NO793809L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinazolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinazolinderivaterInfo
- Publication number
- NO793809L NO793809L NO793809A NO793809A NO793809L NO 793809 L NO793809 L NO 793809L NO 793809 A NO793809 A NO 793809A NO 793809 A NO793809 A NO 793809A NO 793809 L NO793809 L NO 793809L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dioxo
- chloro
- quinazoline
- formula
- reacted
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 7-chloro-3-dimethylamino-2,4-dioxo(1H,3H)-6-quinazolinyl -sulfochloride Chemical compound 0.000 claims description 11
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- MEVGKQYFICKFKY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(dimethylamino)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(N(C)C)C(=O)NC2=C1 MEVGKQYFICKFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)NC2=C1 TXJUTRJFNRYTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUPDIJQZCABTC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 QRUPDIJQZCABTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 2
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHTFLYLQQKSJGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n',n'-dimethylbenzohydrazide Chemical compound CN(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1N MHTFLYLQQKSJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzohydrazide Chemical class NNC(=O)C1=CC=CC=C1N GRWMSCBKWMQPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJXSTALIWGBCTE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N(C)C)C(=O)N(C)C2=C1 PJXSTALIWGBCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXYEAZJCJNNCV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N(C)C)C(=O)NC2=C1 DDXYEAZJCJNNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFPFACEISPJCL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(dimethylamino)-1-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)N(N(C)C)C(=O)N(C)C2=C1 NXFPFACEISPJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GCXUHGZBBGZTII-UHFFFAOYSA-N a828071 Chemical compound ClC(Cl)=O.ClC(Cl)=O GCXUHGZBBGZTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye kinazolinderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 4-amino-6-sulfonamido-(1H,3H)kinazolin-2,4-dion-derivater som typisk er nyttige som diuretika.
Sulfonamider med formel:
som fremviser en diuretisk aktivitet er tidligere beskrevet i Chemical Abstracts, bind 79 (1973), side 457, 18752 n og Japansk patentskrift nr. 7301674.
Den foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av nye sulfonamid-derivater med forbedredeegenskaper og de nevnte nye forbindelser har formel:
hvori:
R"<*>" står for hydrogen eller en C^_^alkyl-gruppe,
R 2 står for en lavere alkylgruppe, eller
1 2
R og R sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet, danner en 5 eller 6-leddet ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom som f.eks. et oksygen eller nitrogenatom,
R 3 står for hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R^ står for hydrogen eller et halogenatom.
De lavere alkylgrupper inneholder f.eks. 1 til 4 karbon-atomer.
Oppfinnelsen vedrorer også fremstilling av syreaddisjonssalter av de ovennevnte forbindelser som har en tilstrekkelig basisk gruppe, typisk med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og lignende.
I det tilfelle at R^står for hydrogen kan de nye derivater foreligge i den tautomere form 3-amino-2-hydrosky(3H)4-kinazolin med den generelle formel:
som nevnt har de nye derivater saluretiske egenskaper og kan anvendes som aktive bestanddeler i nye diuretika.
Blant derivatene med formel (I) er de derivater hvori R^er et hydrogenatom og R'^er et halogenatom, typisk et kloratom, spesielt nyttige på grunn av deres salidiuretiske egenskaper.
Det særegne ved fremgangsmåten i "henhold til oppfinnelsen er at klorsulfonsyre omsettes med et 3-amino(1H,3H)2,4-diokso-kinazolin med formel: hvori R^, R^, R^ og R 4 har den ovennevnte betydning, til å gi en forbindelse med formel:
hvori R^, R2> R3 og R4har den ovennevnte betydning, og deretter omsettees forbindelsen (III) med ammoniakk til å gi forbindelsen med formel (I).
Utgangsforbindelsen med formel (II) kan fremstilles i henhold til det folgende reaksjonsskjema hvori symbolene R^, R2/R^og R^har de betydninger som er gitt for formel (I).
