PT89368B - Processo para a preparacao de novas hidrazidas do acido 4-cloro-3-sulfamoilbenzoico e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

O presente invento relaciona-se com um processo para a preparação de novos compostos com a fórmula ger^l·.!·!),--

(I)

CHINOIN GYdQSgER ÉS VEGYÉSZETI TERMÉKEK GYÁRA RT.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS HIDRAZIDAS DO ÁCIDO 4-CLORO-3-SULFAMOILBENZOICO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

em que

R é um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo, carboxi, ^-5 ^al^co3<i^carbonilo, ciano, benzilo, sulfamoilo ou C^_^alguilsulfonilo;

é um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada C^_₄alquilo, C^_₄alquiltio, C^_₄alquilsulfonilo, benziltio, benzilsulfonilo, fenilo, hidroxi ou meirapto;

e

R é um átomo de hidrogénio ou de cloro, assim como dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos de acordo com o invento possuem actividade diurética e salurética com uma relação Na/K vantajosa.

processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) consiste, por exemplo, em se fazer reagir um^qQijftíisio de fórmula (II):

com um composto de fórmula (III):

em que X é, por exemplo, cloro ou hidroxi e R³ e R^ são, por exemplo, átomos de hidrogénio.

invento relaciona-se com novos derivados do benzimidazole com a fórmula geral

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo, carboxi, C2_₅alcoxicarbonilo, ciano, benzoilo, sulfamoilo ou C^_^alquilsulfonilo;

r! é um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada C^_^alquilo, C^_^alquiltio, C^__zjalquilsulfoi-105—benzi 11io , benzilsulfonilo , fenilo, hidróxi ou mercapto;

e

R é um átomo de hidrogénio ou de cloro, assim como os seus sais farmacêuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas contendo estes compostos.

Os compostos com a fórmula geral (I) possuem actividade diurética e salurética.

Os diuréticos do tipo clorobenzenosulfonamida contendo um grupo carboxi livre no anel benzeno (DE-OS Nos. 1.222.541 e 2.247.828) grupo amida do ácido carboxílico (DE-OS No. 1.158.927) ou grupo hidrazida do ácido carboxílico (HU-PS Nos. 150.352 e 152.300) foram descritas anteriormente. Assim, Furosemide do primeiro grupo /DE-PS No. 1.122.541; e K. Sturm, et al.: Chem. Ber. 99 , 328 (1966)/, Diapamide do segundo grupo /L.T. Blouin' et al.: J. New Drugs _3, 302 (1963 )/ e Clopamide do terceiro grupo (E. Jucker et al.: Arzneim.-Farsch.

13, 269 (1963)/ tornaram-se drogas bem conhecidas.

estrutura quimica dos compostos de acordo com o presente invento difere significativamente da estrutura da diuréticos conhecidos atrás mencionados.

Os derivados do tipo benzimidazole tendo efeito diurético foram descritos na Patente dos E.U.A. NQ 4.420.487, contudo, estes compostos não contêm uma metade hidrazida do ácido benzóico e assim, a sua estrutura é significativamente diferente da dos compostos de acordo com o invento.

Os compostos do presente invento foram comparados com Dihidroclorotiazida e furosemide em ratos por administração de uma dose protectora oral de 5 mg/kg. O composto preparado de acordo com o Exemplo 1 provou ser particularmente vantajoso no que se refere ao volume da urina eliminada₍^as§iu}__£.Qnio em relação à diurese iónica e tinha um índice Na/K altamente preferível.

É particularmente vantajoso que, para além da sua excelente eficiência, a segurança terapêutica dos compostos de acordo com o invento seja melhor do que a das substâncias high-ceiling (de elevado limiar) visto o inicio e o curso da diurese e salmoura não serem demasiadamente rápidas e violentos. O seu efeito dura 24 horas que se seguem à administração.

Em comparação com as drogas de referência, uma outra vantagem do composto descrito no Exemplo 1 consiste no facto de não induzir qualquer deterioração da tolerância à glucose mesmo numa dose elevada (30 mg/kg) e não apresenta qualquer efeito significativo sobre a concentração do ácido úrico ou sobre o nível do colesterol do soro.

A toxicidade aguda dos compostos de acor-5-

do com o invento é substâncialmente inferior à toxicidade das drogas de referência usadas para comparação e, assim, os seus Índices de segurança são muito melhores.

A actividade anti-hipertensora dos compostos foi testada em ratos machos (SH) expontâneamente hipertensos usando uma dose de 5 mg/kg. Uma hipotensão de 21,1% foi induzida pelo composto do Exemplo 1 cerca de 12 horas após a administração. Furosemide, usado como droga de referência, induziu uma hipotensão semelhante numa dose de 100 mg/kg.

Para utilização oral em terapêutica humana podem ser usados comprimidos, grajeias ou capsulas contendo 1 a 200 mg do ingrediente activo juntamente com os veículos e excipientes usuais; para administração intravenosa podem ser usadas soluções aquosas injectáveis contendo o ingrediente activo sob a forma de um sal solúvel na água tal como sais de metal alcalino, por exemplo sal de sódio.

De acordo com um outro aspecto do invento, proporciona-se um processo para a preparação dos novos compostos com a fórmula geral (I), em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo, carboxi, C2 ^alcoxicarbonilo, ciano, benzoilo, sulfamoilo ou C^_^alquilsulfonilo;

R³ é um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada ^alquilo, C^_^alquiltio, C^_^alquilsulfonilo, benziltio, benzilsulfonilo, fenilo, hidroxi ou mercapto;

e

R é um átomo de hidrogénio ou de cloro, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende

a) reacção de um derivado de 1-aminobenzimidazole com a fórmula geral

,1 em que

R e R¹ são os mesmos que foram atrás definidos, com um derivado de ácido carboxílico com a fórmula geral

(III) em que

X é um átomo de cloro ou um grupo hidroxi, -OCH₂CN,

metoxi,	etoxi, -OCOOCH^ de mesmo que foi atras	-OCOOC2H5; definido;
R2	é	o
e
R3 ou	e	R4	são hidrogénio
R3 e	e	R4	em conjunto formam	um grupo =CHN(CH3)2,

quando se obtem um composto com a fórmula geral

NH -CO-(°>-CI ^vS0₂N-CHN(CH3)2 d»)

em que

2

R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, removendo o grupo protector num meio alcalino, ou

b) reagindo um derivado de 2-aminofenolhidrazina com a fórmula geral

(IVb) em que

3 4

R, R , R e R são os mesmos que foram atrás definidos, com dissulfureto de carbono, xantato etilico de potássio ou tiofosgénio e adicionalmente, quando um composto com a fórmula geral

em que 12·

R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, é obtido, removendo o grupo protector num meio alcalino para se obter um composto com a fórmula geral

-8em que

R e R são os mesmos que foram atrás definidos, que representam um grupo mais limitado dos compostos com a fórmula geral (I):

ou

c) reagindo um derivado da 2-aminofenilhidrazina com a fórmula geral

NH-R⁵

NHNHCO

em qúé

R, r2, e são os meSmos que foram atrás definidos; e

R é um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutilo, pentanoilo, 2-metilbutirilo, trimetilacetilo ou benzoilo, com ácido fórmico ou acético e adicionalmente, quando é obtido um composto com a fórmula geral (Ia), removendo o grupo protector, num meio alcalino, para se obter compostos com a fórmula geral (I), em que

R e R são os mesmos que foram atrás definidos;

e r! é hidrogénio ou grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário ou grupo fenilo;

ou

d) reagindo um derivado de 2-aminofenilhidrazina com a fórmula geral (IVb), em que

R, R², R^ e R^ são os mesmos que foram atrás definidos) com um derivado da N,N^-dicarboalcoxi-S-metilisotioureia com a fórmula geral ^N-COOR^{7 CH}3^S_Cx_Nh-C00R⁷ (VII) em que _f

R e um grupo C^^alquilo e adicionalmente, quando um composto com a fórmula geral i-r·»—“

Cl

SO2N=CHN (043)2 (If) em que

R e R são osmesmos que foram atrás definidos é obtido, removendo o grupo protector num meio alcalino para se obter composto com a fórmula geral

(Id) em que

R e R são os mesmos que foram atrás definidos, que representam um grupo mais limitado dos compostos com a fórmula geral (I);

ou

e) reagindo um composto com a fórmula geral (lb) ou (Ie), em que r’ R e R²* são os mesmos que foram atrás definidos, com um agente de alquilação e adicionalmente, quando composto com a fórmula geral

NH -CO-0-CI ^SO₂N-CHN(CH₃)₂ (Ih) em que

R e R são os mesmoç que foram atrás definidos;

-11R representa um grupo de cadeia linear ou ramificada alquilo ou benzilo é obtido, removendo o grupo protector num meio alcalino, para preparar compostos com a fórmula geral

(Ic) em que

R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, que representam um grupo mais limitado dos compostos com a fórmula geral (I);

ou

f) reagindo um derivado tioéter 2-benzimidazolilico com a fórmula geral (Ic) ou (Ih), em que

R, θ r6 _s§_{o os} mesmos que foram atrás definidos, com um agente de oxidação e adicionalmente, quando um composto com a fórmula geral

(!□)

-Cl

SO₂N-CHN(CH₃)₂

-12em que

6 r

R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, é obtido, removendo o grupo de protecção, num meio

alcalino para se obter compostos com a fórmula geral

(Ig) em que

R, R e R sao os mesmos que foram atras definidos, que representam um grupo mais limitado dos compostos com a fórmula geral (I) e, se desejado, convertendo os compostos com a fórmula geral (I) obtida usando qualquer um dos processos atrás referidos a) a f) para os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos com as fórmulas gerais (Id) e (Ie) podem estar presentes nas formas tautoméricas ilustradas nas Figuras H e K, respectivamente.

Figura Η

No processo a) do invento um derivado do 1-aminobenzimidazole com a fórmula geral (II) é reagido com um derivado de ácido carboxílico com a fórmula geral (III) para dar origem a um composto com a fórmula geral (I) tal como é ilustrado no Esquema de Reacção A).

Esquema de Reacção A)

(Ia)

Nesta reacção, o ácido carboxilico livre ou um seu derivado reactivo, por exemplo um haleto de acilo ou um alquilo inferior ou um éter activo do ácido ou um anidrido misturado são usados para acilação. Os ésteres alquilicos mais apropriados são os ésteres metílico eetilico enquanto que o éster cianometílico pode ser usado como um éster activo. Os reagentes são utilizados em quantidades equimolares. Adiciona-se à mistura da reacção trietilamina ou amida de sódio.

É apropriado substituir o grupo sulfonamida nalguns casos. Com esta finalidade uma condensação com acetais formamida revelou ser muito útil para dar origem a sul-15fonamidas aminometilideno

Reacção B).

Esquema de Reacção B)

tal como é indicado no Esquema de

Esta reacção pode ser particularmente útil quando, de acordo com o Esquema de Reacção A), são usados cloretos de acilo para a acilàção visto que estes cloretos de acilo protegidos são muito mais estáveis do que os que contêm um grupo sulfonamida livre. A reacção com dimetilformamida dimetilacetal pode ser realizada em dimetilformamida a uma temperatura entre 403C e 80SC. Os compostos com a fórmula geral (VI) podem com a maior preferência ser preparados de um modo tal que a dimetilformamida dimetilacetal seja preparada in situ na mistura da reacção para se obter imediatamente o ácido com a fórmula geral (VI) contendo o grupo sul-16fonamido protegido o qual por seu lado pode ser reagido com cloreto de tionilo para dar origem aos cloretos de acilo com a fórmula geral (Illa) com um rendimento elevado.

ou de anidridos

A acilação por meio misturado é realizada num de cloreto de acilo solvente polar tal dimetilformamida, como tetrahidrofurano, dioxano, piridino, dimetilacetamida ou dimetilureia. A temperatura desta reacção pode variar entre -20°C e o ponto de usado. Quando a reacção é realizada num adiciona-se então uma base orgânica, por na ou dimetilanilina com um agente de ligação ao ácido.

ebulição solvente exemplo, do solvente não básico, trietilamiQuando a acilação é realizada usando a reacção pode um solvente orcloretos de acilo com a fórmula geral (Illa), então ser realizada numa mistura de água e de gânico miscivel com a água, na presença de um bicarbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso como agente de ligação ao ácido.

carbonato ou

Os solventes orgânicos misciveis água podem ser próticos ou éter (por exemplo dioxano, exemplo acetona) ou amidas midas ou dimetilacetamida) apróticos. Como solventes alifáticos inferiores (por os quais são com a apróticos. Os solventes do tetrahidrofurano), cetonas ácidas (por exemplo dimetilformapodem ser usadas como solventes próticos podem ser usados álcoois exemplo metanol, etanol, propanois) completanente misciveis com a água.

tipo (por

Podem ser usados como carbonato de mecarbonato de sódio ou potássio, de metal alcalino terroso tal alcalino como bicarbonato de metal potássio.

como'carbonato carbonato de magnésio ou cálcio e alcalino bicarbonato de sódio ou

A reacção é realizada de a uma temperatura entre OQC e 1002C, particularmente de prefepreferência

rência entre 10SC e 3$C.

