CN1037336A - 新型4-氯-3-氨磺酰苯甲酰肼-制备方法，含此化合物的药物组分及其医疗用途 - Google Patents

新型4-氯-3-氨磺酰苯甲酰肼-制备方法，含此化合物的药物组分及其医疗用途 Download PDF

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拉斯兹·哈辛
吉奥吉·西蒙
桑多尔·弗艾
维拉·格根利
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Abstract

本发明涉及一种新型的通式为(I)的化合物及 其可作药用的盐类，其中R是氢原子或三氟甲基、羧 基、C2-5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或 C1-4烷基磺酰基，R1为氢原子或直链或支链C1-4烷 基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰 基、苯基、羟基或巯基，R2为氢或氯原子。按本发明 制备的化合物具有利尿和排盐利尿功效，有着有利的 Na/K比。

Description

本发明涉及通式为（Ⅰ）的新型苯并咪唑衍生物及其可作药用的盐类和含有这些化合物的药物组合物：
Figure 881089966_IMG19
其中，R为氢原子或三氟甲基、羧基、C2～C5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C1～C4烷基磺酰基;
R1为氢原子或直链或支链C1～C4烷基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰基、苯基、羟基或硫基;及
R2为氢或氯原子。
通式为（Ⅰ）的化合物具有利尿和排盐利尿的功效。
早些时候已叙述过，苯环上含有游离羧基（DE-OS    NOS.1，122，541和2，247，828）、羧酸酰胺基（DE-OS    NO.1，158，927）或羧酸酰肼基（HU-PS    NOS.150，352和152，300）的氯苯氨磺酰型化合物的利尿性。因此，从第一类基团得到的呋喃苯胺酸/DE-PS    NO.1，122，541;和K.Sturm等;Chem.Ber.99，328（1966）/，从第二类基团得到的Diapamide/L.T.Blouin等;J.New    Drugs    3，302（1963）/和从第三类基团得到的Clopamide/E.Jucker等;Arznein.-Forsch.13.269（1963）/已成为众所周知的药品。
本发明化合物的化学结构大大不同于上面提到的已知的利尿性化合物。
具有利尿作用的苯并咪唑型衍生物已在US-PS    NO.4，420，487中作了叙述。但这些化合物并不含苯甲酸酰肼部分，其结构大大不同于本发明的化合物。
本发明的化合物在大鼠上按5mg/Kg口服剂量用法与二氢氯噻嗪类（dihydrochlorothiazide）和呋喃苯胺酸作了比较。按照例1制得的化合物已证明在排尿体积及离子多尿（症）方面疗效尤为明显，并有很好的Na/K指数。
除了其优异的功效外，特别好的一点是，本发明化合物的医疗安全性好于“高上限”物质，这是因为利尿和排盐尿的开始和过程并不迅速和激烈。其效力在服用后持续24小时。
与参照药品相比，例1所述的这种化合物的另一优点是甚至在高剂量（30mg/Kg）的情况下也不会导致葡萄糖允许剂量的任何下降，对尿酸浓度或血清的胆固醇含量没有大的影响。
本发明化合物的急性毒性明显低于比较所用的参照药，而且其治疗安全指数很好。
本发明化合物的抗高血压性在自然血压（SH）的雄鼠上以5mg/Kg的剂量作了试验。服用后12小时例1化合物使血压降低21.1%。呋喃苯胺酸用作参照药，则需100mg/Kg的剂量才能产生相似的血压下降幅度。
供人类口服，可以使用含1至200mg有效成分和常用载体及赋形剂一起制成的片剂，胶囊或糖衣丸粒;静脉注射可以使用以水溶性盐（诸如碱金属盐，例如钠盐）形式存在的含有效成分的可注射液剂。
本发明另一方面也提供了制备通式为（Ⅰ）的新化合物及其可作药用盐类的方法，其中：
R为氢原子或三氟甲基、羧基、C2～C5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C1～C4烷基磺酰基;
R1为氢原子或直链或支链C1～C4烷基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基磺酰基、苄蚧④谢酋；⒈交Ⅳ腔蛄蚧?及
R2为氢或氯原子，
这种化合物的制备方法包括：
a）将通式为（Ⅱ）的1-氨基苯并咪唑衍生物：
（这里R和R1与上面的定义相同），与通式为（Ⅲ）的羧酸衍生物反应，
Figure 881089966_IMG21
式中，X为氯原子或羟基、-OCH2CN、甲氧基、乙氧基、-OCOOCH3或-OCOOC2H5基;
R2与前面相同;
R3和R4为氢，或一起生成＝CHN（CH3）2基;
当得到通式为（Ⅰa）的化合物时
（其中，R、R1和R2与前面相同），于碱性介质中移去保护基团;或
b）将通式为（Ⅳb）的2-氨基苯肼衍生物
Figure 881089966_IMG23
（其中，R、R2、R3和R4与前面相同），与二硫化碳、乙基黄原酸钾或二氯硫化碳反应，此外，当得到通式为Ⅰb的化合物时，
（其中，R、R1和R2与前面相同），在碱性介质中除去保护基团，得到通式为Ⅰe的化合物
（其中，R和R2与前面相同），它是较通式Ⅰ化合物更局限的一类化合物;或
c）将通式为（Ⅳa）的2-氨基苯肼衍生物
Figure 881089966_IMG26
（其中，R、R2、R3和R4与前面相同;R5为氢原子或乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、三甲基乙酰基或苯甲酰基），与甲酸或乙酸反应，此外，当通式为（Ⅰa）的化合物得到时，在碱性介质中除去保护基团，得到通式（Ⅰ）的化合物，其中：
R和R2与前面相同;R1为氢或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或苯基;或
d）将通式为（Ⅳb）的2-氨基苯肼衍生物（其中，R、R2、R3和R4与前面相同），与通式为（Ⅶ）的N，N′-二羰基烷氧基-S-甲基异硫脲衍生物反应
Figure 881089966_IMG27
（这里R7为C1～C4烷基），此外当得到通式为（Ⅰf）的化合物时，
（其中R和R2与前面相同），在碱性介质中除去保护基团，得到通式为（Ⅰd）的化合物：
（其中R和R2与前面相同），它是较通式Ⅰ化合物更局限的一类化合物;或
e）将通式为（Ⅰb）或（Ⅰe）的化合物（其中，R、R2、R3和R4与前面相同），与烷基化剂反应，此外当通式为（Ⅰh）的化合物得到时，
Figure 881089966_IMG30
（其中R和R2与前面相同;R6表示直链或支链C1～C4烷基或苄基），在碱性介质中除去保护基团，制得通式为（Ⅰc）的化合物：
Figure 881089966_IMG31
（其中，R、R2和R6与前面相同），它代表较通式Ⅰ化合物更局限的一类化合物;或
f）将通式为（Ⅰc）或（Ⅰh）的2-苯并咪唑基硫醚衍生物（其中，R、R2、R3、R4和R6与前面相同），与氧化剂反应，此外当通式为（Ⅰj）的化合物得到时，
（其中，R、R2和R6与前面相同），在碱性介质中除去保护基团，得到通式为（Ⅰg）的化合物：
（其中，R、R2和R6与前面相同），它代表较通式Ⅰ化合物更局限的一类化合物;
如果需要的话，可将使用以上a）到f）的任何一种方法制得的通式为（Ⅰ）的化合物，转化为其医药上可采用的盐。
通式（Ⅰd）和（Ⅰe）的化合物可分别如下所示，以互变异构体的形式表示之：
Figure 881089966_IMG34
Figure 881089966_IMG35
在本发明的方法a）中，通式为（Ⅱ）的1-氨基苯并咪唑衍生物与通式为Ⅲ的羧酸衍生物反应，得到通式为（Ⅰ）的化合物，其反应如反应流程A所示。
反应流程    A）：
Figure 881089966_IMG37
在该反应中，使用游离羧酸或其活性衍生物来进行酰化作用，例如酰卤或酸的低级烷基酯或活性酯，或混合酸酐。最适当的烷基酯是甲基酯和乙基酯，而氰甲基酯可用作活性酯。所用反应物的量为等摩尔，并加三乙胺或酰氨基钠到反应混合物中。
在某些情况，替代氨磺酰基是适宜的。为此，与甲酰胺缩醛一起缩合是很有用的，可得到氨基亚甲基磺酰胺，如反应流程    B）所示。
反应流程    B）：
Figure 881089966_IMG38
当按照反应流程A，用酰氯酰基化时，反应B特别有用，这是因为这些“被保护”的酰氯比含游离氨磺酰基的更为稳定。与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的反应可在40°～80℃的温度于二甲基甲酰胺中进行。通式为（Ⅵ）的化合物可按以下的方法最恰当地制得，即二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛在反应混合物中原地制备，立即得到通式为Ⅵ，含有“被保护”的氨磺酰基的酸。它又可与亚硫酰氯反应高收率地得到通式为（Ⅲa）的酰基氯。
用酰基氯或混合酸酐酰化是在极性溶剂（诸如四氢呋喃、二噁烷、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲脲等）中进行的。此反应的温度可在-20℃和所用溶剂的沸点之间的范围内变化。当反应在非碱性溶剂中进行时，可加入有机碱（例如三乙胺或二甲苯胺）作为酸结合剂。
当酰基化使用通式（Ⅲ）的酰基氯进行时，反应可在水和与水可混溶的一种有机溶剂的混合物中，于碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐作为酸结合剂存在下进行。
这种与水可混溶的有机溶剂可以是质子或非质子有机溶剂。醚型溶剂（例如二噁烷、四氢呋喃）、酮（例如丙酮）或酰胺（例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）可用作为非质子溶剂。质子性溶剂可以采用低级脂族醇（例如甲醇、乙醇、丙醇），这些醇与水完全互溶。
作为碱金属碳酸盐可以采用碳酸钠或碳酸钾;作为碱土金属碳酸盐可以采用碳酸镁或碳酸钙;作为碱金属的碳酸氢盐可以采用碳酸氢钠或碳酸氢钾。
反应流程    C）：
根据该方法一个具体实例，通式为（Ⅳb）的化合物在10℃到150℃之间温度下（最好在30℃到100℃之间），在水中或有机溶剂中存在碱的情况下，与二硫化碳反应。
用作为有机溶剂的可以是醇，如甲醇、乙醇或丙醇等。叔胺（如三乙胺或吡啶），较好是碱金属的氢氧化物（最好是氢氧化钾）可用作碱。
根据方法b）的一个具体实例，通式为（Ⅳb）的化合物与碱金属乙基黄原酸盐;最好为乙基黄原酸钾，一起，在20°到150℃的温度范围内，最好在50°和100℃之间，于水或有机溶剂中进行反应。
醇（诸如甲醇、乙醇或丙醇）是适宜的有机溶剂，虽然叔胺（如三乙胺或吡啶）也可用作溶剂。
根据方法b）的另一个实例，通式为（Ⅳb）的化合物在水或有机溶剂中存在碱的情况下，在0°和120℃之间的温度下，最好在20°和100℃之间，与二氯硫化碳反应。
这个反应可以采用对反应物呈惰性的有机溶剂。适宜的溶剂是醚，诸如二噁烷或四氢呋喃。叔胺（例如三乙胺或吡啶），最好为碱金属的氢氧化物（诸如氢氧化钠或氢氧化钾），可用作碱。