Ved behandling med karbonylklorid gir antranilsyrene med formel (IV) isotoinsyrer med formel (V) som under innvirkning av hydraziner H2N-N ^ Rl hvori R^og R2har den ovennevnte betydning gir antranilhydrazider med formel (VI) som ringsluttes med C0C12eller C1C00C2H^til kinazolin-dionene med formel (II).
Fremgangsmåten kan gjennomfores på folgende måte:
1) Fremgangsmåte for fremstilling av 2 , 4- diokso ( 1H, 3H') >-kinazoliner med formel ( II): a) Fremstilling_av_isatoinsyre-anhyd (V): Den passende substituerte antranilsyre (IV) opploses i en vandig saltsyrelosning eller eventuelt i dioksan når syren ikke er opploselig i surt medium. En strom av karbonylklorid (fosgen) fores gjennom opplosningen. Isatoinsyre-anhydrid (V) faller etterhvert ut. Etter en kontakttid på 1,5 timer avsuges produktet på filter, renses med vann og torkes i en ovn ved 100°C. Moderlutene kan underkastes innvirkning av en ytterligere kontakt med fosgen til å gi en ytterligere porsjon krystaller. b) Fremstilling av antranilhydrazid med formel (VI): Til 1 mol isatoinsyreanhydrid (V) suspendert i en alifatisk alkohol, eller foretrukket i en etylenglykol-alkyleter, typisk etylenglykol-dimetyleter, tilsettes 1 mol hydrazin H0N-N CRD1 hvori R1og R„ har den ovennevnte betydning. Blandinge2n får reagere inntil karbondioksyd ikke lenger utvikles. Losningsmidlet fjernes delvis under redusert trykk og reaksjonsproduktet krystalliseres geneeélt ved tilsetning av benzen. Renheten av produktet er tilstrekkelig for det etterfolgende trinn. c) Ringslutning_av antranilhydrazider (VI) til 2^4-diokso(lHL3H2kinazolinder_med_formel (!!_)_:
Metode A:
Hydrazidet (VI) opploses i en minst mulig mengde av 2N saltsyre. Opplosningen behandles så med karbonylklorid. Reaksjonsproduktet faller sakte ut fra blandingen. Etter en 1 times kontaktperiode avsuges produktet på filter, renes med vann og torkes. Det renses ved omkrystallisering fra etanol eller isopropanol.
MetodeB:
Hydrazidet (VI) ringsluttes til 3-amino-2,4-diokso(1H, 3H)-kinazolin (II) ved koking av produktet under tilbakelop i nærvær av etyl-klorformiat i 3-4 timer. Overskudd av etyl-klorformiat avdestilleres og resten omkrystalliseres fra etanol. 2) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel ( I) i henhold til oppfinnelsen: a) Sulfonering av 2,4-diokso(1H,3H)kinazoliner (II)
til klorsulfonerte derivater med formel (III): Sulfonering av 2,4-diokso(1H,3H9kinazoliner (II) gjennomfores fordelaktig ved oppvarming i nærvær av klorsulfonsyre i 3 timer ved 100°C. Etter avkjoling av reaksjonsblandingen utfelles det resulterende klorsulfonerte derivat (III) over is og avsuges på filter. Råproduktet anvendes direkte for fremstillingen av sulfonamidet. b) Fremstilling_av_6-sulfonamido_2,4-diokso-
^lH^3H2k:inazoliner_med._formel (I) : Sulfonamidoderivatet oppnås fra det ovenstående sulfoklorid ved behandling med ammoniakk, foretrukket en konsentrert vandig ammoniakklosning.
De folgende eksempler på foretrukne utforelsesformer illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Fremstilling av 7- klor- isatoinsyre- anhydrid .4-klor-antranilsyre (15 g) opploses varmt i dioksan (300 cc). En fosgenstrom fdes 1,5 time gjennom den omrorte losning av-kjolt til 40°C. Reaksjonsblandingen spyles med en luftstrom og reaksjonsproduktet kommer til syne ved avkjoling og avsuges på filter. Moderlutene gir en ytterligere porsjon krystaller etter inndamping. Smp. = 290°C (spalting).