Para a preparação de anidrido misturado, é feito reagir um ácido com a fórmula geral (VI) com um cloroformato de alquilo, principalmente com cloroformato de metilo ou de etilo.

O anidrido misturado pode ser separado ou de preferência preparado na mistura da reacção e reagido com o composto amino com a fórmula geral (II) sem isolamento.

Para a remoção do grupo protector, é utilizada a hidrólise alcalina. Esta reacção é realizada num meio aquoso usando bases inorgânicas partes, apropriadamente hidróxido de sódio ou potássio a uma temperatura variando de 20°C a 80SC, de preferência de 502C a 60SC. A base inorgânica é usada numa quantidade de 2 a 6 moles, de preferência 3 a 4 moles como é calculado para 1 mole do composto a ser hidrolisado .

Quando se usar um ácido carboxílico (X=OH) como agente de acilação, a reacção é realizada na presença de um agente de condensação. A diciclohexilcarbodiimida ou o tetraclorosilano são mais convenientes para esta finalidade. Esta reacção é realizada de preferência em piridina.

No processo b) do invento, um derivado da 2-aminofenilhidrazina com a fórmula ^eral (IVb) é reagido com um dissulfureto de carbono, xantato etílico de potássio ou tiofosgénio para dar origem a um derivado do benzimidazole com a fórmula geral (Ie) de acordo com o Esquema da Reacção C) .

Esquema da Reacção C)

CS2 or CSCb _t or KSCSOC2H5 (IVb)

De acordo com uma apresentação desta variante do processo, um composto com a fórmula geral (IVb) é reagido com dissulfureto de carbono a uma temperatura entre 102C e 1502C, de preferência entre 30°c e 1002C, na presença de uma base em água ou num solvente orgânico.

Podem ser usadas como solventes orgânicos álcoois tais como metanol, etanol ou um propanol. Podem ser usadas como bases as aminas terciárias, por exemplo trietilamina ou piridina, de preferência hidróxidos de metal alcalino, com a maior preferência hidróxido de potássio.

De acordo com uma outra apresentação da variante do processo b), um composto com a fórmula geral (IVb) é feita reagir com um xantato etilico de metal alcalino, de preferência com xantato etilico de potássio a uma temperatura variando entre 20°C e 1502C, de preferência entre 50°C e 1002C em água ou num solvente orgânico.

Álcoois tais como metanol, etanol ou propanois são solventes orgânicos apropriados embora aminas terciárias tais como a trietilamina ou a piridina possam também ser usadas como solventes.

De acordo com uma outra apresentação da variante do processo b), um composto com a fórmula geral (IVb) é feita reagir com tiofosgénio na presença de uma base em água ou num solvente orgânico a uma temperatura entre 02C e 1202C, de preferência entre 202C e 1002C.

... _j, Para esta reacção podem ser usados solventes orgânicos que sejam inertes em relação aos reagentes. Os solventes apropriados são éteres tais como dioxano ou tetrahidrofurano. Podem ser usadas como bases as aminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou piridina ou de preferência hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio ou de potásssio.

Para a remoção do grupo protector dos compostos com a fórmula geral (Ib), é utilizada hidrólise alcalina nas condições definidas para o processo a).

No processo c) do invento, um derivado da 2-aminofenilhidrazina com a fórmula geral (IVa) é aquecido com ácido fórmico ou acético para se obter um composto com a fórmula geral (I) tal como é indicado no Esquema da Reacção D).

-20Esquema da Reacção D)

NH-R⁵

NHNH-CO

.·?·

1.HC00H ou CHgCOQH ⁿVr1 ₂

I

NH-CO-θ-ΟΙ ^SO₂N-CHN(CH₃)₂

NaOH (IVa.) (Ia)

(I)

Nesta reacção, o ácido fórmico ou acético, respectivamente serve também como solvente. Esta reacção é realizada a uma temperatura entre 50°C e o ponto de ebulição do ácido usado, de preferência entre 80°C e 1002C. Quando o significado de R^ e R^ é diferente de hidrogénio, então o grupo protector é removido por hidrólise alcalina nas condições definidas para o processo a) atrás referido.

No ppocesso d) do invento, um derivado da 2-aminofenilhidraziria com a fórmula geral (IVb) é transfor-21-

mado num derivado do benzimidazole com a fórmula geral (Id) usando uma quantidade equimolar de N,N^-dicarboalcoxi-S-metilisotioureia tal como é ilustrado no Esquema da Reacção E).

Esquema da Reacção E)

NH2

NHNH-CO ^N-COOR^{7 CH}3^S~k_NHCOOR⁷

(IVb)

-22Esta reacção é realizada num solvente polar orgânico a uma temperatura entre 502C e o ponto de ebulição do solvente orgânico usado. Os solventes apropriados são piridina, etileno glicol ou dimetilsulfóxido; de preferência, são usados dimetilformamida ou dimetilacetamida.

No caso dos compostos com a fórmula geral (If), o grupo protector é removido por hidrólise alcalina em condições atrás definidas para o processo a).

No processo e), do invento, uma substância com a fórmula, geral (lb) ou (Ie) é reagido com um agente de alquilação de um modo conhecido para dar origem a um composto com a fórmula geral (Ie) tal como é apresentado no Esquema da Reacção F).

-23Esquema da Reacção F)

(lb)

LRÈ1250/,___or ______,___

R⁶X or R^SO₃-^õ^-CH₃

(Ih) (Ic) agentes de alquilação apropriados são sulfatos de alquilo, haletos de alquilo ou p-toluenossulfonatos de alquilo em água ou num solvente orgânico. São principalmente usados como sulfato de alquilo, sulfato de metilo ou de etilo, como haletos de alquilo cloreto , brometo de iodeto de metilo, etilo, propilo, butilo ou benzilo, e como p-toluenossulfonato de alquilo ésteres metilico, etílico, propílico e benzilico. Podem ser usados como solventes orgânicos álcoois inferiores tais como metanol ou etanol.

-24Esta reacção é realizada na presença de uma base. Podem ser tomados em consideração como bases hidróxido de metal alcalino, de preferência hidróxido de sódio ou potássio assim como alcóxido de metal alcalino, de preferência metóxido de etóxido de sódio.

De acordo com uma apresentação preferida da reacção, o composto com a fórmula geral (lb) é dissolvido na solução de uma quantidade equivalente de hidróxido de sódio em água ou na solução de uma quantidade equivalente de etóxido de sódio em etanol e o agente de alquilação é adicionado na solução atrás referida.

A alquilação é realizada a uma temperatura entre 20°C e o ponto de ebulição do solvente usado.

Para a remoção do grupo protector dos compostos com a fórmula geral (Ih), é usada hidrólise alcalina nas condições atrás definidas para o processo a).

No processo f) do invento, um derivado do tioéter 2-benzimidazolílico com a fórmula geral (Ic) ou (Ih) é oxidado de um modo conhecido até se obter um composto com a fórmula geral (Ig) tal como é indicado no Esquema da Reacção G).

-25Esquema da Reacção G)

(Ij)

(ig)

Pode ser usado com esta finalidade o peróxido de hidrogénio ou o ácido peroxiacético como agente de oxidação. A reacção pode ser realizada em água ou num solvente orgânico ou na mistura de água com um solvente orgânico. Pode ser apropriadamente utilizado como solvente orgânico o ácido fórmico ou acético. A reacção pode ser realizada entre 20°C e 120SC, de preferência entre 60SC e 1002C.

A hidrólise alcalina nas condições atrás definidas para o processo a) pode ser usada para remover o grupo

protector dos compostos com a fórmula geral (Ij).

Os compostos com a fórmula geral (I) contendo um grupo carboxi como R são particularmente úteis para utilização terapêutica visto que estas substâncias são capazes de formar sais estáveis de metal alcalino os quais são bem solúveis em água com um valor de pH neutro. Entre estes, os sais de sódio e potássio são principalmente úteis embora os sais de cálcio e magnésio possam também ser tomados em consideração para fins específicos.

Experiências realizadas em ratos e cães revelam que os compostos de acordo com o invento apresentam uma excelente actividade salurética que aparece 1 a 2 horas após a administração, atingindo um máximo entre a 3â e 5θ hora e prolongando-se por 24 horas sendo desse modo assegurada uma diurese suave e prolongada. Uma vantagem particular de novos compostos consiste no seu índice sódio/potássio, preferível no seu efeito ligeiro sobre o nível do colesterol do soro. Os compostos do invento são particularmente úteis para administração intravenosa.

Para administração intravenosa em terapêutica humana, são usadas soluções aquosas injectáveis contendo como ingrediente activo 0,1 a 100 mg de um sal de metal alcalino de um composto de acordo com o invento. Para administração oral podem ser tomadas em consideração comprimidos, grajeias ou cápsulas contendo 1 a 300 mg do ingrediente activo juntamente com veículos e/ou outros excipientes farmacêuticos.

O invento é ilustrado detalhadamente pelos Exemplos não-limitativos que se seguem.

Exemplo 1

105 ml de dissulfureto de carbono foram adicionadas a uma suspensão contendo 100 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-(4'-cloro-3 '-sulfamoilbenzoilfenilhidrazina em 400 ml de metanol, sendo então adicionado gota a gota hidróxido de potássio dissolvido em 190 ml de etanol absoluto, à mistura da reacção a uma temperatura inferior a 209C sob agitação e arrefecimento por meio de água fria. Após a adição, a mistura foi submetida a refluxo mantendo-se entretanto a agitação durante 2 horas, sendo então a solução castanha transparente deixada repousar durante a noite. No dia seguinte foram adicionadas à solução 145 ml de ácido acético, sendo a solução agitada durante 1 hora, e em seguida evaporada até metade do seu volume. O resíduo foi mergulhado em 150 ml de água com agitação. O precipitado de côr beje foi filtrado por sucção, lavado com água e seco. O produto crú (em bruto) foi dissolvido enquanto se fazia ferver numa mistura de dimetilformagiida e água (1:1), sendo a solução quente clarificada por meio de carvão activado e filtrada em quente. Após arrefecimento, o precipitado beje cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 1009C sob pressão reduzida para dar origem a 75 g (68%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tionà, p.f.: 242-245QC ( com decomposição).

Após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:2) fundiu a 258-2619 (com decomposição).

Análise (%) para C, ,H. _,C1N .O_r S„ :

lo ±1 4 □ z

Calculado: C 43,59; H, 2,97; N 12,71; Cl 8,04; S 14,55 encontrado: C 43,80; H 2,78; N 12,57; Cl 8,62; S 14,60.

48,1 g do éster obtido tal como foi atrás descrito fotam agitados com 330 ml de solução de hidróxido de sódio 2N a 509C durante 4 horas. A solução amarela transparente foi arrefecida e acidificada até pH 3 a 4 por

adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C. O produto crú (ém bruto) obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:1) com classificação por carbono activado. Assim, 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona contendo 1 molécula de dimetilformamida foi obtida sob a forma de pequenos cristais brancos cor de neve.

Este produto contendo dimetilformamida foi submetido a ebulição com 430 ml de água destilada durante 30 minutos. Após arrefecimento, os cristais brancos foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 80°C sob pressão reduzida para dar origem a 37,4 g (76,5%) de monohidrato de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbeçzoil)-amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona, sob a forma de cristais brancos côr da neve; p.f. 320-322SC.

Análise (%) para ^ci5^Hn^cl^N4°5^S2.H₂O:

Calçulaçjg,: C. 40,50; H, 2,94; N 12,59; Cl 7,97; S 14,41; encontrado: C 40,22; H 2,80; N 12,20; Cl 7,70; S 14,65.

Preparação do material de partida

A) ml de hidrato de hidrazina foram mergulhados na suspensão de 172,5 g de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo em 1.600 ml de etanol absoluto sob agitação, sendo então a mistura da reacção submetida a refluxo mantendo-se entretanto a agitação durante 45 minutos. O material de partida foi dissolvido e o produto começou a precipitar. Após arrefecimento, o produto foi filtrado por sucção, lavado com etanol absoluto e água sucessivamente até ficarlivre do ião cloreto. Assim, obteve-se 4-metoxicarbonil-2-nitrofenilhi drazina (143,6 g, 85%) sob a forma de cristais amarelos p.f.:

169-171QC.

