CS277585B6 - Hydrazide of 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acids - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových hydrazidů 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny. Tyto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem . '

Dosavadní stav techniky

Již dříve byla popsána diuretika chlorl?enzensulfamidového typu obsahující volnou karboxyskupinu na benzenovém kruhu (srov. DE-OS č. 1 122 541 a 2 247 828), karboxamidoskupinu (srov. DE-OS č. 1 158 927) nebo karboxhydrazo-skupinu (srov. maďarský patentový spis č. 150 352 a 152 300). Tak již náleží k dobře známým léčivům furosemid z první skupiny (srov. německý patentový spis č. 1 122 541 a K. Sturm a další: Chem. Ber. 99, 328 (1966)), diapamid ze druhé skupiny (srov. L. T. Blouin a další, J. New Drugs 3, 302 (1963)) a clopamid ze třetí skupiny (srov. E. Jucker a další: Aruneim.-Forsch. 13., 269 (1963)).

Deriváty benzimidazolového typu mající diuretický účinek se popisují v americkém patentovém spisu č. 4 420 487. Tyto sloučeniny však neobsahují zbytek hydrazidů benzoové kyseliny.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří hydrazid 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny obecného vzorce I

(I)

kde

R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až. 4 atomech uhlíku .s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a

R³ znamená atom vodíku, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku, kyanoskupinu, benzoylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly srovnávány s dihydrochlorthiazidem a furosemidem na krysách perorální aplikací orientační dávky 5 mg/kg. Sloučenina připravená podle příkladu 1 se ukázala jako zvláště výhodná pokud jde o objem^- vylučované moči, jakož i o vylučování moči ledvinami a má velmi výhodný index Na/K.

Zvláště výhodná je skutečnost, že navíc k výtečné účinnosti uvedených sloučenin, je terapeutická bezpečnost sloučenin podle vynálezu lepší než terapeutická bezpečnost dosud nej lepších látek, protože začátek a průběh diuresy a saluresy není příliš rychlý a násilný. Jejich účinnost trvá 24 hodin po aplikaci.

Ve srovnání se srovnávacími léčivy spočívá další výhoda sloučeniny popsané v příkladu 1 v tom, že nevyvolává zhoršení tolerance glukosy a to dokonce ani ve vysoké dávce (30 mg/kg) a nemá žádný významný efekt na koncentraci kyseliny močové nebo na hladinu cholesterolu v séru.

Akutní toxicita sloučenin podle předloženého vynálezu je podstatně nižší než akutní toxicita srovnávacích léčiv používaných pro srovnávací účely. Indexy jejich terapeutické bezpečnosti jsou vysoce lepší.

Antihypertensivní účinnost sloučenin byla testována na spontánně hepeřtensivních (SH) samcích krys za použití dávky 5 mg/kg. Hypotense 21,1 % byla vyvolána sloučeninou z příkladu 1 12 hodin po aplikaci. Furosekid, používaný jako srovnávací léčivo, vyvolává podobnou hypotensi v dávce 100 mg/kg.

Pro perorální aplikaci v humánní terapii se mohou používat tablety, dražé nebo kapsle, které obsahují 1 až 200 mg účinné složky spolu s obvyklými nosnými látkami a pomocnými látkami. Pro intravenosní aplikaci se mohou používat injekčně aplikovatelné vodné roztoky obsahující účinnou složku ve formě soli, která je rozpuštěná ve vodě, jako jsou soli s alkalickými kovy, například sůl sodná.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, spočívající v tom, že se

a) nechá reagovat derivát 1-aminobenzimidazoli obecného vzorce II

NH (II) ve kterém

R³ a R¹ mají shora uvedené významy, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III

(III) ve kterém

X znamená atom chloru, a

R⁵ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo

R⁵ a R⁴ tvoří společně skupinu -CHN(CH₃)₂,

(Ia)

SO₃N=CHN(CH₃)₂ ve kterém

R³ a R¹ mají shora uvedené významy, odstraní se chránící skupina v alkalickém prostředí, nebo se

b) nechá reagovat derivát 2-aminofenylhydrazinu obecného IVb vzorce

(IVb) ve kterém

R³, R², R⁵ a R⁴ maj í shora uvedený význam, se sirouhlíkem, kaliumethylxanthátem nebo thiofosgenem, a získá-li se sloučenina obecného vzorce lb