Fremstilling 2
Fremstilling av 2- amino- 4- klor- N- dimetylamino- benzamid
7-klor-isatoinsyre-anhydrid (15 g) suspenderes i etanol
(100 cc) oppvarmet til 60°C. 1,1-dimetyl-hydrazin (5 g) tilsettes sakte. Etter tilsetningen holdes temperaturen på samme niva 0 inntil karbondioksyd ikke lenger utvikles. Etanol fjernes så under redusert trykk og reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra benzen.
Smp. = 128 - 130°C.
Fremstilling 3
Fremstilling av 4- klor- 2- metylamino- N- dimetylaminobenzamid
Til 7-klor-l-metyl-isatoinsyre-anhydrid (21 g) suspendert i 1,2-dimetoksyetan (100 cc) oppvarmet til 40°C tilsettes sakte N,N-dimetylhydrazin (66 g). Denne reaksjon fortsettes inntil det ikke lenger utvikles karbondioksyd. Reaksjonsproduktet krystalliseres ved inndamping til det halve volum og kan så omkrystalliseres fra benzen-cykloheksandamping til det halve volum og kan så omkrystalliseres fra benzen-cykloheksan. Smp. = 146°C.
Fremstilling 4
Fremstilling av 7- klor- 3- dimetylamino- 2, 4- diokso( 1H, 3H)-kinazolin ( ringslutning med fosgen)
2-amino-4-klor-N-dimetylamino-benzamid (9 g) oppldses i 2N saltsyre (250 cc). En fosgenstrom fores gjennom opplosningen i 1 time. Etter at fosgen er spylt ut fra apparatet avsuges det resulterende bunnfall på filter og vaskes med eter. En ytterligere porsjon av produktet oppnås ved å fore en ytterligere fosgenstrom gjennom moderlutene. Produktet renses ved krystallisering fra etanol.
Smp. 300 - 302°C.
Fremstilling 5
Fremstilling av 3- dimetylamino- 2, 4- diokso( 1H, 3) kinazolin (ringslutning med fosgen).
2-amino-N-dimetylamino-benzamid (25,6 g) suspenderes i 2N saltsyre (500 cc). En fosgenstrom fores gjennom opplosningen i 1,5 time. Etter rensing av apparatet for fosgen avsuges det resulterende bunnfall på filter, vaskes med vann og torkes. Det renses ved omkrystallisering fra etanol.
Smp. = 234°C.
Fremstilling 6
Fremstiaiing av 2 , 4- diokso- l- metyl- 3- piperidino ( 1H, 3H*) >-kinazolin (ringslutning med fosgen).
2-metylamino-N-piperidino-benzamid (10 g) opploses i 2N
saltsyre (200 cc). En fosgenstrom fores i 1 time gjennom den omrorte losning. Etter at apparatet er renset for fosgen
innstilles pH i lbsningen til en verdi på 4 ved tilsetning av fortynnet natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall avsuges på filter og renses ved omkrystallisering fra etanol. Smp. = 164°C.
Fremstilling 7
Fremstilling av 7- klor- l- etyl- 2, 4- diokso- 3- morfolino( 1H, 3H)-kinazolin (ringslutning med etylklorformiat)
4-klor-2-etylamino-N-morfolinobenzamid (6g) kokes under tilbakelop i 3 timer i etylklorformiat (200 cc). Etter delvis avkjoling avdestilleres overskudd av etylklorformiat under redusert trykk. Resten tas så opp i etanol for krystallisering.
Smp. = 240°C.
Eksempel 1
a) Fremstilling av / 7- klor- 3- dimetylamino- 2, 4- diokso( 1H, 3H)- 6-kinazolinyl^ sulfoklorid.
