NO172285B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-klor-3-sulfamoylbenzosyrehydrazider - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive 4-klor-3-sulfamoylbenzosyrehydrazider med den generelle formel I

hvor

R er et hydrogenatom eller en trifluormethyl-, carboxy-,C2_5alkoxycarbonyl-, cyan-, benzoyl-, sulfamoyl- eller C1_4alkylsulfonylgruppe, og

R<1>er et hydrogenatom eller en rettkjedet

<C>1_4alkyl-,<C>1_4alkylthio-,<C>1_4alkylsulfonyl-, benzylthio-, benzylsulfonyl-, fenyl-, hydroxy- eller mercapto-gruppe,

samt deres farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsene med den generelle formel (I) har

diuretisk og saluretisk aktivitet.

Diuretika av klorbenzensulfonamidtypen som inneholder en fri carboxygruppe på benzenringen (DE offent-liggjørelsesskrifter nr. 1.122.541 og 2.247.828), en carboxylsyreamidgruppe (DE offentliggjørelsesskrift nr. 1.158.927) eller en carboxylsyrehydrazidgruppe (ungarske patentskrifter nr. 150.352 og 152.300), er blitt beskrevet tidligere. Således ble furosemid fra den første gruppe (DE patentskrift nr. 1.122.541, og K. Sturm et al., Chem. Ber. 99, 328 (1966)), diapamid fra den andre gruppe (L. T. Blouin et al., J. New Drugs 3_, 302 (1963)) og clopamid fra den tredje gruppe (E. Jucker et al., Arzneim.-Forsch. 13, 269 (1963)) velkjente legemidler.

Den kjemiske struktur til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, adskiller seg klart fra strukturen til de kjente diuretika som er nevnt ovenfor.

Benzimidazoltype derivater med diuretisk virkning

er blitt beskrevet i US patentskrift nr. 4.420.487. Disse forbindelsene inneholder imidlertid ikke en benzosyre-hydrazidrest, og deres struktur er følgelig klart forskjellig fra strukturen til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble sammenlignet med dihydroklorthiazid og furosemid i rotter ved administrering av en 5 mg/kg oral "screen"-dose. Forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1, viste seg å være særlig fordelaktig når det gjelder det utskilte urinvolum, samt for ionediurese, og hadde en svært fordelaktig Na/K-indeks. Resultatene fremgår av figurene 1 og 2.

Det er særlig fordelaktig at, i tillegg til deres utmerkede virkningsfullhet, er den terapeutiske sikkerhet

til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, bedre enn sikkerheten ved stoffene med "høy takhøyde" ettersom oppstartingen og forløpet av diuresen og saluresen ikke er for hurtig og kraftig. Virkningene av den varer 24 timer etter administrering.

Sammenlignet med referanselegemidlene består en annen fordel ved forbindelsen beskrevet i eksempel 1, i at den ikke induserer noen ødeleggelse av glucosetoleransen selv ved en høy dose (30 mg/kg) og ikke har noen vesentlig virkning på urinsyrekonsentrasjonen eller cholesterolnivået

i serumet.

Den akutte toksisitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er vesenlig lavere enn toksisiteten til referanselegemidlene som er brukt for sammenligning, følgelig er deres terapeutiske sikkerhetsindekser svært mye bedre.

Den antihypertensive aktivitet av forbindelsene

ble testet i spontant hypertensive (SH) rotter av hannkjønn ved å anvende en dose på 5 mg/kg. En hypotensjon på 21,1%

ble indusert ved hjelp av forbindelsen ifølge eksempel 1 12 timer etter administrering. Furosemid, brukt som refer-anselegemiddel, induserte lignende hypotensjon i en dose på

100 mg/kg.

For oral anvendelse i humanterapi kan tabletter, dragéer eller kapsler som inneholder 1 - 200 mg av den aktive bestanddel sammen med de vanlige bæreie og tilsetningsstoffer, anvendes; for intravenøs administrering kan injiserbare, vandige oppløsninger som inneholder den aktive bestanddel i form av et vannoppløselig salt, slik som alkaliske metallsalter, f.eks. natriumsaltet, anvendes.

Det er tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel (I), som er kjennetegnet ved at

a) et 1-aminobenzimidazolderivat med den generelle formel II

hvor

R og R-*- er som definert ovenfor, omsettes med et carboxylsyrederivat med den generelle formel III ; ; hvor ;X er et kloratom eller en hydroxy-, -OCH2CN-, methoxy-, ethoxy-, -OCOOCH3- eller -OCOOC2<H>5-gruppe, ogR<3>ogR<4>er hydrogenatomer, eller ;R<3>ogR<4>danner tilsammen en = CHN(CH3)2~gruppe, ;og beskyttelsesgruppen fjernes eventuelt i et alkalisk medium, eller ;b) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVb ; ; hvor ;R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, ;omsettes med carbondisulfid, kaliumethylxanthat eller thiofosgen, og i tillegg, når det fås en forbindelse med den generelle formel Ib ; ; hvor ;R og R<1>er som definert ovenfor, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel le ; hvor ;R er som definert ovenfor, eller ;c) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVa ; ; hvor ;R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, og R^ er et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, ' 2-methylbutyryl-, tri-methylacetyl- eller benzoylgruppe, ;omsettes med maursyre eller eddiksyre, og når det fås en forbindelse med den generelle formel Ia ; fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R er som definert ovenfor, og R-*- er hydrogen eller en methyl-, ethyl-, propyl-, iso-propyl-, butyl-, isobutyl-, tertiær butyl- eller fenyl-gruppe, eller d) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVb, hvor R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, omsettes med et N,N^-dicarboalkoxy— S-methylisothioureaderivat med den generelle formel VII

hvor

R<7>er en C-L_4alkylgruppe, og i tillegg, når det fås en forbindelse med den generelle formel If

hvor

R er som definert ovenfor, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved man får forbindelser med den generelle formel Id

hvor

R er som definert ovenfor, eller

e) en forbindelse med den generelle formel Ib eller le, hvor

R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, omsettes med et alkyleringsmiddel og i tillegg, når en forbindelse med den generelle formel Ih

hvor

R er som definert ovenfor, og

Ra fl staor for en rettkjedet eller forgrenet C-|__4alkyl- eller benzylgruppe, fås, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved det fås forbindelser med den gen-

erelle formel Ic

hvor

R og R<6>er som definert ovenfor, eller

f) et 2-benzimidazolylthioetherderivat med den generelle formel Ic eller Ih, hvor

R,R<3>»R<4>ogR^ er som definert ovenfor, omsettes med et oxydasjonsmiddel og, om ønsket, hydrolyseres en derved erholdt forbindelse med den generelle formel Ij

hvor

R og R° er som definert ovenfor, i et alkalisk medium, hvorved man får forbindelser med den generelle formel lg

hvor

R og RD er som definert ovenfor,

og, om ønsket, omdannes de erholdte forbindelser med den generelle formel I til sine farmasøytisk akseptable salter. Forbindelsene med de generelle formlene (Id) og

(le) kan foreligge i de tautomere formene som er vist i figurene hhv. H og K.

Ved fremgangsmåte a) gjengitt ovenfor omsettes

et 1-aminobenzimidazolderivat med den generelle formel (II) med et carboxylsyrederivat med den generelle formel (III), hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel (I) som vist i reaksjonsskjema A).

Reaksjonsskjema A)

Ved denne reaksjon anvendes den frie carboxylsyre eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et acylhalo-genid eller en lavere alkylester eller aktiv ester av syre eller et blandet anhydrid for acyleringen. De mest egnede alkylestere er methyl- og ethylesteren, mens cyanmethyl- esteren kan anvendes som en aktiv ester. Reaktantene anvendes i ekvimolare mengder. Triethylamin eller natriumamid tilsettes til reaksjonsblandingen.

Det er passende å bytte ut sulfonamidgruppen i noen tilfeller. For dette formål viste en kondensasjon med formamidacetaler seg å være svært nyttig for å få amino-methylidensulfonamider som vist i reaksjonsskjema B).

Reaksjonsskjerna B)

Denne reaksjon kan være særlig nyttig når, ifølge reaksjonsskjema A), acylklorider anvendes til acyleringen, ettersom disse "beskyttede" acylklorider er mye mer stabile enn de som inneholder en fri sulfonamidgruppe. Reaksjonen med dimethylformamid-dimethylacetal kan utføres i dimethylformamid ved en temperatur mellom 40 og 80°C. Forbindelsene med den generelle formel (VI) kan mest foretrukket fremstilles på en slik måte at dimethylformamid-dimethyl-acetalet fremstilles in situ i reaksjonsblandingen for øye-blikkelig å oppnå syren med generell' formel (VI) som inneholder den "beskyttede" sulfonamidogruppe som igjen kan om settes med thionylklorid, hvorved man får acylkloridene med den generelle formel (Illa) i et høyt utbytte.

Acyleringen ved hjelp av acylklorider eller blandede anhydrider utføres i et polart oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, dioxan, pyridin, dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethylurea. Temperaturen ved denne reaksjon kan variere mellom -20°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel. Når reaksjonen utføres i et ikke-basisk oppløsningsmiddel, så tilsettes en organisk base, f.eks. triethylamin eller dimethylanilin, som et syrebindingsmiddel.

Når acyleringen utføres ved å anvende acylklorider med den generelle formel (HIA), så kan reaksjonen utføres i en blanding av vann og et vannblandbart, organisk opp-løsningsmiddel i nærvær av et carbonat eller bicarbonat av et alkalimetall eller jordalkalimetall som syrebindingsmiddel .

De vannblandbare, organiske oppløsningsmidler kan være protiske eller aprotiske. Oppløsningsmidler av ether-type (f.eks. dioxan, tetrahydrofuran), ketoner (f.eks. aceton) eller syreamider (f.eks. dimethylformamid eller dimethylacetamid) kan anvendes som aprotiske oppløsnings-midler. Som protiske oppløsningsmidler kan lavere alifat-iske alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, propanoler) anvendes, som er fullstendig blandbare med vann.