(lb) so₂n=chn(ch₃)₂ ve kterém

R³, R¹ a R² mají shora uvedený význam, odstraní se chránící skupina v alkalickém prostředí sloučeniny obecného vzorce Ie za vzniku

ve kterém

R³ má shora uvedený význam, která představuje omezenější skupinu sloučenin obecného vzorce I, nebo se

c) nechá reagovat derivát 2-aminofenylhydrazinu obecného vzorce IVa

(IVa) ve kterém

R³, R², R⁵ a R⁴ maj í shora uvedený význam a R⁸ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, s kyselinou mravenčí nebo s kyselinou octovou, a získá-li se sloučenina obecného vzorce la

(Ia)

SO₂N=CHN(CH₃) ₂ kde R³ má svrchu uvedený význam a

R¹ má význam, uvedený svrchu pro R⁸, odstraní se chránící skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R^J a R mají shora uvedený význam, nebo se

d) nechá reagovat derivát 2-aminofenylhydrazinu obecného vzorce

IVb, ve kterém R³, R⁵ a R⁴ mají shora uvedený význam, s N,N^-dialkoxykarbonyl-S-methylisothiomočovinou obecného vzorce VII

CH₃S - C

COOR⁷

COOR⁷ (VII) ve kterém

R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a získá-li se sloučenina obecného vzorce lf

Ί

CS 277585 Β6

so₂h=chn(ch₃)₂ ve kterém R³ má shora uvedený význam, odstraní se chránící skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id

která představuje omezenější skupinu sloučenin obecného vzorce I, nebo se

e) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lb nebo Ie, v nichž

R³, R², R⁵ a R⁴ mají shora uvedený význam, s alkylačním činidlem, a získá-li sloučenina obecného vzorce Ih

R (Ih) znamená alkylovou řetězcem s 1 až 4 skupinu s přímým nebo rozvětveným atomy uhlíku, odstraní se chrániči skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce lc

(lc) ve kterém R³ a R⁶ mají shora které představují omezenější nebo se

uvedený význam, skupinu sloučenin obecného vzorce I,

f) nechá reagovat derivát 2-benzimidazolylthioetheru obecného vzorce lc nebo Ih, v nichž R³, R^, R⁴ a R^ mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem a získá-li se sloučenina obecného vzorce

Ij

NH tl

(Ij) ve kterém R³ a R⁶ mají shora uvedený význam, odstraní se chránící skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig

která představuje omezenější skupinu sloučenin obecného vzorce I, načež se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I získané za použití postupů a) až f) převedou na své farmaceuticky použitelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Id a Ie mohou být přítomny v tautomerních formách, které jsou znázorněny obr. H a obr. K:

Η

\

I \\ /

(obr. H)

(obr. K)

Při postupu a) podle vynálezu se deriváty 1-aminobenzimidazolu obecného vzorce II uvádějí v reakci s deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, jak ilustruje následující reakční schéma A.

Reakční schéma A

MaOE

(I)

Při provádění této reakce se k acylaci používá volné karboxylové kyseliny nebo jejího reaktivního derivátu, například acylhalogenidu nebo nižšího alkylesteru nebo aktivovaného esteru kyseliny nebo smíšeného anhydridů kyseliny. Nejvhodnějšími alkylestery jsou methylester a ethylester, zatímco jako aktivovaný ester může být používán kyanmethylester. Reakční složky se používají v ekvimolárních množstyích. K reakční směsi se přidává triethylamin nebo amid sodný.

V některých případech je vhodné používat substituované sulfonamidové skupiny. Za tímto účelem se kondenzace s acetaly formamidu jeví jako velmi vhodný postup, který vede ke vzniku aminomethylidensulfonamidů jak je uvedeno v reakčnim schématu B.