7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso-(1H,3H)-kinazolin (9,5 g) tilsettes porsjonsvis til klorsulfonsyre (35 cc). Blandingen oppvarmes til 100°C med et oljebad i 3 timer. Etter avkjoling blir blandingen sakte og forsiktig belt ut over knust is (200 g). Sulfoklorid-bunnfallet avsuges på filter og renses med vann (300 cc). Renheten av det resulterende material er tilstrekkelig for det etterfSigende trinn.
b) Fremstilling av 7- klor- 3- dimetylamino- 2, 4- diokso( lH3H)- 6-sulfonamido- kinazolin
/*7-klor-3-dimetylamino-2, 4-diokso (1H, 3H)-6-kinazolinyl7-sulfoklorid (9,5 g) oppvarmes i konsentrert vanndig ammoniakk (100 cc) i 1 time). Produktet krystalliserer ved inndamping av losningen. Det avsuges på filter, vaskes med vann og
omkrystalliseres fra etanol.
Smp. = 235 - 238°C (260 - 270°C).
Eksempel 2
Fremstilling av l- metyl- 7- klor- 3- dimetylamino- 2, 4- diokso-6- sulfonamido( 1H, 3H) kinazolin
l-metyl-7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-kinazolin (5 g) tilsettes porsjonsvis til klorsulfonsyre (20 cc) under omroring. Etter fullfort tilsetning oppvarmes den resulterende opplosning ved 100°C i 3 timer. Etter avkjoling helles opplosningen sakte og forsiktig ut over knust is
(100 g). Reaksjonsproduktet faler ut og avsuges på filter og renses med isblandet vann (10 cc). Det resulterende rå-material oppvarmes i konsentrert vandig ammoniakk (50 cc) i 1 time. Reaksjonsproduktet faller fullstendig ut ved avkjoling. Det avsuges så på filter og renses ved krystallisering fra etanol.
Smp. = 292°C.
Eksempel 3
Fremstilling av 3- dimetvlamino- 2, 4- diokso( 1H, 3H)- 6-sulfonamido- kinazolin
3-dimetylamino-2, 4-diokso (1H, 3H)kinazolin (6 g) tilsettes porsjonsvis til klorsulfonsyre (25 cc). Blandingen oppvarmes ved 100°C på et oljebad i 3 timer. Etter avkjoling helles blandingen sakte og forsiktig ut over knust is (200 g).
(3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-kinazolinyl)sulfoklorid uthelles. Materialet avsuges på filter og renses med vann (20 cc). Det resulterende produkt oppvarmes i konsentrert vandig ammoniakk (50 cc) i 1 time. Produktet krystalliseres ved noytralisering, avsuges på filtere, renses med vann og krystalliseres fra etanol.
Smp. 305°C.
Eksempel 4
Fremstilling av l- metyl- 3- dimetylamino- 2, 4- diokso( 1H, 3H)- 6-sulfonamido- kinazolin
l-metyl-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)kinazolin (6 g) tilsettes porsjonsvis til klorsulfonsyre (30 cc). Blandingen oppvarmes til 100°G på et oljebad i 3 timer. Etter avkjoling "helles blandingen sakte og forsiktig ut over knust is (200 cc). (l-metyl-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-kinazolinyl)sulfoklorid felles ut. Dette avsuges på filter og renses med vann (20 ml). Det resulterende produkt oppvarmes i konsentrert vandig ammoniakk (50 cc) i 1 time. Etter avkjoling avsuges det resulterende produkt på filter og renses ved omkrystallisering fra vann.
Smp. = 263 - 265°C.
Under anvendelse av metoder analoge med dem som er beskrevet
i de foregående eksempler ble folgende forbindelser fremstilt:
7-klor-3-morfolino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 312°C. l-metyl-7-klor-3-morfolino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 280°C. l-etyl-7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 237°C.
7-klor-3-dietylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin. Smp.=150°C.
7-klor-3-piperidino-2,4-diokso(1H,3H)-s6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 2 77°C.
l-metyl-7-klor-3-piperidino-2,4-diokso-6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 2 95°C, og
7-klor-3-N-metylpiperazino-2,4-diokso-6-sulfonamido-kinazolin. Smp. = 216°C.