Som alkalimetallcarbonater kan det anvendes natrium- eller kaliumcarbonat, som jordalkalimetallcarbon-ater kan det anvendes magnesium- eller calciumcarbonat, og som alkalimetallbicarbonat kan det anvendes natrium- eller kaliumbicarbonat.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 100°C, særlig foretrukket mellom 10 og 30°C.

For fremstilling av det blandede anhydrid omsettes en syre med den generelle formel (VI) med et alkylklor-formiat, hovedsakelig med methyl- eller ethylklorformiat. Det blandede anhydrid kan separeres eller fortrinnsvis fremstilles i reaksjonsblandingen og omsettes med aminoforbindelsen med den generelle formel (II) uten isolering.

For fjerningen av beskyttelsesgruppen anvendes alkalisk hydrolyse. Denne reaksjon utføres i et vandig medium under anvendelse av sterke uorganiske baser, passende natrium- eller kaliumhydroxyd, i et temperaturområde på 20 - 80°C, fortrinnsvis 50 - 60°C. Den uorganiske base anvendes i en mengde på 2 - 6 mol, fortrinnsvis 3-4 mol, som beregnet for 1 mol av forbindelsen som skal hydrolyseres.

Når det anvendes en carboxylsyre (X = OH) som acyleringsmiddel, utføres reaksjonen i nærvær av et konden-sasjonsmiddel. Dicyclohexylcarbodiimid eller tetraklorsilan er mest bekvemme for dette formål. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i pyridin.

I fremgangsmåte b) gjengitt ovenfor omsettes et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel (IVb) med carbondisulfid, kaliumethylxanthat eller thiofosgen, hvorved man får et benzimidazolderivat med den generelle formel (le) i henhold til reaksjonsskjema C).

Reaksjonsskjema C)

Ifølge en utførelsesform av denne fremgangsmåte- variant omsettes en forbindelse med den generelle formel (IVb) med carbondisulfid ved en temperatur mellom 10 og 150°C, fortrinnsvis mellom 30 og 100°C, i nærvær av en base i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel.

Alkoholer som methanol, ethanol eller en propanol, kan anvendes som organisk oppløsningsmiddel. Tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller pyridin, fortrinnsvis alkalimetallhydroxyder, helst kaliumhydroxyd, kan anvendes som baser.

Ifølge en annen utførelsesform av denne fremgangs-måtevariant b) bringes en forbindelse med den generelle formel (IVb) til omsetning med et alkalimetallethylxanthat, fortrinnsvis med kaliumethylxanthat, ved et temperaturområde fra 20 til 150°C, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C, i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel.

Alkoholer som methanol, ethanol eller propanoler, er egnede organiske oppløsningsmidler selv om tertiære aminer, slik som triethylamin eller pyridin, også kan anvendes som oppløsningsmidler.

Ifølge en ytterligere utførelsesform av fremgangs-måtevariant b) omsettes en forbindelse med den generelle formel (IVb) med thiofosgen i nærvær av en base i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 0 og 120°c, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C.

For denne reaksjon kan det anvendes organiske oppløsningsmidler som er inerte overfor reaktantene. Egnede oppløsningsmidler er ethere, slik som dioxan eller tetrahydrofuran. Tertiære aminer, f.eks. triethylamin eller pyridin, eller fortrinnsvis alkalimetallhydroxyder, slik som natrium- eller kaliumhydroxyd, kan anvendes som baser.

For fjerningen av beskyttelsesgruppen fra forbindelsene med den generelle formel (Ib) anvendes alkalisk hydrolyse under betingelsene som er definert for fremgangsmåte a).

Ved fremgangsmåte c) gjengitt ovenfor oppvarmes

et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel (IVa) med maur- eller eddiksyre, hvorved man får en for-

bindelse med den generelle formel (I) som vist i reaksjons-skj ema D).

Reaksjonsskjema D)

I denne reaksjon tjener hhv. maursyren eller eddiksyren som oppløsningsmiddel. Denne omsetning utføres ved en temperatur mellom 50°C og kokepunktet for den anvendte syre, fortrinnsvis mellom 80 og 100°C. Når betyd-ningen forR<3>og R<4>er forskjellig fra hydrogen, så fjernes beskyttelsesgruppen ved alkalisk hydrolyse under betingelsene som er definert for fremgangsmåte a) ovenfor.

Ved fremgangsmåte d) gjengitt ovenfor omdannes

et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel (IVb) til et benzimidazolderivat med den generelle formel (Id) ved å anvende en ekvimolar mengde av NjN^-dicarbo-

alkoxy-S-methylisothiourea som vist i reaksjonsskjema E).

Reaksjonsskjema E)

Denne omsetning utføres i et polart, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 50°C og kokepunktet for det organiske oppløsningsmiddel som anvendes. Egnede oppløsningsmidler er pyridin, ethylenglycol eller dimethylsulfoxyd, fortrinnsvis anvendes dimethylformamid eller dimethylacetamid.

I tilfellet med forbindelsene med den generelle formel (If) fjernes beskyttelsesgruppen ved alkalisk hydrolyse under betingelser som er definert ovenfor, for fremgangsmåte a).

I fremgangsmåte e) gjengitt ovenfor omsettes et stoff med den generelle formel (Ib) eller (le) med et alkyleringsmiddel på en kjent måte, hvorved man får en forbindelse med den generelle formel (Ic) som vist i reaksjonsskjema F).

Reaksjonsskjema F)

Egnede alkyleringsmidler er alkylsulfater, alkylhalogenider eller alkyl-p-toluensulfonater i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel. Som alkylsulfater anvendes hovedsakelig methyl- eller ethylsulfat, som alkylhalogenider hovedsakelig methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- eller benzylklorid, -bromid eller -jodid, og som alkyl-p-toluensulfonater hovedsakelig methyl-, ethyl-, propyl- og benzylestere. Lavere alkoholer, slik som methanol eller ethanol, kan anvendes som organiske oppløs-ningsmidler.

Denne reaksjon utføres i nærvær av en base. Alkaliske metallhydroxyder, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd, samt alkaliske metallalkoxyder, fortrinnsvis natriummethoxyd eller -ethoxyd, kan komme i betraktning som baser.

Ifølge en foretrukket utførelsesform av reaksjonen omsettes forbindelsen med den generelle formel (Ib) i opp-løsningen av en ekvivalent mengde natriumhydroxyd i vann, eller i oppløsningen av en ekvivalent mengde natrium-ethoxyd i ethanol, og alkyleringsmidlet tilsettes til opp-løsningen ovenfor.

Alkyleringen utføres ved en temperatur mellom 20°C og kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel.

For fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsene med den generelle formel (Ih) anvendes alkalisk hydrolyse under betingelsene som er definert ovenfor for fremgangsmåte a).

I fremgangsmåte f) gjengitt ovenfor oxyderes et 2-benzimidazolylthioetherderivat med den generelle formel (Ic) eller (Ih) på en kjent måte til en forbindelse med den generelle formel (lg) som vist i reaksjonsskjema G).

Reaksjonsskjema G)

Hydrogenperoxyd eller peroxyeddiksyre kan anvendes som oxydasjonsmiddel for dette formål. Reaksjonen kan ut-føres i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel eller i blanding av vann med et organisk oppløsningsmiddel. Maursyre eller eddiksyre kan passende anvendes som organ-

iske oppløsningsmidler. Reaksjonen kan utføres mellom 20 og 120°C, fortrinnsvis mellom 60 og 100°C.

Alkalisk hydrolyse under betingelsene definert ovenfor for fremgangsmåte a), kan anvendes for å fjerne beskyttelsesgruppen fra forbindelsene med den generelle formel (Ij).

Forbindelsene med den generelle formel (I) som inneholder en carboxygruppe som R, er særlig anvendbare for terapeutiske formål ettersom disse stoffene er i stand til å danne stabile alkalimetallsalter som er godt oppløselige i vann ved en nøytral pH-verdi. Blant disse er hovedsakelig natrium- og kaliumsalter anvendbare, selv om calcium- og magnesiumsalter også kan tas i betraktning for bestemte formål.

Forsøk utført på rotter og hunder, viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har en utmerket saluretisk aktivitet som kommer til syne 1-2 timer etter administrering, og som når et maksimum mellom 3. og 5. time og varer i 24 timer, hvorved en forlenget og mild diurese sikres. En særlig fordel ved de nye forbindelsene frem-kommer i deres fordelaktige natrium/kalium-indeks og deres svake virkning på serumcholesterolnivået. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er særlig anvendbare for intravenøs administrering.

For intravenøs administrering innen humanterapi anvendes vandige, injiserbare oppløsninger som inneholder som aktiv bestanddel 0,1 - 100 mg av et alkalimetallsalt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. For oral bruk kan det tas i betraktning tabletter, dragéer eller kapsler som inneholder 1 - 300 mg aktiv bestanddel sammen med farmasøy-tiske bærere og/eller andre tilsetningsstoffer.

Oppfinnelsen er illustrert nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder.

Eksempel 1 (mellomprodukt)

105 ml carbondisulfid ble tilsatt til en suspensjon som inneholdt 100 g 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin i 400 ml methanol,

så ble kaliumhydroxyd oppløst i 190 ml absolutt ethanol, tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen ved en temperatur under 20°C under omrøring og avkjøling ved hjelp av kaldt vann. Etter tilsetningen ble blandingen kokt under tilbake-løpskjøling og omrøring i 2 timer, så fikk den klare, brune oppløsning stå over natten. Neste dag ble 145 ml eddiksyre tilsatt til oppløsningen som ble omrørt i 1 time, og deretter inndampet til det halve volum. Resten ble helt

over i 1500 ml vann under omrøring. Den beige utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket. Det urene produkt ble oppløst under koking i en blanding av dimethylformamid

og vann (1:1), den varme oppløsning ble klaret ved hjelp av aktivkull og filtrert i varm tilstand. Etter nedkjøling ble den krystallinske, beige utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 100°C under redusert trykk, hvorved man

fikk 75 g (68%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion, smp. 242 - 245°C (med dekomponering).

Etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:2) smeltet forbindelsen ved 258 - 261°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C16H-L3C1N405S2:

48,5 g av esteren erholdt som beskrevet ovenfor, ble omrørt med 330 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ved 50°C i 4 timer. Den klare, gule oppløsning ble nedkjølt og surgjort til pH 3 - 4 ved å tilsette 2N saltsyre. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Det erholdte, urene produkt ble rekrystallisert fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:1) under klaring med aktivkull. Derved ble det erholdt 1-(4'-klor-3<1->sulfamoyl-benzoyl )amino-5-carboxybenzimidazol-2-thion inneholdende 1 molekyl dimethylformamid i form av snøhvite, ørsmå krystaller.

Dette produktet som inneholdt dimethylformamid, ble kokt med 430 ml destillert vann i 30 minutter. Etter avkjøling ble de hvite krystallene sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C under redusert trykk, hvorved man fikk 37,4 g (76,5%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxybenzimidazol-2-thion-monohydrat, som snøhvite krystaller, smp. 320 - 322°C.

Analyse (%) for C15H11C1N405S2" H20:

Fremstilling av utgangsmaterialet

A) 80 ml hydrazinhydrat ble helt over i suspensjonen av 172,5 g methyl-4-klor-3-nitrobenzoat i 1600 ml absolutt ethanol under omrøring, så ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling med omrøring i 45 minutter. Utgangsmaterialet oppløstes, og produktet, begynte å felles ut. Etter avkjøling ble produktet sugefiltrert, vasket med absolutt ethanol og vann vekselvis inntil det ble fritt for kloridion. Derved ble 4-methoxycarbonyl-2-nitrofenyl-hydrazin (143,6 g, 85%) erholdt som gule krystaller,

smp. 169 - 171°C.

Analyse (%) for CgH9<N>3<0>4<:>

B) 127 g 4-klor-3-sulfamoylbenzoylklorid (fremstilt som beskrevet i: J. Med. Chem. 11_, 970 (1968)) oppløst i 500 ml dioxan, ble tilsatt til suspensjon av 105 g fenylhydrazinderivat erholdt ovenfor under A), i 1 liter dioxan under omrøring, så ble 26,5 g vannfritt natriumcarbonat tilsatt til blandingen som så ble omrørt under en tilbake-løpskjøler i et varmtvannsbad i 5 timer. Etter avkjøling ble det filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk en gummi som en rest som ble omrørt med 1500 ml vann inntil den ble til et pulver, så ble det sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 203 g (94,7%) 4-methoxycarbonyl-2-nitro-N-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin som gult pulver, smp. 144 - 147°C.

Analyse (%) for C15<H>13C1N407S:

C) 10 g Raney-nikkel-katalysator ble tilsatt til en oppløsning som inneholdt 60 g av nitroforbindelsen erholdt ovenfor under B) i 500 ml methoxyethanol (ethylenglycol-monomethylether) holdt ved 70°C, så ble blandingen hydro genert ved 70°C under et trykk på 10 atmosfærer i et rysteutstyr. Etter at hydrogenopptaket hadde opphørt, ble reaksjonsblandingen avkjølt og katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk og gummiresten omrørt med 500 ml vann inntil den disaggregerte til et filtrerbart pulver. Produktet ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 51 g (91%) 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin som et beige pulver, smp. 214 - 215°C (med dekomponering.

Analyse (%) for C15<H>15C1N405S<:>

Eksempel 2 (mellomprodukt)

42 ml carbondisulfid ble helt over i en suspensjon av 38,5 g 2-amino-4-carboxy-N-(4<1->klor-3<1->sulfamoyl-benzoyl ) f enylhydrazin i 160 ml methanol, så ble 20,72 g kaliumhydroxyd oppløst i 105 ml absolutt ethanol, tilsatt dråpevis til den ovenfor nevnte blanding under omrøring. Den erholdte oppløsning ble kokt i 1 time, så avkjølt og pH-verdien regulert til mellom 4 og 5 ved tilsetning a<y>2N saltsyre. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 31,8 g (75%) l-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxybenzimidazol-2-thion som et beige pulver, smp. 290 - 295°C (med dekomponering). Etter rensing som beskrevet i eksempel 1, viste produktet seg å være identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Fremstilling av utgangsmaterialet

A) 25,7 g 4-methoxycarbonyl-2-nitro-N-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin ble omrørt med 120 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ved 50°C i 4 timer. Etter avkjøl-ing ble pH-verdien til den mørkt fiolette oppløsning regulert til 5 ved tilsetning av 2N saltsyre. Den gule utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 23 g (92,5%) 4-carboxy-2-nitro-N- (4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin som et gult pulver, smp. 273 - 275°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C14<H>11C1N407S:

B) 4 g 10% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt til en suspensjon av 41,4 g av nitroforbindelsen fremstilt ovenfor i eksempel 2A) i 500 ml 96% ethanol, så ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 60 - 70°C under omrøring, og 150 ml 30% vandig natriumhypofosfittoppløs-ning ble dråpevis tilsatt ved en slik hastighet at kraftig skumming ble unngått. Etter avkjøling ble det filtrert og filterkaken omrørt med 70 ml 2N natriumhydroxydoppløsning. Katalysatoren ble frafiltrert og pH-verdien til filtratet regulert til 5 ved tilsetning av 2N saltsyre. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 32 g (83%) 2-amino-4-carboxy-N-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin, smp. 240 - 244°C (med dekomponering).

Etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:2) smeltet dette produkt ved 245 - 246°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C14H13<C>1N405S:

Eksempel 3 (mellomprodukt)

En blanding med 8 g 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-(4<1>klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin og 3,2 g kalium-methylxanthat i 30 ml pyridin ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 30 minutter, så ble pyridin avdampet under redusert trykk. Etter oppløsning av resten i 40 ml iseddik ble oppløsningen helt over i 160 ml vann. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 8,2 g (93%) 1-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion som et rosa pulver, smp. 258 - 261°C (md dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:2).

Eksempel 4 (mellomprodukt)

0,85 ml thiofosgen ble dryppet til en oppløsning som inneholdt 4 g 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin i 22 ml IN natrium-hydroxydoppløsning under omrøring og avkjøling med kaldt vann. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 4 timer, så kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøling ble pH-verdien til blandingen regulert til 7 ved tilsetning av IN natriumbicarbonatoppløsning, så etter omrøring i 30 minutter ble pH regulert til 5 med eddiksyre. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 4,35 g (98,5%) 1-(4 '-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonylbenz-imidazol-2-thion som et beige pulver, smp. 258 - 261°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:2).

Eksempel 5 (mellomprodukt)

2,54 g 4-klor-3-sulfamoylbenzoylklorid ble tilsatt i små porsjoner til en oppløsning av 2,2 g av l-amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion i 8 ml di-methylf ormamid og 1,4 ml triethylamin under omrøring. Reak-sj onsblandingen ble satt til side over natten, så ble pH-verdien regulert til 5 med eddiksyre, og det ble fortynnet med 100 ml vann. Den fraskilte gummi disaggregerte sakte til et pulver som ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Det erholdte, urene produkt ble kokt med 10 ml iseddik i 30 minutter og så helt over i 50 ml vann. Den fraskilte gummi disaggregerte til et pulver ved omrøring. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 2,4 g (54,5%) l-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion som et beige pulver, smp. 258 - 261°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethyl-

formamid og vann (1:2).

Fremstilling av utgangsmaterialet

A) Etter koking av 105,6 g 4-methoxycarbonyl-2-nitro-fenylhydrazin med 1 liter iseddik i 1 time ble den klare, orangerøde oppløsning inndampet under redusert trykk. Resten ble omrørt med 1500 ml vann, den krystallinske ut-

felling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 123 g (97%) 4-methoxycarbonyl-2-nitro-N-acetylfenylhydrazin i form av gule, pulverlignende krystaller, smp. 182-185°C, som smeltet ved 190 - 192°C etter rekrystallisering fra vandig ethanol.

Analyse (%) for CioHll<N>305:

B) 107,7 g av benzosyrederivatet fremstilt ovenfor i eksempel 5A), ble kokt under tilbakeløpskjøling med 425 ml IN natriumhydroxydoppløsning i 10 minutter, så ble oppløs-ningen filtrert, hvorved man fikk en klar, mørkerød oppløs-ning som ble surgjort til en pH-verdi på 3 - 4 ved tilsetning av eddiksyre. Den krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 98 g (96,4%) 4-carboxy-2-nitro-N-acetylfenylhydrazin som et gult, krystallinsk, fast stoff, smp. 262 - 263°C. Smeltepunktet ble økt til 272 - 274°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol. C) Oppløsningen av 116,3 g av nitroforbindelsen fremstilt ovenfor i eksempel 5B) i 490 ml IN natriumbicarbonat-oppløsning, ble filtrert, hvorved man fikk en klar oppløs-ning som så ble hydrogenert i nærvær av 10 g 10% palladium-på-carbon-katalysator inntil hydrogenopptaket opphørte. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet surgjort til pH 4 ved tilsetning av 5N saltsyre. Den krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 80,9 g (79,6%) 2-amino-4-carboxy-N- acetylfenylhydrazin i form av beige, krystallinsk, fast stoff, smp. 145 - 150°C (med dekomponering). Etter rekrystallisering fra absolutt ethanol ble smeltepunktet økt til 156 - 158°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C9<H>11<N>3<0>3<:>

D) 62,75 g av aminforbindelsen fremstilt ovenfor i eksempel 5C), ble oppløst i en oppløsning av 36 g kaliumhydroxyd i 450 ml absolutt ethanol, så ble 20,5 ml carbondisulfid tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling og omrøring i 5 timer. Et gult, krystallinsk, fast stoff ble utfelt. 250 ml varmt vann ble tilsatt til blandingen, den erholdte oppløsning ble klaret ved hjelp av aktivkull, filtrert, og ca. 200 ml ethanol ble destillert fra filtratet under redusert trykk. Til den gjenværende oppløsning ble det tilsatt 65 ml eddiksyre, den gule, krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 46 g (61%) 1-acetyl-amino-5-carboxybenzimidazol-2-thion som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, smp. 334 - 338°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for Cl0HgN303S:

E) 25,1 g av benzimidazolderivatet fremstilt ifølge eksempel 5D), ble kokt under tilbakeløpskjøling med 100 ml 2N saltsyre under omrøring i 6 timer. Etter avkjøling ble krystallene sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 20,5 g (98%) l-amino-5-carboxy-benzimidazol-2-thion som et beige, krystallinsk, fast stoff, smp. 301 - 304°C (med dekomponering).