Reakční schéma B

COOH (VI)

SOC1₂

CH-N(CH₃5₂ (lila)

Tato reakce může být zvláště vhodná tehdy, jestliže se při postupu podle reakčního schématu A používají pro acylaci acylchloridy, protože tyto chráněné acylchloridy jsou mnohem stálejší, než sloučeniny obsahující volnou sulfonamidovou skupinu. Reakce s dimethylacetalem dimethylformamidu se může provádět v dimethylformamidu při teplotě mezi 40 °C a 80 ’C. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat zvláště výhodně tím způsobem, že se dimethylacetal dimethylformamidu připravuje in šitu v reakčni směsi, přičemž se bezprostředně získá kyselina obecného vzorce VI obsahující chráněnou sulfonamidoskupinu, které se mohou nechat reagovat s thionylchloridem za vzniku acylchloridů obecného vzorce lila ve vysokém výtěžku.

Acylace pomocí acylchloridů nebo smíšených anhydridů se provádí v polárním rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, dioxanu, pyridinu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylmočovině. Teplota při této reakci se může pohybovat mezi -20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Provádí-li se v rozpouštědle, které nemá bazický charakter, pak se přidává jako činidlo vázající kyselinu organická báze, například triethylamin nebo dimethylanilin.

Jestliže se acylace provádí za použití acylchloridů obecného vzorce lila, pak se reakce může provádět ve směsi vody a organického rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, v přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako činidla vázajícího kyselinu.

Organická rozpouštědla, která jsou mísitelné s vodou, mohou mít protický nebo aprotický charakter. Jako aprotická rozpouštědla se mohou používat rozpouštědla typu etherů (například dioxan, tetrahydrofuran), ketony (například aceton) nebo amidy kyselin (například dimethylformamid nebo dimethylacetamid). Jako protická rozpouštědla se mohou používat nižší alifatické alkoholy (například methanol, ethanol, propanoly), které jsou dokonale mísitelné s vodou.

Jako uhličitany alkalických kovů se mohou používat uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a jako uhličitany kovů alkalických zemin se mohou používat uhličitan hořečnatý nebo uhličitan vápenatý. Jako hydrogenuhličitany alkalických kovů se mohou používat hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.

Reakce se provádí výhodně při teplotě mezi 0 °C a 100 °C, zvláště výhodně při teplotě mezi 10 ’C a 30 ’C.

K výrobě smíšeného anhydridu se nechá reagovat kyselina obecného vzorce VI s alkylchlormravenčanem, zejména s methyl- nebo ethylchlorm^venčanem. Smíšený anhydrid se může připravovat odděleně nebo se výhodně připravuje v reakčni směsi a bez izolace se uvádí v reakci s aminosloučeninou obecného vzorce II.

K odstranění chránící skupiny se používá hydrolýzy prováděné za alkalických podmínek. Tato reakce se provádí ve vodném prostředí za použití silných anorganických bází, výhodně hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotě v rozmezí od 20 °c do 80 °C, výhodně od 50 °C do 60 °C. Anorganická báze se používá v množství od 2 do 6 mol, výhodně od 3 do 4 mol, vztaženo na 1 mol hydrolyzované sloučeniny.

Jestliže se jako acylačního činidla používá karboxylové kyseliny (X = OH), provádí se reakce v přítomnosti kondenzačního činidla. Pro tento účel je nejvhodnějším dicyklohexylkarbodiimid nebo tetrachlorsilan. Reakce se provádí výhodně v pyridinu.

Při postupu b) podle vynálezu se uvádí v reakci derivát

2-aminofenylhydrazinu obecného vzorce IVb se sirouhlíkem, kaliumethylxanthátem nebo thiofosgenem za vzniku derivátu benzimidazolu obecného vzorce Ie jak ilustruje reakční schéma C.

Reakční schéma C

NaOH (lb)

S0₂N=CHN(CH₃)

SH (Ie)

Cl

Podle jedné varianty tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce IVb uvádí v reakci se sirouhlíkem při teplotě mezi 10 °C a 150 °C, výhodně při teplotě mezi 30 °C a 100 °C, v přítomnosti baze ve vodě nebo v organickém rozpouštědle.