为要从通式为（Ⅰb）的化合物除去保护基团，可在方法a）规定的条件下采用碱水解的方法。
在本发明的方法c）中，将通式为（Ⅳa）的2-氨基苯肼衍生物与甲酸或乙酸一起加热，得到通式（Ⅰ）的化合物，如反应流程    D）所示。
反应流程    D）
Figure 881089966_IMG40
Figure 881089966_IMG41
在这个反应中，甲酸或乙酸还分别作为溶剂。此反应在50℃和所用酸的沸点之间的温度范围内，最好在80℃和100℃之间，进行。当R3和R4不是氢时，保护性基团可在前面方法a）规定的条件下通过碱性水解除去。
在本发明的方法d）中，通式为（Ⅳb）的2-氨基苯肼衍生物，通过使用等摩尔量的N，N′-二羰基烷氧基-S-甲基异硫脲而转化为通式为（Ⅰd）的苯并咪唑衍生物，如反应流程    E）所示。
反应流程    E）：
Figure 881089966_IMG42
这个反应于极性有机溶剂中，在50℃和所用有机溶剂的沸点之间的温度范围内进行。适宜的溶剂有吡啶、乙二醇或二甲亚砜;最好用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
在通式为（Ⅰf）的化合物的情况下，保护性基团可在前面方法a）规定的条件下经碱性水解而除去。
在本发明的方法e）中，通式为（Ⅰb）或（Ⅰe）的物质采用已知的手段与烷基化剂反应，得到通式为（Ⅰc）的化合物，如反应流程    F）所示。
Figure 881089966_IMG45
适宜的烷基化剂是烷基硫酸酯、烷基卤或烷基对甲苯磺酸酯的水溶液或有机溶剂溶液。烷基硫酸酯主要采用硫酸甲酯或硫酸乙酯;烷基卤主要使用甲基、乙基、丙基、丁基或苄基的氯化物、溴化物或碘化物;烷基对甲苯磺酸酯主要用甲基、乙基、丙基和苄基酯。低级醇，如甲醇或乙醇可用作有机溶剂。
此反应在碱的存在下进行。碱金属的氢氧化物（最好为氢氧化钠或氢氧化钾），以及碱金属的醇盐（最好为甲醇钠或乙醇钠）可考虑作为碱使用。
按照该反应的一个优选的实施例，通式为（Ⅰb）的化合物溶于等当量的氢氧化钠水溶液中或等当量的乙醇钠的乙醇溶液中，并将烷基化剂加入以上溶液中。
烷基化在20℃和所用溶剂沸点之间的温度范围内进行。
在前面方法a）规定的条件下采用碱性水解的方法可从通式为（Ⅰh）的化合物中除去保护基团。
在本发明的方法f）中，通式为（Ⅰc）或（Ⅰh）的2-苯并咪唑硫醚衍生物用已知的手段被氧化为通式（Ⅰg）的化合物，如反应流程    G）所示。
反应流程    G）：
Figure 881089966_IMG46
为此，可用过氧化氢或过氧乙酸作氧化剂。反应可在水中或有机溶剂中，或水与有机溶剂的混合物中进行。甲酸或乙酸适于用作有机溶剂。反应可在20℃和120℃之间的温度下进行，最好在60℃和100℃之间。
在前面方法a）规定的条件下碱性水解，可用于从通式为（Ⅰj）的化合物中除去保护基团。
含有羧基作为R基团的通式为（Ⅰ）的化合物特别适用于治疗，这是因为这些物质能生成稳定的碱金属盐，这些碱金属盐在中性pH值下易溶于水。在这些物质中，主要用钠盐和钾盐，但特殊情况下也可考虑用钙盐和镁盐。
在大鼠和狗身上作的试验表明，本发明所制得的化合物在服用后1到2小时出现优异的排盐利尿活性，在第3小时和第5小时之间达到最大值，并持续24小时，因此可确保长时间适度的多尿。新化合物的突出优点表现在其较好的钠/钾指数，和对血清胆固醇含量无影响。此项发明的化合物特别适用于静脉注射。
供人体治疗静脉注射，可采用含有0.1到100mg本发明化合物的碱金属盐的有效成分的水溶液注射剂。
对于口服可考虑服用含1至300mg的有效成分与医药载体和/或其他赋形剂一起做成的片剂胶囊或糖衣丸粒。
通过下列非限定的实例详细说明本发明
实例1
把105ml二硫化碳加到含100g2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-氨酰磺基苯甲酰基）苯肼的400ml甲醇的悬浮液中，然后在搅拌和用冷水冷却之下将溶于190ml无水乙醇中的氢氧化钾滴加到20℃以下的反应混合物中，加完后让混合物在搅拌下回流2小时，然后让透明的褐色溶液静置过夜。第二天将145ml醋酸加到溶液里，搅拌1小时，然后蒸发到它的一半体积。把它倾入搅拌着的1500ml水中。滤出米色沉淀物，经水洗并干燥。粗产物溶于沸腾的二甲基甲酰胺和水（1∶1）的混合液中，通过活性炭将热溶液澄清并趁热过滤。冷却后抽滤出结晶的米色沉淀物，并用水洗、在减压下100℃干燥得到75g（68%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，m.p为242-245℃（伴随分解）。从二甲基甲酰胺和水（1∶2）的混合液中重结晶后，它的熔点在258～261℃（伴随分解）。
对C16H13ClN4O5S2分析（%）：
计算：C43.59、H2.97、N12.71、Cl8.04、S14.55
测得：C43.80、H2.78、N12.57、Cl8.62、S14.60。
将上述所得的48.4g酯与330ml2N的氢氧化钠溶液在50℃搅拌4小时，透明的黄色溶液冷却后用2N的盐酸进行酸化成pH3到4。抽滤出沉淀物，用水洗并在80℃干燥。所得的粗产物于二甲基甲酰胺和水（1∶1）的混合液，通过活性炭澄清重结晶。于是得到含1分子二甲基甲酰胺的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮，呈雪白小晶体形态。
含有二甲基甲酰胺的这种产物与430ml蒸馏水煮沸30分钟，冷却后抽滤出白色结晶，经水洗，减压下80℃干燥后得到37.4g（76.5%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮-水合物，呈雪白色结晶m.p：320-322℃。
对C15H11ClN4O5S2·H2O分析（%）：
计算：C40.50、H2.94、N12.59、Cl7.97、S14.41
测得：C40.22、H2.80、N12.20、Cl7.70、S14.65。
原料的制备
A）把80ml水含肼倾倒入搅拌下含172.5g4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯的1600ml无水乙醇的悬浮液中，然后让反应混合物搅拌回流45分钟。原料溶解后，产物开始沉淀。冷却后，抽滤出产物，经无水乙醇和水相继洗涤到无氯离子，则得到4-甲氧羰基-2-硝基苯肼143.6g（85%），呈黄色结晶，m.p为169-171℃。
对C8H9N3O4分析（%）：
计算：C45.49、H4.29、N19.89
测得：C45.58、H4.31、N20.33。
B）把127g4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯（如J.Med.Chem.11，970（1968）所述方法制备）溶于500ml二噁烷的溶液在搅拌下加到含从上述A）得到的105g苯肼衍生物在1l二噁烷中的悬浮液中，然后加入26.5g无水碳酸钠，再在一个热水浴中的回流冷凝器中搅拌5小时。冷却后过滤，滤液在减压下蒸发得到一种胶状残留物，将它与1500ml水一起搅拌直到它变成粉状，然后抽滤，经水洗、80℃干烯后得到203g（94.7%）的4-甲氧羰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）-苯肼，呈黄色粉末，M.p为144-147℃。
对C15H13ClN4O7S分析（%）：
计算：C42.01、H3.05、N13.07、Cl8.27、S7.48
测得：C41.71、H3.38、N13.06、Cl8.01、S7.86。
C）在70℃下将10g阮内镍催化剂加到含50g从上述B）得到的硝基化合物的500ml甲氧基乙醇（乙二醇-甲基醚）的溶液中，然后在一台振动装置中70℃、10atm压力下让混合物进行氢化。氢停止吸收后，让反应混合物冷却并过滤掉催化剂，滤液在减压条件下蒸发，胶状残余物与500ml水一起搅拌到它解聚成可过滤的粉末。抽滤所得产物，经水洗并在80℃下干燥后为51g（91%）的2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，呈米色粉末，M.p为214-215℃（伴随分解）。
对C15H15ClN4O5S分析（%）：
计算：C45.17、H3.79、N14.05、Cl8.89、S8.04;
测得：C45.72、H3.71、N13.75、Cl9.29、S7.94。
实例2
把42ml二硫化碳倾倒入含38.5g2-氨基-4-羧基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼的160ml甲醇的悬浮液中，然后在搅拌下把溶于105ml无水乙醇中的20.72g氢氧化钾滴加入上述混合物中。把所得的溶液煮沸1小时，冷却后用2N盐酸调节溶液的pH在4到5之间。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得31.8g（75%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮，呈米色粉状，M.p为290-295℃（伴随分解，经如实例1所述方法纯化后，证明该产物与实例1一致。
原料的制备
A）将25.7g4-甲氧羰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼与120ml2N的氢氧化钠溶液在50℃搅拌4小时。冷却后，经加2N的盐酸使暗紫色溶液的pH值调节到5。滤出黄色沉淀物，经水洗并于80℃干燥后得23g（92.5%）的4-羧基-2-硝基-N-（4′-氯-3′氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，呈黄色粉末，m.p为273-275℃（伴随分解）。
对C14H11ClN4O7S分析（%）
计算：C40.53、H2.67、N13.50、Cl8.50、S7.70
测得：C40.23、H2.88、N13.76、Cl8.54、S7.66。
B）把4g10%的钯碳催化剂加到含41.4g硝基化合物（由上述实例2A制备的）的500ml96%乙醇的悬浮液中，然后在搅拌下将反应混合物加热到60至70℃，并加入150ml的30%次磷酸钠水溶液，应控制滴加速度不让产生剧烈起泡。冷却后过滤，将滤饼与70ml的2N氢氧化钠溶液一起搅拌。滤掉催化剂，用2N盐酸将滤液的pH调成5。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥得32g（83%）的2-氨基-4-羧基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，m.p为240-244℃（伴随分解）。
从二甲基甲酰胺与水（1∶2）混合液中重结晶后，该产物在245-246℃熔融（伴随分解）。
对C14H13ClN4O5S分析（%）：
计算：C43.70、H3.40、N14.56、Cl9.21、S8.33
测得：C43.83、H3.40、N14.21、Cl8.94、S8.10。
实例3
将含8g2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼和3.2g乙基黄原酸钾混合物在30ml吡啶中回流30分钟，然后在减压下蒸发掉吡啶。将残余物溶于40ml冰醋酸中后，把该溶液倾倒入160ml水中。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到8.2g（93%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，呈粉红色粉末，经二甲基甲酰胺与水（1∶2）混合液重结晶后，M.p为258-261℃（伴随分解）。