Analyse (%) for CgH7N02S:

F) En suspensjon som inneholdt 20,5 g av carboxyl-syren fremstilt ifølge eksempel 5E) i 250 ml methanol, ble mettet ved hjelp av hydrogenklorid i gassform og så kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 30 minutter mens det sakte ble innført hydrogenkloridgass. Etter avkjøling ble krystallene sugefiltrert og tilsatt i våt form til 80 ml IN natriumbicarbonatoppløsning under kraftig omrøring. Etter omrøring i 30 minutter ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 19,9 g (91%) l-amino-5-methoxycarbonylbenz-imidazol-2-thion i form av benfargede krystaller, smp. 239°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (2:1).

Analyse (%) for CgH9<N>3<0>2<S:>

Eksempel 6 (mellomprodukt)

12,7 g vannfritt natriumcarbonat oppløst i 200 ml vann, ble tilsatt til en suspensjon av 44,6 g l-amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion i 400 ml dioxan, så ble en oppløsning som inneholdt 68 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoylklorid i 400 ml dioxan tilsatt dråpevis til den ovenfor nevnte blanding under omrøring og avkjøling ved hjelp av kaldt vann til en temperatur mellom 15 og 20°C. Etter fullførelse av tilsetningen ble reak-sj onsblandingen omrørt i 2 timer ved 20°C, så filtrert, hvorved man fikk en klar oppløsning. Filtratet ble fortynnet med 2 liter vann, den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Det erholdte, urene produkt (84,5 g) ble oppløst ved koking i 355 ml iseddik og så fortynnet i varm tilstand med 1 liter vann under kraftig omrøring. Etter avkjøling ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 74,4 g (75,5%) l-[4<1>klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl] amino-4-methoxy-carbonylbenzimidazol-2-thion som et hvitt pulver, smp.

238 - 239°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C19<H>18C1N5<0>5<S>2<:>

86,8 g av forbindelsen fremstilt ovenfor, ble omrørt med 500 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ved 50°C i 8 timer, så ble oppløsningen klaret ved hjelp av aktivkull, filtrert, og pH-verdien til filtratet ble regulert til 6 ved tilsetning av 2N saltsyre under avkjøling og kraftig omrøring. Etter tilsetning av 100 ml ethanol ble utfellingen sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 60,8 g (81,4%) 1-(4<1->klor-3<1->sulfamoyl-benzoyl )amino-5-carboxybenzimidazol-2-thion, smp. 285 - 290°C (med komponering). Etter rensing som beskrevet i eksempel 1, viste de to stoffene seg å være fullstendig identiske.

Eksempel 7 (mellomprodukt)

Etter å ha tilsatt 3,66 g N,N'-di(methoxy-carbonyl)-S-methylisothiourea til en oppløsning av 2,06 g 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin i 10 ml dimethylformamid ble den erholdte oppløsning kokt i 3 timer og så inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 10 ml varm iseddik, klaret ved hjelp av aktivkull, filtrert og filtratet helt over i 100 ml vann. De fraskilte krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 3,7 g (87%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxy-carbonylbenzimidazolon, smp. 210 - 216°C (med dekomponering) .

3,7 g av benzimidazolonderivatet erholdt ovenfor, ble omrørt med 37 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ved 60°C i 5 timer, så klaret ved hjelp av aktivkull, filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre. Den krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. 2,6 g (72%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-

carboxybenzimidazolon ble således erholdt som et beige, krystallinsk, fast stoff, smp. 339°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C15<H>11C1N406S:

Eksempel 8

11 g 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion ble oppløst i en oppløsning fremstilt av 0,58 g natriummetall og 100 ml methanol. Etter å ha tilsatt 1,56 ml methyljodid ble opp-løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, og så ble methanol avdampet og resten triturert med vann. De pulverlignende krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 10,8 g (95%) l-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)-amino-5-methoxycarbonyl-2-methylthiobenzimidazol, smp. 186 - 188°C (med dekomponering). Analyse (%) for C17<H>15C1N405<S>2<:>

Eksempel 9

10 g av esterforbindelsen fremstilt ifølge eksempel 8, ble hydrolysert ved å anvende 50 ml 2N natrium-hydroxydoppløsning som beskrevet i eksempel 1. Derved ble det erholdt 9 g (94%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-carboxy-2-methylthiobenzimidazol som ble rekrystallisert fra 50% vandig ethanol, hvorved man fikk stoffet med 1,5 molekyl krystallvann, smp. 214 - 222°C (med dekomponering) .

Analyse (%) for Cl6-H13C1N405S2« 1,5H20:

Eksempel 10

6,6 g 1-( 4'-klor-3 '-sulf amoylbenzoyl)-amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol-2-thion ble oppløst i en opp-løsning fremstilt fra 0,35 g natriummetall og 60 ml methanol. Etter å ha tilsatt 2 ml benzylklorid ble reak-sj onsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 16 timer, så inndampet under redusert trykk. Resten ble

triturert med vann, det faste produkt ble filtrert og underkastet kolonnekromatografi etter tørking. Silicagel ble brukt som sorbsjonsmiddel, og en blanding av benzen og aceton (2:1) tjente som elueringsmiddel. Derved ble det erholdt 5,37 g (67,8%) 2-benzylthio-l-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol i form av et hvitt, pulveraktig, fast stoff, smp. 111 - 118°C (med dekomponering). Rf-verdien til dette produkt var 0,90 ved tynnskiktkromatografi (TLC) under anvendelse av et frem-kallersystem av kloroform/eddiksyre/methanol.

Analyse (%) for C23<H>19C1N405<S>2<:>

Eksempel 11

En suspensjon som inneholder 5,3 g 2-benzylthio-1- (4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonyl-benzimidazol i 30 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ble om-rørt ved 50°C i 4 timer. I mellomtiden ble mesteparten av utgangsstoffet oppløst. Etter frafiltrering av den uopp-løselige del ble filtratet nøytralisert ved å tilsette 30 ml 2N saltsyre. Den hvite utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 4,9 g (94,8%) 2- benzylthio-l-(41-klor-31-sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxybenzimidazol, smp. 190 - 196°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C23<H>19<C>1N4<0>5<S>2<:>

Eksempel 12

3,85 ml 35% hydrogenperoxydoppløsning ble dryppet ved 20°C til en suspensjon av 9 g 1-(4<1->klor-3'-sulfamoyl-benzoyl )amino-2-methylthio-5-methoxycarbonylbenzimidazol i 20 ml iseddik, så ble reaksjonsblandingen omrørt i et varmtvannsbad i 90 minutter. Etter avkjøling ble det faste produkt sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 6,4 g (65,7%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-methoxycarbonyl-2-methylsulfonylbenzimidazol i form av et hvitt pulver, smp. 254 - 255°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:1).

Analyse (%) for C17<H>15C1N4<0>4<S>2<:>

Eksempel 13

En suspensjon som inneholdt 5,4 g 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbony1-2-methylsulfonyl-benzimidazol i 30 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ble om-rørt ved 50°C i 4 timer, hvorved man fikk en klar, fiolett oppløsning som ble klaret ved hjelp av aktivkull, filtrert og filtratet surgjort til pH 2 ved å tilsette 2N saltsyre. Den hvite utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 4,43 g (85,7%) 5-carboxy-1-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylsulfonyl-benzimidazol som et hvitt, pulveraktig, fast stoff, smp. 222 - 225°C (med dekomponering) som ikke endrer seg etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (3:2).

Analyse (%) for C16H23ClN4<0>7<S>2<:>

Eksempel 14 (mellomprodukt)

17,25 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoylklorid ble tilsatt til en suspensjon av 11,45 g l-amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol i 25 ml pyridin, så ble reaksjonsblandingen oppvarmet til ca. 60 - 70°C, hvorved man fikk en gul oppløsning. Den tykke, gule blanding ble satt til side over natten, og så ble 200 ml vann tilsatt. Den utskilte, gule gummi disaggregerte til et beige pulver etter omrøring i noen minutter. Produktet ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 23,9 g (90%) 1-[4<1->klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden )sulfamoylbenzoyl] amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol, smp. 240 - 245°C (med dekomponering). Etter rekrystallisering fra nitromethan smeltet stoffet ved 260 - 263°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C20<H>2oclN505S:

Fremstilling av utgangsmaterialer

A) 235 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til en suspensjon av 97,5 g 2-amino-4-carboxy-N-acetylfenylhydrazin i 450 ml diklormethan under omrøring. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer, så ble krystallene sugefiltrert, vasket med diklormethan og tørket ved 60°C. Det ble derved erholdt 101,2 g (86,5%) 2-acetylamino-4-carboxy-N-acetylfenylhydrazin, smp. 238°C (med dekomponering). Analyse (%) for C-qH^^O^

B) 101,2 g av acetylderivatet fremstilt ifølge eksempel 14A), ble kokt med 800 ml eddiksyre i 13 timer og så inndampet under redusert trykk. Etter blanding av resten med 800 ml vann ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 73,1 g (78,5%) l-acetylamino-5-carboxy-2-methylbenzimidazol som et hvitt, pulveraktig, fast stoff, smp.: 293 - 294°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C11<H>11<N>3<0>3<:>

C) 73,1 g av benzimidazolderivatet fremstilt ifølge eksempel 14B), ble kokt med 310 ml 2N saltsyre i 5 timer. Den derved erholdte, varme oppløsning ble klaret ved hjelp av aktivkull og filtrert. Etter avkjøling ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med et lite volum vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 68,9 g (96%) 1-amino-5-carboxy-2-methylbenzimidazol-hydroklorid i form av snø-hvite, glinsende plater, smp. 287 - 288°C (med dekomponering) .