Jako organické rozpouštědlo lze používat alkoholy jako methanol, ethanol nebo propanol. Jako baží lze používat terciárních aminů, například triethylaminu nebo pyridinu, výhodně hydroxidu alkalických kovů, zvláště výhodně hydroxidu draselného.

Podle jiného provedení postupu b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s ethylxanthátem alkalického kovu, výhodně s kaliumethylxanthátem při teplotě v rozmezí od 20 °C do 150 °C, výhodně mezi 50 ’C a 100 °C ve vodě nebo v organickém rozpouštědle.

Vhodnými organickými rozpouštědly jsou alkoholy, jako methanol, ethanol nebo propanoly, přičemž jako rozpouštědla se mohou rovněž používat terciární aminy, jako triethylamin nebo pyridin.

Podle vzorce IVb vodě nebo a 120 °C, dalšího provedení postupu b) se sloučenina obecného uvádí v reakci s thiofosgenem v přítomnosti baze ve v organickém rozpouštědle při teplotách mezi 0 °C výhodně mezi 20 °C a 100 °C.

Pro tuto reakci se mohou používat organická rozpouštědla, která jsou inertní vůči reakčnim složkám. Vhodnými rozpouštědly jsou ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran. Jako baze se mohou používat terciární aminy, například triethylamin nebo pyridin nebo výhodně hydroxidu alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

K odstranění chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce lb se používá hydrolýzy prováděné za alkalických podmínek, přičemž se pracuje za podmínek uvedených pro postup a).

Při postupu c) podle vynálezu se derivát 2-aminofenylhydrazinu obecného vzorce IVa zahřívá s kyselinou mravenčí nebo s kyselinou octovou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, jak ilustruje následující reakční schéma D.

Reakční schéma D

Při této reakci slouží kyselina mravenčí nebo kyselina octová také jako rozpouštědlo. Tato reakce se provádí při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu použité kyseliny, výhodně při teplotě mezi 80 °C a 100 ’C. Jestliže substituenty R⁵ a R⁴ mají jiný význam než vodík, pak se chránící skupina odstraní alkalickou hydrolýzou za podmínek definovaných shora pro postup a).

Při postupu d) podle vynálezu se derivát 2-aminofenylhydrazinu obecného vzorce IVb převádí na derivát benzimidazolu obecného vzorce Id za použití ekvimolárního množství N^-^-dialkoxykarbonyl-S-methylisothiomočoviny jak ilustruje dále uvedené reakční schéma E.

Reakční schéma E

(IVb)

/>

Tato reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu použitého organického rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou pyridin, ethylenglykol nebo dimethylsulfoxid, výhodně dimethylformamid nebo dimethylacetamid.

V případě sloučenin obecného vzorce lf se chránící skupina odstraňuje alkalickou hydrolýzou za podmínek definovaných shora pro postup a).

Při postupu e) podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce

Ib nebo sloučenina obecného vzorce Ie nechá reagovat s alkylačním činidlem známým způsobem za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic, jak ilustruje reakční schéma F.

Reakčni schéma F

(lb) (R°)₂SO₄ nebo R^X nebo R SC

Vhodnými alkylačními činidly jsou alkylsulfáty, alkylhalogenidy nebo alkyl-p-toluensulfonáty ve vodě nebo v organickém rozpouštědle. Jako alkylsulfáty se používají hlavně methylsulfát nebo ethylsulfát, jako alkylhalogenid se používá hlavně methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- nebo benzylchlorid, -bromid nebo -jodid a jako alkyl-p-toluensulfonát se používá methyl-, ethyl-, propyla benzyl-p-toluensulfonát. Jako organická rozpouštědla se mohou používat nižší alkoholy, jako methanol nebo ethanol.

Shora uvedená reakce se provádí v přítomnosti báze. Jako báze se používají hydroxidy alkalických kovů, výhodně hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, jakož i alkoxidy alkalických kovů, výhodně methoxid sodný nebo ethoxid sodný.

Podle výhodného provedení shora uvedené reakce se sloučenina obecného vzorce lb rozpustí v roztóku ekvivalentního množství hydroxidu sodného ve vodě nebo v roztoku ekvivalentního množství ethoxidu sodného v ethanolu a ke shora uvedenému roztoku se přidá alkylační činidlo.