实例4
在搅拌和用冷水冷却情况下，把0.85ml的二氯硫化碳滴加到22ml的1N氢氧化钠溶液中，该溶液含4g的2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲；┍诫隆８没旌衔镌谑椅孪陆涟?小时，然后回流30分钟。冷却后加入1N的碳酸氢钠溶液使混合物的pH调成为7，再搅拌30分钟，然后用醋酸调节pH为5。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到4.35（98.5%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，呈米色粉末，经二甲基甲酰胺与水（1∶2）混合液重结晶后，M.p为258-261℃（伴随分解）。
实例5
在搅拌下，将2.54g的4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯一点点加到含2.2g1-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮的8ml二甲基甲酰胺和1.4ml三乙基胺组成的溶液中，将反应混合物静置过夜，然后用醋酸调节混合液的pH为5，再用100ml水将其稀释。将分离得的胶状物慢慢解聚成粉末，将粉末抽滤出来，用水洗并于80℃下干燥。得到的粗产物与10ml冰醋酸一起煮沸30分钟，然后倾入50ml水中。将分离出的胶状物通过搅拌解聚成粉末。滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到2.4g（54.5%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，呈米色粉末，经二甲基甲酰胺与水（1∶2）混合液重结晶后的M.p为258-261℃（伴随分解）。
原料的制备
A）将105.6g的4-甲氧羰基-2-硝基苯肼与1l的冰醋酸煮沸1小时后，在减压下让清彻的橙红色溶液蒸发。残留物与1500ml水一起搅拌，抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到123g（97%）的4-甲氧羰基-2-硝基-N-乙酰苯肼，呈黄色粉末似的晶体。M.p为182-185℃，经乙醇水溶液中重结晶后在190-192℃熔融。
对C10H11N3O5分析（%）：
计算：C47.43、H4.38、N16.59
测得：C47.55、H4.73、N16.58
B）将107.7g苯甲酸衍生物（上述实例5A中制备的）与425ml的1N氢氧化钠溶液一起回流10分钟，然后过滤得到一种清彻的暗红色溶液，加醋酸将其pH调成3到4。抽滤出结晶的沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得98g（96.4%）的4-羧基-2-硝基-N-乙酰苯肼，呈黄色结晶体，M.p.为262-263℃。经50%乙醇水溶液重结晶后熔点上升到272-274℃（伴随分解）。
C）116.3g的硝基化合物（上述实例5B中制备的）在490ml的1N碳酸氢钠溶液中的溶液经过滤得到一种清彻溶液，然后在10g的10%钯碳催化剂存在下进行氢化，至直氢吸收停止。过滤掉催化剂，滤液用5N盐酸酸化成pH为4。抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得80.9g（79.6%）的2-氨基-4-羧基-N-乙酰苯肼，呈米色结晶体，M.p为145-150℃（伴随分解）。经无水乙醇重结晶后M.p上升到156-158℃（伴随分解）。
对C9H11N3O3分析（%）：
计算：C51.67、H5.30、N20.09
测得：C51.31、H5.49、N19.79。
D）把62.75g的胺化合物（上述实例5C制备的）溶于含36g氢氧化钾的450ml无水乙醇溶液里，然后加入20.5ml二硫化碳，在搅拌下将混合液回流5小时。产生黄色结晶体沉淀。把250ml热水加到混合液中，用活性炭将所得溶液澄清并过滤，在减压下从滤液中蒸馏出约200ml乙醇，往留下的溶液里加入65ml醋酸，抽滤出黄色结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到46g（61%）的1-乙酰氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮，呈白色结晶体，经50%乙醇水溶液重结晶后的M.p.为334-338℃。
对C10H9N3O3S分析：
计算：C48.00、H3.61、N16.72、S12.76
测得：C48.70、H3.50、N16.70、S12.74
E）在搅拌下将25.1g的苯并咪唑衍生物（上述实例5D制备的）与100ml的2N盐酸回流6小时。冷却后，抽滤出结晶体，经水洗并于80℃下干燥后得到20.5g（98%）的1-氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮，呈米色结晶体，M.p为301-304℃（伴随分解）。
对C8H7NO2S分析（%）：
计算：C45.92、H3.37、N20.08、S15.30
测得：C45.40、H3.34、N19.92、S15.70
F）含20.5g羧酸（上述实例5E制备的）的250ml甲醇悬浮液中通入气体氯化氢进行饱和，然后在缓慢通入气体氯化氢情况下搅拌回流30分钟。冷却后抽滤出结晶体，并趁湿在强烈搅拌下将晶体加到80ml的1N碳酸氢钠溶液中。搅拌30分钟后，抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥，于是得到19.9g（91%）1-（氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，呈乳白色晶体，经二甲基甲酰胺和水（2∶1）混合液重结晶后的M.p为23.9℃（伴随分解）。
对C9H9N3O2S分析（%）
计算：C48.42、H4.26、N18.82、S14.36
测得：C48.16、H3.94、N18.50、S14.61
实例6
将溶于200ml水中的12.7g无水碳酸钠加到含44.6g1-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮为400ml二噁烷的悬浮液里，再在搅拌和用冷水冷却到15℃和20℃之间的温度下往上述混合液中滴加入含68g4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰氯化物的400ml二噁烷，全部滴加完后，将反应混合物在20℃下搅拌2小时，然后过滤得到一种透明的溶液。滤液用2l水进行稀释，抽滤出结晶的沉淀物，经水洗并于80℃下干燥。将所得的粗产物（84.5g）溶于355ml沸腾的冰醋酸里，在剧烈搅拌下用1l水趁热稀释。冷却后抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得74.4g（75.5%）的1-〔4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰苯甲酰基〕氨基-4-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮，呈白色粉末，M.p为238-239℃（伴随分解）
对C19H18ClN5O5S2分析（%）
计算：C45.91、H3.85、N14.10、Cl7.13、S12.90
测得：C45.45、H3.59、N13.95、Cl7.10    S13.16。
将上述制取的86.9g化合物与500ml的2N氢氧化钠溶液在50℃下搅拌8小时，然后用活性炭澄清溶液、再过滤并在强烈搅拌和冷却下加2N的盐酸将滤液的pH调节成6。加入100ml乙醇后抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得60.8g（81.4%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-1-羧基苯并咪唑-2-硫酮，M.p为285-290℃（伴随分解）。经如实例1所述方法纯化后，证明两种物质是完全一致的。
实例7
将3.66gN，N′-二（甲氧羰基）-S-甲基异硫脲加到2.06g的2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼的10ml二甲基甲酰胺的溶液中后，将所得溶液煮沸3小时，然后进行减压蒸发。将残留物溶于10ml热的冰醋酸中，用活性炭澄清并过滤，再将滤液倾入100ml水中，抽滤分离出的结晶，水洗并于80℃下干燥，得到3.7g（87%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑酮，m.p：210-216℃（伴随分解）。
将上面得到的3.7g苯并咪唑酮衍生物于60℃下和37ml2N氢氧化钠一起搅拌5小时，用活性炭澄清并过滤，滤液用2N盐酸酸化，抽滤出结晶沉淀物，水洗并于80℃干燥，得到2.6g（72%）1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）-氨基-5-羧基苯并咪唑酮，是米色结晶固体，用50%乙醇水溶液重结晶后的mp为339℃。
对C15H11ClN4O6S的分析（%）
计算：C43.85;H2.70;N13.64;S7.80;
测得：C43.57;H2.86;N13.58;S7.42
实例8
把11g的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮溶于一种由0.58g金属钠和100ml甲醇制取的溶液里。加入1.56ml的碘甲烷后，让溶液回流3小时，然后蒸发掉甲醇，残余物用水研制，抽滤出粉末状结晶体，经水洗并于80℃下干燥后得10.8g（95%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲硫基苯并咪唑，M.p为186-188℃（伴随分解）。
对C17H15ClN4O5S2分析（%）
计算：C44.88、H3.32、N12.32、Cl7.79、S14.10
测得：C44.75、H3.68、N12.50、Cl7.60、S13.91。
实例9
将10g按实例8制备的酯化合物用50ml的2N氢氧化钠溶液如实例1所述方法进行水解。于是得到9g（94%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基-2-甲硫基苯并咪唑。经50%乙醇溶液重结晶后成为一种含1.5分子结晶水的物质，M.p为214-222℃（伴随分解）。
对C16H13ClN4O5S2·1.5H2O分析（%）
计算：C41.06、H3.44、N11.97、Cl7.57、S13.07
测得：C41.00、H3.35、N11.71、Cl7.11    S13.15。
实例10