Analyse (%) for C9<H>10<c>lN3°2:

D) 68,1 g av hydrokloridet fremstilt ifølge eksempel 14C), ble oppslemmet i 1 liter methanol. Deretter ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5F), gjentatt, hvorved man fikk 48 g (78%) l-amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol, smp. 220 - 222°C.

Analyse (%) for Cio<H>ll<N>3°2:

E) Til en suspensjon som inneholdt 14,5 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzosyre (fremstilt ifølge NL patentskrift nr. 7.604.356) i 50 ml thionylklorid, ble 2 dråper dimethylformamid tilsatt, reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 2 timer og så filtrert, hvorved man fikk en klar oppløs-ning. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk 12,7 g (82%) 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden )-sulfamoylbenzoylklorid som et snøhvitt, fast stoff, smp. 140°C. Etter rekrystallisering fra benzen ble smeltepunktet økt til 154 - 155°C.

Analyse (%) for Cl0<H>10cl2N2°3<s:>

Eksempel 15 (mellomprodukt)

En blanding som inneholdt 25 g 2-amino-4-methoxy-carbonyl-N-[41-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin i 80 ml eddiksyreanhydrid, ble holdt ved værelsetemperatur over natten og så blandet med 250 ml vann. Krystallene ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 26 g 2-acetylamino-4-methoxycarbonyl-N-[4'-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin, smp. 218 - 220°C (med dekomponering). 26 g av det således erholdte produkt ble kokt med 200 ml iseddik i 5 timer. Den klare, gule oppløsning ble inndampet under redusert trykk og resten triturert med vann. De fraskilte krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket. Derved ble det erholdt 24,5 g (98% beregnet for utgangs-aminoforbindelsen) l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoyl] amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol i form av et beige pulver, smp.

245 - 255°C (med dekomponering). Smeltepunktet ble økt til 260 - 263°C etter rekrystallisering fra nitromethan. Dette produktet var i alle henseender identisk med det som ble oppnådd ifølge eksempel 14.

Fremstilling av utgangsmaterialer

A) 17,75 g krystallinsk natriumcarbonat oppløst i 330 ml vann, ble tilsatt til en suspensjon av 70,76 g 4-methoxycarbonyl-2-nitrofenylhydrazin i 670 ml dioxan. 103,6 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl-benzoylklorid oppløst i 280 ml dioxan, ble dryppet til blandingen ovenfor under omrøring, hvorved man fikk en mørk, klar oppløsning. pH-verdien i reaksjonsblandingen ble kontrollert fra time til time og holdt ved ca. 7 ved por-sjonsvis tilsetning av IN natriumbicarbonatoppløsning. Etter fullførelse av tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time og så fortynnet med 1 liter vann. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 127,8 g (78,8%) 4-methoxycarbonyl-2-nitro-N-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl-benzoyl] f enylhydrazin, smp. 243 - 247°C. Smeltepunktet ble økt til 255 - 256°C etter rekrystallisering fra nitromethan.

Analyse (%) for C18<H>18C1N507S<:>

B) 5 g 10% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt til en suspensjon av 61 g av nitroforbindelsen fremstilt ifølge eksempel 15A) i 40 ml 96% ethanol. Blandingen ble oppvarmet til 60 - 70°C, og 250 ml 30% vandig natrium-hypofosfittoppløsning ble tilsatt dråpevis ved den samme temperatur og ved en slik hastighet at kraftig skumming ble unngått. Etter fullførelse av tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter ved 60 - 70°C. Etter av-kjøling ble blandingen filtrert, det faste produkt blandet med 250 ml dioxan, filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Etter triturering av resten med 200 ml 50% vandig ethanol ble krystallene sugefiltrert, vasket med 50% ethanol og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 40 g (68%) 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoyl] f enylhydrazin i form av smørfargede krystaller, smp. 219 - 220°C (med dekomponering) .

Analyse (%) for C18<H>20C1N5<0>5<S:>

Eksempel 16

23,9 g l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol ble omrørt med 150 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ved 50°C inntil ammoniakkdannelsen opphørte. I løpet av

dette tidsrom ble det erholdt en gul oppløsning. Etter av-kjøling ble oppløsningen surgjort til pH 1 ved hjelp av 2N saltsyre. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 19,8 g (97%) hvit, pulverlignende 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxy-2-methyl-benzomidazol, smp. 293 - 296°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C-^H^ClN^S:

Eksempel 17

Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble gjentatt, bortsett fra at 10,63 g l-amino-5-methoxycarbonylbenzimida-zol ble brukt som utgangsforbindelse, hvorved man fikk 21,1 g (82%) l-[4'-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol i form av et lysegult pulver, smp. 249 - 252°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C-]_9H-LgClN5S:

Fremstilling av utganqsmaterialene

A) 2,5 g 10% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt til en oppløsning av 25,3 g 4-methoxycarbonyl-2-nitro-N-acetylfenylhydrazin i 380 ml methoxyethanol, og blandingen ble hydrogenert i et rysteutstyr inntil hydrogenopptaket opphørte. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet under redusert trykk og resten blandet med 100 ml vann. De fraskilte krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 19,1 g (85,6%) 2-amino-5-methoxycarbonyl-N-acetylfenylhydrazin som et beige, krystallinsk, fast stoff, smp. 175 - 178°C. Etter rekrystallisering fra methanol ble smeltepunktet økt til 180 - 182°C.

Analyse (%) for C1qH13N303:

B) Etter koking under tilbakeløpskjøling av 22,3 g fenylhydrazinderivat fremstilt ifølge eksempel 17A) med 150 ml vannfri maursyre i 5 timer, ble den transparente, fiolettfargede oppløsning inndampet under redusert trykk. Ved å helle 250 ml vann til den gjenværende gummi ble en oppløsning erholdt, og hvite krystaller begynte snart å utskilles. Etter henstand i flere timer ble krystallene sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 17,2 g (76%) l-acetylamino-5-methoxycarbonyl-benzimidazol i form av et hvitt, krystallinsk, fast stoff, smp..210 - 212°C (med dekomponering).

Analyse (%) for ciiH11<N>303:

C) 32,5 g av benzimidazolderivatet fremstilt ifølge eksempel 17B), ble kokt med 140 ml 2N saltsyre i 5 timer. Etter klaring av oppløsningen ved hjelp av aktivkull og filtrering og avkjøling ble den hvite, krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med litt vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 23,2 g (78%) l-amino-5-carboxybenzimidazol-hydroklorid som et snøhvitt, krystallinsk, fast stoff, smp. 325 - 330°C.

Analyse (%) for CgH8ClN3<0>2<:>

D) 26 g av benzimidazolderivatet fremstilt ifølge eksempel 17C), ble omsatt med 270 ml methanol som inneholdt hydrogenklorid, som beskrevet i eksempel 5F). For dekomponering av det derved erholdte hyroklorid ble det brukt 220 ml IN natriumbicarbonatoppløsning. Derved ble det erholdt 19,3 g (83%) l-amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol, smp. 194 - 195°C.

Analyse (%) for C9H9<N>3<O>2<:>

Eksempel 18 (mellomprodukt)

28,7 g 2-amino-4-methoxycarbonyl-N-£41-klor-31 -

(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]-fenylhydrazin ble kokt med 200 ml vannfri maursyre i 6 timer. Etter inndamping av oppløsningen under redusert trykk ble resten triturert med vann, de fraskilte krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 19 g (64%) l-[41-klor-31 -(N-dimethylamlinomethyliden)sulfamoyl-benzoyl] amino-5-methoxycarbonylbenzimidazol i form av et gul-beige pulver, smp. 240 - 253°C (med dekomponering). Dette produktet var i alle henseender identisk med produktet ifølge eksempel 17.

Eksempel 19

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt, bortsett fra at 6,5 g l-[4 '-klor-3 ' - (N-dimethylaminomethyliden) sulfamoylbenzoyl]-amino-5-methoxycarbonyl-benzimidazol og 40 ml 2N natriumhydroxydoppløsning ble brukt som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 5,1 g (92%) 1-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxybenz-imidåzol.r. smp. 290 - 291°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C-L5<H>11C1N405S:

Eksempel 20

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble fulgt, men 2,32 g 2-amino-4-cyan-N-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin, 10 ml methanol, 2,52 ml carbondisulfid, 1,07 g kaliumhydroxyd og 4,5 ml absolutt ethanol ble brukt som utgangsmaterialer. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved å tilsette 24 ml eddiksyre. Derved ble det erholdt 2,32 g (97%) urent produkt som ble renset ved kromatografering på en silicagelkolonne under anvendelse av en blanding av benzen og aceton (1:1) som elueringsmiddel. Derved ble det erholdt 1-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-cyanobenz-imidazol-2-thion, smp. 315°C.