Alkylace se provádí při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla.

Odstranění chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ih se provádí pomocí alkalické hydrolýzy za podmínek uvedených shora pro postup a).

Při postupu f) podle vynálezu se deriváty 2-benzimidazolylthioetheru obecného vzorce Ic nebo Ih oxidují známým způsobem na sloučeninu obecného vzorce Ig jak ilustruje následující reakční schéma G.

Reakčni schéma G

^K2°2 ^ne'^0C CK-jCOGO-

SO₂N

Pro tento účel se může jako oxidační činidlo používat peroxid vodíku nebo peroxyoctová kyselina. Reakce se může provádět ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem. Jako organická rozpouštědla se mohou vhodně používat kyselina mravenčí a kyselina octová. Reakce se může provádět při teplotách mezi 20 °C a 120 °C, výhodně mezi 60 °C a 100 °C.

K odstranění chránící skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ij se může používat alkalické hydrolýzy za podmínek definovaných shora pro postup a).

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu ve významu substituentu R³ jsou zvláště užitečné pro terapeutické účely vzhledem k tomu, že tyto sloučeniny jsou schopny tvořit stálé soli s alkalickým kovem, které jsou dobře rozpustné ve vodě při neutrální hodnotě pH. Kromě sodných a draselných solí se používá rovněž vápenatých a hořečnatých solí v souvislosti se specifickými účely.

Pokusy prováděné na krysách a psech ukazují, že sloučeniny podlé předloženého vynálezu mají výtečnou saluretickou účinnost dostavující se 1 až 2 hodiny po podání, dosahující maxima mezi 3 a 5 hodinou a trvající 24 hodin, z čehož vyplývá protrahovaný a mírný diuretický účinek. Zvláštní výhoda nových sloučenin spočívá v jejich výhodném indexu sodík/draslík a v jejich nepatrném účinku na hladinu cholesterolu .v séru. Sloučeniny podle vynálezu se používají hlavně pro intravenosní aplikaci.

Pro intravenosní aplikaci · v humánní medicíně se používají vodné injekčně aplikovatelné roztoky obsahující jako účinnou složku 0,1 až 100 mg soli sloučeniny podle vynálezu s alkalickým kovem.

Pro orální aplikaci přicházejí v úvahu tablety, dražé nebo kapsle obsahující 1 až 300 mg účinné složky společně s farmaceutickými nosnými látkami nebo/a dalšími pomocnými látkami.

Vynález blíže ilustrují příklady, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

105 ml sirouhlíku se přidá k suspenzi obsahující 100 g

2-amino-4-methoxykarbonyl-N-(4’-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu ve 400 ml methanolu. Potom se k reakční směsi za míchání a při teplotě pod 20 ’C za chlazení studenou vodou přikape hydroxid draselný rozpuštěný ve 190 ml absolutního ethanolu. Po přidání se směs zahřívá k varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2 hodin, načež se čirý hnědý roztok ponechá v klidu přes noc. Příští den se k roztoku, který se míchá po dobu 1 hodiny přidá kyselina octová a poté se roztok odpaří na 1/2 původního objemu. Zbytek se vylije do 1500 ml vody za míchání. Béžová sraženina se na filtru odsaje, promyje se vodou a vysuší se. Surový produkt se rozpustí za varu ve směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:1, horký roztok se vyčeří přidáním aktivního uhlí a za horka se zfiltruje. Po ochlazení se krystalická, béžová sraženina odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 100 ’C za sníženého tlaku. Získá se 75 g (68 % teorie)

1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 242 až 245 C (rozklad).

Po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody (1:2) taje produkt při teplotě 258 až 261 C (za rozkladu).

Analýza: pro Ci6^H13^C1N4°5^S2 vypočteno 43,59 % C, 2,98 % H, 12,71 % N, 8,04 % Cl, 14,55 % S; nalezeno 43,80 % C, 2,78 % H, 12,57 % N, 8,62 % Cl, 14,60 % S.

