 1,2 g káliumhidroxid 4,5 cm³ abszolút alkoholos oldatát használjuk. A reakcióelegy megsavanyítására 24 cm³ ecetsavat használunk. A nyersterméket nuccsnedves állapotban 96%-os alkoholból átkristályosítva 1,7 g (57%) l-(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-benzoil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 233 °C-on bomlik.

Analízis a C₂₁H₁₅C1N₄O₄S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 51,79% 3,11% 11,51% 7,28% 13,17% talált 51,30% 3,47% 11,39% 7,40% 13,50%

Kiindulási anyagok előállítása

A) 52,33 g 3-nitro-4-kIór-benzofenon 200 cm³ abszolút alkoholban levő szuszpenziójához keverés közben 20 cm³ hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 1/4 órán át, majd lassan forrásig melegítjük. A heves reakció lezajlása után még 1 órán át fonraljuk. Lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, vízzel alaposan kimossuk, 80 °C-on megszárítjuk. Narancsvörös kristályok alakjában 38,62 g (75%) 2-nitro-4-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 163-164 °C-on olvad.

Analízis a C₁₃H_UN₃O₃ képletre számítva:

C Η N számított 60,69% 4,31% 16,33% talált 60,60% 4,15% 16,40%

B) Az 1B) példa eljárását alkalmazva 28 g 2-nitro4-benzoil-fenilhidrazinból, 272 cm³ dioxánból, 5,8 g vízmentes nátrium-karbonát 110 cm³ vizes oldatából és 27,6 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 217 cm³ dioxánban levő oldatából indulunk ki. 29,1 g (61%) 2nitro-4-benzoil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely metanolból való átkristályosítás után 148 °C-on bomlik.

Analízis a C₂oH₁₅ClN₄0₆S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 50,58% 3,18% 11,80% 7,47% 6,75% talált 49,59% 3,15% 11,46% 7,71% 6,46%

C) A 20B) példa szerint dolgozunk 23,7 g előbbi módon előállított nitro vegyületből és 500 cm³ metanolból kiindulva 19,7 g (88,5%) 2-amino-4-benzoil-N(4’-klór-3’-szulfamoil)-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 162 °C-on bomlik.

Analízis a C₂₀H₁₇ClN₄O₄S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 53,99% 3,85% 12,59% 7,97% 7,21% talált 53,80% 3,94% 12,87% 7,71% 7,43%

22. példa

A 16. példa szerint dolgozunk 6,2 g 1-/4’ -klór-3 ’ (N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-benzimidazolból és 40 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból kiindulva 6 g (87,6%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-benzimidazolt nyerünk, mely 96%os alkoholból való átkristályosítás után 162 °C-on bomlik.

Analízis a C₁₄H_hC1N₄O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 47,93% 3,16% 15,97% 10,ll%9,14% talált 47,50% 3,08% 15,70% 9,95%8,96%

Kiindulási anyag előállítása:

A 14. példa szerint dolgozunk 4 g 1-aminobenzimidazolból [előállítása: J. Org. Chem. 28, 736 (1963)], 7 cm³ piridinből és 9,3 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén)-szulfamoil-benzoil-kloridból kiindulva. 11,1 g (91%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetil-aminometilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-benzimidazolt nyerünk, mely 258-261 °C között olvad nitrometánból való átkristályosítás után.

Analízis a C_I7H₁6C1N₅O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 50,30% 3,97% 17,26% 8,74% 7,90% talált 50,13% 4,01% 17,27% 8,90% 8,03%

23. példa

A 16. példa szerint dolgozunk 5,1 g l-/4’-klór-3’(N-dimetil-amino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-2-metil-benzimidazolból és 30 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból kiindulva. 3,7 g (87%) l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-2-metil-benzimidazolt nyerünk, mely dimetilformamid-víz 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után 300 °C-on bomlik.

Analízis a C₁₅H_I3C1N₄O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 49,38% 3,59% 15,36% 9,72% 8,79% talált 49,18% 3,56% 15,20% 9,72% 8,98%

HU 207 051 Β

Kiindulási anyag előállítása:

A 14. példa szerint dolgozunk 4,1 g l-amino-2-metil-benzimidazolból [előállítása: J. Org. Chem. 28, 736 (1963)], 15 cm³ piridinből és 9,3 g 4-klór-3-(Nditnetilamino-metilidénj-szulfamoil-benzoil-kloridból kiindulva. 10,2 g (77,6%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-2-metilbenzimidazol-hidrátot nyerünk, mely 166 °C-on bomlik 96%-os alkoholból való átkristályosítás után. Op: 232-235 °C (acetonitrilből).