Analyse (%) for C15<H>10clN5°3<s>2:

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) Fremgangsmåten beskrevet i eksempel IB), ble fulgt, og 8,1 g 4-cyan-2-nitrofenylhydrazin (fremstilt som beskrevet i: Beilst. 9_, vol. II, s. 289), 114 ml dioxan, 46 ml vandig oppløsning av 2,4 g krystallinsk natriumcarbonat og 11,6 g 4-klor-3-sulfamoylbenzoyl-klorid oppløst i 53 ml dioxan, ble brukt som utgangsmaterialer. Etter inndamping av reaksjonsblandingen ble resten grundig blandet med vann, den gule utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 3,75 g (65%) 4-cyan-2-nitro-N-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin, smp. 292 - 295°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra eddiksyre.

Analyse (%) for C14H10C1N505S • 1/2 CH3COOH:

B) lg Raney-nikkel-katalysator ble tilsatt til

8,54 g av nitroforbindelsen (fremstilt ifølge eksempel 20A)) oppløst i 500 ml methoxyethanol, så ble blandingen hydrogenert under atmosfæretrykk ved værelsetemperatur i et

rysteutstyr inntil hydrogenopptaket opphørte. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping av filtratet under redusert trykk ble resten triturert med vann, den hvite, krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 6,52 g (80%) 2-amino-4-cyan-N-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin, smp. 205°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C14<H>12clN5°3<s:>

Eksempel 21 (mellomprodukt)

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble fulgt under anvendelse av 2,9 g 2-amino-4-benzoyl-N-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin, 10 ml methanol, 2,8 ml carbondisulfid og 1,2 g kaliumhydroxyd oppløst i 4,5 ml absolutt ethanol som utgangsmaterialer. For surgjøring av reaksjonsblandingen ble det brukt 24 ml eddiksyre. Etter rekrystallisering av det urene produkt som en våt filterkake fra 96% ethanol ble det erholdt. 1,7 g (57%) 5-benzoyl-l-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoylJaminobenzimidazol-2-thion, smp. 233°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C21H15C1N4<0>4<S>2<:>

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) 20 ml hydrazinhydrat ble tilsatt til suspensjonen av 52,33 g 4-klor-3-nitrobenzofenon i 200 ml absolutt ethanol under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 75 minutter og så sakte oppvarmet til kokepunktet. Etter fullførelse av den kraftige reaksjon ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Etter nedkjøling ble krystallene sugefiltrert, grundig vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 38,62 g (75%) 4-benzoyl-2-nitrofenylhydrazin som orangerøde krystaller, smp. 163 - 164°C.

Analyse (%) for C^H^^C^:

B) Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel IB) ble 28 g 4-benzoyl-2-nitrofenylhydrazin, 272 ml dioxan, 5,8 g vannfritt natriumcarbonat oppløst i 110 ml vann og 27,6 g 4-klor-3-sulfamoylbenzoylklorid oppløst i 217 ml dioxan, brukt som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 29,1 g (61%) 4-benzoyl-2-nitro-N-(4"-klor-3'-sulfamoyl-benzoyl)fenylhydrazin, smp. 148°C etter rekrystal-

lisering fra methanol.

Analyse (%) for C20<H>15C1N406<S>:

C) Under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 20B) og 23,7 g av nitroforbindelsen (fremstilt som beskrevet i eksempel 21B)) og 500 ml methanol som utgangsmaterialer ble det erholdt 19,7 g (88,5%) 2-amino-4-benzoyl-N-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin, smp. 162°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C20H17C1N404S:

Eksempel 22

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 6,2 g 1-[4<1->klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoyl] amino-benzimidazol og 40 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 6 g (87,6%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)-aminobenzimidazol, smp. 162°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 96% ethanol.

Analyse (%) for C14<H>11ClN403S:

Fremstilling av utgangsmaterialet

Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 4 g 1-aminobenzimidazol (fremstilt som beskrevet i: J. Org. Chem. _28, 736 (1963)), 7 ml pyridin og 9,3 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl-klorid som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 11,1 g (91%) l-t4'-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoyl-benzoyl] aminobenzimidazol, smp. 258 - 261°C etter rekrystallisering fra nitromethan.

Analyse (%) for C17<H>16ClN503<S:>

Eksempel 23

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 5,1 g l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden )sulfamoylbenzoyl]amino-2-methylbenzimidazol og 30 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 3,7 g (87%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoyl-benzoyl ) amino-2-methylbenzimidazol , smp. 300°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra en blanding av dimethylformamid og vann (1:1).

Analyse (%) C15H13C1N403S:

Fremstilling av utgangsmaterialet

Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 4,1 g l-amino-2-methylbenzimidazol (fremstilt som beskrevet i: J. Org. Chem. 2j3, 736 (1936)), 15 ml pyridin og 9,3 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoylklorid, hvorved man fikk 10,2 g (77,6%) 1-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]- amino-2-methylbenzimidazol-hydrat, smp. 166°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 96% vandig ethanol. Etter rekrystallisering fra acetonitril smeltet produktet ved 232 - 235°C.

Analyse (%) for ClgH18ClN503S:

Eksempel 2 4

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 2,4 g 1-[4 '-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden )sulfamoylbenzoyl]amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thion og 12 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 1,64 g (76%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thion, smp. 326°C (med dekomponering) etter grundig utkoking med ethanol.

Analyse (%) for C14H12clN5<0>5<s>2<:>

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) 20 ml hydrazinhydrat ble tilsatt til en suspensjon av 47,33 g 4-klor-3-nitrobenzensulfonamid (fremstilt som beskrevet i: J. Am. Chem. Soc. 73_, 2558 (1951)) i 200 ml absolutt ethanol. Blandingen ble kokt under omrøring i 30 minutter og så avkjølt. Krystallene ble sugefiltrert og grundig vasket med vann, hvorved man fikk 43,38 g (93,4%) 2-nitro-4-sulfamoylfenylhydrazin, smp. 217 - 218°C (med dekomponering).

Analyse (%) for CgHg<N>4<0>4S:

B) Fremgangsmåten ifølge eksempel IB) ble fulgt under anvendelse av 65,7 g av nitroforbindelsen fremstilt ifølge eksempel 24A), 700 ml dioxan, 15 g vannfritt natrium- dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylklorid oppløst i 560 ml dioxan. Etter inndamping av reaksjonsblandingen under redusert trykk ble resten grundig blandet med vann, det faste produkt ble sugefiltrert, og den våte filterkake ble utkokt med 600 ml methanol. Etter filtrering og tørking ble det erholdt 121,5 g (85%) 2-nitro-4-sulfamoyl-N-[41 - klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin, smp. 248°C (med dekomponering). Etter rekrystallisering fra iseddik smeltet produktet ved 252°C (med dekomponering).

Analyse (%) for C16<H>17C1N607<S>2<:>

C) Fremgangsmåten ifølge eksempel 15B) ble fulgt under anvendelse av 5 g av nitroforbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 24B), 60 ml absolutt ethanol, 0,5 g 10% palladium-på-carbon-katalysator og 30 ml 30% vandig natriumhypofosfittoppløsning som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 4,2 g (88%) 2-amino-4-sulfamoyl-N-[4'-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin, smp. 152°C (med dekomponering). D) Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble fulgt under anvendelse av 4,75 g av fenylhydrazinderivatet fremstilt i henhold til eksempel 24C), 20 ml pyridin og 1,6 g kaliumethylxanthat som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 3,2 g (62%) l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl] amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thion,

smp. 124°C (med dekomponering).

Eksempel 25 (mellomprodukt)

Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble fulgt under anvendelse av 6,3 g 2-amino-4-methylsulfonyl-N-(4'-klor-31 - sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin, 35 ml pyridin og 2,4 g kaliumethylxanthat som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 5 g (73%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methyl- sulfonylbenzimidazol-2-thion, smp. 298 - 300°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C15H13C1N405S3:

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) Fremgangsmåten ifølge eksempel 24A) ble fulgt under anvendelse av 12,5 g 4-methylsulfonyl-2-nitroklor-

benzen (fremstilt som beskrevet i: J. Am. Chem. Soc. 75,

642 (1953)), 50 ml absolutt ethanol og 5,3 ml hydrazinhydrat, hvorved man fikk 11 g (92%) 4-methylsulfonyl-2-nitrofenylhydrazin, smp. 188 - 190°C.

Analyse (%) for C7H9<N>3<0>4S:

B) Fremgangsmåten ifølge eksempel IB) ble fulgt under anvendelse av 11 g fenylhydrazinderivat fremstilt i henhold til eksempel 25A), 120 ml dioxan, 2,5 g vannfritt natriumcarbonat oppløst i 47 ml vann og 12 g 4-klor-3-sulfamoyl-benzoylklorid oppløst i 95 ml dioxan som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 19,5 g (94%) 4-methylsulfonyl-2-nitro-N-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazin, smp. 279°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra eddiksyre.

Analyse (%) C13<H1>3C1N4<0>7S2:

C) Fremgangsmåten ifølge eksempel IC) ble fulgt under anvendelse av 14,8 g av nitroforbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 25B), 250 ml methoxyethanol og 2 g Raney-nikkel-katalysator, hvorved man fikk 14,1 g (99%) 2-amino-4-methylsulfonyl-N-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)-fenylhydrazin, smp. 200°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra ethanol.

Analyse (%) for C14<H>15<C>1N4<0>5<S>2<:>

Eksempel 26

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 1-£4 '-klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)-sulfalmoylbenzoyl] amino-5-trifluormethylbenzimidazol og 80 ml 2N natriumhydroxyd som utgangsmateriale. Etter rekrystallisering av det urene produkt fra en blanding av benzen og aceton (1:1) ble det erholdt 14 g (77,7%) l-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 164°C.