48,4 g esteru získaného shora popsaným způsobem se míchá s 330 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Čirý žlutý roztok se ochladí a přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se okyselí na pH 3 až 4. Vyloučená sraženina se odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Surový produkt se překrystaluje ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:1 za vyčeření aktivním uhlím. Takto se získá

1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazol-2-thion, který obsahuje 1 molekulu dimethylformamidu, ve formě sněhově bílých jemných krystalů.

Produkt obsahující dimethylformamid se vaří s 430 ml destilované vody po dobu 30 minut. Po ochlazení se bílé krystaly odsají na filtru, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C za sníženého tlaku. Získá se 37,4 g (76,5 % teorie) monohydrátu

1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazol-2-thionu ve formě sněhově bílých krystalů o teplotě tání 320 až 322 °C.

Analýza: pro ^C15^H11^C1N4°5^S2-^H2° vypočteno 40,50 % C, 2,94 % H, 12,59 % N, 7,97 % Cl, 14,41 % S? nalezeno 40,22 % C, 2,80 % H, 12,20 % N, 7,70 % Cl, 14,65 % S. Příprava výchozí látky:

A) 80 ml hydrazinhydrátu se vylije do suspenze 172,5 g methyl-4-chlor-3-nitrobenzoátu v 1600 ml absolutního ethanolu za míchání a poté se reakčni směs zahřívá za míchání po dobu 45 minut k varu pod zpětným chladičem. Výchozí látka se rozpustí a produkt se vyloučí ve formě sraženiny. Po ochlazení se produkt sáním odfiltruje, promyje se absolutním ethanolem a vodou až do odstranění chloridových iontů. Získá se 143,6 g (85 % teorie) 4-methoxykarbonyl-2-nitrofenylhydrazinu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 169 až 171 C.

Analýza: pro CgH_gN₃O₄ vypočteno 45,49 % C, 4,29 % H, 19,89 % N;

nalezeno 45,58 % C, 4,31 % H, 20,33 % N.

B) 127 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu (připraveného způsobem popsaným v J. Med. Chem. 11. 970 (1968)) se rozpustí v 500 ml dioxanu a tento roztok se za míchání přidá k suspenzi

105 g fenylhydrazinového derivátu získaného podle shora uvedeného odstavce A) v 1 litru dioxanu, poté se ke směsi přidá 26,5 g bezvodého uhličitanu sodného za míchání pod zpětným chladičem v horké vodní lázni po dobu 5 hodin. Po ochlazení se reakčni směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pryžoví tý zbytek, který se míchá s 1500 ml vody, přičemž tento zbytek přejde na práškovitý produkt, který se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Ve formě žlutého prášku se získá 203 g (94,7 % teorie) 4-methoxykarbonyl-2-nitro-N-(4 -chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 144 až 147 °C.

Analýza: pro ^C15^H13^C1N4°7^S vypočteno 42,01 % C, 3,05 % H, 13,07 % N, 8,27 % Cl, 7,48 % S; nalezeno 41,71 % C, 3,38 % H, 13,06 % N, 8,01 % Cl, 7,86 % S.

C) K roztoku obsahujícímu 60 g nitrosloučeniny získané podle shora uvedeného odstavce B) v 500 ml methoxyethanolu (ethylenglykolmonomethylether) a udržovanému na teplotě 70 °C se přidá 10 g Raney-niklu jako katalyzátoru a poté se směs hydrogenuje při teplotě 70 ’C za tlaku 1,0 MPa v třepacím autoklávu. Po ukončení spotřeby vodíku se reakčni směs ochladí a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pryžovitý zbytek se míchá s 500 ml vody, přičemž produkt přejde na filtrovatelný prášek. Produkt se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 51 g (91 % teorie) 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu ve formě béžového prášku o teplotě tání 214 až 215 °C (za rozkladu). Analýza: pro C15H15CIN4O5S vypočteno 45,17 % C, 3,79 % H, 14,05 % N, 8,89 % Cl, 8,04 % S; nalezeno 45,72 % C, 3,71 % H, 13,75 % N, 9,29 % Cl, 7,94 % S.