De folgende resultater av toksikologiske og farmakologiske tester gjengitt i det folgende illustrerer aktivitetene av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
A - Toksisitet
Forbindelsene med formel (I) og (Ia) er materialer med en lav akutt toksisitet i mus på mer enn 1 g/kg ved intraperitoneal tilforsel og på mer enn 2,5 g/kg ved oral tilforsel.
Ved sub-akutt tilforsel gir materialene ikke noen anatomisk endring av nyrene.
B - Farmakologisk aktivitet
Forbindelsene med formel (I) og (Ia) fremviser hovedsakelig en salidiuretisk virkning og er fri for bivirkninger som kunne være skadelig ved deres bruk.
Enkelte av forbindelsene kan anvendes ikke bare ved oral tilforsel, men også ved injisering, og de er da i stand til å indusere rikelig oyeblikkelig diurese.
Forbindelsene ble sammenlignet med to sammenligningsmaterialer, nemlig furosemid (4-klor-2-furfurylamino-5-sulfamoyl-benzosyre) og hydroklortiazid (1,l-diokso-6-klor-3,4-dihydro-7-sulfamoyl (1,2,4)H-benzotiadiazin).
Den diuretiske aktivitet ble undersokt på folgende måte: Testen ble gjennomfort under anvendelse av teknikken i henhold til LIPSCHITZ og medarbeidere (J. Pharm. Exp. Ther. 1943, 79, side 97) modifisert for å passe det foreliggende tilfelle.
Grupper på 6 hanrotter som veide omtrent 150 g ble boldt fastende og uten drikke dagen for testen og ble anbragt to og to i metabolisme-bur i et tidsrom på 6 timer.
Testmaterialene ble tilfort oralt, ved hjelp av en sonde, sammen med overskuddsvann (vanlig ledningsvann ved 37 C) i en mengde på 5 ml pr. 100 g kroppsvekt.
Urinvolumene ble oppsamlet og målt med en 1 times mellomrom, og mengden av utskilt urin er gitt i ml pr. time pr. rotte.
Bestemmelser av klor, natrium og kalium ble gjennomfort for provene tatt etter 6 timer, og er uttrykt som mekv. pr. liter urin og pr. 100 g kroppsvekt.
Prosentvis okning eller minskning av dæurese kunne beregnes fra de nevnte verdier og i forhold til sammenligningsdyrene.
Urinutskillelse (u.u.) er gitt ved forholdet:
y y. _ samlet urinvolum x 100
gjennomsnittlig tilfort vannvolum
Diuretisk aktivitet oppnås fra forholdet:
U.U. behandlede dyr
U.U. sammenligningsdyr
De oppnådde resultater er gitt i de folgende tabeller I, II og III. Det fremgår av de nevnte resultater at forbindelsene
A, B og C fremstilt i henhold til oppfinnelsen oker diuresen, i likhet med furosemid og hydroklortiazid.
Tabell II illustrerer den diuretiske virkning av forbindelsen A og furosemid ved tilforsel av overskudd vann og natrium.
For illustrering av forholdet har forbindelsen A ved en dosering på 10 mg/kg en diuretisk aktivitet omtrent lik aktiviteten av 25 mg/kg furosemid, som tilsvarer en omtrent
dobbelt så stor diuretisk virkning.
På den annen side er kaliumtapet for forbindelsen A (19%) ved de ovennevnte ekvivalente doser meget tydelig mindre enn kaliumtapet for furosemid (30,3%).
Diurese ble også bekreftet med beagelhunder, ved intraperitoneal tilforsel. Diuresen notert etter 1 time, som en funksjon av injisert dose, er vist i tabell III hvorav det fremgår at maksimal diurese etter en time nås med en dose på 2 mg/kg og at diurese oker i en faktor på 600/100. Mens det natrium som ble fjernet i avgitt volum av urin er omtrent ti ganger så stor som for sammenligningsgruppen, er kalium-nivået bare multiplissert med en faktor på 1,2.