Analyse (%) for C15<H>10C1F3<N>403<S:>

Fremstilling_ av utgangsmaterialene

A) 64 g 2-nitro-4-trifluormethylfenylhydrazin (fremstilt som beskrevet i: J. Org. Chem. 4_2, 542 (1977)) ble varmet opp med 200 ml 85% maursyre i et vannbad i 90 minutter. Etter avkjøling ble den gule oppløsning helt over i 250 ml vann. Den krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 72 g (98%) av 2-nitro-4-trifluormethyl-N-formylfenylhydrazin, smp. 152 - 153°C. Analyse (%) for C<gHgF-jN>^^<j> B) 6 g 10% palladium-på-carbon-katalysator ble tilsatt til en oppløsning av 65,45 g av nitroforbindelsen fremstilt i henhold til eksempel 26A) i 780 ml absolutt ethanol, hvoretter blandingen ble hydrogenert ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk inntil hydrogenopptaket stanset. Etter frafiltrering av katalysatoren ble filtratet inndampet, hvorved man fikk 55,8 g 2-amino-4-tri fluormethyl-N-formylfenylhydrazin, smp. 121 - 122°C. Analyse (%) for Cg<H>8<F>3<N>3<0>: C) Etter koking av 44 g av fenylhydrazinderivatet fremstilt i henhold til eksempel 26B) med 200 ml 85% maursyre i 5 timer, ble den erholdte, røde oppløsning inndampet under redusert trykk. Etter triturering av resten med 200 ml vann ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 40,8 g (88,7%) 1-formylamino-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 209 - 210°C etter rekrystallisering fra en blanding av aceton og vann (1:2).

Analyse (%) for CgHg<F>3N30:

D) Etter koking av 15,11 g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 26C) med 68 ml 2N saltsyre i 5 timer ble den erholdte oppløsning gjort alkalisk ved å tilsette 2N natriumhydroxydoppløsning. Den krystallinske utfelling ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 11,7 g (88%) l-amino-5-trifluormethylbenzimidazol , smp. 140 - 142°C.

Analyse (%) for C8H6<P>3<N>3<:>

E) Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 8,69 g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 26D), 10 ml pyridin og 13,35 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylklorid som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 20,27 g (100%) l-{4 ' -klor-3 ' - (N-dimethylaminomethyliden) sulf amoylbenzoyl] - amino-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 266 - 270°C etter rekrystallisering fra methanol.

Analyse (%) for C18H15C1F3N503S:

Eksempel 27 (mellomprodukt)

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 7,4 g 1-[4'-klor-3<1->(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoyi]amino-2-methy 1-5- tr i f luor-methylbenzimidazol og 20 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 5,3 g (80,7%) 1-(4<1->klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methy1-5-trifluormethylbenzimidazol , smp. 193 - 195°C etter rekrystallisering fra en blanding av benzen og aceton (1:1).

Analyse (%) for C16<H>12C1F3N4°3<S:>

Fremstilling av utqangsmaterialene

A) Etter koking av 23,3 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazin (fremstilt som beskrevet i: J. Org. Chem. _42, 542 (1977)) med 120 ml eddiksyre og 20 ml eddiksyreanhydrid i 6 timer, ble den erholdte orangerøde opp-løsning inndampet under redusert trykk, og resten ble triturert med vann. De utskilte krystaller ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 23,2 g (90%) l-acetylamino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 214 - 216°C etter rekrystallisering fra aceton. Analyse (%) for C11<H>10<F>3N30: B) Etter koking av 71,14 g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 27A) med 300 ml 2N saltsyre i 5 timer, ble den gule, varme oppløsning klarnet ved hjelp av aktivkull og filtrert. Filtratet ble nøytralisert til pH 6 ved å tilsette ION natriumhydroxydoppløsning. Den snøhvite, krystallinske utfelling ble sugefiltrert, grundig vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 53,2 g (89,5%) 1-amino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol,

smp. 190 - 192°C.

Analyse (%) for C9<H>g<F>3<N>3:

C) Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 18,02 g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 27B), 25 ml pyridin og 25,9 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylklorid som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 34,4 g (84%) l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 300°C.

Eksempel 28 (mellomprodukt)

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble fulgt under anvendelse av 11,33 g 1-[4<1->klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thion og 50 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 7,92 g (77,7%) 1-(4<1->klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thion, smp. 282 - 283°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C15<H>10<F>3clN4°3s2:

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 8,84 g 2-nitro-4-trifluormethylfenylhydrazin, 50 ml pyridin og 12,36 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoylklorid som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 17 g (86%) 2-nitro-4-trifluormethyl-N-[41 - klor-31 -(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin, smp. 261 - 262°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra eddiksyre.

Analyse (%) for C17H15C1F3N505S: B) Fremgangsmåten ifølge eksempel 2B) ble fulgt under anvendelse av 17 g av nitroforbindelsen fremstilt ifølge eksempel 28A), 1,5 g 10% palladium-på-carbon-katalysator, 100 ml 96% ethanol og 60 ml 30% vandig natriumhypofosfitt-oppløsning som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 11,45 g (72%) 2-amino-4-trifluormethyl-N-[41-klor-31 -(N-dimethylaminomethyllden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazin, smp. 199 - 200°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra 96% ethanol.

Analyse (%) for C17<H>17C1F3<N>5<0>3<S:>

C) Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble fulgt under anvendelse av 10,4 g av fenylhydrazinderivatet fremstilt i henhold til eksempel 28B), 45 ml pyridin og 3,6 g kaliumethylxanthat som utgangsmaterialer. Derved ble det erholdt 11,33 g (100%) l-[4I<->klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl] amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thion. Dette produktet ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 29

Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 5,55 g l-amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazol , 15 ml pyridin og 6,2 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden ) sulf amoylbenzoylklorid som utgangsmaterialer, hvorved det ble erholdt 9,7 g 1-[4<1->klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazol som så ble hydrolysert med 50 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som beskrevet i eksempel 16. Derved ble det erholdt 7 g (98%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoyl-benzoyl )amino-2-feny1-5-trifluormethylbenzimidazol,

smp. 282 - 284°C (med dekomponering) etter rekrystalliser-

ing fra butanol. Forbindelsen inneholdt 1 molekyl butanol. Analyse (%) for C2i<H>14ClF3N403S•C4H9OH:

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 66,5 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetyl-fenylhydrazin, 70 ml pyridin og 32,9 ml benzoylklorid som utgangsmaterialer, hvorved man fikk 90 g (93,6%) 2-benzoyl-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazin, smp. 212 - 214°C etter rekrystallisering fra 96% ethanol.

Analyse (%) for C16<H>14<F>3N3<0>2<:>

B) Etter koking av 52,2 g av fenylhydrazinderivatet fremstilt ifølge eksempel 29A) med 270 ml iseddik i 6 timer ble den erholdte oppløsning inndampet under redusert trykk, og resten ble triturert med vann. Krystallene ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 46,3 g (88,5%) l-acetylamino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazol , smp. 150 - 154°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C16<H1>2<F>3<N>30:

C) Etter koking av 45g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 29B) med en blanding av 100 ml 96% ethanol og 300 ml 2N saltsyre i 8 timer, ble den varme oppløsning klarnet ved hjelp av aktivkull og filtrert. Etter å ha gjort filtratet alkalisk til pH 10 ved tilset-

ning av natriumhydroxydoppløsning ble utfellingen sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 34,1 g (87%) l-amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 200 - 203°C etter rekrystallisering fra 96%

ethanol.

Analyse (%) for ci4Hi0<F>3N3:

Eksempel_ 30

Fremgangsmåten ifølge eksempel 14 ble fulgt under anvendelse av 9,88 g l-amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazol , 20 ml pyridin og 12,2 g 4-klor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylklorid som utgangsmaterialer. De derved erholdte 19,4 g (98%) av l-[4'-klor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-2-methylthiobenzimidazol ble hydrolysert under anvendelse av 100 ml 2N natriumhydroxydoppløsning som beskrevet i eksempel 16. Derved ble det erholdt 15,45 g (83%) l-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazol , smp. 126 - 128°C (med dekomponering) etter rekrystallisering fra ethylacetat.

Analyse (%) for C16<H>12C1F3N4<0>3S2:

Fremstilling av utgangsmaterialene

A) Etter tilsetning av 69,96 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazin til en oppløsning av 19,07 g kaliumhydroxyd i 300 ml absolutt ethanol ble 20,5 ml carbondisulfid dryppet til blandingen under omrøring. Den erholdte røde oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 5 timer, og den varme oppløsning ble klarnet ved hjelp av aktivkull og filtrert. Etter tilsetning av 370 ml vann og så 70 ml av en blanding av eddiksyre og vann (1:2) til filtratet, ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 55,5 g (67%) l-acetylamino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thion, smp. 294 - 295°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol.

Analyse (%) for C10Hg<F>3<N>3OS:

B) 10 ml dimethylsulfat ble tilsatt til en suspensjon som inneholdt 27,5 g av benzimidazolderivatet fremstilt i henhold til eksempel 30A) i 200 ml IN natrium-hydroxydoppløsning. Til å begynne med var suspensjonen vanskelig å omrøre, den ble imidlertid omdannet i løpet av noen få minutter. Blandingen ble omrørt i et varmt vannbad i 30 minutter og så avkjølt. Utfellingen ble sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C, hvorved man fikk 27,2 g (94%) l-acetylamino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazol , smp. 175 - 178°C etter rekrystallisering fra benzen.