将6.6g的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑-2-硫酮溶于一种由0.35g金属钠和60ml甲醇制成的溶液里，加入2ml苄基氯后，让反应混合液在搅拌下回流16小时，然后在减压下蒸发。残留部分用水研制，过滤出固体产物干燥后进入柱色谱。用硅胶作吸附剂，苯和丙酮（2∶1）混合液为洗脱剂。于是得到5.37g（67.8%）的2-苄硫基-1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰苯并咪唑，呈白色粉末，M.P.为111～118℃（伴随分解）。用氯仿/醋酸/甲醇为展开系统经薄层色谱（TLC）分析该产物Rf为0.90。
对C23H19ClN4O5S2分析（%）
计算：C52.02    H3.61    N10.55    Cl6.68    S12.08
测得：C52.32    H4.00    N9.90    Cl6.00    S12.00
实例11
将含5.3g的2-苄硫基-1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑的30ml的2N氢氧化钠悬浮液在50℃下搅拌4小时。其间使大部分原料溶解。过滤掉部分不溶物质后，滤液中加30ml的2N盐酸进行中和。抽滤出白色沉淀物，经水洗并干燥后得到4.9g（94.8%）的2-苄硫基-1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰）氨基-5-羧基苯并咪唑，M.P.为190～196℃（伴随分解）。
对C23H19ClN4O5S2分析（%）
计算：C51.10    H3.31    N10.84    Cl6.86    S12.40
测得：C49.23    H3.77    N11.00    Cl6.84    S11.40
实例12
将3.85ml的35%过氧化氢溶液在20℃下滴加到含9g的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲硫基-5-甲氧基羧基苯并咪唑的20ml冰醋酸的悬浮液里。然后将反应混合液在热水浴中搅拌90分钟。冷却后，抽滤出固体产物，经水洗并干燥后得6.4g（65.7%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基磺酰基苯并咪唑，呈白色粉末，经二甲基甲酰胺和水（1∶1）混合液中重结晶后的M.P.为254～255℃（伴随分解）。
对C17H15ClN4O4S2治觯?）
计算：C41.93    H3.10    N11.50    Cl7.28    S13.17
测得：C42.01    H3.15    N11.34    Cl7.35    S13.01
实例13
将含5.4g的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基磺酰基苯并咪唑的30ml/2N氢氧化钠的悬浮液在50℃下搅拌4小时，得到一种十分透明的溶液，将它用活性炭澄清并过滤、滤液用2N的盐酸酸化成PH为2、抽滤出白色沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到4.43g（85.7%）的5-羧基-1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基磺酰基苯并咪唑，呈白色粉末，M.P.为222～225℃（伴随分解），经二甲基甲酰胺和水（3∶2）混合液重结晶后M.P.没有变。
对C16H23ClN4O7S2分析（%）
计算：C40.64    H2.77    N11.85    Cl7.50    S13.56
测得：C40.07    H3.01    N12.02    Cl7.65    S13.29
实例14
将17.25g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰氯加到含11.45g    1-氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑的25ml吡啶的悬浮液里，然后将反应混合液加热到约60到70℃，得到一种黄色溶液。将该深黄色溶液静止过夜，然后加入200ml水。分离得的黄色胶体经搅拌几分钟后解聚成褐色粉末。抽滤出产物，经水洗并干燥后得到23.9g（90%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑，M.P.为240～245℃（伴随分解），经硝基甲烷中重结晶后，该物质在260～263℃熔融（伴随分解）。
对C20H20ClN5O5S分析（%）
计算：C50.26    H4.22    N14.65    Cl7.42    S6.71
测得：C49.85    H4.31    N15.12    Cl7.44    S6.52
原料的制备
A）在搅拌下将235ml的乙酸酐加到含97.5g    2-氨基-4-羧基-N-乙酰苯肼的450ml二氯甲烷的悬浮液里，混合液在室温下搅拌反应3小时，然后抽滤出结晶体，经二氯甲烷洗涤并在60℃下干燥，于是得到101.2g（86.5%）的2-乙酰基氨基-4-羧基-N-乙酰基苯肼，M.P.为238℃（伴随分解）。
对C11H13N3O4分析（%）
计算：C52.58    H5.21    N16.93
测得：C52.82    H5.12    N17.20
B）将101.2g的乙酰衍生物（上述实例14A制备的）与800ml醋酸一起煮沸13小时，然后在减压下蒸发。残留部分与800ml水相混合，抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到73.1g（78.5%）的1-乙酰基氨基-5-羧基-2-甲基苯并咪唑，呈白色粉末，M.P.为293～294℃（伴随分解）。
对C11H11N3O3分析（%）
计算：C56.65    H4.75    N18.02
测得：C56.71    H4.62    N17.89
C）将73.1g的苯并咪唑衍生物（上述实例14B制取的）与310ml的2N盐酸一起煮沸5小时。将所得的热溶液通过活性炭进行澄清并过滤。冷却后，抽滤出结晶的沉淀物，经用少量水洗涤并于80℃下干燥后得68.9g（96%）的1-氨基-5-羧基-2-甲基苯并咪唑盐酸盐，呈雪白发亮的片状，M.P.为287～288℃（伴随分解）。
对C9H10ClN3O2分析（%）
计算：C47.48    H4.43    N18.46    Cl15.17
测得：C47.85    H4.83    N18.15    Cl15.20
D）将68.1g的盐酸盐（上述实例14C制备的）悬浮于11的甲醇中。再重复实例5F所述的方法而得到48g（78%）的1-氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑，M.P.为220～222℃。
对C10H11N3O2分析（%）
计算：C58.53    H5.40    N20.48
测得：C58.10    H5.38    N20.25
E）将2滴二甲基甲酰胺滴加到含14.5g    4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酸（按NL-PS第7，604，356制备的）的50ml亚硫酰氯的悬浮液里。再将反应混合液搅拌回流2小时，然后过滤得到一种透明溶液。滤液在减压下蒸发后得到12.7g（82%）的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物，呈雪白固体，M.P.为140℃。经苯中重结晶后，M.P.提高到154～155℃。
对C10H10Cl2N2O3S分析（%）
计算：C38.84    H3.26    N9.06    Cl22.93    S10.37
测得：C38.28    H3.07    N8.94    Cl23.14    S10.58
实例15
将含25g    2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）苯肼的80ml乙酸酐在室温下静置过夜，然后加250ml水混合。抽滤出结晶体，经水洗并干燥后得到26g    2-乙酰基氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，M.P.为218～220℃（伴随分解）。
将所制取的26g产物与200ml冰醋酸一起煮沸5小时。在减压下使黄色透明溶液蒸发，残留部分用水研制，抽滤分离出的结晶体，经水洗和干燥后得到24.5g（98%根据开始用的氨基化合物计算）1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑，呈米色粉末，M.P.为245～255℃（伴随分解）。经硝基甲烷中重结晶后它的m.p.提高到260～263℃。该产物各方面都与按实例14得到的产物相同。
原料的制备
A）将溶于330ml水中的17.75g结晶碳酸钠加到含70.76g    4-甲氧羰基-2-硝基苯肼的670ml二噁烷的悬浮液里。在搅拌下将溶于280ml二噁烷中的103.6g4氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物滴加到上述混合液中，得到一种暗的透明的溶液。随时控制反应混合液的PH值，通过分批加1N碳酸氢钠溶液保持PH为7。全部加完后，再搅拌1小时，然后加11水进行稀释。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到127.8g（78.8%）的4-甲氧羰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，M.P.为243～247℃。经硝基甲烷中重结晶后，它的M.P.提高到255～256℃。
对C18H18ClN5O7S分析（%）
计算：C44.68    H3.75    N14.47    Cl7.33    S6.63
测得：C44.70    H3.69    N14.70    Cl7.53    S6.79
B）将5g    10%钯碳催化剂加到含61g硝基化合物（按实例15A制备的）的40ml    96%乙醇的悬浮液里。然后加热升温到60到70℃，并在此温度滴加入250ml的30%次磷酸钠水溶液，应控制滴加速度避免产生剧烈发泡。全部加完后，再将混合液在60到70℃搅拌30分钟。冷却后进行过滤，将固体产物与250ml二噁烷混合，再过滤，滤液在减压下蒸发。用200ml的50%乙醇水溶液将残留部分研制后，抽滤出结晶体，经用50%乙醇洗涤并于80℃干燥，于是得到40g（68%）2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）-苯肼，呈奶油色结晶体，m.p.为219～220℃（伴随分解）。
对C18H20ClN5O5S分析（%）
计算：C47.63    H4.44    N15.43    Cl7.81
测得：C47.80    H4.25    N15.44    Cl7.41
实例16
将23.9g    1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑与150ml的2N氢氧化钠溶液在50℃一起搅拌，直到不再生成氨为止。其间得到一种黄色溶液。冷却后用2N盐酸将溶液酸化到PH为1。抽滤出沉淀物，经水洗并干燥后得19.8g（97%）白色粉状的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基-2-甲基苯并咪唑，经50%乙醇水溶液中重结晶后m.p.为293～296℃（伴随分解）。