Forbindelsene med formel (I) eller (Ia) kan typisk tilfores oralt eller parenteralt.
For disse tilforselsmåter er forbindelsene med formel (I) eller (Ia) fordelaktig sammensatt i enhets-doseringsform, som f.eks. tabletter, kapsler, injiserbare losninger o.l., hvor den aktive bestanddel er kombinert med de vanlige egnede tilsetningsmidler og bærere.
Hver enhetsdose inneholder fordelaktig 5-30 mg aktiv bestanddel.
Eksempler på sammensetninger inneholdende forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er gitt i det folgende:
Tabletter:
7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso-6-sulfonamido-(1H,3H)kinazolin 15-20 mg tilsetningsmiddel: tilstrekkelig for en tablett
Ini iserbar losninq:
Destillert vann: tilstrekkelig for en 2 ml ampulle.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kinazolinderivater med den generelle formel:
hvori står for hydrogen eller en C^ _^ alkylgruppe,
R2 står for en lavere alkylgruppe,
eller R^ og R^ sammen med det nitrogenatom hvortil de er knyttet danner en 5- eller 6-leddet ring som kan inneholde et ytterligere heteroatom,
R^ står for hydrogen eller en lavere alkylgruppe og
R^ står for hydrogen eller et halogenatom,
henhv. fremstilling av den tautomere form av typen 3-amino-2-hydroksy(3H)-4-kinazolin av forbindelsene med formel (I) hvori R^ er hydrogen,
samt syreaddisjonssalter av de ovennevnte forbindelser, karakterisert ved at klorsulfonsyre omsettes med et 3-amino(1H,3H)-2,4-diokso-kinazolin med formel hvori R^ , R2 , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, til å
gi en forbindelse med formel:
hvori R^ , R2, R3 og R^ har den ovennevnte betydning, hvoretter forbindelsen (III) omsettes med ammoniakk til å gi forbindelsen med formel (I),
og om onsket overfores en resulterende forbindelse med formel (I) i sine syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen med ammoniakk gjennomfores i varm losning med konsentrert vandig ammoniakk.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, for fremstilling av 7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin,
karakterisert ved at 7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)kinazolin omsettes med klorsulfonsyre og det resulterende 7-klor-3-dimetylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-kinazolinyl-sulfoklorid omsettes med ammoniakk.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, for fremstilling av 7-klor-3-dietylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-sulfonamido-kinazolin,
karakterisert ved at 7-klor-3-dietylamino-
2,4-diokso(1H,3H)kinazolin omsettes med klorsulfonsyre og det resulterende 7-klor-3-dietylamino-2,4-diokso(1H,3H)-6-kinazolinyl-sulfoklorid omsettes med ammoniakk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7833438A FR2442231A1 (fr) | 1978-11-27 | 1978-11-27 | Derives d'amino-3 dioxo-2,4 (1h,3h) quinazolines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO793809L true NO793809L (no) | 1980-05-28 |
Family
ID=9215392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO793809A NO793809L (no) | 1978-11-27 | 1979-11-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinazolinderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0012051A1 (no) |
| JP (1) | JPS55108859A (no) |
| AU (1) | AU5299479A (no) |
| BE (1) | BE880246A (no) |
| DK (1) | DK492979A (no) |
| ES (1) | ES485973A1 (no) |
| FR (1) | FR2442231A1 (no) |
| GB (1) | GB2042509A (no) |
| GR (1) | GR74084B (no) |
| IL (1) | IL58725A0 (no) |
| IT (1) | IT7969276A0 (no) |
| LU (1) | LU81891A1 (no) |
| NO (1) | NO793809L (no) |
| PT (1) | PT70488A (no) |
| ZA (1) | ZA796236B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3068648D1 (de) * | 1980-03-10 | 1984-08-30 | Berri Balzac | Derivatives of 3-amino-(1h,3h)-2,4-quinazolin-diones |