Analyse (%) for C11<H>l0<F>3<N>30S:

C) 22,2 g av benzimidazolderivatet fremstilt ifølge eksempel 30B), ble kokt med 80 ml 2N saltsyre i 6,5 timer og så inndampet til tørrhet under redusert trykk. Den faste rest ble strødd ut i 80 ml IN natriumcarbonatoppløsning og oppvarmet inntil boblingen stanset. Etter avkjøling ble den krystallinske utfelling sugefiltrert, vasket med vann og tørket ved 80°C. Derved ble det erholdt 16,85 g (88,5%) l-amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazol, smp. 170 - 173°C etter rekrystallisering fra 50% vandig ethanol. Analyse (%) for C9Hg<F>3<N>3<S:>

Eksempel 31

Fremgangsmåten ifølge eksempel 8 ble fulgt under anvendelse av 11,25 g 1-(4'-klor-3<1->sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thion som utgangsmateriale, hvorved man fikk 10,8 g (93%) 1-(4'-klor-3<1->sulfamoyl-benzoyl )amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazol som i alle henseender var identisk med produktet fremstilt i eksempel 29.

Eksempel 32

Etter å ha dryppet 1,46 ml thionylklorid til en oppløsning som inneholdt 8,2 g 1-(4'-klor-3<1->sulfamoyl-benzoyl ) amino-2-methyl-5-carboxybenzimidazol i 50 ml methanol under omrøring, ble reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Den erholdte, klare oppløs-ning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og den faste rest ble triturert med IN natriumbicarbonatoppløs-ning. Etter dekantering av oppløsningen fra det faste produkt ble resten rekrystallisert fra en blanding av dioxan og vann (1:1). Derved ble det erholdt 6,35 g (75%) 1-(4'-klor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxycarbonyl-2-methylbenzimidazol, smp. 251 - 252°C (med dekomponering). Analyse (%) for C17<H>15C1N405S<:>

Undersøkelse av den saluretiske virkning i rotter

Screeningtestene ble utført på hannkjønnsrotter av type LATI CFY med en gjennomsnittlig kroppsvekt på 240 g. Dyrene ble holdt på standard rottefor og sultet i 16 timer før forsøket, men de fikk vann ad libitum. For evaluering av den diuretiske effekt ble metoden til Lipschitz slik den er modifisert av Kagawa og Kahn (Arch. Int. Pharmacodyn.

137, 241 (1962)), brukt. Resultatene er oppsummert i tabell 1.

Undersøkelse av den saluretiske virkning på hunder

Forbindelsen beskrevet i eksempel 1, ble under-søkt også på perineotomiserte hunder av hunnkjønn. Hundene var tidligere blitt observert i 2 uker uten noen behand-ling og ble så underkastet den kirurgiske intervensjon. Idet man startet fra den 4. uke etter operasjonen, ble urinblæren til dyrene for tilpasning evakuert ved hjelp av et kateter eller behandlet med saltoppløsning via et mage-rør. Under forsøket ble dyrene holdt på et standardfor, og de fikk vann ad libitum. På forsøksdagene ble hundene fastet og fikk bare 20 ml/kg vann. Natrium i en mengde på 7,7mmol/kg og kalium i en mengde på 6,02 mmol/kg ble innført med foret.

På forsøksdagen ble blæren til dyrene evakuert, og en blodprøve ble tatt fra fotvenen, så ble hhv. en oppløs-ning av diuretikumet og oppløsningsmidlet for kontrollene administrert i en dose på 10 ml/kg via et magerør. Dyrene ble plassert hver for seg i metabolske bur. Etter hhv. 7 og 24 timer ble blæren til dyrene kateterisert, og urinen ble samlet opp ved å vaske de metabolske bur. 24 timer etter kateteriseringen ble det på nytt tatt en blodprøve.

I tillegg til det kasserte volum ble Na<+->og fag-innholdet i urinen samt glucose- og cholesterolnivået i serumet bestemt.

Korrelasjonen mellom den diuretiske dose og den vann-, natrium- og kalium-uttømmende effekt er vist i figurene 1 og 2. Figur 1 illustrerer resultatene oppnådd i løpet av et 7-timers tidsrom etter administrering av hhv. forbindelsen ifølge eksempel 1 eller furosemid (ettersom effekten av hypothiazid er lav i dette tidsrom), figur 2 viser resultatene av urinvolumet samt natrium- og kalium-innholdet oppnådd med hhv. produktet ifølge eksempel 1 og hypothiazid (ettersom virkningen av furosemid er lav i tidsrommet 7-24 timer).

Undersøkelse av den antihypertensive aktivitet hos rotter

Disse undersøkelsene ble utført i spontant hypertensive (SH) Okamoto-rotter av hannkjønn. I minst én uke før oppstartingen av forsøket var rottene blitt oppbevart hver for seg i bur og fikk vann og semisyntetisk rottefor ad libitum. På samme tid hver dag ble blodtrykket til hvert dyr målt, og det ble innført et rør i magen mens dyrene var immobiliserte. Dyr med et blodtrykk under 170 mmHg ble holdt utenfor forsøket. Basert på de daglig bestemte blod- trykksverdier ble dyrene oppdelt i forsøksgrupper med et nesten likt gjennomsnittlig blodtrykk og blodtrykksavvik.

Ved begynnelsen av forsøket ble dyrene gitt hhv. 0,2 ml/100 g av en oppløsning som inneholdt testforbind-elsen og 1 ml/100 g furosemidoppløsning. Dyregrupper behandlet med hhv. fysiologisk saltoppløsning og oppløs-ningsmiddel, ble også undersøkt i hvert forsøk.

Før måling av blodtrykket ble dyrene plassert i et lysavskjermet, lydtett rom og så immobilisert. En oppblås-bar gummimansjett som var forbundet med et manometer, ble plassert på haleroten til dyrene (på det samme sted i hvert tilfelle).

Materialet i og diameteren til halemansjetten var standardisert. Målingen ble utført i henhold til Riva-Rocci-prinsippet. For bestemmelse av det systoliske blodtrykk ble palpitasjonsmetoden brukt. Hjerteaktiviteten ble evaluert ved hjelp av et piezoelektrisk krystall plassert på gummiringen. Blodtrykksmålingen for hvert dyr ble opp-startet innen 2 minutter etter immobiliseringen, gjentatt hvert 30. sekund, og vanligvis ble verdiene som ble observert gjentatte ganger, akseptert. Resultatene er oppsummert i tabell 2.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-klor-3-sulfamoylbenzosyrehydrazider med den generelle formel I

hvor R er et hydrogenatom eller en trifluormethyl-, carboxy-, C2_5alkoxycarbonyl-, cyan-, benzoyl-, sulfamoyl- eller C1_4alkylsulfonylgruppe, og r! er et hydrogenatom eller en rettkjedet C1_4alkyl-,<C>1_4alkylthio-,<C>1_4alkylsulfonyl-, benzylthio-, benzylsulfonyl-, fenyl-, hydroxy- eller mercapto-gruppe, samt deres farmasøytisk akseptable salter,karakterisert vedat a) et 1-aminobenzimidazolderivat med den generelle formel II

hvor R og R-*- er som definert ovenfor, omsettes med et carboxylsyrederivat med den generelle formel III ;hvor X er et kloratom eller en hydroxy-, -OCH2CN-, methoxy-,ethoxy-, -OCOOCH3- eller -OCOOC2<H>5-gruppe, ogR<3>ogR<4>er hydrogenatomer, eller R<3>ogR<4>danner tilsammen en =CHN(CH3)-gruppe, og beskyttelsesgruppen fjernes eventuelt i et alkalisk medium, eller b) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVb ;hvor R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, omsettes med carbondisulfid, kaliumethylxanthat eller thiofosgen, og i tillegg, når det fås en forbindelse med den generelle formel Ib ;hvor R og R<1>er som definert ovenfor, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel le ;hvor R er som definert ovenfor, eller c) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVa ;hvor R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, og r<5>er et hydrogenatom eller en acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pentanoyl-, 2-methylbutyryl-, tri-methylacetyl- eller benzoylgruppe, omsettes med maursyre eller eddiksyre, og når det fås en forbindelse med den generelle formel Ia ;fjernes beskyttelsesgruppeni et alkalisk medium, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I, hvor R er som definert ovenfor, og R-'- er hydrogen eller en methyl-, ethyl-, propyl-, iso-propyl-, butyl-, isobutyl-, tertiær butyl- eller fenyl-gruppe, eller d) et 2-aminofenylhydrazinderivat med den generelle formel IVb, hvor R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, omsettes med et N,N^-dicarboalkoxy— S-methylisothioureaderivat med den generelle formel VII ;hvor R<7>er en C-^_4alkylgruppe, og i tillegg, når det fås en forbindelse med den generelle formel If ;hvor R er som definert ovenfor, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved man får forbindelser med den generelle formel Id ;hvor R er som definert ovenfor, eller e) en forbindelse med den generelle formel Ib eller le, hvor R,R<3>ogR<4>er som definert ovenfor, omsettes med et alkyleringsmiddel og i tillegg, når en forbindelse med den generelle formel Ih ;hvor R er som definert ovenfor, og R^ står for en rettkjedet eller forgrenet C-^_4alkyl- eller benzylgruppe, fås, fjernes beskyttelsesgruppen i et alkalisk medium, hvorved det fås forbindelser med den generelle formel Ic ;hvor R og R* er som definert ovenfor, eller f) et 2-benzimidazolylthioetherderivat med den generelle formel Ic eller Ih, hvor R, I ..R<3>,R<4>ogR<6>er som definert ovenfor, omsettes med et oxydasjonsmiddel og, om ønsket, hydrolyseres en derved erholdt forbindelse med den generelle formel Ij

hvor R og R^ er som definert ovenfor, i et alkalisk medium, hvorved man får forbindelser med den generelle formel lg

hvor R og R er som definert ovenfor, og, om ønsket, omdannes de erholdte forbindelser med den generelle formel I til sine farmasøytisk akseptable salter.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av

1- (41-klor-31-sulfamoylbenzoyl)amino-5-carboxybenzimidazol-

2- thion og monohydratet derav, karakterisert vedat det anvendes til-svarende utgangsforbindelser.