对C16H13ClN4O5S分析（%）
计算：C47.00    H3.20    N13.71    Cl8.67    S7.85
测得：C45.80    H3.71    N13.93    Cl8.80    S7.74
实例17
用10.63g    1-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑为原料重复实例14的过程，得到21.1g（82%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑，呈淡黄色粉末，m.p.为249～252℃（伴随分解）。
对C19H18ClN5S分析（%）
计算：C49.19    H3.91    N15.10    S6.91
测得：C49.62    H4.36    N15.30    S6.68
原料的制备
A）将2.5g的10%钯碳催化剂加到含25.3g    4甲氧羰基-2-硝基-N-乙酰苯肼的380ml甲氧基乙醇的溶液里并在一个振荡装置中让混合液进行氢化，直到停止氢吸收为止。过滤出催化剂后，将滤液在减压下蒸发，残留部分用100ml水进行混合，抽滤出分离出的结晶体，经水洗并于80℃下干燥，得到19.1g（85.6%）的2-氨基-4-甲氧羰基-N-乙酰苯肼，呈米色结晶体，m.p.为175～178℃。经从甲醇中重结晶后，其m.p.提高到180～182℃。
对C10H13N3O3分析（%）
计算：C53.80    H5.87    N18.42
测得：C53.17    H5.94    N18.93
B）将22.3g苯肼衍生物（按上述实例17A制备的）与150ml无水甲酸回流5小时之后，在减压下让透明紫色的溶液蒸发，将250ml水倾入胶状残余物中得到一种溶液，不久开始分离出白色结晶体。静置几小时后，抽滤出结晶体，经水洗并于80℃下干燥后得到17.2g（76%）1-乙酰氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑，呈白色结晶体，m.p.为210～212℃（伴随分解）。
对C11H11N3O3分析（%）
计算：C56.65    H4.75    N18.02
测得：C56.55    H4.67    N18.28
C）将32.5g的苯并咪唑衍生物（按实例17B制备的）与140ml的2N盐酸一起煮沸5小时，用活性炭澄清溶液并过滤、冷却后，抽滤出白色结晶沉淀，经用少量水洗并于80℃下干燥，于是得到23.2g（78%）的1-氨基-5-羰基苯并咪唑盐酸盐，呈雪白结晶体，m.p.为325～330℃。
对C8H8ClN3O2分析（%）
计算：C44.98    H3.77    N19.67    Cl16.60
测得：C44.49    H3.80    N19.68    Cl16.52
D）将26g苯并咪唑衍生物（按实例17C所制备的）与含氯化氢的270ml甲醇（如实例5F中所述的）反应，为了分解所得的盐酸盐，使用220ml的1N碳酸氢钠溶液。于是得到19.3g（83%）的1-氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑，m.p.为194～195℃。
对C9H9N3O2分析（%）
计算：C56.54    H4.75    N21.98
测得：C56.95    H4.63    N21.62
实例18
将28.7g    2-氨基-4-甲氧羰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）-苯肼与200ml的无水甲酸一起煮沸6小时。在减压下蒸发溶液之后，用水将残留部分研制，抽滤出分离出的结晶，经水洗并干燥后得到19g（64%）的1-（4′-氯-3′-N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑，呈米黄色粉末，m.p.为240～253℃（伴随分解）。产物与实例17所制备的各方面完全相同。
实例19
按实例16的过程，但原料改用为6.5g的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基苯并咪唑和40ml的2N氢氧化钠溶液。于是得到5.1g（92%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基苯并咪唑，经从50%乙醇水溶液中重结晶后m.p.为290～291℃（伴随分解）。
对C15H11ClN4O5S分析（%）
计算：C45.63    H2.81    N14.19    Cl8.98    S8.12
测得：C45.27    H2.79    N13.85    Cl8.93    S7.71
实例20
按照实例1的过程，但原料改用为2.32g的2-氨基-4-氰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）诫隆?0ml的甲醇、2.52ml的二硫化碳、1.07g的氢氧化钾和4.5ml的无水乙醇。加入24ml醋酸使反应混合液酸化。于是得到2.32g（97%）的粗产物，将它通过用苯和丙酮（1∶1）混合液作洗脱剂的硅胶色谱柱进行纯化。于是得到1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-氰基苯并咪唑-2-硫酮m.p.为315℃。
对C15H10ClN5O3S2分析（%）
计算：C44.16    H2.47    N17.17    Cl8.69    S15.72
测得：C44.40    H2.67    N16.94    Cl8.96    S15.33
原料的制备
A）按照实例1B中所述的过程，但使用的原料为8.1g的4-氰基-2-硝基苯肼（如Beilst.9    vol.11    p289所述方法制取的）、114ml二噁烷、46ml含2.4g结晶碳酸钠的水溶液、溶于53ml二噁烷中的11.6g    4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰基氯化物。蒸发以后，残留部分与水充分混合，抽滤出黄色沉淀物，经水洗并于80℃下干燥。于是得到3.75g（65%）的4-氰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，经从醋酸中重结晶后m.p.为292～295℃（伴随分解）。
对C14H10ClN5O5S·1/2CH3COOH分析（%）
计算：C40.63    H2.92    N16.92    Cl8.57    S7.78
测得：C40.06    H2.52    N16.85    Cl8.23    S7.65
B）将1g的阮内镍催化剂加到溶于500ml甲氧基乙醇的8.54g硝基化合物（按实例20A制取的）中。然后在一台振动装置中，在大气压、室温条件下进行氢化，直到氢吸收停止为止。过滤掉催化剂后，在减压下蒸发滤液，残留部分用水研制，抽滤出白色结晶沉淀物，经水洗并于80℃干燥。于是得到6.52g（80%）的2-氨基-4-氰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，m.p.为205℃（伴随分解）。
对C14H12ClN5O3S分析（%）
计算：C45.96    H3.31    N19.15    Cl9.69    S8.77
测得：C45.06    H3.28    N19.21    Cl9.81    S8.80
实例21
按照实例1所述的过程，但所用原料为2.9g的2-氨基-4-苯甲酰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，10ml甲醇、2.8ml-二硫化碳和溶于4.5ml无水乙醇中的1.2g氢氧化钾。用24ml醋酸酸化反应混合液。粗产物从96%乙醇中重结晶成为一种湿滤饼，得到的为1.7g（57%）5-苯甲酰基-1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基苯并咪唑-2-硫酮，m.p.为233℃（伴随分解）。
对C21H15ClN4O4S2分析（%）
计算：C51.79    H3.11    N11.51    Cl7.28    S13.17
测得：C51.30    H3.74    N11.39    Cl7.40    S13.50
原料的制备
A）在搅拌下将20ml水含肼加到含52.33g    4-氯-3-硝基苯酮的200ml无水乙醇的悬浮液里。将反应混合液在室温下搅拌75分钟，然后缓慢加热升温到沸点。剧烈反应完成后，再回流1小时。冷却以后抽滤出结晶体，经水充分洗涤并于80℃下干燥，于是得到38.62g（75%）的4-苯甲酰-2-硝基苯肼，呈桔红色结晶体，m.p.为163～164℃。
对C13H11N3O3分析（%）
计算：C60.69    H4.31    N16.33
测得：C60.60    H4.15    N16.40
B）用实例1B的过程，原料为28g的4-苯甲酰基-2-硝基苯肼、272ml二噁烷、溶于110ml水中的5.8g无水碳酸钠和溶于217ml二噁烷中的27.6g    4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到29.1g（61%）的4-苯甲酰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，经甲醇中重结晶后m.p.148℃。
对C20H15ClN4O6S分析（%）
计算：C50.58    H3.18    N11.80    Cl7.47    S6.75
测得：C49.59    H3.15    N11.46    Cl7.71    S6.46
C）用实例20B的过程，但原料为23.7g的硝基化合物（按实例21B所制备的）和500ml甲醇。得到19.7g（88.5%）2-氨基-4-苯甲酰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，m.p.为162℃（伴随分解）。
对C20H17ClN4O4S分析（%）
计算：C53.99    H3.85    N12.59    Cl7.97    S7.21
测得：C53.80    H3.94    N12.87    Cl7.71    S7.43
实例22
按照实例16所述的过程，但所用原料为6.2g的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基苯并咪唑和40ml的2N氢氧化钠溶液。得到6g（87.6%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基苯并咪唑，经从96%乙醇中重结晶后的M.P.为162℃（伴随分解）。
对C14H11ClN4O3S分析（%）
计算：C47.93    H3.16    N15.97    Cl10.11    S9.14
测得：C47.50    H3.08    N15.70    Cl9.95    S8.96
原料的制备