| EP0781767B1 (en) * | 1995-12-26 | 2001-09-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing isatoic anhydrides |
-
1978
- 1978-11-27 FR FR7833438A patent/FR2442231A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-11-08 GR GR60454A patent/GR74084B/el unknown
- 1979-11-09 EP EP79400838A patent/EP0012051A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-11-14 IL IL58725A patent/IL58725A0/xx unknown
- 1979-11-15 GB GB7939565A patent/GB2042509A/en not_active Withdrawn
- 1979-11-15 ES ES485973A patent/ES485973A1/es not_active Expired
- 1979-11-15 LU LU81891A patent/LU81891A1/fr unknown
- 1979-11-19 ZA ZA00796236A patent/ZA796236B/xx unknown
- 1979-11-20 AU AU52994/79A patent/AU5299479A/en not_active Abandoned
- 1979-11-20 DK DK492979A patent/DK492979A/da unknown
- 1979-11-22 JP JP15077379A patent/JPS55108859A/ja active Pending
- 1979-11-23 NO NO793809A patent/NO793809L/no unknown
- 1979-11-23 PT PT70488A patent/PT70488A/pt unknown
- 1979-11-26 IT IT7969276A patent/IT7969276A0/it unknown
- 1979-11-26 BE BE0/198274A patent/BE880246A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT70488A (fr) | 1979-12-01 |
| IL58725A0 (en) | 1980-02-29 |
| BE880246A (fr) | 1980-05-27 |
| JPS55108859A (en) | 1980-08-21 |
| GB2042509A (en) | 1980-09-24 |
| ES485973A1 (es) | 1980-05-16 |
| GR74084B (no) | 1984-06-06 |
| DK492979A (da) | 1980-05-28 |
| IT7969276A0 (it) | 1979-11-26 |
| FR2442231A1 (fr) | 1980-06-20 |
| AU5299479A (en) | 1980-05-29 |
| LU81891A1 (fr) | 1980-01-25 |
| ZA796236B (en) | 1980-11-26 |
| FR2442231B1 (no) | 1981-07-10 |
| EP0012051A1 (fr) | 1980-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3058882A (en) | N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof | |
| Jakubkien et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-(6-methyl-2-substituted 4-pyrimidinyloxymethyl)-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones and their 3-morpholinomethyl derivatives | |
| Jones | Reactions of hydrazine with heterocyclic 1, 2-dicarboxylic acid esters | |
| AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
| US3755583A (en) | Chas0!nhx | |
| US4076709A (en) | Thienothiazines | |
| Topliss et al. | Antihypertensive agents. I. Non-diuretic 2H-1, 2, 4-benzothiadiazine 1, 1-dioxides | |
| PL106076B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny | |
| Suzuki et al. | Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I | |
| SU1251805A3 (ru) | Способ получени гетероциклических амидов | |
| US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
| NO793809L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinazolinderivater | |
| US3412094A (en) | 5-alkyl-2-amino-4-azido-6-phenylpyrimidines and congeners | |
| Kreutzberger | Condensations with 1, 2-Hydrazinedicarboxamidine. 2, 2'-Hydrazopyrimidines | |
| US3960854A (en) | 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products | |
| US4247555A (en) | 4,9-Dihydro-9-oxo-N-1H-tetrazol-5-yl-pyrazolo[5,1-b]-quinazoline-2-carboxamides and antiallergic compositions and methods using them | |
| NO126799B (no) | ||
| NO811667L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoler | |
| EP0015065B1 (en) | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| US2798869A (en) | Pyridazones and process for manufacture thereof | |
| US3060178A (en) | Derivatives of benzothiadiazine-1, 1-dioxide | |
| US2650922A (en) | Disubstituxed derivatives of g-amino | |
| US3951967A (en) | 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products | |
| US3969518A (en) | Inhibiting xanthine oxidase with 3-haloalkyl substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides |