RU1838303C

RU1838303C - Гидразиды 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты, обладающие салидиуретической и диуретической активност ми

Info

Publication number: RU1838303C
Application number: SU894613991A
Authority: RU
Inventors: Палоши Эндре; Корбонитш Деже; Молнар Эржебет; Свобода Ида; Харшинг Ласло; Шимон Дьердь; Вираг Шандор; Гергели Вера; Мармарош Каталин
Original assignee: Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ
Priority date: 1987-12-30
Filing date: 1989-05-10
Publication date: 1993-08-30
Also published as: PH25739A; PL276889A1; DE3870601D1; PT89368A; EP0324988B1; YU240188A; ES2034149T3; UA19123A; AU2763188A; NO172285B; US4916149A; ATE75467T1; NZ227481A; IE883892L; PL157971B1; CA1332739C; NO885830D0; EP0324988A1; CS277585B6; PT89368B

Abstract

Использование: в качестве соединений, обладающих салидиуретической и диуретической активност ми. Сущность изобретени : продукт общей формулы Изобретение относитс к новым бензи- мидазольным производным общей формулыN R2T6T 4)-Ri N NH-CoX2hC1 50гмнг г где RI - водород, меркаптогруппа, метилти- огруппа, метил, гидроксигруппа; S02NH2 где RI - водород, меркаптогруппа, метилти- огруппа, метил, гидроксигруппа; R2 - карбоксильна группа. Реагент I П IV L где RI и На имеют указанные значени ; X - атом хлора или гидроксильна группа, -OCH2CN, метоксигруппа, этоксигруппа, -ОСООСНз. или -ОСООС2Н5; R 2 - водород, каждый из Яз и R4 - водород или совместно образуют группу :СНЫ(СНз)2. и другие способы . 2 табл., 2 ил. R2- карбоксильна группа, метоксикар- бонил. водород или сульфамоил, или их натриевые , или калиевые соли, обладающим салидиуретической и диуретической активност ми. Известен фуросемид-сильное диуретическое средство. Однако его недостатком вл етс то, что он выводит калиевые соли. Соединени изобретени сопоставл ют с дигидрохлортиазидом и фуросемидом на крысах путем испытаний с пероральным введением в дозировке 5 мг/кг. Предложенел С 00 СА) 00 ы о со СА)

Description

ные соединени оказались особенно выгодными в том, что касаетс выводимого объема мочи, а также ионного диуреза, и обладает высоко предпочтительным показателем Na/K.

Особенно выгодным вл етс то, что помимо исключительно высокой эффективности терапевтическа безвредность соединени в соответствии с изобретением оказалась более высокой, чем у веществ с высоким предельным уровнем, поскольку начало;, и процесс диуреза и салидиуреза вл ютс не слишком быстрыми и обильными . Их действие продолжаетс в течение 24 ч после введени в организм.

По сравнению с эталонными лекарствами предложенные соединени не инициируют ухудшени глюкозной переносимости даже в высокой дозе (30 мг/кг) и не оказывают никакого заметного действи на кон- центрацию мочевой кислоты или содержание холестерина в сыворотке.

Остра токсичность соединений в соответствии с изобретением ниже таковой эталонных лекарств, которые используют дл сравнени , вследствие чего показатели их терапевтической безвредности значительно лучше.

Антигипертоническое действие предлагаемых соединений провер ют на самках крыс с самопроизвольной гипертонией (СГ) с использованием дозы 5 мг/кг. По истечении 12 ч после введени в организм соединени примера 1 достигаетс снижение давлени на 21,1 %.Фуросемид, который используют в качестве эталонного лекарства, инициирует аналогичное снижение давлени в дозировке 100 мг/кг. .

Дл перорального применени в составе таблеток дл терапии человека можно использовать драже или капсулы, которые содержат 1-100 мгактивности действующего вещества совместно с обычными носител ми или основами дл приготовлени лекарств. Дл внутривенного введени в организм можно использовать водные растворы дл инъекций , которые активно действующее вещество содержат в форме водорастворимой соли, в частности такой, как соли щелочных металлов , например натриева соль.

Предложенные соединени получают известными в химии методами, в частности путем взаимодействи 2-аминофенилгидра- зинового производного общей формулы

NH2 R, NH-CO-Y-v - ц

CWbl

SOZN

Ru

Вз-водород или Рз и RA - группа CHN(CH3)2,

где значени символов R, R2 - RA определены выше, с сероуглеродом, этилксантатом кали или тиофосгеном и, кроме того, в том случае, когда получают соединение общей формулы

db}

15

(CH3)2

где значени символов R, RI и R2 определены выше, в щелочной среде удал ют защитную группу, получа соединение общей формулы

25

(Ю

5

0

5

S02NH2

где значени символов R и R2 определены выше.

Соединени в соответствии с изобрете0 нием обладают исключительно сильным са- лидиуретическим действием, которое про вл етс спуст 1-2 ч после введени в организм, достига максимума в период между 3-м и 5-м часами и продолжа сь в

5 течение 24 ч, благодар чему обеспечиваетс пролонгированный и м гкий диурез. Особое достоинство этих новых соединений состоит в предпочтительном показателе натрий/калий и их слабом вли нии на уровень

0 холестерина в сыворотке. Соединени изобретени особенно полезны при их внутреннем введении в организм.

Дл внутреннего введени в организм при терапевтическом лечении людей используют водные растворы дл инъекций, содержащие в качестве активно действующего компонента 0,1-100 мг соли щелочного металла соединени в соответствии с изобретением. Дл перорального введени в организм можно примен ть таблетки, драже и капсулы, содержащие 1-300 мг активно действующего компонента совместно с фармацевтическими носител ми и/или другими основани ми дл приготовлени лекарств. Существо изобретени подробно проиллюстрировано с помощью нижеследующих неограничивающих примеров.

П р и м е р 1. 105 мл сероуглерода добавл ют в суспензию, котора содержит 100 г2-эмино-4-метоксикарбонил-4-М-(4-хлор-3сульфамоилбензоил )-фенилгидразина в 400 мл метанола, а затем по капл м в реакционную смесь при температуре ниже 20°С с перемешиванием и охлаждением холодной водой добавл ют гидрат окиси кали , растворенный в 190 мл абсолютированного этанола. После завершени операции добавлени смесь кип т т с обратным холодильником с перемешиванием в течение 1 ч, а затем прозрачный коричневый раствор выдерживают в течение ночи. На следующий день в раствор добавл ют 145 мл уксусной кислоты, раствор перемешивают в течение 1 ч, а затем выпаривают до половины объема. Остаток выливают в 1500 мл воды с перемешиванием. Бежевый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушат. Сырой продукт раствор ют в кип щей смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1. гор чий раствор осветл ют активированным углем и профильтровывают в гор чем состо нии. После охлаждени кристаллический бежевый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушат при 100°С и пониженном давлении, в результате получают 75 г (60 %-ный выход) 1-{4-хлор-3-суль- фамоилбензол)-амино-5-метоксикарбонил- бензимидазол-2-тиона с т. пл. 242-245°С (с разложением).

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 егот.пл.. составл ет 252-261 °С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл Ci6Hi3CIN205S2: Вычислено , %: С 43,59; Н 2,97; N 12.71; С 8,04; S 14,55. Найдено . %:С43.80; Н2.78; N 12,57; CI8.62; S 14,60.

48.4 г сложного эфира, полученного как описано, перемешивают с 330 мл 2 н, раствора гидрата окиси натри при 50°С в течение 4 ч. Прозрачный желтый раствор охлаждают и подкисл ют до величины рН 3-4 добавлением 2 н, сол ной кислоты. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Полученный сырой продукт перекристалли- зовывэютиз смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 с осветлением раствора активированным углем. Таким образом получают 1-{4-хлор-3-сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбоксибензиммдазол-2-ти- он, содержавший 1 молекулу диметилформамида , в форме снежно-белых очень мелких кристаллов.

Этот продукт, содержавший диметил- формамид. кип т т с 430 мл дистиллированной воды в течение 30 мин. После

охлаждени в вакууме отфильтруют белые кристаллы, которые промывают водой и высушивают при 80°С и пониженном давлении , в результате в виде снежно-белых

кристаллов получают 37,4 г (выход 76.5%) 1-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-амино-5- карбоксибензимидазол-2-тионмоногидрата с т.пл. 320-322°С.

Данные элементного анализа дл

0 Ci5HnCIN405S2 H20: Вычислено , %: С40.50. Н 2,94; N 12,59; CI7.97; S 14,41. Найдено , %: С40.22; Н 2,80; N 12.20; С 7,70; S 14,65.

5 Получение исходного материала.

A) 80 мл гидразингидрата выливают в суспензию 172,5 гметил-4-хлор-З-нитробен- зоата в 1600 мл абсолютированного спирта

. с перемешиванием, а затем реакционную

0 смесь подвергают кип чению с обратным холодильником с перемешиванием в течение 45 мин. Исходный материал раствор ют с последующим выпадением в осадок продукта . После охлаждени продукт отфильт5 ровывают в вакууме и подвергают последовательной промывке абсолютным зтанолом и водой до полного освобождени от ионов хлора. Таким образом в виде желтых кристаллов получают 143,6 г (85%-ный

0 выход) 4-метоксикарбонил-2-нитрофенил- . гидразина с т.пл. 169-171 °С.

Данные элементного анализа дл CsHgNaO

Вычислено. %: С 45.49; Н 4,29; N 19,89.

5 Найдено. %:С 45,58; Н 4,31; N 20.33.

B) 127 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилх- лорида (полученного в соответствии с изло- женным в J.Med.Chem, 11, 970, 1968). растворенного в 500 мл диоксана. добавл 0 ют в суспензию 105 г фенилгидразинового производного, полученного по изложенному в п. А) в 1 л.диоксана с перемешиванием, а затем в смесь добавл ют 26,5 г безводного карбоната натри и эту смесь перемешива5 ют при кип чении с обратным холодильником на бане с гор чей водой в течение 5 ч. После охлаждени смесь фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением в виде остатка смо0 лоподобной массы, которую перемешивают совместно с 1500 мл воды до тех пор. пока она не превращаетс в порошок, после чего этот последний фильтруют в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, пол5 учив в виде желтого порошка 203 г (выход 94,7%) 4-метоксикарбонил-2-нитро-М-(4 - хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фен ил гидразина с т.пл. Т44-147°С.

Данные элементного анализа дл Ci5Hi3CIN40 S:

Вычислено , %: С42,01. Н 3,05; N 13.07; CI 8.27; S 7.48. Найдено , %:С41.71;Н 3,38; N13,06; CI 8,01; 57,86,

С) 10 г никел Рене в качестве катализатора добавл ют в раствор, который содержит 60 г нитросоединени полученного в соответствии с изложенным в п.В), в 500 мл метоксиэтанола (этиленгликольмономети- ловый эфир), температуру которого поддерживают на уровне 70°С, а затем смесь подвергают гидрогенизации при температуре 70°С под давлением 10 атм в машине дл встр хивани . После прекращени поглощени водорода реакционную смесь охлаждают и фильтруют от катализатора. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаточную смолоподобную массу перемешивают в 500 мл воды до ее разрушени и превращени в фильтруемый порошок. Продукт отфильтровывают с вакуумом , промывают водой и высушивают при 80°С, в результате получают 52 г (91 %-ный выход) 2-амино-4-метоксикарбонил-М-(4- хлор-.3-сульфамоилбензоил)-фен ил гидразина в виде бехсевого порошка с т.пл. 214- 215°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CisHisCIN OsS: Вычислено , %: С45,17; Н 3,79; N 14,05; CI 8,89; S 8,04. Найдено , %; С45,72; Н 3.17; N 13,75; CI 9,29; S 7,94.

П р и м е р 2. 42 мл сероуглерода выливают в суспензию 38,5 г 2-амино-4-карбок- си-Ы-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- фенилгидразина в 160 мл метанола, а затем по капл м в указанную смесь при перемешивании добавл ют 20,72 г гидрата окиси- кали , растворенного в 105 мл абсолютиро- ванного этанола. Приготовленный раствор кип т т в течение 1 ч, а затем охлаждают и величину рН довод т до 4-5 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают и высушивают при 80°С, в результате получают 31,8 г (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5-карбоксибензимидазол-2-тиона в виде бежевого порошка с т.пл. 290-295°С (с разложением). После очистки в соответствии с изложенным в примере 1 продукт идентичен продукту примера 1.

Получение исходного материала.

А) 25,7 г 4-метоксикарбонил-2-нитро-Ы- (4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгид разина перемешивают со 120 мл 2 н. раствора гидроокиси натри при 50°С в течение 4 ч. После охлаждени величину рН темно-фиолетового раствора довод т до 5 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Желтый осадок

отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде желтого порошка 23 г (выход 92,5%) 4-карбокси-2-нитро-М-(4 -хлор-З -сульфа- моилбензоил)-2-фенилгидразина с т,л, 273-275°С.

Данные элементного анализа дл Ci4HnC1N407S: Вычис0 лено, %: С40,53; Н 2,67; N 13,50; CI8.50; S 7,70. Найдено , %: С40,23; Н 2,78; N 13,76; CI 8,54; S7,66. В) 4 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора добавл ют в суспензию

5 41,4 г нитросоединени , полученного по изложенному в п. А) примера 2, в 500 мл 96%- ного этанола, а затем реакционную смесь нагревают с перемешиванием до температуры от 60 до 70°С и по капл м 150 мл

0 30%-ного водного растзора гипофосфата натри добавл ют со скоростью, позвол ющей избегать интенсивного пенооб- разовани . После охлаждени смесь отфильтровывают и фильтровальный пирог

5 перемешивают с 70 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . Отфильтровывают катали- затор и величину рН фильтрата довод т до 5 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осадок фильтруют в вакууме, промывают водой и

0 высушивают при 80°С, в результате получают 32 г (83%-ный выход) 2-амино-4-карбок- си-М-(4-хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенил- гидразина с т.пл. 240-244°С (с разложением ).

5 После перекристаллизации из смеси ди- метилформамида с водой в соотношении 1:2 т.пл. этого продукта составл ет 245-246°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

0 Ci4Hi3CIN40S: Вычислено , %: С43,70, Н 3,40. N 14,56; CI9,21; 58,33. Найдено , %: С43.83;Н 3,40; N 14,21; CI 8,94; 58.10%.

5 ПримерЗ. Смесь, содержавшую 8 г 2 амино-метоксикарбонил-М-(4 -хлор-3 -суль фамоилбензоил)-фенилгидразина и 3,2 г этилксантата кали в 30 мл пиридина кип т т с обратным холодильником в течение 30

0 мин, после чего пиридин выпаривают при пониженном давлении. После растворени остатка в 40 мл лед ной уксусной кислоты раствор выливают в 160 мл воды. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают во5 дои и высушивают при 80°С, в результате чего в виде розового порошка получают 8,2 г(93%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-амино-5-метоксикарбонилбензи- мидазол-2-тиона с т.пл. 258-2б1°С (с разложением )с предварительной перекристаллизации из смеси диметилформэмида с водой в соотношении 1:2.

П р и м е р 4. 0,85 мл тиофосгена по капл м добавл ют в раствор, который содержит 4 г 2-амино-4-метоксикарбонил-ГФ-{4

-хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенил гидра зина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри , с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени величину рН смеси довод т до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натр , перемешивают в течение 30 мин, а затем величину рН довод т до 6 добавлением уксусной кислоты, Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход 98,5%) 1(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-змино-5

-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) после предварительной кристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

П р и м е р 5. 2,54 г 4-хлор-З-сульфамо- илбензоилхлорида добавл ют при перемешивании в виде небольших порций в раствор 2.2 г 1-амино-5-метоксмкарбо- нилбензимидазол-2-тиона в 8 мл диме- тилформамида и 1,4 мл триэтиламина. Реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь, затем величину рН довод т до 5 добавлением уксусной кислоты и разбавл ют смесь 100 мл воды. Выделившийс смолоподобный продукт разрушают до порошкообразного состо ни , который отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, Полученный сырой продукт кип т т с 10 мл лед ной ук- сусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50 мл воды. Выделивша с смо- лоподобна масса при перемешивании разрушаетс с образованием порошка. Осадок отфильтровывают в вакууме, промывают во- дои и высушивают при 80°С, в результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (выход 54,5%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил) амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2- тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) по- еле предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Получение исходного материала А) После кип чени 105,6 г 4-метокси- карбонил-2-нитрофенилгидразина с 1 л лед ной уксусной кислоты в течение 1 ч прозрачный оранжево-красный раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток перемешивают в 1500 мл воды.

кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде желтых порошкообразных кристаллов 123 г(97%-ный выход) 4-метоксикзрбонил-2-нитро-М-ацетилфенил- гидразина с т.пл. 182-185°С, а после перекристаллизации из водного раствора этано- ла его т.пл. составл ет 190-192°С;

Данные элементного анализа дл CioHnNaOs:

Вычислено, %: С 47,43; Н 4,38; N 16,59;

Найдено, %:С 47.55; Н 4,73; N 16,58.

B) 107,7 г производного бензойной кислоты , полученного по изложенному в п. А) примера 5, кип т т с обратным холодильником в 425 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри в течение 10 мни, а затем раствор фильтруют, получив прозрачный темно- красный раствор, который подкисл ют до величины рН добавлением уксусной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме промывают водой и высушивают при 80°С, получа 98 г (выход 96,4%) 4-карбокси-2-нитро-М-ацетилфенил- гидразинз в виде желтого твердого кристаллического вещества с т.пл. 262-263°С. После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола т.пл. повышают до 272-274°С (с разложением).

C) Раствор 116.3 г нитросоединени , полученного по изложенному в п. В) примера 5, в 490 мл нормального раствора бикарбоната натри фильтруют, получив прозрачный раствор, который затем подвергают гидрогенизации в присутствии 10 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора до прекращени поглощени водорода. После отфильтровывани катаизатора фильтрат подкисл ют до величины рН 4 добавлением 5 н. сол ной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого твердого кристаллического продукта 30,9 г (выход 79,6%) 2-амино-4-карбокси-Ы- ацетилфенилгидразина с т.пл. 145-150°С(с разложением). После перекристаллизации из абсолютированного этанола удаетс повысить т.пл. до 156-158°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл С9Нц№Оз:

Вычислено, %: С 51,67; Н 5,30; N 20,09;

Найдено, %:С 51,31; Н 5,49; N 19,79.

Д) 62,75 г аминового соединени , полученного по изложенному в п. С) примера 5, раствор ют в растворе 35 г гидрата окиси кали в 450 мл абсолютированного этанола. а затем добавл ют 20,5 мл сероуглерода и месь кип т т с обратным холодильником ри перемешивании в течение 5 ч. Выпадает

желтый твердый кристаллический осадок. В смесь добавл ют 250 мл гор чей воды, полученный раствор осветл ют активированным углем, фильтруют и из фильтрата под пониженным давлением отгон ют около 200 мл этанола. К оставшейс части раствора добавл ют 65 мл уксусной кислоты, отфильтровывают в вакууме желтый кристаллический осадок, промывают его водой и высушивают при 80°С, получа в виде белого кристаллического твердого вещества 46 г (61%-ный выход) 1-ацетиламино-5- карбоксибензимидазол-2-тиона с т.пл. 334-338°С после предварительной перекристаллизации из 50%-ного водного рас- твора этанола.

Данные элементного анализа дл CioHgNsOaS:

Вычислено, %: С48.00: Н 3,61; N 16,72; S 12,76, Найдено.С 48,70; Н 3,50; N 16.70; S 12.74.

Е)25,1 г бензимидазольного.производного , полученного в соответствии с изложенным в п. Д) примера 5 кип т т со 100 мл 2 н. сол ной кислоты при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждени кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получа в виде бежевого твердого кристаллического продукта 20,5 г (98%-ный выход) 1-амино-5-кар- боксибензимидазол-2-тиона с т.пл. 301-304°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CeH7N02S:

Вычислено, %: С 45,92; Н 3,37; N 20,08; S 15,30. Найдено. %: С 45,40; Н 3.34; N 19.92; S 15,70.

F) Суспензию, содержащую 20,5 г кар- боновой кислоты, полученной в соответствии с изложенным в п. Е) примера 5, в 250 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом, а затем кип т т с обрат- ным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, постепенно ввод т газообразный хлористый водород. После охлаждени кристаллы отфильтровывают в вакууме и добавл ют во влажном состо нии к 80 мл нормального раствора бикарбоната натри при интенсивном перемешивании. После перемешивани в течение 30 мин кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме , промывают водой и высушивают при 80°С, Таким образом в виде кристаллов кост ной окраски получают 19,9 г (91%- ный выход) 1-амино-5- етоксикарбонил- бензимидазол-2-тиона с т.пл. 239°С (с разложением) после предварительной пе- рекристаллизации из смеси диметилформа- мида с водой в соотношении 2:1.

Данные элементного анализа дл C9H9N302S:

В ычислено. %: С 48,42; Н 4,06; N 18,82; S 14,36. Найдено, % С 48,16; Н 3,94; N 1850; S 14,61.

П р и м е р 6.12,7 г безводного карбоната натри , растворенного в 200 мл воды, добавл ют в суспензию 44,6 1-амино-5-ме- токсикарбонилбензимидазол-2-тиона в 400 мл диоксана, затем по капл м в указанную смесь при перемешивании и охлаждении водой до 15-20°С добавл ют раствор, который содержит 68 г 4-хлор-3-(М-диметилами- нометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида в 400 мл диоксана. После завершени операции добавлени реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, а затем ее фильтруют с получением прозрачного раствора. Фильтрат разбавл ют 2 л воды, кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. 84,5 г полученного сырого продукта раствор ют с кип чением в.355 мл лед ной уксусной кислоты и затем разбавл ют в гор чем виде 1 л воды при интенсивном перемешивании. После охлаждени кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме , промывают водой и высушивают при 80°С, получа в виде белого порошка 74,4 г (выход 75,5%) 1- 4 -хлор-3 -(-диметилами- нометилиден)-сульфамоилбензоил -амино

-4-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 238-239°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CigHieCINsCfcS: В ычислено , %:С45,92;Н 3,85;N 14,10; CI7,13;S 12,90. Най; дено, %:C45,4b; H3.59; N 13,95; CI 7.10; S 13,16.

86,8 г соединени , полученного по изложенному , перемешивают в 500 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри при 50°С в течение 8 ч, а затем раствор осветл ют активированным углем, фильтруют и величину рН фильтрата добавл ют до 6 добавлением

2 н. сол ной кислоты с одновременным охлаждением и интенсивным перемешиванием . После добавлени 100 мл этанола выпавший осадок отфильтровывают в вакууме , промывают водой и высушивают при 80°С с получением 60,8 г (выход 81,4%) 1-(4

-хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-кар боксибензимидазол-2-тиона с т.пл. 285- 290°С (с разложением)Х)После очистки аналогично изложенному в примере 1 оба вещества совершенно идентичны.

Пример. После добавлени 3,66 г Ш-ди-(метоксикарбонил)-8-(метилизомо- чевины в раствор 2,06 г 2-амино-4-метокси- карбонил-1М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина в 10 мл диметил- форма- мида полученный раствор кип т т в течение

3 ч, а затем выпаривают при пониженном

давлении. Остаток раствор ют в 10 мл теплой лед ной уксусной кислоты, осветл ют активированным углем, фильтруют, фильтрат выливают в 100 мл воды. Выделившиес кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С,в результате получают 3,7 г (87%-ный выход) 1-{4 -хлор-3 -сульфзмоилбензоил)-амино-5- метоксикарбонилбензимидазолона с т.пл. 210-216°С(с разложением).

3.7 г бензимидазольного производного, полученного по изложенному, перемешивают в 37 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри при 60°С в течение 5 ч, а затем смесь осветл ют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисл ют 2 н. сол ной кислотой. Кристаллический осадок от- . фильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом в виде бежевого твердого кристаллического продукта получают 2,6 г (72%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5-карбоксибензимидазолона с т.пл. после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола 339°С.

Данные элементного анализа дл Ci5HnCIN406S: Вычислено , %: С 43,85; Н 2,70; N 13,64; S 7,80. Най- дено,%: С 43,57; Н 2,86; N 13,58; S 7,42.

ПримерВ. 11г 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-метоксикарбонилбен зимидазол-2-тиона раствор ют в растворе, который готов т из 0,58 г металлического натри и 10 мл метанола. После добавлени 1,56 мл йодистого метила раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем метанол выпаривают и остаток растирают в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получают 10,8 г(95%-ный выход) Н4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-амино-5-метоксикарбонил-2-мет илтиобензимидазола с т.пл. 186-188°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci7Hi5CIN405S2: Вычислено , %:C44,88;H3,32;N12,32;CI7,79;S 14,10. Найдено . %: C44J5; Н 3,68; N 12.50; CI 7,60; S 13.91.

Пример 9. Юг сложного эфира, полученного в соответствии с изложенным в примере 8, гидролизуют с использованием 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри аналогично изложенному в примере 1. Таким образом получают 9 г(94%-ный выход) Н4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-эмино-6- карбокси-2-метилтиобензимидазола, который перекристаллизовывают из 50%-ного водного раствора этанола, в результате получают вещество с 1,5 молекулы кристалло- гидратной влаги и т.пл. 214-222°С (с

разложением).

Данные элементарного анализа дл C16H13CIN405S2 5Н20: Вычислено , %: 041,06; Н 3,44; N 11,97; CI7,57;S 13,07.

Найдено , %;C41,00;H3,35;N11.71;Ci7,11;S 13,15. П р и м е р 10. 6,6 г 1-{4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил)-амино-5-метоксикарбонилб ензимидззол-2-тиона раствор ют в растворе , приготовленном из 0,35 г металлического натри и 60 мл метанола. После добавлени 2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 16 ч, а

затем выпаривают при пониженном давлении . Остаток растирают в воде, твердый продукт отфильтровывают и подвергают после сушки хроматографической обработке в колонке. В качестве сорбента используют

силикагель, а в качестве элюента - смесь бензола с ацетоном в соотношении 2:1. Таким образом в виде белого порошкообразного твердого продукта получают 5,3 г (67,8%-ный выход) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3

-сульфамоилбензоил)-амино-5-метоксикар ,-бонилбензимидазола с т.пл. 111-118°С (с разложением). Величина Rr этого продукта равна 0,90, как это определено тонкослойной хроматографией (ТСХ) с

использованием дл про влени системы хлороформ-уксусна кислота-метанол. Данные элементного анализа дл

C23H19CIN405S2:

Вычислено , %: С52.02; Н3,61; N 10,55; CI6,68; S 12.08, Найдено . %: С52.32; Н 4,00; N9,90; CI 6,00; S 12.00. П р и м е р 11. Суспензию, котора содержит 5,3 г 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 сульфамоилбензоил )-амино-5-метоксикар- бонилбензимидазола в 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Тем временем раствор етс больша часть исходного вещества.

После фильтровани нерастворимой части фильтрат нейтрализуют добавлением 30 мл 2 н. сол ной кислоты. Белый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением 4.9 г (выход

94,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 -сульфамо- ил)-амино-5-карбоксибензимидазола с т.пл. 190-196°С {с разложением).

Данные элементного анализа дл C23HigCIN/j05S2:

Вычислено .%: С51,10: Н 3,31; N 10,84; CI 6,86; S 12,40. Найдено , %: С 49,23; Н 3,77; N 1.1,00; С 6,84; 511,40.

П ри м е р 12.3,85 мл 35%-ного раствора перекиси водорода по капл м при 20°С добавл ют в суспензию 9 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензомл)-амино-2-метилтио-5-меток- сикарбонилбензимидазола в 20 мл лед ной уксусной кислоты, затем реакционную смесь перемешивают в гор чей воде в течение 90 мин. После охлаждени твердый продукт отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде белого порошка 6,4 г (выход 65,7%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 -метоксикарбонил-2-метилсульфонилбенз имидазола с т.пл. 254-255°С (с разложением ) после перекристаллизации из смеси ди- метилформамида с водой в соотношении 1:1.

Данные элементного анализа дл С17Н15С1Г йСМ52: Вычислено , %: С41.93; Н 3,10;N11,50; CI 7,28.; S 13,17. Найдено , %:С42,01;НЗ,15;Ш1,34;С17,35; 513,01.

П р и м е р 13. Суспензию, содержащую 5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метоксикарбонил-2-метилсульфонил- бензимидазола в 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри перемешивают при 50°С в течение 4 ч, в результате получают прозрачный фиолетовый раствор, который осветл ют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисл ют до величины рН 2 добавлением 2 н, сол ной кислоты. Белый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде белого порошкообразного твердого продукта 4,43 г (выход 85,7%) 5-карбокси-1- (4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-ме- тилсульфонилбензимидазола с т.пл. 222-225°С (с разложением), котора не мен етс после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 3:2.

Данные элементного анализа дл С1бН2зС Г й0752:

Вычис- лено, %: С 40,64; Н 2,77; N 11,85; CI 7,50; S 13,56. Найдено , %: С40.07.-Н 3,01 ;N 12,02; CI 7.65; S 13,29.

П р и м е р 14. 17,25 г 4-хлор-3-(М-диме- тиламинометилиден)-сульфамоилбензоил- хлорида добавл ют в суспензию 11,45 г 1- амино-5-метоксикарбонил-2-метилбензим- йдазола в 25 мл пиридина, затем реакционную смесь нагревают до 60-70°С с получением желтого раствора. Густую желтую

смесь выдерживают в течение ночи, а затем добавл ют200 мл воды. Выделивша с желта смолоподобна масса разрушаетс с об- разованием бежевого порошка после перемешивани в течение нескольких минут . Продукт фильтру ют в вакууме, промывают и высушивают, с получением 23.9 г (90%-ный выход) 1- 4-хлор-3-(М-диметила- минометилиден)-сульфамоилбензоил -ами- но-5-метоксикарбонил-2-метилбензимида зола с т.пл. 240-245°С (с разложением). После перекристаллизации из нитрометана т.пл. продукта составл ет 260-263°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл C20H20CIN505S: Вычислено , %: 050,26; Н 4,22; N 14.65; CI 7,42; S 6,71. Найдено , %:C49,85;H4.31;N 15,12; CI7,44; 56,52.

Получение исходных материалов

A) 235 мл уксусного ангидрида добавл ют в суспензию 97,5 г 2-амино-4-карбокси- N-ацетилфенилгидразина в 450 мл дихлорметана с одновременным перемешиванием . Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают дихлорметаном и высушивают при 60°С; Таким образом получают 101,2 г (выход 86,5%) 2-ацетиламино-4-карбокси-(Ы- ацетилфенилгидразина. с т.пл. 238°С) (с разложением).

Данные элементного анализа дл CnHi3N304S:

Вычислено, %: С 52,58; Н 5,21; N 16.93.

Найдено, %:С 52,82; Н 5,12; N 17.20.

B) 101,2 г ацетилового производного, полученного в соответствии с изложенным в примере 14А), кип т т в 800 мл уксусной кислоты в течение 13 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. После перемешивани остатка в 800 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получа в виде белого порошкообразного твердого продукта 73,1% (выход 78,5%) 1- ацетиламино-5-карбокси-2-метилбензи МИ- дазола с т.пл. 293-294°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл СцНпМзОз:

Вычислено, %: С56.65; Н 4,75; N 18,02.

Найдено, %:С56,71; Н 4,62; N 17,89.

C) 73,1 г бензимидазольного производного , полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 14, кип т т в 310 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 ч. Полученный таким образом прозрачный раствор ос- ветл ют активированным углем и фильтруют. После охлаждени кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают небольшим обьемом воды и высушивают при 80°С, в результате в виде снежно-белых блест щих пластинок получают 68,9 г (96%-ный выход) 1-амино-5-кар- бокси-2-метилбензимидазолхлорида с т.пл. 287-288°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл C9HioCIN302S: Вычислено . %: С 47,48; Н 4,43; N 18,46; CI 15,17. Найдено , %: С 47,85; Н 4,83; N 18,15; CI 15,20.

Д) 69,1 г гидрохлорида, полученного в соответствии с изложенным в п. С) примера 14, суспендируют в 1 л метанола. Далее повтор ют процедуру, описанную в п. F) примера 5, получа 48 г (78%-ный выход) 1-амино-5-метоксикарбонил-2-метилбензи- мидазола с т.пл, 220-222°С.

Данные элементного анализа дл CioHnN302:

Вычислено, %: С 58,53; Н 5,40; N 20,48.

Найдено, %:С 58,10; Н 5,38; N 20,25.

Е) В суспензию, содержавшую 14,5 г 4-хлор-3-(М-диметиламинометилиден)-суль- фамоилбензойной кислоты (полученной в соответствии с изложенным в описании к голландскому патенту № 7604356) в 50 мл хлористого тионила добавл ют 2 капли ди- метилформамида, реакционную смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, затем фильтруют , получа прозрачный раствор. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, в результате получают 12,7 г (82%-ный выход ) 4-хлор-3-(М-диметиламинометилиден)- сульфамоилбензоилхлорида в виде снежно-белого твердого вещества с т.пл. 140°С. После перекристаллизации из бензола повышают т.пл. до 154-155°С.

Данные элементного анализа дл CioHioCI2N203S: Вычислено , %: С 38,84; Н 3,26; N 9,06; CI 22,93; S 10.3: Найдено , %: С38,28; Н 3,07; N8,94; CI 23,14; S 10,58.

Пример 15. Смесь, содержащую 25 г 2-амино-4-метоксикэрбонил-М- 4 -хлор-3 - (Н-диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -фенилгидразина в 80 мл уксусного ангидрида, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, а затем смешивают с водой. Кристаллы отфильтровывают в вакууме. промывают водой и высушивают с получением 26 г 2-ацетилэмино-4-метоксикарбонил-М- 41- хлор-3 -{М-Диметиламинометилиден)-сульфа- моилбензоилфенил- гидразина с т.пл. 218- 220°С (с разложением).

26 г полученного таким образом продукта кип т т в 200 мл лед ной уксусной кислоты в. течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают при пониженном дав- 5 лении и остаток растирают в воде. Выделившиес кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают. Таким образом в виде бежевого порошка получают 24,5 г (98%-ный выход) в пересчете 0 на исходное аминосоединение 1- 4 -хлор-3 -{М-диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -амино-5-метоксикарбонил-2-ме- тилбензимидазола с т.пл. 245-255°С (с раз- ложением). Температуру плавлени 5 перекристаллизацией из нитрометанз удаетс повысить до 260-263°С. Этот продукт идентичен продукту примера 14,

Получение исходных материалов

A) 17,75 г кристаллического карбоната

0 натри , растворенного в 330 мл воды, добавл ют в суспензию 79,76 г 4-метоксикарбо- нил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксина. 103,6 г 4-хлор-3-(М-диметилэми- нометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида,

5 растворенного в 280 мл диоксана, по капл м добавл ют в указанную смесь с перемешиванием , в результате получают темный прозрачный раствор. Величину рН реакционной смеси периодически регулиру0 ют, поддержива ее на уровне приблизительно 7 периодическим добавлением

нормального раствора бикарбоната натри .

Затем смесь перемешивают в течение 1 ч, а

затем разбавл ют 1 л воды. Осадок отфиль5 тровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получа 127,8 г (выход 78,8%) 4-метоксикарбонил-2-нитро-М- 4 -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден)-су- льфамоилбензоил -фенилгидразина с

0 т.пл. 243-247°С. После перекристаллизации из нитрометана повышают т.пл. до 255-256°С.

Данные элементного анализа дл C18H18CIN507S:

5 Вычислено , %: С 44,68: Н 3,75; N 14,47; CI 7,33; S 6,63. Найдено , %: С 44,70; Н 3,69; N 14,70; CI 7,53; S 6,79.

B) 5 г 10%-ного паллади на угле в каче- 0 стве катализатора добавл ют в суспензию 61 г нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. А) примера 15, в 40 мл 96%-ного этанола. Смесь выдерживают при температуре 60-70°С и по капл м 5 при той же температуре добавл ют 250 мл 30%-ного водного раствора гипофосфита натри с такой скоростью, чтобы избежать интенсивного пенообразовани . После завершени операции добавлени смесь перемешивают в течение дополнительных 30

мин при 60-70°С. После охлаждени смесь фильтруют, твердый продукт смешивают с 250 мл диоксана, отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении . После растирани остатка в 200 мл 50%-ного водного раствора этанола кристаллы фильтруют в вакууме, промывают 50%-ным этанолом и высушивают при 80°С. Таким образом в форме кристаллов цвета масла получают 40 г(68%-ный выход) 2-ами- но-4-метоксикарбонил-М- 4 -хлор-3 -( метиламинометилиден)-сульфамоилбензо- ил -фенилгидразина с т.пл, 219-220°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл С1вН2оС1№055: Вычислено , %: С 47,63; Н 4,44; Т 15,43: CI 7,81. Найдено , %: С 47.80; Н 4,25; N 15,44; CI 7,41.

П р и м е р 16. 23,9 г 1-{4 -хлор-3 -(М-ди- метиламинометилиден)-сульфамоилбензо- ил -амино-5-метоксикарбонил-2-метилбен- зимидазола перемешивают в 150 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри при 50°С до прекращени процесса образовани аммиака . В этот период времени образуетс жел- тый раствор. После охлаждени раствор подкисл ют до величины рН, равной .1, добавлением 2 н. сол ной кислоты. Осадок фильтруют в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде белого порошкообразного продукта 1-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-амино-5-карбокси-2- метилбензимидазола с т.пл. 293-296°С (с разложением) после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола.

Данные элементного анализа дл CieHKjCIN OsS:Вычис- , лено.%: С47,00; Н3,20;N 13.71 ;CI8.67; 57,85. Найдено , %: С45.80; Н.3,71; N 13,93; СГ8.80; 57,74.

П р и м е р 17. Процедуру примера 14 повтор ют, за исключением того, что в данном случае в качестве исходного соединени используют 10,63 г 1-амино-5-ме- токсикарбонилбензимидазола, в результате в виде бледно-желтого порошка получают 21.1 г (82%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-ди- метиламиноэтилиден)-сульфамоилбензоил - -амино-5-метоксикарбонилбензимидазола с т.пл. 249-252°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CwHiaCINsS: Вычислено , %: С 49,10; Н 3.91; N 15,10; S 6,91. Найдено , %: С 49,62; Н 4.36; N 15,30; S 6,68.

Получение исходных материалов

A) 2,5 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора добавл ют в раствор 25,3 г 4-метоксикарбонил-2-нитро-М-аце- тилфенилгидразина в 380 мл метоксиэтано- ла и смесь подвергают гидрогенизации в аппарате дл встр хивани до прекращени поглощени водорода. После отфильтровы- вани катализатора фильтрат выпаривают при пониженном .давлении и остаток смешивают со 100мл воды. Выделившиес кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом в виде бежевого кристаллического твердого вещества получают 19,1 г (выход 85,6%) 2-амино-4-метоксикарбонил- №-ацетилфенилгидразинаст.пл. 175-178°С. После перекристаллизации из метанола повышают т.пл. до 180-182°С.

Данные элементного анализа дл СтоЖзМзОз:

Вычислено, %: С 53,80; Н 5,87; N 18,82.

Найдено, %:С 53,17; Н 5,94; N 18.93.

B) После кип чени с обратным холодильником 22,3 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с изложенным в п. А) примера 17, в 150 мл безводной муравьиной кислоты в течение 5 ч прозрачный раствор фиолетового цвета выпаривают при пониженном давлении. В результате приливани 250 мл воды к остаточной смолоподобной массе получают раствор , из которого вскоре начинают выпадать белые кристаллы. После выдержки в течение нескольких часов кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, получа в виде белого кристаллического твердого вещества 17,2 г(76%-ный выход) 1-ацетиламино-5-ме- токсикарбонилбензимидазола с т.пл. 210- 212°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл СпНпЫзОз:

Вычислено, % : С 56,65; Н 4,75; N 18.02.

Найдено, %:С 56,55; Н 4,67; N 18.28.

C) 32,5 г бензимидазольного производного , полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 17, кип т т в 140 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 ч. После осветлени раствора активированным углем , фильтровани и охлаждени выпавшие е осадок кристаллы отфильтровывают в вакууме , промывают водой небольшим количеством и высушивают при 80°С. Таким образом в виде снежно-белого кристаллического твердого вещества получают 23,2 г (78%-ный выход) Ьамино-5-карбок- сибензимидазолгидрохлорида с т.лл. 325-330°С.

Данные элементного анализа дл С8НвС1М302:

Вычислено , %: С 44,98; Н 3,77; N 19.67; CI 16.60. Найдено , %: С 44,49; Н 3,80; N 19,68; CI 16,52.

Д) 26 г бензимидазолового производно- го, полученного в соответствии с изложенным в п. С) примера 17. используют дл реакции с 270 мл метанола, содержащего хлористый водород, аналогично изложенному в п. F) примера 5. Дл разложени пол- ученного таким образом гидрохлорида используют 220 мл нормального раствора бикарбоната натри . В результате получают 19,3 г(83%-ный выход) 1-амино-5-метокси- карбонилбензимидазола с т.пл.194-195°С.

Данные элементного анализа дл СэНэМзОг:

Вычислено, %: С 56,54; Н 4,75; N21,98.

Найдено, %:С 56,95; Н 4,63; N21,62.

Л р и м е р 18. 28,7 г 2-амино-4-метокси- карбонил-N- 4 -хлор-3 -(1М-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоилфенилгид- рззина г кип т т в 200 мл безводной муравьиной кислоты в течение 6 ч. После выпаривани раствора при пониженном давлении остаток растирают в воде, выделившиес кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают с получением в виде желтовато-бежевого порошка 19 г (64%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(гЛ-Диметила- минометилиден)-сульфамоилбензоила -ми но-5-метоксикарбонилбензимидазола с т.пл. 240-253°С (с разложением). Продукт идентичен продукту примера 17.

П р и м е р 19. Осуществл ют процедуру примера 16, за исключением того, что в качестве исходных материалов в данном случае используют 6,5 г 1- 4 -хлор-3 -(М-ди- метиламинометилиден)-сульфамоилбен- зоил -амино-5-метоксикарбонилбензими- дазола и 40 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . Таким образом после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора эта- нола получают 5,1 г (92%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфэмоилбензоил)-амино-5-кар- боксибензимидазола с т.пл. 290-291°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CisHnCIN OsS:

Вычис- лено,%:С45,63;Н 2,81; N 14,19; CI8.98; 58,12. Найдено , %:С45,27;Н 2,79; N13,85; CI 8,93; 57,71.

П р и м е р 20. Повтор ют процедуру примера 1, за исключением того, что в дан- ном случае в качестве исходных материалов используют 2,32 г 2-амино-4-циано-(4- хлор-3 -сульфэмоилбензоил)-дисульфида, 1,07 г гидрата окиси кали и 4,5 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь подкисл ют добавлением 24 мл уксусной кислоты. Таким образом получают 2,32 г (97%-ный выход) сырого продукта, который очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1. Таким образом получают 1-{4 - хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-циа- нобензимидазол-2-тион с т.пл. 315°С.

Данные элементного анализа дл Ci5HioCIN503S2: Вычислено , %:С44,16; Н2.47; N 17,17; CI8,69; S 15.72. Найдено , %: С 44,40; Н 2,67; N16,94; CI 8,96; S 15,33.

Получение исходных материалов

A) Повтор ют процедуру, описанную в п. В) примера 1, использу в качестве исходных материалов 8.1 г 4-циано-2-нитрофе- нилгидразина (полученного в соответствии с изложенным в Bellst 9. т. I, с. 289). 114 мл диоксана, 46 мл водного раствора 2.4 г кристаллического карбоната и 11,6 г 4-хлор-З- сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 53 мл диоксана. После выпаривани реакционной смеси остаток тщательно смешивают с водой, выпавший желтый осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом после перекристаллизации из уксусной кис- .лоты получают 3,75 г (65%-ный выход) 4-ци- ано-2-нитро- -4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-фенилгидразина с т.пл. 292-295°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci4HioCIN505S 0,5СНзСООН; Вычислено ,%: С 40,63; Н 2,92; N 16,92; CI 8,57; S 7,78. Найдено . %: С 40,06; Н 2,52; N 16,85; CI 8.23; S 7,65.

B) 1 г никел Рене в качестве катализатора добавл ют к 8,54 г нитросоединени , полученного по изложенному в п. А) примера 20, раствор ют в 500 мл метоксиэтанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации при атмосферном давлении при комнатной температуре в аппарате дл встр хивани до прекращени поглощени водорода. После отфильтровывани катализатора и выпаривани фильтрата под пониженным давлением остаток растирают в воде, выпавшие белые кристаллы осадка отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом получают 6,62 г (80%-ный выход) 2-амино-4- циано -(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)- фенилгидразина с т.пл. 205°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл CuHttCINsOaS:

Вычислено , %: С 45.96; Н 3,31; N 19.15; CI 9.69; S 8.77. Найдено , %: С46.06; Н 3.28; N 19,21; CI 9.81; $8,80.

Приме р 21. Процедуру примера 1 повтор ют с использованием 2,9 г 2-амино- 4-бензил-1М-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)- фенилгидразина, 10 мл метанола. 2.8 г сероуглерода и 1,2 г гидрата окиси кали , растворенного в 4,5 мл абсолютированного этанола, в качестве исходных материалов. Дл подкислени реакционной смеси добавл ют 24 мл уксусной кислоты. После перекристаллизации сырого продукта в виде влажного фильтровального пирога из 96%- ного этанола получают 1,7 г (57%-ный выход ) 5-бензоил-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-аминобензимидазол-2-тиона с т.пл. 233 С (с разложением).

Данные элементного анализа дл C21H15CIN4CMS2: Вычислено . %:С51,79;НЗ,11:N 11.51; CI7,28;S 13,17. Найдено . %: С51.30%, Н 3,74; N11,39; С 7,40; S 13,50.

Получение исходных материалов

A) 20 мл гидразингидрата добавл ют в суспензию 52,33 г 4-хлор-З-нитробензофе- нона в 200 мл абсолютированного этанола при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем осторожно нагревают до температуры кипени . После завершени бурной реакции смесь кип т т с обратным холодильником дополнительно в течение 1 ч. После охлаждени кристаллы отфильтровывают в вакууме, тщательно промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом в виде оранжево-красных кристаллов получают 38,62 г (75%-ный выход ) 4-бензоил-2-нитрофенил-гидразина с т.пл. 163-164°С.

Данные элементного анализа дл СиНпЫзОз:

Вычислено. %: С 60,69; Н 4.31; N 16.33.

Найдено. %:С 60,60; Н 4,15; N 16,40.

B) Повтор ют процедуру п. В) примера 1. использу в качестве исходных материалов 28 г 4-бензоил-2-нитрофенилгидразина, 272 мл диоксана, 5,8 г безводного карбоната натри , растворенного в 110 мл воды, и 27,6 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 217 мл диоксана, в результате после перекристаллизации из метанола получают 29,1 г(61%-ный выход) 4-бензоил- 2-нитро-М-(41-хлор-3|-сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с т.пл. 148°С.

Данные элементного анализа дл СгоЖбШлОеЗ:

Вычислено , %: С50.50; Н 3,18; N 11,80; CI7,47; S6,75, Най-.

дено, %: С 49.59: Н 3,15; N 11,46; CI7.71; S 6.46. С) Повтор ют процедуру п. В) примера

20. использу в качестве исходных материалов ,23,7 г нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера

21. и 500 мл метанола, в результате получа0 ют 19.7 г (выход 88,5%) 2-амино-4-бензоил- М-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)-фенилгид- разина с т.пл. 162°С (с разложением)

Данные элементного анализа дл C2oHi CIN40/iS:

5 Вычислено , %: С 53,99; Н 3,85; N 12.59; CI 7,97; S 7,21. Найдено , %: С 53,08; Н 3,93; N 12,87; С 7,71; 57,43. Приме р 23. Повтор ют процедуру

0 примера 16 с использозанием в качестве исходных материалов 6,2 г 1- 4 -хлор-3 -(М диметиламинометилиден)-сульфамоилбен- зоил -аминобензимидазола и 40 мл 2 н. р аствора гидрата окиси натри , в результате

5 после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 6 г (выход 87,6%) 1н(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-аминобензимидазо ла с т.пл. 162°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл

0 СиНпС1М40з8: Вычислено , %:С47,93;Н 3,16; N 15,97; C110.11; 39,14. Найдено . %: С 47,50; Н 3,08; N 15.70; CI 9,95; S8.96.

5 Получение исходного материала.

Повтор ют процедуру примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 4 г 1-аминобензимидазола, полученного в соответствии с изложенным в

0 I.Org.Chem.28. 736, 1963, 7 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-3-(М-диметиламинометилиден)- сульфамоилбензоилхлорида, в результате после перекристаллизации из нитрометана получают 11.1 г(91%-ный выход) 1- 4 -хлор5 3%-(1 1-диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -аминобензимидазола с т.пл. 258- 261°С.

Данные элементного анализа дл CirHieCINsOeS;

0 Вычислено . %: С 50.30; Н 3,97; N 17,26; CI 8.74; S 7,90. Найдено . %: С 50,13; Н 4,01; N 17,27; CI 8.90; 58,03. П р и м е р 23. Повтор ют процедуру

5 примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 5.1 г 1- 4 -хлор-3 -(М диметиламинометилиден)-сульфамоилбен- зоил}-амино-2-метилбензимидазола и 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , в результате после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 получают 3,7 г (87%-ный выход) 1-{4 - хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-мети лбензимидазола с т.пл. 300°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл CisHnCIN OaS: Вычислено , %: 049,38; Н 3,59: N 15,36; CI 9.72; S 8.79. Найдено , %: С 49,18; Н 3,56; N 15,20; CI 9,72; S 8.98.

Получение исходного материала.

Повтор ют процедуру примера 14 с использованием 4,1 г 1-амино-2-метилбензи- мидазола. полученного в соответствии с изложенным в I.Org.chem. 28, 736. 1963, 15 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-3-(М-диметила- минометилиден)-сульфамоилбензоилхлори- да, в результате после перекристаллизации из 96%-ного водного раствора этанола получают 10,2 г (выход 77,6%) 1- 4 -xflOp-3 -(N- диметиламинометилиден}-сульфамоилбен- зоил -амино-2-метилбензимидазолгидрата с т.пл. 166°С. После перекристаллизации из ацетонитрила т.пл. равна 232-235°С.

Данные элементного анализа дл CieHieCINsOaS: Вычислено . %: С 49,36; Н4.60; N 15.99; CI8.10; 57,01. Найдено , %:C49,25;H4,61;N 15,72; CI8.10;S7,10.

П р и м е р 24. Повтор ют процедуру примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 2,4 г 1- 4 -хлор-3 -(М- диметиламинометилиден)-сульфамоилбен- зимидазол -амино-5-сульфамоилбензими- дазол-2-тиона и 12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , в результате после тщательного кип чени в этаноле получают 1,64 г (76%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-амино-5-сульфамоилбензимида- зол-2-тиона с т.пл. 326°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci4Hi2CJN505S2: Вычислено , %:G 36,40; Н 2,62; N15.16; CI 7.68; 520,82. Найдено , %:с36.31: Н2.45; N 15,66; CI 7,36; 520,80.

Получение исходных материалов

А) 20 мл гидразингидрата добавл ют в суспензию 47,33 гш 4-хлор-З-нитробензол- сульфонамида, полученного в соответствии с изложенным в J.Am.Chem.Soc. 73, 2558, 1951, в 20 мл абсолютированного этанола. Смесь кип т т с перемешиванием втечение 30 мин, а затем охлаждают. Кристаллы отфильтровывают в вакууме и тщательно промывают водой, получа 43,38 г (выход 93,4%) 2-нитро-4-сульфамоилфенилгидразина с т.пл. 217-218°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CeHsN CMS: Вычислено , %: €31,03; Н 3,47; N24,13; 5 13,81. 5 Найдено , %: С 31,50; Н 3,48; N 24,37; S 13,57.

B) Повтор ют процедуру п. В) примера 1 сиспользованием 65,7 гнитросоединени , полученного в соответствии с изложенным

0 в п. А) примера 24, 700 мл диоксана, 15 г безводного карбоната натри , растворенного в 280 мл воды, и 87,5 г 4-хлор-3-(Г 1-диме- тиламинометилиден)-сульфамоилбензоил- хлорида, растворенного в 560 мл диоксана.

5 После выпаривани реакционной смеси при пониженном давлении остаток тщательно смешивают с водой, твердый продукт отфильтровывают в вакууме и влажный фильтровальный пирог кип т т в 600 мл метанола.

0 После фильтровани и сушки получают 121,5 г (85%-ный выход) 2-нитро-4-сульфа- моил-N- 4 -хлор-3 -(М-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил -фенил гидразина с т.пл. 248°С (с разложением). После

5 перекристаллизации из лед ной уксусной кислоты т.пл. продукта 252°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл Ci6Hi7CIN6O7S2:

0 Вычислено , %; С 38,06; Н 3,39; N16.64; CI 7.02; S 12,70; Найдено , %:C38,10;H3.42;N 16,59; CI7.00.-S 12,68.

C) Повтор ют процедуру п. В) примера

5 15с использованием в качестве исходных материалов 5 г нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. В)

примера24.60 мл абслютированного этанола , 0,5 г 10%-ного паллади на угле в каче0 стве катализатора и 30 мл 30%-ного водного раствора гипосульфита натри . Таким образом получают 4,2 г (88%-ный выход) 2-амино-4-сульфамоил-М- 4 -хлор-3 -(Ди метиламинометилиден)-сульфамоилбензо5 ил -фенилигдразина с т.пл. 152°С (с разложением ).

Д) Повтор ют процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 4,75 г фенилгидразинового произ0 водного, полученного в соответствии с изложенным в п. С) примера 24,20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната кали . Таким образом получают 3,2 г{62%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден} у5 льфамоилбензимидазол -2-тиона с т.пл. 124 С (с разложением).

П р и м е р 25. Повтор ют процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 6.3 г 2-амино-4-метил- сульфонил-№-(4-хлор-3-сульфамоилбензоил)фенилгидразина , 35 мл пиридина и 2,4 г этилксантаната, в результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают5 г(73%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 -метилсульфонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 298-300°С.

Данные элементного анализа дл CisHwCIN/iOsSs Вычислено . %;С 39,08; Н 2,82; N 12,16: CI 7,79; 320,87. Найдено , %:C38,90;H2,70;N 12.12; С 7,98; 320,60.

Получение исходных материалов.

A) Повтор ют процедуру п. А) примера 24 с использованием 12,5т 4-метилсульфо- нил-2-нитрохлорбензола, полученного в соответствии с изложенным в J.Am.Chem.Зое., 75, 642,1953,50 мл абсолютированного этанола и 5,3 мл гидразингидрата, в результате получают 11 г(92%-ный выход) 4-метилсуль- фонил-2-нитрофенилгидразина с т.пл. 188- 190°С.

Данные элементного анализа дл С Н9№Оз5: Вычислено , %; С 36,36; Н 3,92; N 18,17; S 13,87. Найдено , %: С 36,23; Н 3,36; N 18,17; S 13,97.

B) Повтор ют процедуру п. В) примера 1 с использованием в качестве исходных материалов 11 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с из- ложенным в п.А) примера 25, 120 мл диоксанз, 2,5 г безводного карбоната натри , растворенного в 47 мл воды, и 12 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлормда, растворенного в 95 мл диоксана. Таким образом после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 19,5 г (94%-ный выход) 4-метилсульфонил-2-нитро-№-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл. 279°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci3Hi3CIN40 S2: Вычислено , %tC35,73;H3,00:N 12,82; CI8,11;S 14,67, Найдено , %: C35J5; Н 2,90; N 12,49; CI 7.91; S 14,24.

C) Процедуру п. С) примера 1 повтор ют с использованием 14,8т нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 25.250 мл метоксиэтанола и 2 г никел Рене в качестве катализатора, в результате после перекристаллизации из этаиола получают 14,1 г (99%-ный выход) 2-амино-4-метилсульфонил-М-(4 -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл, 200°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл CuHi5CIN405S2: Вычислено , %: С40.14; Н3.61; N 13,38; CI8,46; S 15.31. 5 Найдено , %: С40.51: Н 3.77; N 13,65; CI 8,83; S 15,43.

П р и м е р 26. Процедуру примера 16 повтор ют с использованием в качестве исходных материалов 1- 4 -хлор-3 -{М-димети- 0 ламинометилиден)-сульфамоилбензоил - амино-5-трифторметилбензимидазола и 80 мл 2 н. раствора, из смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 14 г (выход 77,7%) 1-(4-хлор-3-сльфамоилбензоил)-ами- 5 но-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 164°С.

Данные элементного анализа дл С15НюС Рз1 40з5: Вычис0 лено, %: С 43.01; Н 2,41; N 13,38: С 8,47. Найдено , %: С 43,82; Н 2,78; N 13.56; CI8.11.

Получение исходных материалов.

A) 64 г 2-нитро-4-трифторметилфенил5 гидразина, полученного в соответствии с из- ложенным в I.Org.Chem. 42, 542, 1977, выдерживают при повышенной температуре в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты на вод ной бане в течение 90 мин. После ох0 лажденил желтый раствор выливают в 250 мл воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, в результате .получили 7% (98%-ный выход) 2-нитро-45 трифторметил-ЬЬформилфенилгидразина с т.пл, 152-153°С.

Данные элементного анализа дл С8Н6Рз№ОзЗ:

Вычислено, %; С 38.56; Н 2,43; N 16,86.

0 Найдено, %;С 38,38; Н 2.48; N 16,98.

B) 6 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора добавл ют в раствор 65,45 г нитросоединени , полученного в соответствии с изложенным в п. А) примера 26,

5 в 780 мл абсолютированного этанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре до прекращени процесса поглощени , водорода. После от- фильтровывани катализатора фильтрат

0 выпаривают, получа 55.8 г 2-амино-4-триф- торметил-Г -формилфенилгидразина с т.пл. 121-122°С.

Данные элементного анализа дл СвНвРзМзО:

5 Вычислено, %: С 43,84; Н 3,68; N 19,18. Найдено, %:С 43,25; Н 3,94; N 19,19.

C) После кип чени 44 г фенилгидразинового производного, полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 26, в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты в

течение 5 ч полученный красный раствор выпаривают при пониженном давлении. После растирани остатка в 200 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, в результате после перекристаллизации из смеси ацетона с водой в соотношении 1:2 получают 40,8 г (выход 88,7%) 1-формиламино-5-трифторметилбензими- дазола с т.пл. 209-210°С.

Данные элементного анализа дл СдНеРзЫзО:

Вычислено. %: С 47,17; Н 2,64; N 18,34.

Найдено, %:С 47,69; Н 2,59; N 18,51.

Д) После кип чени 15,11 г бензимидазольного производного, полученного в соответствии с изложенным в п. С) примера 26, в 68 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 ч к полученному раствору добавл ют 2 н. раствор гидрата окиси натри до щелочной реакции, Кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С с получением 11,7 г (88%-ный выход) 1-амино-5-трифторметил- бензимидазола с т.пл.140-142°С.

Данные элементного анализа дл СеНеРзЫз:

Вычислено, %: С 47,76; Н 3,00; N 20,89.

Найдено, %:С 47,82; Н 2,94; N 20.64.

Е) Повтор ют процедуру примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 8,69 г бензимидазольного производного , полученного в соответствии с изложенным в п.1 примера 26, 10 мл пиридина и 13,35 г4-хлор-3-(1М-диметиламиноме- тилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. Таким образом после перекристаллизации из метанола получают 20,27 г (100%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(Ы-диметиламиномети- лиден)-сульфамоилбензоил -амино-5-триф торметилбензимидазола с т.пл. 266-270°С.

Данные элементного анализа дл CisHisCIFsNsOs. Вычислено , %: С 45,62; Н 3,19; N 14.78; S 6,77. Найдено . %: С 45.70; Н 3,94; N 14,35; S 6,98.

П р и м е р 27. Повтор ют процедуру примера 16с использованием в качестве исходных материалов-7,4 г 1- 4 -хлор-3 -(Ы- диметиламинометилиден)-сульфамоилбен- зоил -эмино-2-метил-5-трифторметилбенз имидазола и 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , в результате после перекристаллизации из смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 5,3 г (выход 80.7%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-2-метил-5-трифторметилбензимида зола с т.пл. 193-195°С.

Данные элементного анализа дл С1бН12С1Рз1 ЬЮз5: Вычислено , %: С 44.40; Н 2,80%; N 12,95; CI 8,19. Найдено , %: С 44.92; Н 2,64; N 13,13; CI 8,36, Получение исходных материалов

A) После кип чени 23,3 г 2-амино-4- трифторметил-Ы-ацетилфенилгидразина, 0 полученного в соответствий с изложенным в I.Org.Chem., 42, 542, 1977, в 120 мл уксусной кислоты и 20 мл уксус.ного ангидрида в течение 6 ч полученный оранжево-красный раствор выпаривают при пониженном дав- 5 лении и остаток растирают в воде. Выделившиес кристаллы отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, в результате после перекристаллизации из ацетона .получают 23,2 г (90%- 0 ный выход) 1-ацетиламино-2-метил-5- . трифторметилбензимидазола с т.пл, 214- 216°С.

Данные элементного анализа дл СпНюРзМзО:

5 Вычислено, %: С 51,36; Н 3,92; N 16,34. Найдено. %:С 51,43; Н 3,98; N 16,38.

B) После кип чени 71,14 г бензимидазольного производного, полученного в соответствии с п. А) примера 27, в 300 мл 2 н.

0 сол ной кислоты в течение 5 ч желтый гор - - чий раствор осветл ют активированным углем--и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют до величины рН 6 добавлением 10 н. раствора гидрата окиси натри . Снежно-белый

5 кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, тщательно промывают водой и высушивают при 80°С. в результате получают 53,2 г (выход 89,5%) 1-амино-2-метил-5- трифторметилбензимидазола с т.пл. 1900 192°С.

Данные элементного анализа дл СэНаРз№:

Вычислено. %: С 50,23; Н 3,75; N 19.23. Найдено. %:С 50,35; Н 3.97; N 19,63.

5 С) Повтор ют процедуру примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 18,02 г бензимидазольного производного , полученного в соответствии с изложенным в примере 27В, 25 мл пириди0 на и 25,9 г 4-хлор-3-(М-диметиламиномети- лиден)-сул ьфамоилбензоилхлорида. в результате получают 34,4 г (84%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-Диметиламинометилиден)- сульфамоилбензоил амино-2-метил-5-три5 фторметилбензимидазола с т.пл. 300°С.

П р и м е р 28. Повтор ют процедуру примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 11.33 г 1- 4 -хлор-3 - (Ч-диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -амино-5-трифторметилбензимидазол-2-тиона и 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . Таким образом после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 7.92 г (выход 77,7%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5- трифторметилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 282-283°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci5HioF3CIN402S: Вычислено , %: С 39,96; Н 2,24; N 12,43; CI 7,86. Найдено , %: С 39,09; Н 2.12; N 12,20; CI 7,11.

Получение исходных.материалов.

A) Процедуру примера 14 повтор ют с использованием в качестве исходных материалов 8,84 г 2-нитро-4-трифторметилфе- нилгидразина, 50 мл пиридина и 12,36 г 4-хлор-3-(Г -диметиламинометилиден)-суль- фамоилбензоилхлорида, в результате после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 17 г (86%-ный выход) 2-нитро-4- тр ифторметил-N- 4 -хлор-3 -(М-димет.ила- минометилиден)-сульфамоилбензоил/фенил- гидразина с т.пл, 261-262°С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл

CiTHiseiFsNSOs:

Вычислено, %: С 41,34; Н 3.06; N 14,19. Найдено. %:С 41,23; Н 3.36; N 14,09.

B) Повтор ют процедуру п. В) примера 2 с использованием в качестве исходных материалов 17 г нитросоединени , полученного в соответствии с п. А) примера 28, 1,5 г 10%-ного паллади на угле в качестве катализатора , 100 мл 96%-ного этанола и 60 мл 30%-иого водного раствора гипофосфита натри . Таким образом после перекристаллизации из 86%-ного этанола получают 11,45 г(72%-ный выход) 2-амино-4-трифтор- метил-N- 4 -хлор-3 -(М-диметиламиномети- лйден)-сульфамоилбензоилфенил гидразина с т.пл. 199-200°С(с разложением).

Данные элементного, анализа дл CirHiyaFsNspaS: Вычислено , %; С 44,01; Н 3,69; N 15.10.017,64; Найдено , %: С 43,89; Р 3,62; N 14,98; С 7,27.

C) Повтор ют процедуру примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 10,4 г фенилгидразинового производного , полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 28, 45 мл пиридина и 3,6 этилксантата кали . Таким образом получают 11,33 г (100%-ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-диметиламинометилидем)- сульфамоилбензоил -амино-5-трифторме- тилбензимидаол-2-тиона.. Этот продукт используют без дополнительной очистки.

П р и м е р 29. Повтор ют процедуру примера 14 с. использованием в качестве исходных материалов 5,55 г 1-амино-2-фе- нил-5-трифторметилбензимидазола, 15 мл 5 пиридина и 6,2 г 4-хлор-3-(М-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, в результате получают 9,7 г 1- 4 -хлор-3 -{М диметиламинометилиден)-сульфамоилбен зоил -амино-2-фенил-5-трифторметилбенз

0 имидазола, который далее гидролизуют 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри аналогично изложенному в примере 16. Таким образом после перекристаллизации из бута- нола получают 7 г (98%-ный выход) 1-(45 хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино- 2-фенил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 282-284°С (с разложением). Полученное соединение содержит 1 молекулу бута- нола.

0 Данные элементного анализа дл C2iHi4.CIF3N403S C4H9OH:

Вычислено, %: С 52,76; Н 4,25; N 9,84. Найдено, %:С 52,35; Н 4,37; N 9,66. Получение исходных материалов.

5 А) Повтор ют процедуру примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 66,5 г 2-амино-4-трифторметил-М- ацетилфенилгидразина, 70 мл пиридина и 32,9 мл хлористого бензоила, в результате.

0 после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 90г (выход 93,6%) 2-бензо- иламино-4-трифторметил-Ы-ацетилфенил гидразина с т.пл. 212-214°С.

Данные элементного анализа дл

5 СнбНщРзЫзОг.

Вычислено, %; С 56,97; Н 4,18; N 12,46. Найдено, %:С57,15; Н 4,08; N 12,48. В) После кип чени 52,2 г фенилгидразинового производного, полученного в соот0 ветствии с п. А) примера 29, в 270 мл лед ной уксусной кислоты в течение 6 ч полученный раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают в воде. Кристаллы отфильтровывают в вакууме,

5 промывают водой и высушивают при 80°С. в результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 46,3 г (выход 88,5%) 1-ацетиламио-2-фе- нил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл.

0 150-154°С.

Данные элементного анализа дл CieHi2F3N30:

Вычислено, %: С 60,19; Н 3,79; N 13,16. Найдено, %:С 59,98; Н 3.74; N 13,04.

5 С) После кип чени 45 г бензимида- зольного производного, полученного в соответствии с изложенным в п. В) примера 29, в смеси 100 мл 96%-ного этанола с 300 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 8 ч гор чий раствор осветл ют активированным углем и

фильтруют. После подщелачивани фильтрата до величины рН 10 добавлением раствора гидрата окиси натри осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С, в результате после перекристаллизации из96%-ногоэта- нола получают 34,1 г(87%-ный выход) 1-ами- но-2-фенил-5-трифторметилбензимидазола ст.пл.200-203°С.

Данные элементного анализа дл Ci4HioF3N3.

Вычислено, %: С 60,65; Н 3,64; N 15,16.

Найдено, %:С 60,25; Н 3,24: N 15,58.

П р и м е р 30. Повтор ют процедуру примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 9,88 г 1-амино-2-ме- тилтио-5-трифторметилбензимидазола, 20 мл пиридина и 12,2 г 4-хлор-3-(М-диметила- минометилиден)-сульфамоилбензоилхло-р ида. Таким образом получают 19,4 г (98%- ный выход) 1- 4 -хлор-3 -(М-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил -амино- 2-метилтиобензимидазола, который гидро- лизуют с использованием 100 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри аналогично изложенному в примере 16. После перекристаллизации из этилацетата получают 15,45 г(83%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-амино-2-метилтио-5-трифторме- тилбензимидазола ст.пл., 126-128 С (с разложением ).

Данные элементного анализа дл С1вН12С1Рз№Оз52:

Вычислено, %: С41,34; Н 2,73; N 10,34.

Найдено, %: - С41.38: Н 2,78; N 10,61.

Получение исходных материалов.

А) После добавлени 69,96 г 2-амино-4- трифторметил-М-ацетилфен ил гидразина в раствор 19,07 г гидрата окиси кали в 300 мл абсолютированного этанола в смесь при ее перемешивании по капл м добавл ют 20,5 мл сероуглерода. Образующийс красный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, гор чий раствор осветл ют активированным углем и фильтруют. После добавлени 370 мл воды, а затем 70 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 1:2 в фильтрат кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 55,5 г (67%-ный выход) 1-ацетиламино-5-триф- торметилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 294- 295°С.

Данные элементного анализа дл СюНзРзМзОЗ:

Вычислено, %: 043,63; Н2,93: N 15.27. Найдено, %:С 43.52-; Н 2,95; N 15,40.

B) 10 мл диметилсульфата добавл ют в суспензию, содержавшую 27,5 г бензимида- зольного производного, полученного в соответствии с изложенным в п. А) примера 30, в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натри . Смесь перемешивают на гор чей вод ной бане в течение 30 мин, затем ее охлаждают. Осадок отфильтровывают в ва- куме, промывают водой и высушивают при 0 80°С, в результате после перекристаллизации из бензола получают 27,2 г (94%-ный выход) 1-ацетиламино-2-метилтио-5-триф- торметилбензимидазола с т.пл.175-178°С.

Данные элементного анализа дл 5 CnHioF3N30S:

Вычислено, %: С 45,67; Н 3,48; N 14,52.

Найдено, %:С 45,36; Н 3,76; N 14,27.

C) 22,2 г бензимидазольного производного , полученного в соответствии с изло0 женным в п. В) примера 30, кип т т в 80 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 6,5 ч, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении . Твердый остаток диспергируют в 80 мл нормального раствора карбоната натри и

5 выдерживают при повышенной температуре до прекращени выделени пузырьков. После охлаждени кристаллический осадок отфильтровывают в вакууме, промывают водой и высушивают при 80°С. Таким образом

0 после перекристаллизации из 50%-ного

.водного раствора этанола получают 16.88 г

(выход 88,5%) 1-амино-2-метилтио-5-трифторметилбензимидазола ст.пл. 170-173°С,

Данные элементного анализа дл

5 СэНеРзЫзЗ:

Вычислено. %: С 43,72; Н 3.26; N 16,99.

Найдено, %:С 43.65; Н 3,17; N 16,64.

П р и м е р 31. Повтор ют эксперимент

примера 8 с использованием в качестве ис0 ходного материала 11,25 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-трифторметилбен зимидазол-2-тиона,-в результате получают 10,8 г (93%-ный выход)1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил}-амино-2-метилтио-5-трифтор5 метилбензимидазола. Продукт идентичен продукту, полученному в эксперименте при- мера 29.

П р и м е р 32. После прикалывани 1,46 мл хлористого тионила в раствор, содержав0 ший 8,2 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-2-метил-5-карбоксибензимидазола в 50 мл метанола, с одновременным перемешиванием реакционную смесь кип т т с об- ратным холодильником в течение 5 ч.

5 Полученный прозрачный раствор выпаривают досуха под пониженным давлением и твердый остаток растирают в нормальном растворе бикарбоната натри . После декантации раствора над твердым продуктом ос- таток перекристаллизовывают из смеси

диоксана с водой в соотношении 1:1. Таким образом получают 6,35 г (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 -метоксикарбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 251-252°С (с разложением).

Данные элементного анализа дл Ci7Hi5CIN405S: Вычислено , %: С 48,28; Н 3.58; N 13,25; CI 8,39; 57,58. Най- дено, %: С 47.98; Н 3,38. N 12,95; CI 8,12; S 7,52.

П ри м е рЗЗ. А)44,5 г 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-карбоксибензи-. мидазол-2 тионмоногидрата добавл ют небольшими порци ми при перемешивании к 200 мл нормального раствора гидроксида натри . После затухани бурного вспенива- ни смесь нагревают на вод ной бане до образовани прозрачного раствора.. Полученный раствор упаривают на вод ной ба- не при пониженном давлении досуха. В результате получают 44.4 г белоснежной натриевой соли 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбоксибензимидазол-2-ти- она.

Данные элементного анализа дл CisHioCIN OsSsNa:

Вычислено, %: Na 5,12.

Найдено, %: Na 5,15.

Полученна таким образом натриева соль хорошо растворима в воде. рН образующегос при ее растворении раствора равен 7.

В) 44,5 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5-карбоксибензимидазол-2- тионмоногидрата добавл ют небольшими порци ми при перемешивании к 200 мл раствора 6,9 г карбоната кали в дистиллированной воде. После прекращени бурного вспенивани смесь нагревают на вод ной бане до получени прозрачного раствора. Полученный раствор упаривают досуха на вод ной бане при пониженном давлении. В результате получают 46,3 г (99,5%) бело- слежной калиевой соли 1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил-З-амино-5-карбоксибензими дазол-2-тиона.

Данные элементного анализа дл CisHioCllsMOsSaK:

Вычислено, %: К 8,41.

Найдено, %: К 8,25.

Полученна таким образом калиева соль хорошо раствор етс в воде, рН обрэ- зующегс раствора 7.

Провод процесс таким образом, как описано выше в примере А, и использу в качестве исходного материала соответствующие производные карбоновой кислоты, получают.

. Натриевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилтио- бензимидазола.

Данные элементарного анализа дл Ci6Hi2C N405S2Na:

Вычислено, %: Na 4,97.

Найдено, %: Na 4,85.

Натриевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-кэрбокси-2-бензилтио- бензимидазола.

Результаты анализа в расчете на формулу C22Hi6CIN405S2Na.

Рассчитано, %: Na 4,27.

Найдено, %: Na 4,40.

Натриевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилбен- зимидазола.

Результаты анализа из расчета на формулу CieHi2CIN.405SNa

Рассчитано, %: Na 5,34.

Найдено, %: Na 5,30.

Натриевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-кэрбоксибензимидазо- ла

Результаты анализа из расчета на формулу CisHioCIN OsNa

Рассчитано, %: Na 5,39.

Найдено. %: Na 5.45,

Провод т процесс таким образом, как описано в примере В, и использу соответствующее производное карбоновой кислоты , получают следующие калиевые соли:

Калиевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилтио бензимидазола.

Результаты анализа из расчета на формулу Ci6Hi2CIN40sS2K

Рассчитано, %: К 8,16.

Найдено, %: К 8,01.

Калиевую соль 1-(4 -хлор-3 -сулъфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-бензилтио- бензимидазола

результаты анализа из расчета на формулу C22H16CIN405S2K

Рассчитано, %: К 7,04.

Найдено, %: К 7,11.

Калиевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилбен зи- мидазола

результаты анализа из расчета на формулу Ci6Hi2CIN i05SK

Рассчитано, %: К 8,75.

Найдено. %: К 8,60.

Калиевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбоксибензимидазола

результаты анализа из расчета на формулу CisHioCIN OsSK

Рассчитано, %: К 9.03.

Найдено, %: К 8,95.

Биологическа активность полученных солей така же, как и соответствующих кислот .

Провод т процесс таким же образом, как в примере А, и использу в качестве исходных соединений соответствующие производные карбоновой кислоты, получают следующие натриевые соли:

Натриевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилсуль фонилбензимидазола

результаты анализа из расчета на формулу Ci6Hi2CIN407S2Na

Рассчитано, %: №4,65.

Найдено, %: Na 4,50.

Провод процесс таким образом, как в примере В, и использу в качестве исходного соединени соответствующее производное карбоновой кислоты, получают следующие калиевые соли:

Калиевую соль 1-(4 -хлор-3 -сульфамо- илбензоил)-амино-5-карбокси-2-метилсуль фо-нилбензимидазола

результаты анализа из расчета на формулу Ci6Hi2CIN/i07S2K

Рассчитано, %: К 7,65.

Найдено, %:К 7,38.

Исследование салидиуретического действи на крысах

Классификационные испытани провод т на самках крыс 1АТ1 СРУ среднего живого веса 240 г. Животных содержат на стандартном корме дл крыс и перед началом эксперимента им не дают есть в течение 16ч, однако их не ограничивают в воде. Дл оценки диуретического действи используют метод Липшица, модифицированный Ка- гавой и Каном (Arch.Jnt.Pharmacodyn, 137. 241,1962). Полученные результаты приведены в табл. 1.

Исследование салидиуретического действи на собаках.

Соединение, описанное в примере 1, исследуют на перинеотомизированных.сам- ках собак. Предварительно собак наблюдают в течение 2 недель без какого-либо лечени , а затем их подвергают хирургической обработке. Дл адаптации,начина с 4-й недели после операции, мочевой пузырь животных освобождают с помощью катетера или обрабатывают физиологическим раствором с помощью желудочного зонда. В ходе эксперимента собак содержат на стандартной диете, дава им неограниченное количество воды. В экспериментальные дни собакам не дают пищи: они получают только по 200 мл/кг воды. С пищей ввод т 7,7 ммоль/кг натри и 6,02 ммоль/кг кали .

В день эксперимента освобождают мочевые пузыри животных и из вены ноги отбирают пробы крови, после чего с помощью желудочного зонда в дозировке 10 мл/кг животным ввод т соответственно раствор диуретика или растворитель (контрольна группа). Животных размещают индивидуально по клеткам дл исследовани метаболизма . По истечении соответственно 7 и 24 ч в мочевые пузыри животных ввод т катетеры и промыванием клеток дл исследова0 ни метаболизма собирают мочу. Спуст 24 ч после введени катетера вновь берут пробы крови.

Помимо выделенного объема определ ют содержание в моче ионов натри и кали ,

5 а также содержание глюкозы и холестерина в сыворотке.

Коррелирование дозы диуретика с эффектом выделени воды, натри и кали проиллюстрировано на фиг. 1 и 2. На фиг. 1

0 проиллюстрированы результаты, полученные за 7-часовой период после введени в организм соответственно соединени примера 1 и Фуросемида (поскольку эффект ги- потиазида в этот период оказываетс

5 слабым); на фиг. 2 приведены результаты измерени объема мочи, а также содержани натри и кали , производимого после введени в организм соответственно соединени примера 1 и гипотиазида (поскольку

0 эффект фуросемида в течение 7-24 часового . периода очень слаб).

Изучение антигипертонического действи на крысах.

Эти исследовани провод т на самках

5 крыс Окамото (SH) с самопроизвольно развившейс гипертонией. По меньшей мере за 1 неделю до начала эксперимента животных рассаживают индивидуально по клеткам и содержат на воде и полусинтетическом кор0 ме дл крыс, которые им дают без ограничений . Одновременно с этим ежедневно у каждого животного измер ют кров ное давление и обездвиженным животным ввод т желудочные зонды. Из эксперимента исклю5 чают животных, кров ное давление у которых составл ет менее 170 мм рт.ст. Основыва сь на результатах ежедневно измер емого кров ного давлени , животных раздел ют на экс- периментальные группы, у всех особей

0 которых среднее кров ное давление и отклонени были приблизительно равными.

В начале эксперимента животным дают соответственно по 0,2 мл/100 г раствора, содержащего испытываемое соединение, и по

5 1 мл /100 г раствора фуросемида. В ходе каждого эксперимента исследуют также животных групп, которым дают соответственно физиологический раствор и растворитель.

Перед измерением кров ного давлени животных помещают в свето- и звуконепроницаемую камеру, а затем обездвиживают. У корн хвоста закрепл ют надуваемую резиновую манжетку (в каждом случае на одном и том же месте), котора соединена с манометром.

Материал и диаметр манжетки дл хвоста стандартизированы. Измерение провод т в соответствии с принципом Рива-Роччи. Дл измерени систолитического кров ного давлени используют метод пульсации. Частоту сердцебиени измер ют с помощью пьезоэлектрического кристалла, помещенного в резиновое кольцо. Измерени кров ного давлени у каждого животного начинают спуст 2 мин после обездвиживани , повтор ют по истечении каждых 30 с и обычно за результаты принимают те значени , которые получают повторно по несколько раз.

Все полученные результаты приведены в табл.2.

Claims

Формула изобретени Гидразиды 4-хлор-З-сульфамоилбен- зойной кислоты общей формулы N

10

S02NH2

где RI - водород, меркаптогруппа, метилти- огруппа, метил, гидроксигруппа;

R2 - карбоксильна группа, метоксикар- бонил, водород или сульфамоил, или их натриевые , или калиевые соли,

. обладающие салидиуретической и диуретической активност ми.

Таблица 1

Действие одинарной пероральной дозы соединений изобретени на диурез воды, натри и кали в течение 24 ч в процентах от результатов одновременных измерений у контрольных животных, а также действие на соотношение между натрием и калием в выдел емой моче.

Таблица 2

Действие одинарной пероральной дозы соответственно соединени примера 1 или фуросе- мида на .систолическое кров ное давление у крыс SH

250220200 т

150

га

по

til 01 VJO.it 0.5

гго Фиг.1

15 J

г&.

т

wo т

150

т

№0.30.5

/

/

Фиг.1

2.5 J mg/fy мг/хг