按照实例14所述的过程，但所用原料为4g的1-氨基苯并咪唑（按J.org.chem.28，736（1963）所述方法制备的），7ml吡啶和9.3g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到11.1g（91%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基苯并咪唑，经硝基甲烷中重结晶后M.P.为258～261℃。
对C17H16ClN5O3S分析（%）
计算：C50.30    H3.97    N17.26    Cl8.74    S7.90
测得：C50.13    H4.01    N17.27    Cl8.90    S8.03
实例23
按照实例16所述的过程，但所用原料为5.1g的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基苯并咪唑和30ml的2N氢氧化钠溶液。得到3.7g（87%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基苯并咪唑，经二甲基甲酰胺与水（1∶1）混合液重结晶后的m.p.为300℃（伴随分解）。
对C15H13ClN4O3S分析（%）
计算：C49.38    H3.59    N15.36    Cl9.72    S8.79
测得：C49.18    H3.56    N15.20    Cl9.72    S8.98
原料的制备
按照实例14所述的过程，但所用原料为4.1g的1-氨基-2-甲基苯并咪唑（按J.org.chem.28，736（1963）中所述的方法制备）和15ml的吡啶、9.3g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到10.2g（77.6%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基苯并咪唑水合物，经从96%乙醇水溶液中重结晶后的m.p.为166℃（伴随分解），经乙腈中重结晶后该产物232～235℃熔融。
对C18H18ClN5O3S分析（%）
计算：C49.36    H4.60    N15.99    Cl8.10    S7.01
测得：C49.25    H4.61    N15.72    Cl8.10    S7.10
实例24
按照实例16所述的过程，但所用原料为2.4g的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-氨磺酰基苯并咪唑-2-硫酮和12ml的2N氢氧化钠溶液。得到1.64g（76%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-氨磺酰基苯并咪唑-2-硫酮，经与乙醇充分煮沸后的m.p.为326℃（伴随分解）。
对C14H12ClN5O5S2分析（%）
计算：C36.40    H2.62    N15.16    Cl7.68    S20.82
测得：C36.31    H2.45    N15.66    Cl7.36    S20.80
原料的制备
A）将20ml的水合肼加入含47.33g    4-氯-3-硝基苯磺酰胺（按J.Am.chem.Soc.73，2558（1951）所述的方法制备的）的200ml无水乙醇中。让反应混合物在搅拌下煮沸30分钟，然后冷却。抽滤出结晶体并用水充分洗涤后得到43.38g（93.4%）的2-硝基-4-氨磺酰基苯肼，m.p.为217～218℃（伴随分解）。
对C6H8N4O4S分析（%）
计算：C31.03    H3.47    N24.13    S13.81
测得：C31.50    H3.48    N24.37    S13.57
B）按照实例1B）所述过程，但所用的原料为65.7g的硝基化合物（按实例24A所述制备的）、700ml二噁烷、溶于280ml水中的15g无水碳酸钠、溶于560ml二噁烷中的87.5g    4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。将反应混合物在减压下蒸发，残留部分与水充分混合，抽滤出固体产物，再将潮湿的滤饼与600ml甲醇煮沸。过滤并干燥后得到121.5g（85%）的2-硝基-4-氨磺酰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，m.p.为248℃。经从冰醋酸溶液中重结晶后该产物在252℃熔融（伴随分解）。
对C16H17ClN6O7S2分析（%）
计算：C38.06    H3.39    N16.64    Cl7.02    S12.70
测得：C38.10    H3.42    N16.59    Cl7.00    S12.68
C）按照实例15B）所述过程，但所用原料为5g硝基化合物（按实例24B所制备的）、60ml无水乙醇、0.5g的10%钯碳催化剂和30ml的30%次磷酸钠水溶液。于是得到4.2g（88%）的2-氨基-4-氨磺酰基-N-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，m.p.为152℃（伴随分解）。
D）按照实例3所述过程，但所用原料为4.75g苯肼衍生物（按实例24C制备的）、20ml吡啶和1.6g的乙基黄原酸钾。于是得到3.2g（62%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-氨磺酰基苯并咪唑-2-硫酮，m.p.为124℃（伴随分解）。
实例25
按照实例3所述的过程，但所用原料为6.3g的2-氨基-4-甲基磺酰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼、35ml吡啶和2.4g乙基黄原酸钾。得到5g（73%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲基磺酰基苯并咪唑-2-硫酮。经50%乙醇水溶液中重结晶后m.p.为298～300℃。
对C15H13ClN4O5S3分析（%）
计算：C39.08    H2.82    N12.16    Cl7.69    S20.87
测得：C38.90    H2.70    N12.12    Cl7.98    S20.60
原料的制备
A）按照实例24A）所述过程，但所用原料为12.5g的4-甲基磺酰基-2-硝基氯苯（按J.Am.Chem.Soc.75，642（1953）所述方法制备）、50ml无水乙醇和5.3ml水合肼。得到11g（92%）的4-甲基磺酰基-2-硝基苯肼，m.p.为188～190℃。
对C7H9N3O4S分析（%）
计算：C36.36    H3.92    N18.07    S13.87
测得：
B）按照实例1B）所述过程，但所用原料为11g的苯肼衍生物（按实例25A制备的）、120ml的二噁烷、溶于47ml水中的2.5g无水碳酸钠和溶于95ml二噁烷环中的12g4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰基氯化物。于是得到19.5g（94%）的4-甲基磺酰基-2-硝基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，经醋酸中重结晶后的m.p.为279℃（伴随分解）。
对C13H13ClN4O7S2分析（%）
计算：C35.73    H3.00    N12.82    Cl8.11    S14.67
测得：C35.75    H2.90    N12.49    Cl7.91    S14.24
C）按照实例1C）所述过程，但所用原料为14.8g的硝基化合物（按实例25B所制备的）、250ml甲氧基乙醇和2g阮内镍催化剂，得到14.1g（99%）的2-氨基-4-甲基磺酰基-N-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）苯肼，经乙醇中重结晶后m.p.为200℃（伴随分解）。
对C14H15ClN4O5S2分析（%）
计算：C40.14    H3.61    N13.38    Cl8.46    S15.31
测得：C40.51    H3.77    N13.65    Cl8.83    S15.43
实例26
按照实例16所述的过程，但所用的原料为1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-三氟甲基苯并咪唑和80ml的2N氢氧化钠水溶液。粗产物经苯和丙酮（1∶1）混合液中重结晶后，得到14g（77.7%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-三氟甲基苯并咪唑，m.p.为164℃。
对C15H10ClF3N4O3S分析（%）
计算：C43.01    H2.41    N13.38    S8.47
测得：C43.82    H2.78    N13.56    S8.11
原料的制备
A）将64g的2-硝基-4-三氟甲基苯肼（按J.org.chem.42，542（1977）所述方法制备）与200ml的85%甲酸在水浴中加热90分钟。冷却以后，将黄色溶液倾入250ml的水中。抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到72g（98%）的2-硝基-4-三氟甲基-N-甲酰基苯肼，m.p.为152～153℃。
对C8H6F3N3O3分析（%）
计算：C38.56    H2.43    N16.86
测得：C38.38    H2.48    N16.98
B）将6g的10%钯碳催化剂加到含65.45g硝基化合物（按实例26A制备的）的780ml无水乙醇的溶液里，然后在室温和大气压下让反应混合液氢化，直到停止氢吸收为止。过滤掉催化剂，蒸发滤液得到55.8g的2-氨基-4-三氟甲烷-N-甲酰苯肼，m.p.为121～122℃。
对C8H8F3N3O分析（%）
计算：C43.84    H3.68    N19.18
测得：C43.25    H3.94    N19.19
C）将44g的苯肼衍生物（按实例26B制备的）与200ml的85%甲酸一起煮沸5小时后，让得到的红色溶液在减压下蒸发，残留部分用200ml水研制后，抽滤出结晶沉淀物，经水洗和80℃下干燥后得到40.8g（88.7%）1-甲酰氨基-5-三氟甲烷苯咪唑，经丙酮和水（1∶2）混合液中重结晶后的m.p.为209～210℃。
对C9H6F3N3O分析（%）
计算：C47.17    H2.64    N18.24
测得：C47.69    H2.59    N18.51
D））将15.11g的苯并咪唑衍生物（按实例26C制备的）与68ml的2N盐酸一起煮沸5小时之后，通过加入2N氢氧化钠将所得溶液调成碱性。抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到11.7g（88%）的1-氨基-5-三氟甲基苯并咪唑，m.p.为140～142℃。
对C8H6F3N3分析（%）
计算：C47.76    H3.00    N20.89
测得：C47.82    H2.94    N20.64
E）按照实例14所述的过程，但所用原料为8.69g的苯并咪唑衍生物（按实例26D制备的）、10ml吡啶和13.35g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。于是得到20.27g（100%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从甲醇中重结晶后的m.p.为266～270℃。
对C18H15ClF3N5O3S分析（%）
计算：C45.62    H3.19    N14.78    S6.77
测得：C45.70    H3.94    N14.35    S6.98
实例27
按照实例16所述过程，但所用原料为7.4g的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑和20ml的2N氢氧化钠溶液。得到5.3g（80.7%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，经苯和丙酮（1∶1）混合液中重结晶后m.p.为193～195℃。
对C16H12ClF3N4O3S分析（%）
计算：C44.40    H2.80    N12.95    Cl8.19
测得：C44.92    H2.64    N13.13    Cl8.36
原料的制备
A）将23.3g的2-氨基-4-三氟甲基-N-乙酰苯肼（按J.org.chem.42，542（1977）所述方法制备）与120ml醋酸和20ml醋酸酐煮沸6小时后，在减压下让所得到的橙红色溶液蒸发，残留部分用水研制。抽滤出分离出结晶体，经水洗并于80℃下干燥，得到23.2g（90%）的1-乙酰氨基-2-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从丙酮中重结晶后的m.p.为214～216℃。
对C11H10F3N3O分析（%）
计算：C51.36    H3.92    N16.34
测得：C51.43    H3.98    N16.38
B）将71.14g苯并咪唑衍生物（按实例27A）制备的）与300ml的2N盐酸煮沸5小时后，用活性炭使黄色热溶液澄清并经过滤。滤液中加入10N的氢氧化钠进行中和到PH6。抽滤出雪白的结晶沉淀物，经用水充分洗涤并于80℃下干燥，得到53.2g（89.5%）的1-氨基-2-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，m.p.为190～192℃。
对C9H8F3N3分析（%）
计算：C50.23    H3.75    N19.23
测得：C50.35    H3.97    N19.63
C）按照实例14所述过程，但所用原料为18.02g的苯并咪唑衍生物（按实例27B制备的）、25ml吡啶和25.9g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到34.4g（84%）的1-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/氨基-2-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑，m.p.为300℃。
实例28
按照实例16所述过程，但所用原料为11.33g的1-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/氨基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-硫酮和50ml的2N氢氧化钠溶液。于是得到7.92g（77.7%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-硫酮，经从50%乙醇水溶液中重结晶后的m.p.为282～283℃（伴随分解）。
对C15H10F3ClN4O3S2分析（%）
计算：C39.96    H2.24    N12.43    Cl7.86
测得：C39.06    H2.12    N12.20    Cl7.11
原料的制备
A）按照实例14所述的过程，但所用的原料为8.84g    2-硝基-4-三氟甲基苯肼、50ml吡啶和12.36g    4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到17g（86%）的2-硝基-4-三氟甲基-N-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/苯肼，经从醋酸中重结晶后的m.p.为261～262℃。
对C17H15ClF3N5O5S分析（%）
计算：C41.34    H3.06    N14.19
测得：C41.23    H3.36    N14.09
B）按照实例2B）的过程，但所用原料为17g的硝基化合物（按实例28A所制备）、1.5g的10%钯碳催化剂、100ml的96%乙醇和60ml的30%次磷酸钠水溶液。于是得到11.45g（72%）的2-氨基-4-三氟甲基-N-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/苯肼，经从96%的乙醇中结晶后的m.p.为199～200℃（伴随分解）。
对C17H17ClF3N5O3S分析（%）
计算：C44.01    H3.69    N15.10    Cl7.64
测得：C43.98    H3.62    N14.98    Cl7.27
C）按照实例3所述的过程，但所用的原料为10.4g的苯肼衍生物（按实例28B所制备）、45ml的吡啶和3.6g乙基黄原酸钾。于是得到11.33g（100%）的1-（4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/氨基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-硫酮。未加进一步纯化便使用该产品。
实例29
按照实例14所述的过程，但所用原料为5.55g的1-氨基-2-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑，15ml的吡啶和6.2g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基氯化物。得到9.7g的1-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/氨基-2-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑，然后将此产物如实例16所述用50ml的2N氢氧化钠进行水解。于是得到7g（98%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从丁醇中重结晶后的m.p.为282～284℃（伴随分解）。该化合物中含1分子丁醇。
对C21H14ClF3N4O3S·C4H9OH分析（%）
计算：C52.76    H4.25    N9.84
测得：C52.35    H4.37    N9.66
原料的制备
A）按照实例14所述的过程，但所用的原料为66.5g的2-氨基-4-三氟甲基-N-乙酰基苯肼、70ml的吡啶和32.9ml的苯甲酰氯，得到90g（93.6%）的2-苯甲酰基氨基-4-三氟甲基-N-乙酰基-苯肼，经从96%乙醇中重结晶后的m.p.为212～214℃。
对C16H14F3N3O2分析（%）
计算：C56.97    H4.18    N12.46
测得：C57.15    H4.08    N12.48
B）将52.2g苯肼衍生物（按实例29A所制备）和270ml冰醋酸一起煮沸6小时以后，在减压下将所得溶液蒸发，残留部分用水研制。抽滤将结晶体过滤出来，经水洗和80℃下干燥后得到46.3g（88.5%）的1-乙酰氨基-2-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从50%乙醇水溶液中重结晶后的m.p.为150～154℃。
对C16H12F3N3O分析（%）
计算：C60.19    H3.79    N13.16
测得：C59.98    H3.74    N13.04
C）将45g的苯并咪唑衍生物（按实例29B所制备的）与100ml的96%乙醇和300ml的2N盐酸混合物一起煮沸8小时以后，用活性炭将热溶液澄清并过滤。加入氢氧化钠将滤液调成碱性pH值为10，抽滤将沉淀物过滤出来，经水洗并于80℃下干燥后得到34.1g（87%）的1-氨基-2-苯基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从96%乙醇中重结晶后的m.p.为200～203℃。
对C14H10F3N分析（%）
计算：C60.65    H3.64    N15.16
测得：C60.25    H3.24    N15.58
实例30
按照实例14所述过程，但所用原料为9.88g的1-氨基-2-甲硫基-5-三氟甲基苯并咪唑、20ml的吡啶和12.2g的4-氯-3-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰氯化物。于是得到19.4g（98%）的1-/4′-氯-3′-（N-二甲基氨基亚甲基）氨磺酰基苯甲酰基/氨基-2-甲硫基苯并咪唑。将它按实例16所述用100ml的2N氢氧化钠的溶液进行水解，结果得到15.45g（83%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲硫基-5-三氟甲基苯并咪唑。经醋酸乙酯中重结晶之后的m.p.为126～128℃（伴随分解）。
对C16H12ClF3N4O3S2分析（%）：
计算：C41.34    H2.73    N10.34
测得：C41.38    H2.78    N10.61
原料的制备
A）将69.96g的2-氨基-4-三氟甲基-N-乙酰苯肼加到含19.07g氢氧化钾的300ml无水乙醇溶液中之后，再在搅拌下滴加入20.5ml二硫化碳。将所得的红色溶液回流5小时，用活性炭将热溶液澄清并过滤。再往滤液中加370ml水，然后加入70ml的醋酸和水（1∶2）混合液。抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后，于是得到55.5g（67%）的1-乙酰氨基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-硫酮，经从50%乙醇水溶液中重结晶后的m.p.为294～295℃。
对C10H8F3N3OS分析（%）：
计算：C43.63    H2.93    N15.27
测得：C43.52    H2.95    N15.40
B）将10ml硫酸二甲酯加到含27.5g苯并咪唑衍生物（按实例30A所制备的）的200ml    1N氢氧化钠的悬浮液之中，开始上述悬浮液很难搅动，但几分钟内就变了。在热水浴中将混合液搅拌30分钟，然后冷却。抽滤出沉淀物，经水洗并于80℃下干燥后得到27.2g（94%）的1-阴０被?2-甲硫基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从苯中重结晶后的m.p.为175～178℃。
对C11H10F3N3OS分析（%）：
计算：C45.67    H3.48    N14.52
测得：C45.36    H3.76    N14.27
C）将22.2g苯并咪唑衍生物（按实例30B所制备的）与80ml的2N盐酸一起煮沸6.5小时，然后在减压下蒸发到干。将残留固体物撒入80ml的1N碳酸钠溶液中并加热直至鼓泡消失。冷却后，抽滤出结晶沉淀物，经水洗并于80℃下干燥。于是得到16.85g（88.5%）的1-氨基-2-甲硫基-5-三氟甲基苯并咪唑，经从50%乙醇水溶液中重结晶后的m.p.为170～173℃。
对C9H8F3N3S分析（%）：
计算：C43.72    H3.26    N16.99
测得：C43.65    H3.17    N16.64
实例31
按照实例8所述的过程，但所用原料为11.25g的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-硫酮，得到10.8g（93%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲硫基-5-三氟甲基苯并咪唑，它与按实例29制备的产物各方面全相同。
实例32
将1.46ml的亚硫酰氯滴加入在搅拌情况下的含8.2g    1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-2-甲基-5-羧基苯并咪唑的50ml甲醇的溶液中后，回流5小时。在减压下将得到的清彻溶液蒸发到干，再用1N碳酸氢钠溶液将残留固体物研制。从固体产物中滗析出溶液后，残留部分用二噁烷和水（1∶1）混合液进行重结晶。于是得到6.35g（75%）的1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-甲氧羰基-2-甲基苯并咪唑，m.p.为251～252℃（伴随分解）。
对C17H15ClN4O5S分析（%）：
计算：C48.28    H3.58    N13.25    Cl8.39    S7.58
测得：C47.98    H3.38    N12.95    Cl8.12    S7.52
对大鼠排盐利尿作用的研究
用平均体重为240g的雄性LATI    CFY大鼠进行筛选试验。大鼠喂普通鼠食并在试验前饥饿16小时，但让任意喝水。利尿作用评定采用Arch.int.pharmacodyn.137，241（1962）上刊登的由Kagawa和Kahn改进的Lipschitz方法。其结果列于表1中。
本发明的化合物一次性口服剂量在24小时内对水、钠和钾多尿（症）的影响，以同时测定的对照物为值100，以及它们对排出尿的Na/K比的影响。
表1
实例的化合物    水    钠    钾    钠/钾
对照物    100    100    100    3.0
1    148    152    122    4.6
7    129    133    110    3.7
9    99    105    95    3.4
16    111    117    109    3.3
19    117    121    120    3.1
22    107    99    103    3.7
23    98    105    102    4.0
24    108    104    104    3.9
26    107    108    106    4.0
27    95    94    85    4.3
29    97    101    105    2.9
30    114    106    108    3.0
32    117    121    115    3.2
氯甲苯噻嗪    124    129    114    3.5
呋喃苯胺酸    107    106    105    2.7
对狗排盐利尿作用的研究
以实例1的化合物对会阴开过刀的雌性狗进行研究。未加任何处置预先对狗观察2周，然后进行外科处置。为适应，从第4周开始按下述处理，用异管排空狗的膀胱或用胃管用盐水处理狗的膀胱。试验过程中，狗喂普通的食物，任意喝水。试验期间，狗要禁食并仅喝20ml/kg的水。将7.7mmol/kg的钠和6.02mmol/kg的钾掺进食物中。
在试验当天，排空狗的膀胱并从腿部血管取得血样，然后通过胃管以10ml/kg的剂量分别给利尿溶液和溶剂对照物。将狗放在代谢作用的笼里。7和24小时后，分别将导管通入狗的膀胱并通过洗涤代谢作用的笼收集尿。24小时后紧接着插入导管，再次取血样。
除了测量排放的尿量之外，尿的Na+和K+含量及血清中的右旋糖和胆固醇的含量也被测定。
利尿剂量与水、钠、钾排泄作用的关系如图1和2所示。图1说明分别给实例1化合物或呋喃苯胺酸后7小时期间（因为在这期间氯甲苯噻嗪的作用很小）得到的结果。图2说明用实例1化合物和氯甲苯噻嗪得到的尿体积以及钠和钾含量（因为在7到24小时期间呋喃苯胺酸的作用很小）。
对鼠类抗高血压的研究
这些试验研究在原发（SH）高血压雄性Ckamoto大鼠上进行。开始试验至少一周前，将大鼠单只关在笼里并任意喝水和喂半合成的鼠食。每天同一时间，对每只鼠测量其血压并插入胃管使鼠不动。从试验的鼠中将血压低于170mmHg的排除掉。根据每天测定的血压值，将鼠按几乎有相等平均血压和偏差的分成试验组。
开始试验时，大鼠分别喂以0.2ml/100g的含试验化合物和1ml/100g呋喃苯胺酸的溶液。在每次试验中也研究了分别喂以生理盐水溶液和溶剂的鼠组。
测量血压以前，让大鼠静呆在一个无光隔音室内。在它们尾巴根部套上一个可充气的橡胶套箍（在每种情况下应套在同一位置）而连接到压力计上。
尾箍的材料和直径是标准化了的。按照Riva-Rocci原理进行测量。为测定心脏收缩血压、使用心悸方法，通过将压电晶体装入橡胶环上来测定心脏速率。每只鼠开始测量血压后2分钟紧接稳住。每30秒重复一次，通常，重复观察数次后取值。其结果列于表2中。
表2分别一次性口服实例1或呋喃苯胺酸对SH鼠的心脏收缩血压影响
表2
血压
化合物和剂量    处理前的    6小时    12小时    24小时
血压mmHg
处理后
mmHg%    mmHg%    mmHg%
溶剂    195
呋喃苯胺酸
100mg/kg    201    51    25.3    39    19.4    3    1.5
实例1化合物
5mg/kg    216    31    14.3    45    20.1    30    13.8

Claims (5)

1、一种通式为(Ⅰ)的化合物及其可作药用的盐类，
其中R为氢原子或三氟甲基、羧基、C2-5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C1-4烷基磺酰基，
R1为氢原子或直链或支链C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰基、苯基、羟基或巯基，
R2为氢或氯原子。
2、1-（4′-氯-3′-氨磺酰基苯甲酰基）氨基-5-羧基苯并咪唑-2-硫酮和它的一水合物。
3、药用组合物，它包括作活性成份的通式为（Ⅰ）的一种化合物，或其可做药用盐类以及药用载体和/或其他赋形剂，
Figure 881089966_IMG3
其中R为氢原子或三氟甲基、羧基、C2-5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C1-4烷基磺酰基，
R1为氢原子或直链或支链的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰基、苯基、羟基或巯基，
R2为氢或氯原子。
4、一种制备通式为（Ⅰ）的4-氯-3-氨磺酰苯甲酰肼及其可作药用的盐类的方法，
其中R为氢原子或三氟甲基、羧基、C2-5烷氧羰基、氰基、苯甲酰基、氨磺酰基或C1-4烷基磺酰基，
R1为氢原子或直链或支链C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、苄基磺酰基、苯基、羟基或巯基，
R2为氢或氯原子，
该方法包括：
a）使通式为（Ⅱ）的1-氨基苯并咪唑衍生物与通式为（Ⅲ）的羧酸衍生物反应，并在碱性介质中任意除去保护基团，
（其中R1和R2与上述规定的相同）
（其中X为氯原子或羟基、-OCHCN、甲氧基、乙氧基、-OCOOCH3或-OCOOC2H5基，
R2与上述所规定的相同，
R3和R4是氢原子或R3和R4一起形成为＝CHN（CH3）2基），或
b）使通式为（Ⅳb）的2-氨基苯肼衍生物与二硫化碳、乙基黄原酸钾或二氯硫化碳反应
（其中R、R2、R3和R与上述所规定的相同），此外当得到通式为（Ⅰb）化合物时，在碱性介质中移去保护基团而得到通式为（Ⅰe）的化合物，
Figure 881089966_IMG8
（其中R、R1和R2与上述所规定的相同）
（其中R和R2与上述规定的相同），或
c）使通式为（Ⅳa）的2-氨基苯肼衍生物与甲酸或醋酸反应
（其中R、R2、R3和R4与上述规定的相同，
R5为氢原子或乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、2-甲基丁酰基、三甲基乙酰基或苯甲酰基），当得到通式为（Ⅰa）化合物时，在碱性介质中除去保护基团得到通式为（Ⅰ）的化合物，
Figure 881089966_IMG11
（其中R和R2与上述规定的相同，
R1为上述规定的R5），
所得通式（Ⅰ）中的R、R1和R2与上述规定的相同，或
d）使通式为（Ⅳb）的2-氨基苯肼衍生物（通式中的R、R2、R3和R4与上述规定相同）与通式为（Ⅶ）的N，N′-二羰基烷氧基-S-甲基异硫脲衍生物反应，
Figure 881089966_IMG12
（其中R7是C1-4的烷基），此外，当得到通式为（Ⅰf）化合物时，在碱性介质中除去保护基团后得到通式为（Ⅰd）的化合物，
（其中R和R2与上述规定的相同）
Figure 881089966_IMG14
（其中R和R2与上述规定的相同），或
e）使通式为（Ⅰb）或（Ⅰe）的化合物与烷基化剂反应，（Ⅰb）或（Ⅰe）通式中的R、R2、R3和R4与上述规定的相同，此外当得到通式为（Ⅰh）的化合物时，在碱性介质中除去保护基团，得到通式为（Ⅰc）的化合物，
Figure 881089966_IMG15
（其中R和R2与上述规定的相同，及
R6为直链或支链的C1-4烷基或苄基）
（其中R、R2和R6与上述规定的相同），或
f）使通式为（Ⅰc）或（Ⅰh）的2-苯并咪唑基硫醚衍生物与氧化剂反应，而得到通式为（Ⅰj）的化合物，（Ⅰc）和（Ⅰh）通式中的R、R2、R3、R4和R6与上述规定的相同，
Figure 881089966_IMG17
（其中R、R2和R6与上述规定的相同），
如需要，（Ⅰj）通式的化合物在碱介质中水解而得到通式为（Ⅰg）的化合物，
Figure 881089966_IMG18
（其中R、R2和R6与上述规定的相同），及
如需要，可将上述所用的a）到f）的任何一种方法制得的通式为（Ⅰ）的化合物转化为它们的药用盐类。
5、如权利要求1所述通式为（Ⅰ）的化合物作为制备或作为一种有利尿和排盐利尿活性的药用组合物的应用。
CN88108996A 1987-12-30 1988-12-30 新型4-氯-3-氨磺酰苯甲酰肼-制备方法，含此化合物的药物组分及其医疗用途 Pending CN1037336A (zh)

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