Análise (%) para CgHgN2C^:
Calculado:	C	45,49; H	4,29;	N 19,89;
encontrado:	C	45,58; H	4,31;	N 20,33.

Β) 127 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoilo /preparado tal como foi descrito em: J. Med. Chem.

11, 970 (1968)/ dissolvidos em 500 ml de dioxano foram adicionadas a uma suspensão de 105 g do derivado de fenilhidrazina obtido atrás sob A) em 1 litro de dioxano sob agitação, sendo então adicionadas 26,3 g de carbonato de sódio anidro à mistura, a qual foi então agitada num condensador de refluxo num banho de água quente durante 5 horas. Após arrefecimento, foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem a uma goma sob a forma de um resíduo o qual foi agitado com 1.500 ml de água até se transformar num pó, sendo então filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para dar origem a 203 g (94,7%) de 4-metoxicarbonil-2-nitro-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)-fenilhidrazina sob a forma de um pó amarelo, p.f.: 144-1472C.

Análise (%) para ^ci5^Hj3^Cl^N4°7^S:

Calculado: C 42,01; H 3,05; N 13,07; Cl 8,27; S 7,48; encontrado: C 41,71; H 3,38; N 13,06; Cl 8,01; S 7,86.

C) 10 g do catalisador niquel de Raney foram adicionados a uma solução contendo 60 g do composto nitro obtido atrás sob B) em 500 ml de metoxietanol (éter monometílico etileno glicol) mantido a 702C, sendo então a mistura hidrogenada a 702C sob uma pressão de 10 atmosferas num equipamento para agitação. Quando cessou a libertação do hidrogénio, a mistura da reacção foi arrefecida e o catalisador foi separado por filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e a goma residual foi agitada com 500 ml de água até se desagregar dando origem a um pó filtrável. O produto foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para proporcionar 51 g (91%) de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-(4'-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina sob a forma de um pó de cor beje, p.f.: 214-2152C (com decomposição). Análise (%) para ^ci5^H25^C1N4°5^S:

Calculado: C 45,17; H 3,79; H 14,05; Cl 8,89; S 8,04;

encontrado: C 45,72; H 3,71; N 13,75; Cl 9,29; S 7,94.

Exemplo 2 ml de sissulfureto de carbono foram mergulhados numa suspensão de 38,5 g de 2-amino-4-carboxi-N-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina em 160 ml de metanol e em seguida 20,72 g de hidróxido de potássio dissolvido em 105 ml de etanol absoluto foram adicionados gota a gota à mistura atrás referida com agitação. A solução obtida foi submetida a ebulição durante 1 hora, sendo então arrefecida e o valor do pH foi ajustado para entre 4 e 5 adicionando ácido clorídrico 2N. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para proporcionar 31,8 g (75%) de 1-(4'-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona sob a forma de um pó de côr beje, p.f.: 290-2953C (com decomposição), após uma purificação tal como foi descrito no Exemplo 1, o produto revelou ser idêntico ao do Exemplo 1.

Preparação do material de partida

A) 25,7 g de 4-metoxicarbonil-2-nitro-N-

-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina foram agitados com 120 ml de solução de hidróxido de sódio 2N a 503C durante 4 horas. Após arrefecimento, o valor do pH da solução violeta escuro foi ajustado para 5 por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado amarelo foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 803C para dar origem a 23 g (92,5%) de 4-carboxi-2-nitro-N-(4¹-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil)fenilhidra-

zina sob a	forma de um	po amarelo, p.f.	: 273-2752C	(com de-
composição)	•
Análise (%)	para C-^H.^	C1N407S:
calculado:	C 40,53;	H 2,67; N 13,50;	Cl	8,50; S	7,70;
encontrado:	C 40,23;	H 2,88; N 13,76;	Cl	8,54; S	7,66 .

B) 4 g de catalisador paládio sobre carbo- no a 10% foram adicionados a uma suspensão de 41,4 g do composto nitro atrás preparado no Exemplo 2A) em 500 ml de eta-31-

ncl a 96% sendo então a mistura da reacção aquecida até 60 a 70SC sob agitação e foram adicionados gota a gota 150 ml de solução de hipofosfito de formação violenta de espuma. Após arrefecimento, foi filtrada e a massa filtrada foi agitada com 70 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. O catalisador foi separado por filtração e o valor de pH do filtrado foi ajustado para S por meio de adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para dar origem a 32 g (83%) de 2-amino-4-carboxi-N-(4'-cloro-3 '-sulfamoilbenxil)fenilhidrazina, p.f.: 240-2442C (com decomposição).

Após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:2) este produto fundiu a 245-2462C (com decomposição).

Análise (%) para C^^H^Cl^C^S:

Calculado: C 43,70; H 3,40; N 14,56; Cl 9,21; S 8,33;

encontrado: C 43,83; H 3,40; N 14,21; Cl 8,94; S 8,10.

Exemplo 3

Uma mistura contendo 8 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina e 3,2 g de xantato etílico de potássio em 30 ml de piridina foi submetida a refluxo durante 30 minutos, sendo então evaporada a piridina sob pressão reduzida. Após dissolução do resíduo em 40 ml de ácido acético glacial a solução foi mergulhada em 160 ml de água. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para dar origem a 8,2 g (93%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino—5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona sob a forma de um pó cor de rosa, p.f.: 258-2612C (com decomposição) após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:2).

Exemplo 4

0,85 ml de tiofosgénio foi adicionado gota a gota a uma solução contendo 4 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-(4¹-cloro-3 ¹-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina em 22 ml de solução de hidróxido de sódio IN com agitação e arrefecimento com água fria. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, sendo então submetida a refluxo durante 30 minutos. Após arrefecimento, ovalor do pH da mistura foi ajustado para 7 pela adição de solução de bicarbonato de sódio 1N e, em seguida, após agitação durante 30 minutos, o pH foi ajustado para 5 com ácido acético. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 809C para dar origem a 4,35 g (98,5%) de 1-(4 ¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil) amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona , sob a forma de um pó de cor beje, p.f.: 258-2619C (com decomposição) após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:2).

Exemplo 5

2,54 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoil foram adicionados em pequenas porções à solução de 2,2 g de l-amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona em 8 ml de dimetilformamida e 1,4 ml de trietilamina com agitação. A mistura da reacção foi posta de lado (deixada repousar) durante a noite, sendo então o valor do pH ajustado para 5 por meio de ácido acético e foi diluido com 100 ml de água. A goma separada foi lentamente desagregada até se formar um pó que foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C. O produto crú obtido foi fervido (levado a ebulição) com 10 ml de ácido acético glacial durante 30 minutos, sendo então mergulhado em 50 ml de água. A goma separada desagregou-se até se formar um pó por meio de agitação. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para dar origem a 2,4 g (54,5%) de 1-(4'-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil) -33-

-amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona, sob a forma de umpó de cor creme, p.f.: 258-2612C (com decomposição) após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:2).

Preparação do material de partida

A) Após ebulição de 105,6 g de 4-metoxicarbonil-2-nitrofenilhidrazina com 1 litro de ácido acético glacial durante 1 hora, a solução vermelho-alaranjado transparente foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com 1.500 ml de água, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para dar origem a 123 g (97%) de 4-metoxicarbonil-2-nitro-N-acetilfenilhidrazina, sob a forma de cristais poierentos amarelos, p.f.: 182-1852C, que fundiram a 190-1922C após recristalização a partir de etanol aquoso.

Análise (%) para ^cio^H11^N3°5^:

Calculado: C 47,43; H 4,38; N 16,59;

encontrado: C 47,55; H 4,73; N 16,58.

B) 107,7 g de derivado do ácido benzóico preparado atrás no Exemplo 5A) foram submetidos a refluxo com 425 ml de solução de hidróxido de sódio IN durante 10 minutos, sendo então a solução filtrada para dar origem, a uma solução vermelho escuro transparente a qual foi adicionada até um valor de pH de 3 a 4 por adição de ácido acético. O precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80SC para se obter 98 g (96,4%) de 4-carboxi-2-nitro-N-acetilfenilhidrazina, sob a forma de um sólido cristalino amarelo, p.f.: 262-2632C. O ponto de fusão foi elevado para 272-2742C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso a 50%.

C) A solução de 116,3 g do composto nitro atrás preparado no Exemplo 5B) em 490 ml de solução de bicarbonato de sódio 1N foi filtrada para dar origem a uma solução transparente a qual foi então hidrogenada na presença de 10 g de catalisador paládio sobre carbono a 10% até cessar a libertação de hidrogénio. Após separação por filtração do catalisador, o filtrado foi acidificado até pH 4 por adição de ácido cloridrico 5n. O precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para proporcionar 80,9 g (79,6%) de 2-amino-4-carboxi-N-acetilfenilhidrazina sob a forma de um sólido cristalino de côr beje, p.f.: 145-1502C (com decomposição). Após recristalização a partir de etanol absoluto o p.f. foi elevado para 156-1582C (com decomposição ) .

Análise (%) para ^C9^Hn^N3°3^:

Calculado: C 51,67; H 5,30; N 20,09;

encontrado: C. 51,31; H 5,49; N 19,79.

D) . . 62,75 g do composto amina preparado atrás no Exemplo 5C) foram dissolvidos numa solução de 36 g de hidróxido de potássio em 450 ml de etanol absoluto sendo então adicionados 20,5 ml de di-sulfureto de carbono e a mistura foi submetida a refluxo sob agitação durante 5 horas. Precipitou-se um sólido cristalino amarelo. Foram adicionados à mistura 250 ml de água quente, a solução obtida foi clarificada por meio de carbono activado, filtrada sendo separados do filtrado por destilação cerca de 200 ml de etanol sob pressão reduzida. À solução restante foram adicionados 65 ml de ácido acético, o precipitado cristalino amareLo foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80° para proporcionar 46 g (61%) de l-acetilamino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona, sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f.: 334-3382C após recristalização a partir de 50% de etanol aquoso.

Análise (%) para C^HgN^O^S:

Calculado: C 48,00; H 3,61; N 16,72; S 12,76;

encontrado: C 48,70; H 3,50; N 16,70; S 12,74.

Ε) 25,1 g do derivado benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 5D) foram refluídos com 100 ml de ácido clorídrico 2N, sob agitação, durante 6 horas. Depois de repousarem, os cristais foram filtrados por sucção, lavados com água e sêcos a 80°C, de modo a reproduzir-se 20,5 g (90%) de 1-amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona, sob a forma de sólido cristamino bege, p.f.: 301-304°C (com decomposição).

Análise (%)	para ΟθΗ-,	NO2S:
Calculado:	C 45,92;	H 3,37;	N	20,08;	S	15,30;
Encontrado:	C 45,40;	H 3,34;	N	19,92;	S	15,70;

F) Uma suspensão contendo 20,5 g do ácido carboxílico preparado de acordo com o Exemplo 5E) em 250 ml de metanol foi saturada por meio de cloreto de hidrogénio gasoso sendo então submetida a refluxo sob agitação durante 30 minutos introduzindo-se entretanto lentamente cloreto de hidrogénio gasoso. Após arrefecimento, os cristais foram filtrados por sucção e adicionados humedecidos a 80 ml de solução de bicarbonato de sódio 1N sob agitação vigorosa. Após agitação durante 30 minutos, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C.

Assim, obteve-se 19,9 g (91%) de 1-ami-36no-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona sob a forma de cristais côr de osso, p.f.: 239°C (com decomposição) após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (2:1).

Análise (%) para CgHgN^C^S:

Calculado: C 48,42; H 4,06; N 18,82; S 14,36;

encontrado: C 48,16; H 3,94; N 18,50; S 14,61.

Exemplo 6

12,7 g de carbonato de sódio anidro dissolvidos em 200 ml de água foram adicionados a uma suspensão de 44,6 g de l-amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona em 400 ml de dioxano, sendo então uma solução contendo 68 g de cloreto de 4-cloro--3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo em 400 ml.de dioxano adicionada gota a gota à mistura atrás referida com agitação e arrefecimento por meio de água fria^a uma temperatura variando entre cerca de 152C e 202C. Depois da adição ficar completa, a mistura da reacção foi agitada a 20SC durante 2 horas, sendo então filtrada para dar origem a uma solução transparente. O filtrado foi diluido com 2 litros de água, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C. O produto crú obtido (84,5 g) foi dissolvido por ebulição em 355 ml de ácido acético glacial sendo então diluido a quente com 1 litro de água sob agitação vigorosa. Após arrefecimento, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°c para proporcionar 74,4 g (75,5%) de l-/^-4¹-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)-sulf amoilbenzoil7amino-4-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona, sob a forma de um pó branco, p.f.: 238-2392C (com decomposição).

Análise (%) para ^ci9^Hi8^C1N5°5^S2^:

Calculado: C 45,91; H 3,85; N 14,10; Cl 7,13; S 12,90;

encontrado: C 45,45; H 3,59; N 13,95; Cl 7,10; S 13,16.

86,8 g do composto atrás preparado foram

agitados com 500 ml de solução de hidróxido de sódio 2N a 502C durante 8 horas, sendo então a solução clarificada por meio de carbono activado, filtrada e o valor do pH do filtrado foi ajustado para 6 adicionando ácido clorídrico 2N com arrefecimento e agitação vigorosa. Após adição de 100 ml de etanol, o precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para dar origem a 60,8 g (81,4%) de 1-(4 '-cloro-3 ' -sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona, p.f.: 285-2909C (com decomposição). Após purificação tal como foi descrito no Exemplo 1, ambas as substâncias revelaram ser completamente idênticas.

Exemplo 7

Após adição de 3,66 g de N,N'-di(metoxicarbonil)-S-metil-isotioureia a uma solução de 2,06 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-(4'-cloro-3¹-sulf amoilbenzoil)fenilhidra₁zj_Jii^_em 10 ml de dimetilformamida a solução obtida foi submetida a ebulição durante 3 horas, sendo então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de ácido acético glacial, clarificado por meio de carbono activado, filtrado e o filtrado foinergulhado em 100 ml de água. Os cristais separados são filtrados por sucção, lavados com água e secos a 802C para proporcionar 3,7 g (87%) de l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonilimidazolona, p.f.: 210-216QC (com decomposição).

3,7 g do derivado da benzimidazolona obtida atrás foram agitados com 37 ml de solução de hidróido de sódio 2N a 60°C durante 5 horas, sendo então clarificados por meio de carbono activado, filtrados e o filtrado foi acidificado por meio de ácido clorídrico 2N. O precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C. Assim, 2,6 g (72%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)-amino-5-carboxibenzimidazolona foram obtidas sob a forma de um sólido cristalino de côr beje, p.f.: 339QC após recristalização

-38a partir de etanol aquoso a 50%.

Análise (%) para C^H^Cl^OgS:

Calculado: C 43,85; H 2,70; N 13,64; S 7,80;

encontrado: C 43,57; H 2,86; N 13,58; S 7,42.

Exemplo 8 g de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona foram dissolvidos numa solução preparada a partir de 0,58 g de metal sódio e 100 ml de metanol. Após adição de 1,56 ml de iodeto de metilo, a solução foi submetida a refluxo durante 3 horas, sendo então o metano evaporado e sendo o resíduo triturado com água. Os cristais poierentos foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 802C para proporcionar 10,8 g (95%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarboni1-2-metiltiobenzimidazole, p.f.: 186-188QC (com decomposição) Análise,. (,yQ_para C^H^Clt^Oç^ :

Calculado: C 44,88; H 3,32; N 12,32; Cl 7,79; S 14,10;

encontrado: C 44,75; H 3,68; N 12,50; Cl 7,60; S 13,91.

Exemplo 9 g do composto éster preparado de acordo com o Exemplo 8 foram hidrolisados usando 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N tal como foi descrito no Exemplo 1. Assim, foram obtidos 9 g (94%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxi-2-metiltiobenzimidazole o qual foi recristalizado a partir de etanol a 50% para dar origem à substância com 1,5 molécula de água cristalina, p.f.: 214-2229C (Com decomposição).

Análise (%) para ^cq5^Hi3^Cl^N4°5^S2.1.5^0:

Calculado: C 41,06; H 3,44; N 11,97; Cl 7,57; S 13,07;

encontrado: C 41,00; H 3,35; N 11,71; Cl 7,11; S 13,15.

Exemplo 10

6,6 g de 1-(4 '-cloro-3 ' -sulfanoilbenzoil) amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole-2-tiona foram dissolvidos numa solução preparada a partir de 0,35 g de metal sódio e 60 ml de metanol. Após adição de 2 ml de cloreto de benzilo a mistura da reacção foi submetida a refluxo sob agitação durante 16 horas, sendo então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com água, o produto sólido foi filtrado e submetido a cromatografia de coluna após secagem. Usou-se gel de sílica como absorvente e uma mistura de benzeno e de acetona (2:1) serviu como eluente. Assim, foram obtidos 5,37 g (67,8%) de 2-benziltio-l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole sob a forma de um sólido pulverulento branco, p.f.: 111-118°C (com decomposição). O valor de Rf destes produtos foi 0,90 por cromatografia de placa delgada (TLC) (CPD) usando um sistema de desenvolvimento constituído por cloróformio/ácido acético/metanol.

Análise (%) para C_.H._nClN.O_cS„: ... ... S 2 3 19 4 5 2

Calculado: C 52,02; H 3,61; N 10,55; Cl 6,68; S 12,08;

encontrado: C 52,32; H 4,00; N 9,90; Cl 6,00; S 12,00.

Exemplo 11

Uma suspensão contendo 5,3 g de 2-benziltio-l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole em 30 ml de solução de hidróxido de sódio 2N foi agitada a 50QC durante 4 horas. Entretanto a maior parte da substância de partida foi dissolvida. Após separação, foi filtrada da parte insolúvel, o filtrado foi neutralizado por adição de 30 ml de ácido clorídrico 2N. O precipitado branco foi filtrado por sucção, lavado com água e seco para proporcionar 4,9 g (94,8%) de 2-benziltio-l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil ) amino-5-carboxibenzimidazole , p.f.: 190-1969C (com decomposição ) .

Análise (%) para ^C23^H19^C^^N4°5^2'

-40Calculado:

C 51,10; H 3,31; N 10,84; Cl 6,86; S 12,40;

encontrado:

C 49,23; H 3,77; N 11,00; Cl 6,84; S 11,40.

Exemplo 12

3,85 ml de solução de peróxido de hidrogénio a 35% foram adicionados gota a gota a 202C a uma suspensão de 9 g de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-metiltio-5-metoxicarbonilbenzimidazole em 20 ml de ácido acético glacial, sendo então a mistura da reacção agitada num banho de água quente durante 90 minutos. Após arrefecimento, o produto sólido foi filtrado por sucção, lavado com água e seco para dar origem a 6,4 g (65,7%) de 1-(4'-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonil-2-metilsulfonilbenzimidazole sob a forma de um pó branco, p.f.: 254-255°C (com decomposição) após recristalização a partir de uma mistura de dimetilformamida e água (1:1).

Análise (%) para 7^Hi5^1^N4°4^S2’ CalcúíàdóT· C 41,93; H 3,10; N 11,50; Cl 7,28; S 13,17; encontrado: C 42,01; H 3,15; N 11,34; Cl 7,35; S 13,01.

Exemplo 13

Numa suspensão contendo 5,4 g de 1—(4 ' — -cloro-3'-sulf amoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonil-2-metilsulfonilbenzimidazole em 30 ml de solução de hidróxido de sódio 2N foi a agitar a 502C durante 4 horas para dar origem a uma solução de côr violeta transparente a qual foi clarificada por meio de carbono activado, filtrada e o filtrado foi acidificado até pH 2 por adição de ácido clorídrico 2N. O precipitado branco foi filtrado por sucção, lavado com água e seco para dar origem a 4,43 g (85,7%) de 5-carboxi-l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-metilsulfonilbenzimidazole, sob a forma de um sólido pulverulento branco, p.f.: 222-225QC (com decomposição) o qual não se alterou após recristalização a

-41partir de uma mistura de dimetilformamida e água (3:2).

Análise (%) para ^ci6^H23Cl^N4°7^S2:

Calculado:	C 40,64; H 2,77; N 11,85; Cl 7,50; S 13,56;
encontrado:	C 40,07; H 3,01; N 12,02; Cl 7,65; S 13,29. Exemplo 14 17,25 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-di-

metilaminometilideno) sulfamoilbenzoilo foram adicionados a uma suspensão de 11,45 g de l-amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole em 25 ml de piridina, sendo então a mistura da reacção aquecida até cerca de 60 a 702C para dar origem a uma solução amarela. A mistura amarela espessa foi posta de lado durante a noite, sendo então adicionados 200 ml de água. A goma amarela separada desagregou-se até se obter um pó de côr beje após agitação durante alguns minutos. O produto foi filtrado por sucção, lavado com água eseco para dar origem a 23 J) q (90%) de 1-/ 4 '-cloro-3 ¹ -IN-dimetilaminometilideno ) sulf amoilbenzoil7amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole, p.f.: 240-245QC (com decomposição). Após recristalização a partir de nitrometano, a substância fundiu de 260 a 263°C (com decomposição).

Análise (%) para ^C20^H20^C1N5°5^S:

Calculado:	C 50,26; H 4,22; N 14,65; Cl 7,42; S 6,71;
encontrado:	C 49,85; H 4,31; N 15,12; Cl 7,44; S 6,52. Preparação de materiais de partida
A)	235 ml de anidrido acético foram adi-

Assim foram obtidos 101,2 g (86,5%) de cionados a uma suspensão de 97,5 g de 2-amino-4-carboxi-N-acetilfenilhidrazina em 450 ml de diclorometano com agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, sendo então os cristais filtrados por sucção, lavados com diclorometano e secos a 60°c.

2-acetilamino-4-carboxi-N-acetilfenilhidrazina , p.f.: 2382C (com decomposição).

Análise (%) para ^cu^Hj3^N3^O4^:

Calculado:	C 52,58; H 5,21; N 16,93;
encontrado:	C 52,82; H 5,12; N 17,20.
B)	101,2 g de derivado de acetilo prepara-
do de acordo	com o Exemplo 14A) foram submetidas a ebulição

com 800 ml de ácido acético durante 13 horas, sendo então evaporado sob pressão reduzida. Após mistura do resíduo com 800 ml de água, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para dar origem a 73,1 g (78,5%) de l-acetilamino-5-carboxi-2-metilbenzímidazole, sob a forma

de um sólido

pulverulento branco, p.f.t 293-2942C (com de-

composição).

Análise (%) para ^cn^Hn^N3°3^:

Calculado:	C 56,65; H 4,75; N 18,02;
encontrado:	C 56,71; H 4,62; N 17,89.
<-/—'· '-,-—C)	73,1 g do derivado benzimidazole prepa-

rado de acordo com o Exemplo 14B) foram submetidas a ebulição

com310 ml de	ácido clorídrico 2N durante 5 horas. A solução quente assim obtida foi cla-
rificada por	meio de carbono aetivado e filtrada. Após arre-
fecimento, o	precipitado cristalino foi filtrado por sucção,

lavado com um pequeno volume de água e seco a 802C para proporcionar 68,9 g (96%) de clorohidreto de l-amino-5-carboxi-2-metilbenzirhidazole sob a forma de placas brilhantes brancas côr de neve, p.f.: 287-2882C (com decomposição).

Análise (%) para ^C9^Hiq^c1N3°2^:

Calculado:	C 47,48; H 4,43; N 18,46; Cl 15,17;
encontrado:	C 47,85; H 4,83; N 18,15; Cl 15,20.

D) 68,1 g do clorohidreto preparado de acordo com o Exemplo 14C) foram suspensos em 1 litro de metanol. Posteriormente, o processo descrito no Exemplo 5F) foi. repetido para se obter 48 g (78%) de l-amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole, p.f.: 220-222SC.

Análise (%) para

Calculado: C 58,53; H 5,40; N 20,48;

enconttrado: C 58,10; H 5,38; N 20,25.

Ε) A uma suspensão de 14,5 g de ácido 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzóico (preparado de acordo com NL-PS No. 7.604.356) em 50 ml de cloreto de tionilo, foram adicionados 2 gotas de dimetilformamida, sendo a mistura da reacção submetida a refluxo com agitação durante 2 horas , sendo então filtrada para se obter uma solução transparente.

O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para_ proporcionar 12,7 g (82%) de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo, sob a forma de um sólido branco côr de neve, p.f.: 140SC. Após recristalização do benzeno, pf. foi elevado para 154-1552C.

Análise (%) para :

Calculado: C 38,84; H 3,26; N 9,06; Cl 22,93; S 10,37;

encontrado: C 38,28; H 3,07; N 8,94; Cl 23,14; S 10,58.

Exemplo 15

Uma mistura contendo 25 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-/ 4'-cloro-3’-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina em 80 ml de anidrido acético foi mantida à temperatura ambiente durante a noite, sendo então misturada com 250 ml de água. Os cristais foram filtrados por sucção, lavada com água e secos para dar origem a 26 g de 2-acetilamino-4-metoxicarbonil-N-/^-4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina, p.f. 218-220°C

(com decomposição).

g do produto assim obtido foram submetidas a ebulição com 200 ml de ácido acético glacial durante 5 horas. A solução amarela transparente foi evaporada sob presão reduzida e o resíduo triturado com água. Os cristais separados foram filtrados por sucção, lavados com água e secos. Assim, 24,5 g (98% calculado para o composto amino de partida) de 1-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole foram obtidos sob a forma de um pó de côr beje, p.f.: 245-2552C (com decomposição). O p.f. foi elevado para 260-263SC após recristalização a partir de nitrometano. Este produto, foi sob todos os aspectos idêntico ao obtido de acordo com o Exemplo 14.

Preparação de materiais de partida __ 17,75 g de carbonato de sódio cristalino dissolvidos em 330 ml de água foram adicionados a uma suspensão de 70,76 g de 4-metoxicarbonil-2-nitrofenilhidrazina em 670 ml de dioxano. 103,6 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo dissolvidos em 280 ml de dioxano foram adicionados gota a gota à mistura atrás referida sob agitação para dar origem a uma solução escura transparente. O valor de pH da mistura da reacção foi controlado com certos intervalos e mantido acerca de 7 por meio da adição fraccionada de solução de bicarbonato de sódio 1N. Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada durante 1 hora adicional, sendo diluida com 1 litro de água. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 802C para dar origem a 127,8 g (78,8%) de 4-metoxicarbonil-2-nitro-N-/ 4 ' -cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina, pf. : 243-2472C. O p.f. foi elevado até 255-256QC após recristalização a partir de nitrometano.

1N₅O_?S:

Calculado: C 44,68; H 3,75; N 14,47; Cl 7,33; S 6,63;

encontrado: C 44,70; H 3,69; N 14,70; Cl 7,53; S 6,79.

B) 5 g de catalisador paládio sobre carbono a 5% foram adicionados a uma suspensão de 61 g do composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 15A) em 40 ml de etanol a 96%. A mistura foi aquecida a de 60 a 70SC e foram adicionados gota a gota 250 ml de solução de hipofosfito de sódio aquoso a 30% à mesma temperatura a uma taxa que evitou uma formação violenta de espuma. Depois da adição ficcar completa, a mistura foi agitada durante 30 minutos adicionais a de 60 a 70°C. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada, o produto sólido foi misturado com 250 ml de dioxano, filtrado e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Após trituração do resíduo com 200 ml de etanol aquoso a 50%, os cristais foram filtrados por sucção, lavados com etanol a 50% e secos a 802C. Assim, foram obtidos 40 g (68%) de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina sob a forma de cristais côr de manteiga, p.f.: 219-220SC (com decomposição).

Análise (%) para ^cig^H20^C1N5°5^S:

Calculado: C 47,63; H 4,44; N 15,43; Cl 7,81;

encontrado: C 47,80; H 4,25; N 15,44; Cl 7,41.

Exemplo 16

23,9 g de 1-/ 4 ' -cloro-3 ¹ - (N-dimetil²? aminometilideno7sulfamoilbenzoil7amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole foram agitados com 150 ml de solução de hidróxido de sódio 2N a 50°C até cessar a formação de amónia. Durante este período obteve-se uma solução amarela. Após arrefecimento, a solução foi acidificada até se obter um pH 1 por meio de ácido clorídrico 2N. O precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco para proporcionar 19,8 g (97%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxi-2-metilbenzimidazole branco com aspecto pulverulento, p.f.: 293-46-2962C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso a 50%.

Análise (%)	para C. ,H-, _.C1N.CUS : r 16 13 45
Calculado:	C 47,00 ; H 3,20; N 13,71; Cl 8,67; S 7,85;
encontrado:	C 45,80; H 3,71; N 13,93; Cl 8,80; S 7,74.

Exemplo 17

O processo do Exemplo 14 foi repetido, exceputando o facto de 10,63 g de l-amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole serem usados como composto de partida para se obter 21,1 g (82%) de 1-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulf amoilbenzoil7-amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole sob a forma de um pó amarelo claro, p.f.: 249-2522C (com decomposição ) .

Análise (%) para C^gH^gClN^S:

Calculado: C 49,19; H 3,91; N 15,10; S 6,91;

encontrado: C 49,62; H 4,36; N 15,30; S 6,68.

Preparação dos materiais de partida

A) 2,5 g de catalisador paládio sobre carbono a 10% foram adicionados a uma solução de 25,3 g de 4-metoxicarbonil-2-nitro-N-acetilfenilhidrazina em 380 ml de metoxietanol e a mistura foi hidrogenada num equipamento para agitação até cessar a libertação de hidrogénio. Após separação por filtração do catalisador o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com 100 ml de água.

Os cristais separados foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 802C. Assim, 19,1 g (85,6%) de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-acetilfenilhidrazina foram obtidos sob a forma de um sólido cristalino de côr beje, p.f.: 175-1782C. Após recristalização a partir de metanol, o p.f. foi elevado para 180-1822C.

Análise (%) para ^ciq^hi3^N3°3^:

-47Calculado:

encontrado³:

C 53,80; H 5,87; N 18,82 ;

C 53,17; H 5,94; N 18,93.

B) Após refluxo de 22,3 g de derivado da fenilhidrazina preparado de acordo com o Exemplo 17A) com 150 ml de ácido fórmico anidro durante 5 horas, a solução de côr violeta transparente foi evaporada sob pressão reduzida. Mergulhando a goma residual em 250 ml de água, obteve-se uma solução começando rápidamente a separar-se cristais brancos. Após um repouso de várias horas, os cristais foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 80°C para proporcionar 17,2 g (76%) de l-acetilamino-5-metoxicarbonilbenzimidazole sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f.: 210-2122C (com decomposição).

Análise (%) para ^cji^hji^N3°3^:

Calculado: C 56,65; H 4,75; N 18,02;

encontrado: C 56,55; H 4,67; N 18,28.

C) ___ 32,5 g do derivado do benzimidazole pre parado de acordo com o Exemplo 17B) foram submetidos a ebulição com 140 ml de ácido clorídrico 2N durante 5 horas. Após clarificação da solução por meio de carbono activado, filtração e arrefecimento, o precipitado cristalino branco foi filtrado por sucção, lavado com uma peguena porção de água e seco a 802C. Assim, 23,2 g (78%) de clorohidreto de 1-amino-5-carboxibenzimidazole foram lido cristalino branco côr de Análise (%) para CgHgClNgO₂: Calculado: C 44,98; H 3,77;

encontrado: C 44,49; H 3,80;

D) 26 g do parado de acordo com o Exemplo de metanol contendo cloreto de obtidos, sob a forma de um soneve, p.f.: 325-330°C.

N 19 ,67; Cl 16,60;

N 19,68; Cl 16,52.

derivado do benzimidazole pre170 foram reagidos com 270 ml hidrogénio tal como foi descri to no Exemplo 5F). Para decomposição do clorohidreto assim obtido, foram usados 220 ml de solução de bicarbonato de sódio 1N. Assim, foram obtidos 19,3 g (83%) de l-amino-5-metoxicar-48-

bonilbenzimidazole , pff.: 194-195°C.

Análise (%) para

Calculado: C 56,54; H 4,75; N 21,98;

encontrado: C 56,95; H 4,63; N 21,62.

Exemplo 18

28,7 g de 2-amino-4-metoxicarbonil-N-/ 4'-cloro-3'-N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina foram submetidas a ebulição com 200 ml de ácido fórmico anidro durante 6 horas. Após evaporação da solução sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com água, os cristais separados foram filtrados por sucção, lavados com água e secos para proporcionar 19 g (64%) de 1-/^_4¹-cloro-3 ¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole sob a forma de um pó de côr bege-amarelado, p.f.: 240-253SC (com decomposição). Este produto reveloq..ser._J_£j2b todos os aspectos idêntico ao do Exemplo 17.

Exemplo 19

Foi seguido o processo do Exemplo 16, exceptuando o facto de serem usados como materiais de partida 6,5 g de 1-/ 4¹-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-metoxicarbonilbenzimidazole e 40 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. Assim, foram obtidos 5,1 g (92%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxibenzimidazole, p.f.: 290-291QC (com decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso a 50%.

Análise (%) para C^^H^^CIN^O^S:

Calculado: C 45,63; H 2,81; N 14,19; Cl 8,98; S 8,12;

encontrado: C 45,27; H 2,79; N 13,85; Cl 8,93; S 7,71.

Exemplo 20

Foi seguido o processo do Exemplo 1, mas foram usadas como materiais de partida 2,32 g de 2-amino-4-ciano-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, 10 ml de metanol, 2,52 ml de di-sulfato de carbono, 1,07 g de hidróxido de potássio e 4,5 ml de etanol absoluto. A mistura da reacção foi acidificada adicionando 24 ml de ácido acético . Assim foram obtidos 2,32 g (97%) de produto crú (em bruto) o qual foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica usando uma mistura de benzeno e acetona (1:1) como eluente. Assim, obteve-se 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-cianobenzimidazole-2-tiona, p.f.: 3159C. Análise (%) para ^ci5^Hiq^c1N5°3^S2^:

Calculado: C 44,16; H 2,47; N 17,17; Cl 8,69; S 15,72;

encontrado: C 44,40; H 2,67; N 16,94; Cl 8,96; S 15,33.

Preparação dos materiais de partida

A) ” Foi seguido o processo descrito no

Exemplo 1B) e foram usados como materiais de partida 8,1 g de 4-ciano-2-nitrofenilhidrazina (preparada tal como foi descrito nem: Beilst. Vol. II página 289), 114 ml de dioxano, 46 ml de solução aquosa de 2,4 g de carbonato de sódio cristalino e 11,6 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoilo dissolvidos em 53 ml de dioxano. Após evaporação da mistura da reacção, oresíduo foi misturado cuidadosamente com água, o precipitado amarelo foi filtrado por sucção, lavado comágua e seco a 802C. Assim, foram obtidos 3,75 g (65%) de 4-ciano2-nitro-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, p.f.: 292-295QC (com decomposição) após recristalização a partir do ácido acético).

Análise (%) para ^c14^H10^clN5°5^S . 1/2 CHgCOOH:

Calculado: C 40,63; H 2,92; N 16,92; Cl 8,57; S 7,78;

encontrado: C 40,06; H 2,52; N 16,85; Cl 8,23; S 7,65.

B) Adicionou-se 1 g de catalisador niguel de Raney a 8,54 g de composto nitro / preparado de acordo com o Exemplo 20A)_7 dissolvido em 500 ml de metoxietanol, sendo então a mistura hidrogenada sob pressão atmosférica à temperatura ambiente num eguipamento de agitação até cessar de hidrogénio. Após separação por filtração do catalisador e evaporação do filtrado sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com água, o precipitado cristalino branco foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80QC. Assim, foram obtidos 6,52 g (80%) de 2-amino-4-ciano-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, p.f. 2052C (com decomposição). Análise (%) para C^H12^C3N5°3^S'

Calculado: C 45,96; H 3,31; N 19,15; Cl 9,69; S 8,77;

encontrado: C -6,06; H 3,28; N 19,21; Cl 9,81; S 8,80.

Exemplo 21

Foi seguido o processo do Exemplo 1 usando 2,9 g de 2-amino-4-benzoil-N-(4'-cloro-3¹-sulfamoilbenzoil ) fenilhidrazina , 10 ml de metanol, 2,8 ml de di-sulfureto de carbono e 1,2 g de hidróxido de potássio dissolvido em 4,5 ml de etanol absoluto como materiais de partida. Para acidificar a mistura da reacção, foram usados 24 ml de ácido acético. Após recristalização do produto crú (em bruto) sob a forma de uma massa filtrada húmida a partir de etanol a 96%), foram obtidos 1,7 g (57%) de 5-benzoil-l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)aminobenzimidazole-2-tiona, p.f.: 2332C (com decomposição ) .

Análise (%) para C₂i^i5Cl^N ₄®₄S₂:

Calculado:	C 51,79; H 3,11; N 11,51; Cl 7,28; S 13,17;
encontrado:	C 51,30; H 3,74; N 11,39; Cl 7,40; S 13,50.

-51Preparação de materiais de partida

A) 20 ml de hidrato de hidrazina foram adicionados à suspensão de 52,33 g de 4-cloro-3-nitrobenzofenona em 200 ml de etanol absoluto sob agitação. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 75 minutos, sendo então lentanente aquecida até ao ponto de ebulição. Depois da reacção violenta (violeta) ficar completa, a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora adicional. Após arrefecimento, os cristais foram filtrados por sucção, lavados cuidadosamente com água e secos a 80°C. Assim, foram obtidos 38,62 g (75%) de 4-benzoil-2-nitrofenilhidrazina sob a forma de cristais de côr vermelho alaranjado, p.f.: 163-164QC. Análise (%) para

Calculado: C 60,69; H 4,31; N 16,33;

encontrado: C 60,60; H 4,15; N 16,40.

B)	Usando o processo do Exemplo 1B), foram
usados 28 g xano,’5,8 g	de 4-benzoil-2-nitrofenilhidrazina, 272 ml de dio- de carbonato de sódio anidro dissolvidos em 110

ml de água e 27,6 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoil dissolvidos em 217 ml de dioxano como materiais de partida para proporcionar 29,1 g (61%) de 4-benzoil-2-nitro-N-(4'

-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, p.f.: 148°C após recristalização a partir de metanol.

Análise (%)	para	C20H17C1N4°4S
Calculado:	C	53,99; H 3,85;	N	12,59;	Cl	7,97;	S	7,21;
encontrado:	C	53,80; H 3,94;	N	12,87;	Cl	7,71;	S	7,43.
C)		Usando o	processo	do	Exemplo	20B) , e

23,7 g do composto nitro '/ preparado tal como foi descrito no Exemplo 21B)_7 e 500 ml do metanol como materiais de partida, foram obtidos 19,7 g (88,5%) de 2-amino-4-benzoil-N-(4'-cloro

-3'-sulf amoilbenzoil) fenilhidrazina , p.f.: 162QC (com decompo sição) .

Análise (%) para ^C20^H17^C1N4°.S:

Calculado: C 53,99; H 3,85; N 12,59; Cl 7,97; S 7,21;

encontrado: C 53,80; H 3,94; N 12,87; Cl 7,71; S 7,43.

Exemplo 22

Foi seguido o processo do Exemplo 16 usando 6,2 g de 1-/ 4'cloro-3¹-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7aminobenzimidazole e 40 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida para proporcionar 6 g (87,6%) de 1-(4 ' -cloro-3'-sulfamoilbenzoil)aminobenzimidazole, p.f.: 1622C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol a 96%.

Análise (%) para C^^H^ClN^C^S :

Calculado:	C 47,93; H 3,16;	N	15,97;	Cl	10,11; s	9,14;
encontrado:	C 47,50; H 3,08;	N	15,70;	Cl	9,95; S	8,96.
	Preparação do	material	de	partida

Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 4 g de 1-aminobenzimidazole /preparado tal como foi descrito em: J. Org. Chem. 28 , 736 (1963) 7, 7 ml de piridina e^9,3 q de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo como materiais de partida para proporcionar 11,1 g (91%) de 1-/ 4¹-cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulf amoilbenzoil7aniinobenzimidazole, p.f.: 258-2612C após recristalização a partir de nitrometano.

Análise (%) para ^cj7^Hi6^Cl^N5°3^S: Calculado: C 50,30; H 3,97; N 17,26; Cl 8,74; S 7,90;

encontrado: C 50,13; H 4,01; N 17,27; Cl 8,90; S 8,03.

Exemplo 23

Foi seguido o processo do Exemplo 16 usando 5,1 g de l-/~4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno7~ sulfamoilbenzoi17amino-2-metilbenzimidazole e 30 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida para proporcionar 3,7 g (87%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-metilbenzimidazole, p.f. após recristalização a partir de mamida e água (1:1). Análise (%) Calculado:

¹-cloro-3' : 300°C (com decomposição) uma mistura de dimetilforencontrado:

para C

C

15^H13^C1N4°3^S: 49,38; H 3,59; 49,18; H 3,56;

15,36;

15,20;

Cl

Cl

9,72; S 8,79;

9,72; S 8,98.

Preparação do material de partida usando 4,1 g como^foj des_crito em:

de

Foi seguido o processo do Exemplo 14 l-amino-2-metilbenzimidazole /preparado tal

J. Org. Chem. 28 , 736 (1963 )_7, 15 ml de piridina e 9,3 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminoetilideno)sulfamoilbenzoilo para se obter 10,2 g (77,6%) de hidrato de 1-/ 4¹-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil)amino-2-metilbenzimidazole, p.f.: 1663C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso a 96%. Após recristalização a partir de acetonitrilo, o produto fundiu Análise (%) Calculado:

a 232-2352C.

encontrado:

para ^ci8^Hig^clN5°3^S:

C 49,36; H 4,60; N 15,99; Cl 8,10; S 7,01;

C 49,25; H 4,61; N 15,72; Cl 8,10; S 7,10.

Exemplo 24

Foi seguido o processo do Exemplo 16 usando 2,4 g de l-/~4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-S-sulfamoilbenzimidazole-2-tiona e 12 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida para proporcionar 1,64 g (76%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfa moilbenzoil)amino-5-sulfamoilbenzimidazole-2-tiona, p.f. 3269C (com decomposição) após ebulição cuidadosa com etanol. Análise (%) para ^C14^H12^C1N5°5^S2^:

Calculado: C 36,40; H 2,62; N 15,16; Cl 7,68; S 20,82;

encontrado: C 36,31; H 2,45; N 15,66; Cl 7,36; S 20,80.

Preparação de materiais de partida

A) 20 ml de hidrato de hidrazina foram adicionados a uma suspensão de 47,33 g de 4-cloro-3-nitrobenzenosulfonamida / preparada tal como é descrito em: J. Am. Chem. Soc. 73, 2558 (1951)_7 em 200 ml de etanol absoluto. A mistura foi submetida a ebulição sob agitação durante 30 minutos, sendo então arrefecida. Os cristais foram filtrados por sucção e lavados cuidadosamente com água para se obter 43,38 g (93,4%) de 2-nitro-4-sulfamoilfenilhidrazina) p.f.: 217-2189C (com decomposição).

Análise (%) para ΟθΗθΝ^Ο^Ξ:

Calculado: C 31,03; H 3,47; N 24,13; S 13,81;

encontrado: C 31,50; H 3,48; N 24,37; S 13,57.

B) Foi seguido o processo do Exemplo 1B) usando 65,7 g do composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 24A), 700 ml de dioxano, 15 g de carbonato de sódio anidro dissolvido em 280 ml de água e 87,5 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo dissolvido em 560 ml de dioxano. Após evaporação da mistura da reacção sob pressão reduzida, o resíduo foi cuidadosamente misturado com água, sendo o produto sólido filtrado por sucção e sendo a massa filtrada húmida submetida a ebulição com

600 ml de metanol. Após filtração e secagem, foram obtidos 121,5 g (85%) de 2-nitro-4-sulfamoil-N-/~4'-cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno )sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina, p.f.: 248°C (com decomposição). Após recristalização a partir do fundiu a 252°C (com decom16,64; Cl 7,02; S 12?70; 16,59; Cl 7,00; S 12,68.

C) Foi seguido usando o processo do Exemplo 15B) 5 g do composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 24B), 60 ml de etanol absoluto, 0,5 g de catalisador carbono sobre paládio a 10% e 30 ml de solução de hipofosfito de sódio aquoso a 30% como materiais de partida. Assim, foram obtidos 4,2 g (88%) de 2-amino-4-sulfamoil-N-/^-4'-cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina , p.f.: 152°C (com decomposição).

D) ' ’ Foi seguido o processo do Exemplo 3 usando 4,75 g do derivado fenilhidrazina (preparado de acordo com o Exemplo 24C), 20 ml de piridina e 1,6 g de xantato etílico de potássio como materiais de partida. Assim, foram obtidos 3,2 g (62%) de 1-/ 4 ’-cloro-3¹-(N-dimetilaminometilideno ) sulfamoilbenzoil7amino-5-sulfamoilbenzimidazole-2-tiona , p.f.: 124SC (com decomposição).

acético glacial, o produto posição).

Análise (%) ac

Calculado:

encontrado:

para ^ci5^Hi7^C1N5°7^S2^:

38,06; H 3,39; N

38,10; H 3,42; N

Exemplo 25

Foi seguido o processo do Exemplo 3 usando 6,3 g de 2-amino-4-metilsulfonil-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, 35 ml de piridina e 2,4 g de xantato etílico de potássio como materiais de partida para se obter 5 g (73%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metilsulfonilbenzimidazole-2-tiona, p.f.: 298-3002C. Após recristalização a partir de etanolaquoso a 50%.

Análise (%) para C, ,-H, _OC1N .O_CS_,:

13 453

Calculado: C 39,08; H 2,82; N 12,16; Cl 7,69; S 20,87;

encontrado: C 38,90; H 2,70; N 12,12; Cl 7,98; S 20,60.

Preparação dos materiais de partida

A) Foi seguido o processo do Exemplo 24A) usando 12,5 g de 4-metilsulfonil-2-nitroclorobenzeno /preparado tal como foi descrito em: J. Am. Chem. Soc. 75 , 642 (19 5 3_),^7. 50 ml de etanol absoluto e 5,3 ml de hidrato de hidrazina para dar origem a 11 g (92%) de 4-metilsulfonil-2-nitrofenilhidrazina, p.f.: 188-190°C.

Análise (%) para C^H^N^O^S:

Calculado: C 36,36; H 3,92; N 18,17; S 13,87;

encontrado: C 36,23; H 3,36; N 18,17; S 13,97.

B) Foi seguido o processo do Exemplo 1B) usando 11 g do derivado fenilhidrazina preparado de acordo com o Exemplo 25A), 120 ml de dioxano, 2,5 g de carbonato de sódio anidro dissolvido em 47 ml de água e 12 g de cloreto de 4-cloro-3-sulfamoilbenzoilo dissolvido em 95 ml de dioxano como materiais de partida. Assim, foram obtidos 19,5 g (94%) de 4-metilsulfonil-2-nitro-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil )fenilhidrazina, p.f.: 279SC (com decomposição) após recristalização a partir de ácido acético.

Análise (%) para ^cj3^Hi3^Cl^N4°7^S2:

Calculado: C 35,73; H 3,00; N 12,82; Cl 8,11; S 14,67;

encontrado: C 35,75; H 2,90; N 12,49; Cl 7,91; S 14,24.

-57C) Foi seguido o processo do Exemplo 1C) usando 14,8 g do composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 25B), 250 ml de metoxietanol e 2 g de catalisador niquel de Raney para proporcionar 14,1 g (99%) de 2-amino-4-metilsulfonil-N-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)fenilhidrazina, p.f.: 200°C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol.

Análise (%) para ^C24^Hj5^C1N ₄O5S₂:

Calculado: C 40,14; H 3,61; N 13,38; Cl 8,46; S 15,31;

encontrado: C 40,51; H 3,77; N 13,65; Cl 8,83; S 15,43.

Exemplo 26

Foi seguido o processo do Exemplo 16 usando 1-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-trifluorometilbenzimidazole e 80 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida. Após recristalização do produto crú (em bruto) a partir de uma mistura de benzeno e acetona (1:1), foram obtidos 14 g (77,7%) de l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-trifluorometilbenzimidazole , p.f.: 164°C.

Análise (%) para :

Calculado: C 43,01; H 2,41; N 13,38; Cl 8,47; encontrado: C 43,82; H 2,78; N 13,56; Cl 8,11.

Preparação dos materiais de partida

A) 64 g de 2-nitro-4-trifluorometilfenil- hidrazina / preparada tal como foi descrito nem: J. Org. Chem. 42, 542 (1977)_7 foram aquecidos com 200 ml de ácido fórmico a 85% num banho de água durante 90 minutos. Após arrefeci---mento, a solução amarelà foi mergulhada em 250 ml de água. O precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para proporcionar 72 g (98%) de 2-nitro-4-trifluorometil-N-formilfenilhidrazina, p.f.: 152-1532C.

Análise (%)	para CgHgF^N^O^:
Calculado:	C 38,56; H 2,43; N 16,86;
encontrado:	C 38,38; H 2,48; N 16,98.
B)	6 g de catalisador paládio sobre carbo-

no a 10% foram adicionados a uma solução de 65,45 g de composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 26A) em 780 ml de etanol absoluto, sendo então a mistura hidrogenada à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica até cessar a libertação de hidrogénio. Após separação do catalisador por filtração, o filtrado foi evaporado para dar origem a 55,8 g de 2-amino-4-trifluorometil-N-formilfenilhidrazina, p.f.: 121-122QC.

Análise (%)	para CgHgFgNgO:
Calculado:	C 43,84; H 3,68; N 19,18;
encontrado:	C 43,25; H 3,94; N 19,19.
C)	Após ebulição de 44 g de derivado da

fenilhidrazina preparado de acordo com o Exemplo 26B) com

200 ml de ácido fórmico a 85% durante 5 horas, a solução vermelha obtida foi evaporada sob pressão reduzida. Após trituração do resíduo com 200 ml de água, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80SC para proporcionar 40,8 g (88,7%) de 1-formilamino-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 209-210SC após recristalização

a partir de Análise (%)	uma mistura de acetona e água (1:2). para CgHgFgNgO:
Calculado:	C 47,17; H 2,64; N 18,34;
encontrado:	C 47,69; H 2,59; N 18,51.
D)	Após ebulição de 15,11 g do derivado

do benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 26C) com ml de ácido clorídrico 2N durante 5 horas, a solução obtida foi tornada alcalina adicionando solção de hidróxido de sódio 2N. 0 precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80QC para se obter 11,7 g (88%) de l-amino-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 140-1429C.

Análise (%)	para C^F^:
Calculado:	C 47,76; H 3,00; N 20,89;
encontrado:	C 47,82; H 2,94; N 20,64.
E)	Foi seguido o processo do Exemplo 14
usando 8,69	g do derivado do benzimidazole preparado de acor-

do com o Exemplo 26D) , 10 ml de piridina e 13,35 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo como materiais de partida. Assim, foram obtidos 20,27 g (100%) de 1-/ 4¹-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 266-270QC após recristalização a partir de metanol.

Análise (%)	para C^gH^t-ClF^Nj-O^S:
Calculado:	C 45,62; H 3,19; N 14,78; S 6,77;
encontrado:	C 45,70; H 3,94; N 14,35; S 6,98. Exemplo 27
	Foi seguido o processo do Exemplo 16

usando 7,4 g de 1-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-2-meti1-5-trifluorometilbenzimidazole e 20 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida para proporcionar 5,3 g (80,7%) de 1-(4¹-cloro-3 ' -sulfamoilbenzoil)amino-2-meti1-5-trifluorometilbenzimidazole , p.f.: 193-1952C após recristalização a partir de uma mistura de benzeno e de acetona (1:1).

Análise (%)	para C^gH^ClFgN^OgS:
Calculado:	C 44,40; H 2,80; N 12,95; Cl 8,19;
encontrado:	C 44,92; H 2,64; N 13,13; Cl 8,36.

Preparação dos materiais de partida

A) Após ebulição de 23,3 g de 2-amino-4-trifluorometil-N-acetilfenilhidrazina / preparada tal como foi descrito em: J. Org. Chem. 42 , 542 (1977)_7 com 120 ml de ácido acético e 20 ml de anidrido acético durante 6 horas, a solução de côr vermelho-alaranjado obtido foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água. Os cristais separados foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 802C para proporcionar 23,2 g (90%) de 1-acetilamino-2-metil-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 214-2162C após recristalização a partir de acetona.

Análise (%) para ^cu^hio^F3^N3°^:

Calculado: C 51,36; H 3,92; N 16,34;

encontrado: C 51,43; H 3,98; N 16,38:

B) Após ebulição de 71,14 g do derivado do benzimidazole (preparado de acordo com o Exemplo 27A) com

300 ml de^ácido clorídrico 2N durante 5 horas, a solução quente amarela foi clarificada por meio de carbono activado e foi filtrada. O filtrado foi neutralizado até um pH 6 adicionando solução de hidróxido de sódio IN. O precipitado cristalino branco côr da neve foi filtrado por sucção, lavado cuidadosamente com água e seco a 802C para dar origem a 53,2 g (89,5%) de l-amino-2-metil-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 190-1922C.

Análise (%) para CgHgF^N^:

Calculado: C 50,23; H 3,75; N 19,23;

encontrado: C 50,35; H 3,97; N 19,63.

C) Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 18,02 g de derivado do benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 27B),25 ml de piridina e 25,9 g de cloreto de 4-clor-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo como materiais de partida para se obter 34,4 g (84%) de l-/~4'cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-2-metil-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 3002C.

Exemplo 28

Foi seguido o processo do Exemplo 16 usando 11,33 g de l-/~4¹-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulf amoilbenzoil7amino-5-trifluorometilbenzimidazole-2-tiona e 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N como materiais de partida. Assim, foram obtidos 7,92 g (77,7%) de 1—(4’— -cloro-3'-sulfamoiIbenzoil)amino-5-trifluorornetiIbenzimidazole-2-tiona, p.f.: 282-2832C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol aquoso a 50%.

Análise (%) para ^c15^Hiq^F3^C1^N4^O3^S2^:

Calculado: C 39,96; H 2,24; N 12,43; Cl 7,86;

encontrado: C 39,06; H 2,12; N 12,20; Cl 7,11.

Preparação dos materiais de partida

A) Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 8,84 g de 2-nitro-4-trifluorometilfenilhidrazina, 50 ml de piridina e 12,36 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno ) sulf amoilbenzoilo como materiais de partida para.proporcionar 17 g (86%) de 2-nitro-4-trifluorometil-N-/ 4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoiIbenzoi17fenilhidrazina, p.f.: 261-2622C (com decomposição) após recristalização a partir de ácido acético.

Análise (%) para ^cj7^Hi5^Cl^F3^N5°5^S:

Calculado: C 41,34; H 3,06; N 14,19;

encontrado: C 41,23; H 3,36; N 14,09.

B) Foi seguido o processo do Exemplo 2B) usando 17 g de composto nitro preparado de acordo com o Exemplo 28A), 1,5 g de paládio sobre carbono a 10%, 100 ml de etanol a 96% e 60 ml de solução de hipofosfato de sódio aquosa como materiais de partida. Assim, foram obtidos 11,45 g (72%) de 2-amino-4-trifluorometil-N-/^_4'-cloro-3’-(N-dimetilaminometilideno )sulfamoilbenzoil7fenilhidrazina, p.f.: 1992002C (com decomposição) após recristalização a partir de etanol a 96%.

Análise (%) para C^^H^^ClFgNgOgS:

Calculado: C 44,01; H 3,69; N 15,10; Cl 7,64;

encontrado: C 43,98; H 3,62; N 14,98; Cl 7,27.

C) Foi seguido o processo do Exemplo 3 usando 10,4 g do derivado da fenilhidrazina preparado de accrdo com o Exemplo 28B), 45 ml de piridina e 3,6 g de xantato etílico de potássio como materiais de partida. Assim, foram obtidos 11,33 g (100%) de l-/~4¹-cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-5-trifluorometilbenzimidazole-2-tiona. Este produto foi usado sem purificação posterior.

Exemplo 29

Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 5,55 g de l-amino-2-fenil-5-trifluorometilbenzimidazole, 15. φ 1 de piridina e 6,2 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo como materiais de partida para se obter 9,7 g de l-/~4'-cloro-3¹ -(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-2-feni1-5-trifluorometilbenzimidazole o qual foi então hidrolisado com 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N tal como foi descrito no Exemplo 16. Assim foram obtidos 7 g (98%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-feni1-5-trifluorometilbenzimidazole , p.f.: 282-284SC (com decomposição) após recristalização a partir de butanol. O composto continha 1 molécula de butanol.

Análise (%) para C_O1H. .C1F_ON.O,S.C.H_nOH:

^r 21 14 343 49

Calculado: C 52,76; H 4,25; N 9,84;

encontrado: C 52,35; H 4,37; N 9,66.

-63Preparação dos materiais de partida

A) Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 66,5 g de 2-amino-4-trifluorometil-N-acetilfenilhidrazina, 70 ml de piridina e 32,9 ml de cloreto de benzoilo como materiais de partida para proporcionar 90 g (93,6%) de 2-benzoilamino-4-trifluorometil-N-acetilfenilhidrazinas, p.f.:

212-2142C após recristalizaçao	a	partir de etanol a 96%.
Análise (%)	para C16H14F3N 3°2:
Calculado:	C 56,97; H 4 ,18;	N	12,46;
encontrado:	C 5 7,15 ; H 4,08;	N	12,48.

B) Depois de submeter a ebulição 52,2 g do derivado da fenilhidrazina preparado de acordo com o Exemplo 29A) com 270 ml de ácido acético glacial durante 6 horas, a solução obtida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com água. Os cristais foram filtrados por sucção, lavados com água e secos a 80QC para proporcionar 46,3 g (88,5%) de l-acetilamino-2-fenil-5-trifluorometilbenzimidàzole, ptf.: 150-1542C apos recristalizaçao a partir de etanol aquoso a 50%

Análise (%) para ^cig^Hi2^F3^N3^O:

Calculado: C 60,19; H 3,79; N 13,16;

encontrado: C 59,98; H 3,74; N 13,04.

C) Depois de submeter a ebulição a 45 g do derivado do benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 29B) com uma mistura de 100 ml de etanol a 96% e 300 ml de ácido clorídrico’2N durante 8 horas, a solução quente foi clarificada por meio de carbono activado e foi filtrada. Depois de tornar o filtrado alcalino até pH 10 por adição de solução de hidróxido de sódio, o precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para proporcionar 34,1 g (87%) de l-amino-2-fenil-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 200-203QC após recristalizaçao a partir de etanol a 96%. Análise (%) para ^ci4^Hiq^F3^N3^:

Calculado:

C 60,65; H 3,64; N 15,16;

encontrado: C 60,25; H 3,24; N 15,58.

Exemplo 30

Foi seguido o processo do Exemplo 14 usando 9,88 g de l-amino-2-metilt.io-5-trifluoromietilbenzimidazole, 20 ml de piridina e 12,2 g de cloreto de 4-cloro-3-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoilo como materiais de partida. Os assim obtidos 19,4 g (98%) de l-/~4'-cloro-3'-(N-dimetilaminometilideno)sulfamoilbenzoil7amino-2-meti1tiobenzimidazole foram hidrolisados usando 100 ml de solução de hidróxido de sódio 2N tal como foi descrito no Exemplo 16, assim, foram obtidos 15,45 g (83%) de 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-metiltio-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 126-128QC (com decomposição) após recristalização a partir de acetato de etilo.

Análise (%) para ^ci5^Hj2^C'^lF3^N4^O3^S2^:

Calculado: C 41,34; H 2,73; N 10,34;

encontrado: C 41,38; H 2,78; N 10,61.

Preparação dos materiais de partida

A) Após adição de 69,96 g de 2-amino-4-trifluorometil-N-acetilfenilhidrazina a uma solução de 19,07 g de hidróxido de potássio em 300 ml de etanol absoluto foram adicionados gota a gota 20,5 ml de di-sulfureto de carbono à mistura sob agitação. A solução vermelha obtida foi submetida a refluxo, durante 5 horas, a solução quente foi clarificada por meio de carbono activado e foi filtrada. Após adição de 370 ml de água e a seguir de 70 ml de uma mistura de ácido acético e água (1:2) ao filtrado, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C. Assim, foram obtidos 55,5 g (67%) de l-acetilamino-5-trifluorometilbenzimidazole-2-tiona, p.f.: 294-2952C após recristalização a partir de metanol aquoso a 50%.

Análise (%)

Calculado:

encontrado:

para C^qHqF^N^OS:

C 43,63; H 2,93; N 15,27;

C 43,52; H 2,95; N 15,40.

B) Foram adicionados 10 ml de sulfato de dimetilo a uma suspensão contendo 27,5 g do derivado do benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 30A) em 200 ml de solção de hidróxido de sódio 1N. No inicio, houve dificuldade em agitar a suspensão, contendo esta foi transformada no espaço de alguns minutos. A mistura foi agitada num banho de água quente durante 30 minutos, sendo então arrefecida, o precipitado foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C para proporcionar 27,2.g (94%) de l-acetilamino-2-metiltio-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 175-1782C após recristalização a partir do benzeno.

Análise (%) para ^ch^hiq^F3^N3^OS

Calculado: C 45,67; H 3,48; N 14,52;

encontrado: C 45,36; H 3,76; N 14,27.

C) 22,2 g do derivado do benzimidazole preparado de acordo com o Exemplo 30B) foram submetidos a ebulição com 80 ml de ácido clorídrico 2N durante 6,5 horas, sendo então eiqporados até à secura sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi espalhado em 80 ml de solução de carbonato de sódio 1N e aquecido até cessar a formação de bolhas. Após arrefecimento, o precipitado cristalino foi filtrado por sucção, lavado com água e seco a 80°C. . Assim, foram obtidos 16,85 g (88,5%) de l-amino-2-metiltio-5-trifluorometilbenzimidazole, p.f.: 170-1739C q>ós recristalização a partir de etanol aquoso a 50%.

Análise (%) para CgHgF^N^S:

Calculado: C 43,72; H 3,26; N 16,99;

encontrado: C 43,65; H 3,17; N 16,64.

Exemplo 31

Foi seguido o processo do Exemplo 8 usando 11,25 g de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-trifluorometilbenzimidazole-2-tiona como materiais de partida para se obter 10,8 g (93%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil )amino-2-metiltio-5-trifluorometilbenzimidazole o qual se revelou sob todos os aspectos idêntico ao produto preparado no Exemplo 29.

Exemplo 32

Após adição gota a gota de 1,46 ml de cloreto de tionilo a uma solução contendo 8,2 g de l-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-2-metil-5-carboxibenzimidazole em 50 ml de metanol mantendo-se entretanto a agitação, a mistura da reacção foi submetida a refluxo durante 5 horas. A solução,, transparente obtida foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo sólido foi triturado com solução de bicarbonato de sódio 1N. Depois de decantar a solução a partir do produto sólido, o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de dioxano e água (1:1). Assim, foram obtidos 6,35 g (75%) de 1-(4¹-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-metoxicarbonil-2-metilbenzimidazole, p.f. 251-2522C (com decomposição).

Análise (%) para C^^H^^CIN^O^S:

Calculado: C 48,28; H 3,58; N 13,25; Cl 8,39; S 7,58;

encontrado: C 47,98; H 3,38; N 12,95; Cl 8,12; S 7,52.

Investigação do efeito salurético sobre ratos

Os testes de avaliação foram realizados em ratos macho LATI CFY com um peso corporal médio de 240 g. Os animais foram alimentados com rações padronizadas (normalizadas) e foram submetidos a jejum durante 16 horas antes da experiência mas receberam água ad libitum. Para avaliação do efeito diurético foi usado o método de Lipschitz tal como foi modificado por Kagawa and Kahn/Arch. Int. Pharmacodyn. 137, 241 (1962) /. Os resultados teste são resumidos no Quadro 1.

Investigação do efeito salurético sobre caès

O composto descrito no Exemplo 1 foi estudado também em cães fêmeas (cadelas) perineoctomizadas. Os cães tinhão sido préviamente observados durante 2 semanas sem qualquer tratamento, sendo então submetidos à intervenção

meio de um catéter ou tratada com solução salina por meio de um tubo gástrico. Durante a experiência, os cães foram mantidos com uma alimentação padronizada (normalizada) e receberam água ad libitum. Nos dias das experiências os cães foram submetidos a jejum e receberam apenas 20 ml/kg de água. Foram introduzidos com os alimentos sódio numa quantidade de 7,7 mmol/kg e potássio numa quantidade de 6,02 mmol/kg.

No dia da experiência, a bexiga dos animais foi evacuada e retirou-se uma amostra de sangue da veia da perna (pata), sendo então administrados respectivamente uma solução do diurético e solvente aos controlos (testemunhas), numa dose de 10 ml/kg por meio de um tubo gástrico, os animais foram colocados separadamente em gaiolas metabólicas. Após 7 e 24 horas, respectivamente a bexiga dos animais foi cateterizada e a urina foi recolhida por lavagem da gaiola metabólica. Após 24 horas a seguir ao cateterismo, foi de no-68-

vo recolhida umaamostra de sangue.

Para além do volume libertado (descarregado) , foram determinados o conteúdo da urina em Na⁺ e K⁺ assim como o nivel da glucose e do colesterol no soro.

A correlação entre a dose diurética e a água o efeito de eliminação de sódio e potássio são indicados nas figuras 1 e 2. A Figura 1 ilustra os resultados obtidos durante um período de 7 horas após a administração do composto, do Exemplo 1 ou furosamide, respectivamente (visto o efeito da Hipotiazida ser baixo neste período); A Figura 2 indica: os resultados do volume urinário assim como o conteúdo de sódio e potássio obtido com o produto do Exemplo 1 e Hipotiazida, respectivamente (visto o efeito da FuEOsemide ser baixo no período das 7 a 24 horas).

Investigação da actividade antihipertensora em ratos

Estas investigações foram realizadas em ratos machos OKamoto (SH) expontâneamente hipertensos. Pelo menos uma semana antes do inicio da experiência, os animais tinham sido mantidos individualmente em gaiolas recebendo água e alimentos semi-sintéticos para ratos ad libitum. Na mesma altura (hora) de cada dia, mediu-se a pressão sanguínea de cada animal fazendo-se a intubação gástrica enquanto se imobilizava os animais. Animais com uma pressão sanguínea inferior a 170 mmHg foram excluídos da experiência. Tendo como base os valores da pressão sanguínea determinada diáriamente, os animais foram divididos em grupos experimentais tendo uma pressão sanguínea média e desvio quase igual.

No inicio da experiência, administo u-se aos animais 0,2 ml/100 g de uma solução contendo o composto de teste, e 1 ml/100 g de solução de Furosemide, respectivamente.

Os grupos de animais tratados com solução salina fisiológica e solvente, respectivamente foram também investigados em cáda

experiência.

Antes da medição da pressão sanguínea, os animais foram colocados numa câmara, isolada da luz à prova de sons sendo então imobilizados. Foi colocada na raiz da cauda (no mesmo local em cada caso) um canhão de borracha possível de encher de ar; o qual foi ligado a um manómetro.

O material e o diâmetro do canhão da cauda foram padronizados (normalizados). A medição foi realizada de acordo com o principio de Riva-Rocci. Para determinar a pressão sanguínea sistólica, foi usado o método de palpitação. A frequência cardíaca foi avaliada por meio de um cristal fiezoeléctrico colocado no canhão de borracha. A medição da pressão, sanguínea da cada animal foi iniciada 2 minutos a seguir à imobilização, sendo repetida de 30 em 30 segundos e usualmente, foram aceites os valores várias vezes observadas repetidamente. Os resultados estão resumidos no quadyQ_t_2.

Quadro 1

Efeito de uma dose oral simples (única) dos compostos de acordo com o invento sobre a diurese de água, de sódio e potássio durante 24 horas como percentagem dos valores de controlo medidos simultaneamente assim como o seu efeito sobre a relação Na/K da urina eliminada.

-ΊΟ-

Composto do
Exemplo No.	Água	Na	K	Na/K
Control	100	100	100	3,0
1	148	152	122	4,6
7	129	133	110	3,7
9	99	105	95	3,4
16	111	117	109	3,3
19	117	121	120	3,1
22	107	99	103	3,7
23	98	105	102	4,0
24	108	104	104	3,9
26	107	108	106	4,0
27	95	94	85	4,3
29	97	101	105	2,9
30	114	106	108	3,0
32	117	121	115	3,2
Hipotiazida	124	129	114	3,5
Furosemidç__	107	106	105	2,7

-71Quadro 2

Efeito de uma dose oral simples (única) do composto do Exemplo 1 ou de Furosemide, respectivamente sobre a pressão sanguínea sistólica de ratos SH.

	Pressão		Hipotenção
	sanguínea	6	horas 12 horas	24 horas
Composto	antes do		a seguir ao tratamento
e	tratamento
dose	mm Hg	mm	Hg% mmHg%	mmHg%
SoLente	195
Furosemide
100 mg/kg	201	51	25,3 39 19,4	3 1,5
Composto do
Exemplo 1
5 mg/kg	216	31	14,3 45 20,1	30 13,8

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES la. - Processo para a preparação de hidrazidas do ácido 4-cloro-3-sulfamoilbenzoico com a fórmula geral em que

   R é um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo, carboxi, C₂_₃alcoxicarbonilo, ciano, benzoilo, sulfamoilo ou C^_₄alquilsulfonilo;

   R¹ é um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada C^_^alquilo, C^_^alquiltio, C^_^alquilsulfonilo, benziltio, benzilsulfonilo, fenilo, hidroxi ou mercapto; e

   R é um átomo de hidrogénio ou de cloro, assim como dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

   a) a reacção de um derivado 1-aminobenzimidazole com a fórmula geral nh₂ (II) em que

   R e R¹ são os mesmos que foram atrás definidos, com um derivado do ácido carboxilico com a fórmula geral

   -OCH„CN, metoxi , etoxi , -OCOOCH-, ou -OCOOC r^r—2-- J em que

   X é um átomo de cloro ou um grupo hidroxi,

   R^ é o mesmo que foi atrás definido e

   R³ e R⁴ são átomos de hidrogénio, ou

   3 4

   R e R em conjunto formam um grupo =CHN(CH₃)2, e a reacção facultativa do grupo protector num meio alcalino;

   ou

   b) a reacção de um derivado 2-aminofenil-hidrazina com a fórmula geral nh₃

   NHNH-CO (IVb) em que
2. 2 3 4

   R, R , R e R são os mesmos que foram atrás definidos, com dissulfureto de carbono, etil-xantato de potássio ou tiofosgénio e adicionalmente, quando se obtem um composto com a fórmula geral = CHN(CH3)2 (Ib) em «qíié· -1 2 R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, remoção do grupo protector num meio alcalino para se obter um composto com a fórmula geral so₂nh₂ (Ie)

   -74a- em que

   R e R são os mesmos que foram atrás definidos,

   c) a reacção de um derivado de 2-aminofenil-hidrazina com a fórmula geral

   NH-R⁵

   NHNHCO (IVa) em que

   R, R , R e R são os mesmos que foram atrás definidos;

   e r5 é um átomo de hidrogénio ou um grupo acetilo, propionilo, butinilo, isobutirilo, pentanoilo, 2-metilbutirilo, trimetilacetilo ou benzoilo, com ácido fórmico ou acético e quando se obtem um composto com a fórmula geral

   ΓΚ 1

   V-R* 2 R

   I

   NH.-CO Cl

   SO₂N-CHNICH3)₂ (Ia) a remoção do grupo protector num meio alcalino para se obter um composto com a fórmula geral (I), em que

   R e R são como atrás definidos e

   R é hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário ou fenilo, ou

   d) a reacção do derivado 2-aminofenil-hidrazina com a fórmula geral (IVb), em que

   R, R², e R⁴ são os mesmos que foram atrás definidos, com um derivado da N,N -dicarboalcoxi-S-metilisotioureia com a fórmula geral ch₃s-<

   N-C00R⁷

   NH-COOR (VII) em que

   R é um grupo C^-^alquilo e adicionalmente, quando se obtem um composto com a fórmula geral

   R² —Cl

   SO2N⁼CHN (0143)2 (if) em que

   R e R são os mesmos que foram atrás definidos a re' ’ moção do grupo protector num meio alcalino para se obter compostos com a fórmula geral (Id) em que

   R e R² são os mesmos que foram atrás definidos,

   -ΊΊ- ou

   e) a reacção de um composto com a fórmula geral (Ib) ou (Ie), em que

   R, R³ , R³ e R^ são os mesmos que foram atrás definidos com umagente de alquilação e adicionalmente quando se obtém um composto com a fórmula geral

   V-SR _n2

   I _ri

   NH - CO Cl

   SO₂N-CHN(CH₃)₂ (Ih) em que

   R e R são os mesmos que foram atrás definidos, e

   R representa um C^_^alquilo de cadeia linear ou ramificada ou um grupo benzilo, a remoção do grupo protector num meio alcalino, para preparar compostos com a fórmula geral (Ic), so₂nh₂ (ic) em que

   2 6

   R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, ou

   f) a reacção de um derivado 2-benzimidazolil-tioéter com a fórmula geral (Ic) ou (Ih), em que

   R, R , R , R^ e R^ são os mesmos que foram atrás definidos, com um agente de oxidação e, se desejado, a hidrólise de um composto assim obtido com a fórmula geral em que

   2 6

   R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, num meio alcalino para se obter compostos com a fórmula geral (Ig) ~em que

   2 6

   R, R e R são os mesmos que foram atrás definidos, e, se desejado a conversão dos compostos com a fórmula geral (I) obtidos usando gualguer um dos processos atrás referidos a) a f) nos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

   2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-(4'-cloro-3'-sulfamoilbenzoil)amino-5-carboxibenzimidazole-2-tiona e oseu mono-hidrato.
3. 3â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição, como ingrediente activo, um composto com a fórmula geral

   I-*.·· ’ s-- (I) em que

   R é um átomo de hidrogénio ou um grupo trifluorometilo, carboxi, C2_₅alcoxicarbonilo, ciano, benzoilo, sulfamoilo ou C^_₄alquilsulfonilo;

   R^F é um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada C₁_₄a].quilo, C^^alquiltio, C^^alquilsulfonilo, benziltio, benzilsulfonilo, fenilo, hidroxí ou

   -80mercapto;

   e

   R é um átomo de hidrogénio ou de cloro ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um veiculo e/ou outro excipiente farmacêuticamente aceitável.
4. 4â. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar a um paciente um composto de fórmula (I), com actividade diurética e salurética, sendo a sua gama de dosagem de 0,1 a 100 mg de composto activo em solução injectável, para administração por via intravenosa, ou de 1 a 300 mg de composto activo para administração por via oral.

   Lisboa, 30 de Dezembro de 1988

   1200 LISBOA

   FOLHA 2

   O (2 FOLHAS)

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   ÇT>

   LL

   FOLHA 1 (2 FOLHAS)

   300 η