Analízis a C|₈H₁₈C1N₅O₃S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 49,36% 4,60% 15,99% 8,10% 7,01% talált 49,25% 4,61% 15,72% 8,10% 7,10%

24. példa

A 16. példa szerint dolgozunk 2,4 g l-/4’-klór-3 (N-dimetilamino-metilÍdén-szulfamoil)-benzoil-amino/-5-szulfamoil-benzimidazol-2-tionból és 12 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból kiindulva. 1,64 g (76%)

1- (4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-szulfamoilbenzimidazol-2-tiont nyerünk, mely alkohollal való kifőzés után 326 °C-on bomlik.

Analízis a C₁₄H₁₂C1N₅O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 36,40% 2,62% 15,16% 7,68% 20,82% talált 36,31% 2,45% 15,66% 7,36% 20,80%

Kiindulási anyagok előállítása

A) 47,33 g 3-nitro-4-klór-benzolszulfonsavamid [előállítása J. Am. Chem. Soc. 73, 2558 (1951)] 200 cm³ abs. alkoholban levő szuszpenziójához 20 cm³ hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 1/2 órán át forraljuk. Lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, vízzel alaposan kimossuk. 43,38 g (93,4%)

2- nitro-4-szulfamoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 217— 218 °C-on bomlik.

Analízis a C₆H₈N₄O₄S képletre számítva:

C Η N S számított 31,03% 3,47% 24,13% 13,81% talált 31,50% 3,48% 24,37% 13,57%

B) Az 1B) példa szerint dolgozunk 65,7 g előbbi módon előállított nitrovegyületből, 700 cm³ dioxánból, 15 g vízmentes nátrium-karbonát 280 cm³ vizes oldatából és 87,5 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén)szulfamoil-benzoil-klorid 560 cm³ dioxánban levő oldatából kiindulva. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldolgozzuk, a szilárd anyagot leszívatjuk, nuccsnedves állapotban 600 cm³ metanollal kifőzzük. Szűrés és szárítás után 121,5 g (85%) 2-nitro-4-szulfamoil-N-(4’-klór-3’-dimetil-amino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 248 °C-on bomlik. Jégecetből való átkristályosítás után op. 252 °C bomlás közben.

Analízis a C_I6H₁₇C1N₆O₇S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 38,06% 3,39% 16,64% 7,02% 12,70% talált 38,10% 3,42% 16,59% 7,00% 12,68%

C) A 15B) példa szerint dolgozunk, 5 g előbbi módon előállított nitrovegyületből, 60 cm³ abs. alkoholból, 0,5 g 10% palládiumot tartalmazó csöntszénből és cm³ 30%-os vizes nátrium-hipofoszfit oldatból indulunk ki. 4,2 g (88%) 2-Amino-4-szulfamoil-N-(4’klór-3’-dimetilamino-metilidén-szulfamoil-benzoil)fenilhidrazint nyerünk, mely 152 °C-on bomlik.

D) A 3. példa szerint dolgozunk, 4,75 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékból, 20 cm³ piridinből és 1,6 g kálium-etil-xantátból indulunk ki. 3,2 g (62%) l-/(4’-klór-3’-N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-5-szulfamoil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 124 °C-on bomlik.

25. példa

A 3. példa szerint dolgozunk, 6,3 g 2-amino-4-metilszulfonil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazinból 35 cm³ piridinből és 2,4 g kálium-etil-xantátból kiindulva. 5 g (73%) l-(4’-klór-3’-szulfamoilbenzoil)-amino-5-metilszulfonil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 298-300 °C-on olvad 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C₁₅Hi₃C1N₄O₅S₃ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 39,08% 2,82% 12,16% 7,69% 20,87% talált 38,90% 2,70% 12,12% 7,98% 20,60%

Kiindulási anyagok előállítása

A) A 24A) példa szerint dolgozunk, 12,15 g 2-nitro-4-metilszulfonil-klórbenzolból [előállítása J. Am. Chem. Soc. 75, 642 (1953)], 50 cm³ abszolút alkoholból és 5,3 cm³ hidrazin-hidrátból kiindulva. 11 g (92%) 2-nitro-4-metilszulfonil-fenilhidrazint nyerünk, mely 188-190 °C-on olvad.

Analízis a C₇H₉N₃O₄S képletre számítva:

C Η N S számított 36,36% 3,92% 18,17% 13,87% talált

B) Az 1B) példa szerint dolgozunk, 11 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékból, 120 cm³ dioxánból, 2,5 g vízmentes nátrium-karbonát 47 cm³ vízben való oldatából és 12 g 4-klór-3-szulfamoil-benzoil-klorid 95 cm³ dioxános oldatából kiindulva 19,5 g (94%) 2-nitro-4-metilszuIfonil-N-(4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely 279 °C-on bomlik ecetsavból való átkristályosítás után.

Analízis a C|₃H₁₃C1N₄O₇S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 35,73% 3,00% 12,82% 8,11% 14,67% talált 35,75% 2,90% 12,49% 7,91% 14,24%

C) Az IC) példa szerint dolgozunk, 14,8 g előbbi módon előállított nitro vegyületből, 250 cm³ metilcelloszolvból és 2 g Raney-nikkelből kiindulva. 14,1 g (99%) 2-amino-4-metilszulfonil-N-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-fenilhidrazint nyerünk, mely 200 °C-on bomlik alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C_I4Hi5ClN₄O₅S₂ képletre számítva:

C Η N Cl S számított 40,14% 3,61% 13,38% 8,46% 15,31% talált 40,51% 3,77% 13,65% 8,83% 15,43%

26. példa

A 16. példa szerint dolgozurík, 20,27 g l-/4’-klór3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil12

HU 207 051 Β amino/-5-trifluor-metil-benzimidazolból és 80 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból kiindulva. A nyersterméket benzol-aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 14 g (77,7%) 164 °C-on olvadó l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk.

Analízis a C₁₅H₁₀ClF₃N₄O₃S képletre számítva:

C Η N Cl számított 43,01% 2,41% 13,38% 8,47% talált 43,82% 2,78% 13,56% 8,11%

Kiindulási anyagok előállítása:

A) 64 g 2-nitro-4-trifluormetil-fenilhidrazint [előállítása: J. Org. Chem. 42, 542 (1977)] 200 cm³ 85%os hangyasavval vízfürdőn melegítünk 1,5 órán át. Lehűlés után a sárga oldatot 250 cm³ vízbe öntjük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. Sárga kristályok alakjában 7,2 g (98%) 2-nitro-4-trifluormetil-N-formil-fenilhidrazint nyerünk, mely 152-153 °C-on olvad.

Analízis a C₈H6F₃N₃O₃ képletre számítva:

C Η N számított 38,56% 2,43% 16,86% talált 38,38% 2,48% 16,98%

B) 65,45 g előbbi módon előállított nitro vegyület 780 cm³ abszolút alkoholban levő oldatához 6 g 10% palládiumot tartalmazó csontszenet adunk és szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig rázókészülékben hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a szűrletet bepároljuk. 55,8 g 2-amino-4-trifluormetil-N-formilfenilhidrazint nyerünk, mely 121-122 °C-on olvad.

Analízis a C₈H₈F₃N₃O képletre számítva C Η N számított 43,84% 3,68% 19,18% talált 43,25% 3,94% 19,19%

C) 44 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékot 200 cm³ 85%-os hangyasavval forralunk 5 órán át. A kapott vörös oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 cm³ vízzel eldörzsöljük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 40,8 g (88,7%) l-formamido-5trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely aceton-víz 1:2 arányú keverékéből átkristályosítva 209-210 °Con olvad.

Analízis a CgH₆F₃N₃O képletre számítva:

C Η N számított 47,17% 2,64% 18,34% talált 47,69% 2,59.% 18,51%

D) 15,11 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 68 cm³ 2 normál sósavval forralunk 5 órán át. Az oldatot 2 normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 11,7 g (88%) l-amino-5trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 140— 142 °C-on olvad.

Analízis a CgHgFjNj képletre számítva:

C Η N számított 47,76% 3,00% 20,89% talált 47,82% 2,94% 20,64%

E) A 14. példa szerint dolgozunk, 8,69 g előbbi módon előállított benzimidazol származékból, 10 cm³ piridinböl és 13,35 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-kloridból kiindulva. 20,27 g (100%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szul5 famoil)-benzoil-amino/-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 266-270 °C között olvad metanolból való átkristályosítás után.

Analízis a C]₈H₁₅C1F₃N₅O₃S képletre számítva:

C Η N S számított 45,62% 3,19% 14,78% 6,77% talált 45,70% 3,94% 14,35% 6,98%

27. példa

A 16. példa szerint dolgozunk 7,4 g l-/4’-klór-3’15 (N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-2-metil-5-trifluormetil-benzimidazolból és 20 cm³ 2 normál nátrium-hidroxidból kiindulva. 5,3 g (80,7%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-2-metil-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 193-195 °C között olvad benzol-aceton 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után.

Analízis a C₁6H₁₂C1F₃N₄O₃S képletre számítva:

C Η N Cl számított 44,40% 2,80% 12,95% 8,19% talált 44,92% 2,64% 13,13% 8,36%

Kiindulási anyagok előállítása

A) 23,3 g 2-amino-4-trifluormetil-N-acetilfenilhidrazint [előállítása: J. Org. Chem. 42 , 542 (1977)] 120 cm³ jégecettel és 20 cm³ ecetsav30 anhidriddel forralunk 6 órán át. A narancsvörös oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 23,2 g (90%) 1-acetamino-2-metil-5-trifluormetil-benzimidazolt nye35 rünk, mely 214-216 °C között olvad acetonból való átkristályosítás után.

Analízis a CnH₁₀F₃N₃O képletre számítva:

C Η N számított 51,36% 3,92% 16,34% talált 51,43% 3,98% 16,38%

B) 71,14 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 300 cm³ 2 normál sósavval forralunk 5 órán át. A sárga oldatot forrón csontszénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet 10 normál nátrium-hidr45 oxiddal semlegesítjük (pH 6). Az elkülönülő hófehér kristályokat leszívatjuk, vízzel alaposan kimossuk, 80°C-on szárítjuk. 53,2 g (89,5%) l-amino-2-metil5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 190192 °C-on olvad.

Analízis a C₉H₈F₃N₃ képletre számítva:

C Η N számított 50,23% 3,75% 19,23% talált 50,35% 3,97% 19,63%

C) A 14. példa szerint dolgozunk, 18,02 g előbbi módon előállított benzimidazol származékból, cm3 piridinböl és 25,9 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén)-szulfamoil-benzoil-kloridból kiindulva. 34,4 g (84%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-2-metil-5-trifluor60 metil-benzimidazolt nyerünk, mely 300 °C-on olvad.

HU 207 051 B

28. példa

A 16. példa szerint dolgozunk, 11,33 g l-/4’-klór-3’(N-dirnetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/5-trifluormetil-benzimidazol-2-tionból és 50 cm³ 2 normál nátrium-bidroxidból kiindulva. 7,92 g (77,7%) l-(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-trifluormetil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 282-283 °C-on bomlik 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a Ci₅H₁₀F₃C1N₄O₃S₂ képletre számítva:

C Η N Cl számított 39,96% 2,24% 12,43% 7,86% talált 39,06% 2,12% 12,20% 7,11%

Kiindulási anyagok előállítása:

A) A 14. példa szerint dolgozunk, 8,84 g 2-nitro-4trifluormetil-fenilhidrazinból, 50 cm³ piridinből és 12,36 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-kloridból kiindulva. 17 g (86%) 2-nitro-4trifluormetiI-N-/4’-klór-3’-dimetilamino-metilidén)szulfamoil/-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 261— 262 °C-on bomlik ecetsavból való átkristályosítás után.

Analízis a C₁₇Hi₅C1F₃N₅O₅S képletre számítva:

C Η N számított 41,34% 3,06% 14,19% talált 41,23% 3,36% 14,09%

B) A 2B) példa szerint dolgozunk 17 g előbbi módon előállított nitro vegyületből, 1,5 g 10% palládium tartalmú csontszénből, 100 cm³ 96%-os alkoholból és 60 cm³ 30%-os vizes nátrium-hipofoszfít oldatból kiindulva. 11,45 g (72%) 2-amino-4-trifluormetil-N-/4’klór-3’-(N-dimetil-amino-metilidén)-szulfamoil/-benzoil-fenilhidrazint nyerünk, mely 199-200 °C-on bomlik 96%-os alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C₁7H₁₇C1F₃N₅O₃S képletre számítva:

C Η ’ N Cl számított 44,01% 3,69% 15,10% 7,64% talált 43,98% 3,62% 14,98% 7,27%

C) A 3. példa szerint dolgozunk, 10,4 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékból, 45 cm³ piridinből és 3,6 g kálium-etil-xantátból kiindulva. 11,33 g (100%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)benzoil-amino/-5-trifluormetil-benzimidazol-2-tiont nyerünk, melyet további tisztítás nélkül felhasználunk.

29. példa

A 14. példa szerint dolgozunk, 5,55 g l-amino-2-fenil-5-trifluormetil-benzimidazolból, 15 cm³ piridinből és

6,2 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén)szulfamoilbenzoil-kloridból kiindulva. 9,7 g l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfamoil)-benzoil-amino/-2-fenil5-trífluormetil-benzimidazolt nyerünk, amelyet 50 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal elhidrolizálunk a 16. példa szerint dolgozva. 7 g (98%) l-(4’-klór-3’-szulfamoilbenzoil)-amino-2-fenil-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely butanolból való átkristályosítás után 282284 °C között bomlik és 1 mól butanolt tartalmaz.

Analízis a C₂₎H|₄ClF₃N₄O₃SxC₄H₉OH képletre számítva:

C Η N számított 52,76% 4,25% 9,84% talált 52,35% 4,37% 9,66%

Kiindulási anyagok előállítása:

A) A 14. példa szerint dolgozunk, 66,5 g 2-amino4-trifluormetil-N-acetil-fenilhidrazinból, 70 cm³ piridinből és 32,9 cm³ benzoil-kloridból kiindulva. 90 g (93,6%) 2-benzoilamino-4-trifluormetil-N-acetilfenilhidrazint nyerünk, mely 96%-os alkoholból való átkristályosítás után 212-214 °C között olvad.

Analízis a C₁₆H₁₄F ₃N₃O₂ képletre számítva:

C Η N számított 56,97% 4,18% 12,46% talált 57,15% 4,08% 12,48%

B) 52,2 g előbbi módon előállított fenilhidrazin származékot 270 cm³ jégecettel forralunk 6 órán át. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel el15 dörzsöljük. A kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. 46,3 g (88,5%) l-acetamino-2fenil-5-trifluormetiI-benzimidazolt nyerünk, mely 150-154 °C között olvad 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C|₆H_t2F₃N₃O képletre számítva:

C Η N számított 60,19% 3,79% 13,16% talált 59,98% 3,74% 13,04%

C) 45 g előbbi módon előállított benzimidazol szár25 mazékot 100 cm³ 96%-os alkohol és 300 cm³ 2 normál sósav elegyével 8 órát forralunk. Az oldatot forrón csontszénnel derítjük, szűrjük. A szűrletet nátriumhidroxid oldattal pH 10-ig meglúgosítjuk. Az elkülönülő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on szárítjuk. 34,1 g (87%) l-amino-2-feniI-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 200-203 °C között olvad 96%-os alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C|₄H₁₀F₃N₃ képletre számítva:

C Η N számított 60,65% 3,64% 15,16% talált 60,25% 3,24% 15,58%

30. példa

A 14. példa szerint dolgozunk, 9,88 g l-amino-2metiltio-5-trifluormetil-benzimidazolból, 20 cm³ piridinből és 12,2 g 4-klór-3-(N-dimetilamino-metilidén)szulfamoil-benzoil-kloridból kiindulva. 19,4 g (98%) l-/4’-klór-3’-(N-dimetilamino-metilidén-szulfa45 moil)-benzoil-amino/-2-metiltio-benzimidazolt nyerünk, amelyet 100 cm³ 2 normál nátrium-hidroxiddal elhidrolizálunk a 16. példa szerint. 15,45 g (83%) 1(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)amino-2-metiltio-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 126-128 °C között bomlik etil-acetátból való átkristályosítás után. Analízis a C_I6H_i2ClF₃N₄O₃S₂ képletre számítva:

C Η N számított 41,34% 2,73% 10,34% talált 41,38% 2,78% 10,61%

Kiindulási anyagok előállítása

A) 19,07 g kálium-hidroxid 300 cm³ abszolút alkoholban levő oldatához 69,96 g 2-amino-4-trifluormetilN-acetil-fenilhidrazint adunk, A reakcióelegybe keverés közben becsepegtetünk 20,5 cm³ szendiszulfidot. A ka60 pott vörös oldatot 5 Órán át forraljuk, forrón csontszénnel

HU 207 051 Β derítjük, szűrjük. A szűrlethez 370 cm³ vizet, majd 70 cm³ ecetsav-víz 1:2 elegyet adunk. Az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. 55,5 g (67%) l-acetamino-5-trifluormetilbenzimidazol-2-tiont nyerünk, mely 294-295 °C-on olvad 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C₁₀H₈F₃N₃OS képletre számítva:

számított talált

C

43,63%

43,52%

H

2,93%

2,95%

N

15,27%

15,40%

B) 27,5 g előbbi módon előállított benzimidazol származék 200 cm³ normál nátrium-hidroxidban levő szuszpenziójához 10 cm³ dimetil-szulfátot adunk. Az eleinte nehezen keverhető szuszpenzió néhány perc alatt átalakul. 30 percen át forró vízfürdőben keverjük. Lehűtés után a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °Con megszárítjuk. 27,2 g (94%) l-acetamino-2-metiltio-5trifluormetil-benzimidazint nyerünk, mely 175-178 °C között olvad benzolból való átkristályosítás után.

Analízis a ChHioF₃N₃OS képletre számítva:

C Η N

45,67% 3,48% 14,52% számított talált

45,36% 3,76%

14,27%

C) 22,2 g előbbi módon előállított benzimidazol származékot 80 cm³ 2 normál sósavval forralunk 6,5 órán át. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 80 cm³ normál nátrium-hidrogén-karbonát oldatba szórjuk, a pezsgés megszűnéséig vízfürdőn melegítjük. Lehűtés után az elkülönülő kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, 80 °C-on megszárítjuk. 16,85 g (88,5%) l-amino-2-metiltio-5-trifluormetil-benzimidazolt nyerünk, mely 170-173 °C-on olvad 50%-os vizes alkoholból való átkristályosítás után.

Analízis a C₉H₈F₃N₃S képletre számítva:

számított talált

C

43,72%

43,65%

H

3,26%

3,17%

N

16,99%

16,64%

31. példa

A 8. példa szerint dolgozunk 11,25 g l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-5-trifluormetil-benzimidazol-2-tionból kiindulva. 10,8 g (93%) l-(4’-klór-3’szulfamoil-benzoil)-amino-2-metiltio-5-trifluormetilbenzimidazolt nyerünk, amely minden tekintetben megegyezik a 29. példa szerint előállítottal.

32. példa

8,2 g l.-(4’-klór-3’-szulfamoiI-benzoil)-amino-2metil-5-karboxi-benzimidazol 50 cm³ metanolban levő szuszpenziójához keverés közben 1,46 cm³ tionil-kloridot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk. A kapott éles oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a szilárd maradékot normál nátrium-hidrogén-karbonát oldattal eldörzsöljük. Az oldatot a szilárd anyagról leöntjük, a maradékot dioxán-víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 6,35 g (75%) l-(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-2-metil-5-metoxikarbonil-benzimidazolt nyerünk, mely 251-252 °C-on bomlik.

Analízis a C|₇H|₅C1N₄O5S képletre számítva:

C Η N Cl S számított 48,28% 3,58% 13,25% 8,39% 7,58% talált 47,98% 3,38% 12,95% 8,12% 7,52%

A példa

44,5 g l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5karboxi-benzimidazol-2-tion monohidrátot kis részletekben 200 cm³ normál nátrium-hidrogén-karbonát oldatba szórunk keverés közben. Az erős pezsgés csökkenése után az elegyet vízfürdőn addig melegítjük, míg éles oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban, vízfürdőn szárazra pároljuk. Hófehér por formájában 44,6 g (99%) l-(4’klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi-benzimidazol-2-tion nátrium sót nyerünk.

Analízis a C|₅H|₀ClN₄O₅S₂Na képletre számítva: számított Na 5,12% talált 5,15%

Az így kapott nátrium só vízben élesen oldódik, az oldat pH-ja 7.

B példa

44,5 g l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5karboxi-benzimidazol-2-tion monohidrátot kis részletekben keverés közben beleszórunk 6,9 g kálium-karbonát 200 cm³ desztillált vízben levő oldatába. Az erős pezsgés csökkenése után az elegyet vízfürdőn addig melegítjük, míg éles oldatot kapunk. Az oldatot vákuumban, vízfürdőn szárazra pároljuk. Hófehér por formájában 46,3 g (99,5%) l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil-amino-5-karboxi-benzimidazol-2-tion kálium sót nyerünk.

Analízis a C|₅H|₀ClN₄O5S₂K képletre számítva: számított K 8,41% talált 8,25%

Az így kapott só vízben élesen oldódik, az oldat pH-ja 7.

Az A) példa szerint eljárva, a megfelelő karbonsav-származékból kiindulva az alábbi nátrium sókat állítjuk elő:

l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoiI)-amino-5-karboxi -2-metiltio-benzimidazol-nátrium só.

Analízis a C|₆H|₂ClN₄O5S₂Na képletre számítva: számított Na 4,97% talált 4,85% l-(4’-klór-3’-szuIfamoil-benzoiI)-amino-5-karboxi2-benzíltio-benzimidazol nátrium só.

Analízis a C₂₂Hi₆ClN₄O5S₂Na képletre számítva: számított Na 4,27% talált 4,40% l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi2-metil-benzimidazol nátrium só.

Analízis a C₁₆H₁₂ClN₄O₅SNa képletre számítva: számított Na 5,34% talált 5,30% l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxibenzimidazol nátrium só.

Analízis a C₁₅H₁₀ClN₄O₅SNa képletre számítva: számított Na 5,39% talált 5,45% l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi2-metilszulfonil-benzimidazoI nátrium só.

HU 207 051 Β

Analízis a C|₆H_]2ClN₄O₇S₂Na képletre számítva: számított Na 4,65% talált 4,50%

A B) példa szerint eljárva, a megfelelő karbonsavszármazékból kiindulva az alábbi kálium sókat állítjuk elő: 1 -/4’ -klór-3 ’ -szulfamoil -benzoil/-am ino-5 -karboxi-2-metil-tio-benzimidazoI kálium só.

Analízis a C|₆H_]2C1N₄O5S₂K képletre számítva; számított K8,16% talált 8,01% l-/4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil/-amino-5-karboxi2-benzil-tio-benzimidazol kálium só.

Analízis a C₂₂H_]6C1N₄O₅S₂K képletre számítva: számított K 7,04% talált 7,11% l-/4’-kIór-3’-szulfamoil-benzoil/-amino-5-karboxi2-metil-benzimidazol kálium só.

Analízis a C₁₆H|₂C1N₄O5SK képletre számítva: számított K 8,75% talált 8,60% l-/4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil/-amino-5-karboxibenzimidazol kálium só.

Analízis a C₁₆H₁₀ClN₄O₅SK képletre számítva: számított K 9,03% talált 8,95% l-(4’-klór-3’-szulfamoil-benzoil)-amino-5-karboxi2-metilszulfonil-benzimidazol kálium só.

Analízis a C_]6H₎₂C1N₄O₇S₂K képletre számítva: számított K 7,65% talált 7,38%

Szalidiuretikus vegyületek hatásának vizsgálata patkányokon.

A screen vizsgálatok LATI CFY törzsből származó hím patkányokon történtek. Az állatok átlagos súlya 240 g volt. Az állatok standard patkánytápot kaptak. A kísérlet előtt 16 órával a táplálék megvonásra került, de a folyadékfelvétel nem volt korlátozott. A diuretikus hatás kimutatására Lipschitznek Kagawa és Kahn által módosított eljárását alkalmaztuk [Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241-9(1962)].

Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

Szalidiuretikus vizsgálat kutyán.

Az 1. példa szerint előállított anyagot kutyán is vizsgáltuk. A vizsgálatokat perineotomizált nőstény kutyákon végeztük. A kutyákat először 2 hétig kezelés nélkül megfigyeltük, majd megműtöttük. A műtétet követő negyedik héttől kezdve az állatok hozzászoktatása céljából hetente átlag 2 alkalommal a hólyagjukat katéterrel kiürítettük, illetve gyomorszondán sóoldattal kezeltük. A kísérlet folyamán a kutyákat standard tápon tartottuk, a vízfogyasztást nem korlátoztuk. A kísérleti napokon a kutyák koplaltak, vizet 20 cm³/kg menynyiségben kaptak. A táplálékkal bevitt nátrium 7,7 mmól/kg, a kálium 6,02 mmól/kg volt.

A kísérlet napján az állatok hólyagját katéterrel kiürítettük, majd lábvénából vérmintát vettünk. Ezután gyomorszondán 10 cm³/kg diuretikus oldatot, illetve a kontrollállatok oldószert kaptak. Az állatokat egyesével anyagcsere ketrecbe helyeztük. 7 és 24 óra múltán a hólyagot katétereztük és az anyagcsere ketrec átmosásával a vizeletet összegyűjtöttük. 24 óra múltán, a katéterezést követően ismét vérmintát vettünk.

A vizeletből az ürített térfogaton kívül, meghatároztuk a Na⁺ és K⁺ tartalmat, a szérumból pedig glukóz és koleszterin meghatározást végeztünk.

A kutyán mért diuretikus dózis és víz, Na- és K-ürítő hatás összefüggését az 1. és 2. ábra tartalmazza. Az 1. ábra az 1. példa szerinti anyag és a furosemid adagolását követő 0-7 órás periódusban mért eredményeket (mivel hypothiazid hatás ebben az időszakban még alacsony), míg a 2. ábra a 0-24 órás vizelet térfogat, Na és K tartalom eredményeit tartalmazza az 1. példa szerinti anyag és hypothiazid esetén (mivel a 7-24 órás periódusban a furosemid hatása már alacsony).

Antihypertensiv hatás vizsgálata patkányban.

A vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálatát Okamoto törzsből származó spontán hypertensiv hím patkányokon végeztük. Az állatokat a vizsgálat megkezdése előtt legalább 1 hétig egyesével tartottuk ketrecben;

vizet és félszintetikus patkánytápot ad libitum kaptak. Minden nap azonos időben minden állaton vérnyomásmérést, illetve gyomorszondázást végeztünk, közben immobilizáltuk az állatokat. Kiszelektáltuk azokat az állatokat, amelyek vérnyomása 170 Hgmm-nél keve25 sebb volt. A naponta meghatározott vérnyomásmértékek alapján az állatokat kísérleti csoportokba osztottuk úgy, hogy az egyes csoportok vérnyomásértékeinek átlaga és szórása közel azonos legyen.

A vizsgálat kezdetén az állatoknak gyomorszondán

0,2cm³/100 g térfogatú vizsgálandó vegyűlet oldatot, illetve 1 cm³/100 g térfogatú furosemid oldatot adtunk. Minden kísérlet alkalmával fiziológiás sóval, illetve oldószerrel kezelt állatcsoportot is vizsgáltunk.

Az állatokat vérnyomásmérés előtt 30 percre 38 °C hőmérsékletű hang- és fényszigetelt kamrába helyeztük. Az állatokat ezután immobilizáltuk. Farkuk tövére, mindig azonos helyre, monométerhez csatlakozó, felfújható gumimandzsettát helyeztünk, melynek anyagát, átmérőjét standardizáltuk. A mérést a Ríva Rocci-elv alapján végeztük. A systolés vérnyomás megállapításához a palpatios módszert alkalmaztuk. A pulzus érzékelését a gumigyűrűre helyezett piezoelektromos kristállyal végeztük. Egy-egy állat vérnyomásmérését az immobilizációt követő 2 perc után kezdtük, minden fél percben megismételtük és általában a 3-5 perc után ismételten többször észlelt értékeket fogadtuk el. Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza.

I. táblázat

Az előállított vegyületek egyszeri orális adagolásának hatása 5 mg/kg dózisban patkányok víz, nátrium és kálium ürítésére 24 óra alatt az egyidejűleg mért kontrollértékek százalékában, valamint az ürített

Na/K hányadosra

Példa szerinti anyag	víz	Na	K	Na/K
kontroll	100	100	100	3,0
1. '	148 '	152	122	4,6
7.	129	'133	110	3,7.
9.	99	105	95	3,4

HU 207 051 B

Példa szerinti anyag	VÍZ	Na	K	Na/K
16.	111	117	109	3,3
19.	117	121	120	3,1
22.	107	99	103	3,7
23.	98	105	102	4,0
24.	108	104	104	3,9
26.	107	108	106	4,0

Példa szerinti anyag	VÍZ	Na	K	Na/K
27.	95	94	85	4,3
29.	97	101	105	2,9
30.	114	106	108	3,0
32.	117	121	115	3,2
Hypothiazid	124	129	114	3,5
Furosemid	107	106	105	2,7

1. példa szerinti anyag és Furosemid egyszeri orális adagolásának hatása a systolés vérnyomásra SHR-patkányban

Anyagdózis	Kezelés előtt Hgmm	Vémyomáscsökkenés kezelés után
6 órával	12 órával	24 órával
Hgmm	%	Hgmm	%	Hgmm	%
oldószer	195
Furosemid 100 mg/kg	201	51	25,3	39	19,4	3	1,5
1. példa szerinti anyag mg/kg	216	31	14,3	45	20,1	30	13,8

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazol származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - ahol

   R jelentése hidrogénatom, trifluormetil-, karboxil-, Ιό szénatomos alkoxikarbonil-, ciano-, benzoil-, szulfamoil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, benzil-tio-, fenil-, hidroxil- vagy tiol-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely (II) általános képletű 1-amino-benzimidazol származékot - ahol R és R* jelentése a fenti valamely (III) általános képletű karbonsav-származékkal - ahol

   R² jelentése a fenti

   R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy együttesen =CHN(CH₃)₂ képletű csoport

   X jelentése klóratom, reagáltatunk és a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

   b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (le) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R és R² jelentése a fenti valamely (IVb) általános képletű 2-aminofenilhidrazin származékot - ahol R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - széndiszulfiddal, kálium-etilxantáttal vagy tiofoszgénnel reagáltatunk és az (Ib) általános képletű vegyületek esetében - ahol R, R' és R² jelentése a fenti - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R és R² jelentése a fenti, és R¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil vagy fenilcsoport 30 valamely (IVa) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot - ahol R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti R⁵ jelentése hidrogénatom - hangyasavval vagy ecetsavval reagáltatunk és az (la) általános képletű

   35 vegyületek esetében - ahol R, R¹ és R² jelentése az előbbi - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

   d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Id) általános képletű vegyületek

   40 előállítására - ahol R és R² jelentése a fenti valamely (IVb) általános képletű 2-amino-fenilhidrazin származékot - ahol R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - valamely (VII) általános képletű N,N’dikarbalkoxi-S-metil-izotiokarbamid származékkal

   45 - ahol R⁷ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport reagáltatjuk és az (If) általános képletű vegyületek esetében - ahol R és R² jelentése a fenti - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk, vagy

   50 e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R és R² jelentése a fenti R⁶ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy benzil-csoport - valamely (Ib)

   55 vagy (le) általános képletű vegyületet - ahol R, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti - valamely alkilező szerrel reagáltatunk és az (Ih) általános képletű vegyületek esetén - ahol R, R² és R⁶ jelentése a fenti - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos kö60 zegben lehasítjuk, vagy

   HU 207 051 B

   f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (lg) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R, R² és R⁶ jelentése az előbbi valamely (Ic) vagy (111) általános képletű vegyületet - ahol R, R², R³, R⁴ és R⁶ jelentése az előbbi valamely oxidálószerrel reagáltatunk és az (Ij) általános képletű vegyületek esetén - ahol R, R² és R⁶ jelentése az előbbi - a dimetilamino-metilidén védőcsoportot lúgos közegben lehasítjuk és kívánt esetben valamely a>—f) eljárás szerint kapott (I) 10 általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igény5 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - nem toxikus, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverjük, és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.