Příklad 2

K suspenzi 38,5 g 2-amino-4-karboxy-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu ve 160 ml methanolu se přidá 42 ml sirouhlíku a potom se k získané směsi za míchání přikape 20,72 g hydroxidu draselného rozpuštěného ve 105 ml absolutního ethanolu. Získaný roztok se vaří po dobu 1 hodiny, potom se ochladí a přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se hodnota pH upraví mezi 4 a 5. Sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Ve formě béžového prášku se získá

31,8 g (75 % teorie) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 290 až 295 °C (za rozkladu) . Po čištění tak jak je popsáno v příkladu 1 se. získá produkt, který má shodné vlastnosti jako produkt z příkladu 1. Příprava výchozí látky:

A) 25,7 g 4-methoxykarbonyl-2-nitro-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl )f enylhydrazinu se míchá se 120 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se hodnota pH tmavě fialového roztoku upraví přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové na 5. Žlutá sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Ve formě žlutého prášku se získá 23 g (92,5 % teorie) 4-karboxy-2-nitro-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 273 až 275 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C14HHCIN4O7S vypočteno 40,53 % C, 2,67 % H, 13,50 % N, 8,50 % Cl, 7,70 % S; nalezeno 40,23 % C, 2,88 % H, 13,76 % N, 8,54 % Cl, 7,66 % S.

B) 4 g 10% paladiového katalyzátoru na uhlí se přidá k suspenzi

41,4 g nitrosloučeniny připravené podle shora uvedeného příkladu 2A) v 500 ml 96% ethanolu. Potom se reakčni směs zahřívá za míchání na teplotu 60 až 70 °C a poté se přidá 150 ml 30% vodného roztoku fosfornanu sodného po kapkách takovou rychlostí, aby se zamezilo pěnění. Po ochlazení se reakčni směs zfiltruje a zbytek na filtru se míchá se 70 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Katalyzátor se odfiltruje a hodnota pH filtrátu se upraví přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny na 5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při 80 ”C. Získá se 32 g (83 % teorie) 2-amino-4-karboxy-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 240 až 244 ’C (za rozkladu).

Po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody (v poměru 1:2) se získá produkt tající při teplotě 245 až 246 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C₁₄H₁₃C1N₄O₅S vypočteno 43,70 % C, 3,40 % H, 14,56 % N, 9,21 % Cl, 8,33 % S; nalezeno 43,83 % C, 3,40 % H, 14,21 % N, 8,94 % Cl, 8,10 % S.

Příklad 3

Směs obsahující 8 g 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyDfenylhydrazinu a 3,2 g kaliumethylxanthátu ve 30 ml pyridinu se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem, načež se pyridin odpaří za sníženého tlaku. Po rozpuštění zbytku ve 40 ml ledové kyseliny octové se roztok vylije do 160 ml vody. Vyloučená sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 8,2 g (93 % teorie)

1-(4’-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu ve formě růžového prášku o teplotě tání 258 až 261 °C (za rozkladu) (po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:2).

Příklad 4

Za míchání a za chlazení studenou vodou se do roztoku, který obsahuje 4 g 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyDfenylhydrazinu ve 22 ml IN roztoku hydroxidu sodného, přikape 0,85 ml thiofosgenu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zahřívá po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se hodnota pH směsi upraví přidáním IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 7 a poté se směs míchá po dobu 30 minut a pak se hodnota pH přidáním octové kyseliny upraví na 5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Ve formě béžového prášku se po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:2 získá 4,35 g (98,5 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 258 až 261 °C (za rozkladu).

Příklad 5

2,54 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu se po malých částech přidá k roztoku 2,2 g l-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu v 8 ml dimethylformamidu a 1,4 ml triethylaminu (za míchání). Reakční směs se ponechá přes noc stranou, potom se hodnota pH upraví přidáním octové kyseliny na 5 a zředí se 100 ml vody. Oddělený pryžovitý produkt se pomalu změní na práškovitý produkt, který se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získaný surový produkt se vaří s 10 ml ledové kyseliny octové po dobu 30 minut a poté se vylije do 50 ml vody. Oddělený pryžovitý produkt přejde mícháním na práškovitý produkt. Práškovitý produkt se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 2,4 g (54,5 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu ve formě béžového prášku o teplotě tání 258 až 261 °C (za rozkladu) (po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:2).

Příprava výchozí látky:

A) 105,6 g 4-methoxykarbonyl-2-nitrofenylhydrazinu se vaří s 1 litrem ledové kyseliny octové po dobu 1 hodiny a poté se čirý oranžově červený roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se míchá s 1500 ml vody, krystalický vyloučený produkt se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 123 g (97 % teorie) 4-methoxykarbonyl-2-nitro-N-acetylfenylhydrazinu ve formě žlutých prášku podobných krystalů o teplotě tání 182 až 185 °C, které tají po překrystalování z vodného ethanolu při 190 až 192 ’C.

Analýza: pro ^C10^Hll^N3°5 vypočteno 47,43 % C, 4,38 % H, 16,59 % N;

nalezeno 47,55 % C, 4,73 % H, 16,58 % N.

B) 107,7 g derivátu benzoové kyseliny, který byl získán postupem popsaným shora v příkladu 5A), se zahřívá po dobu 10 minut k varu pod zpětným chladičem s 425 ml IN roztoku hydroxidu sodného, poté se roztok zfiltruje, přičemž se získá čirý tmavě červený roztok, který se okyselí přidáním octové kyseliny na hodnotu pH 3 až 4. Krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 98 g (96,4 % teorie)

4-karboxy-2-nitro-N-acetylfenylhydrazinu ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 262 až 263 °C. Po překrystalování z 50% vodného ethanolu se teplota tání zvýší na 272 až 274 °C (za rozkladu).

C) Roztok 116,3 g nitrosloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu 5B, ve 490 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného se zfiltruje, přičemž se získá čirý roztok, který se poté hydrogenuje v přítomnosti 10 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru až do ustání spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát okyselí na pH 4 přidáním 5% roztoku chlorovodíkové kyseliny. Krystalická sraženina se odfiltruje odsátím, zbytek.na filtru se promyje vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 80,9 g (79,6 % teorie) 2-amino-4-karboxy-N-acetylfenylhydrazinu ve formě béžové krystalické pevné látky o teplotě tání 145 až 150 °C (za rozkladu). Po překrystalování z absolutního ethanolu se teplota tání zvýší na 156 až 158 ’C (za rozkladu). Analýza: pro CgH₁₁N₃O₃ vypočteno 51,67 % C, 5,30 % H, 20,09 % N;

nalezeno 51,31 % C, 5,49 % H, 19,79 % N.

D) 62,75 g aminosloučeniny, která byla připravena podle shora uvedeného příkladu 5C), se rozpustí v roztoku 36 g hydroxidu draselného ve 450 ml absolutního ethanolu. K získanému roztoku se pak přidá 20,5 ml sirouhlíku a směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Vyloučí se žlutá krystalická pevná látka. Ke směsi se přidá 250 ml horké vody, získaný roztok se vyčeří přidáním aktivního uhlí, zfiltruje se a z filtrátu se za sníženého tlaku oddestiluje asi 200 ml ethanolu. Ke zbylému roztoku se přidá 65 ml octové kyseliny, žlutá krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 46 g (61 % teorie) l-acetylamino-5-karboxybenzimidazol-2-thionu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 334 až 338 “C (po překrystalování z 50% vodného ethanolu).

Analýza: pro C10H9N3O3S.

vypočteno 48,00 % C, 3,61 % H, 16,72 % N, 12,76 % S;

nalezeno 48,70 % C, 3,50 % H, 16,70 % N, 12,74 % S.

E) 25,1 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven podle příkladu 5D), se zahřívá za míchání po dobu 6 hodin se 100 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po ochlazení se krystaly odsají filtrací, zbytek na filtru se promyje vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 20,5 g (98 % teorie) l-amino-5-karboxybenzimidazol-2-thionu ve formě béžové krystalické pevné látky o teplotě tání 301 až 304 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C₈H₇NO₂S vypočteno 45,92 % C, 3,37 % H, 20,08 % N, 15,30 % S;

nalezeno 45,40 % C, 3,34 % H, 19,92 % N, 15,70 % S.

F) Suspenze, která obsahuje 20,5 g karboxylové kyseliny připravené podle příkladu 5E), ve 250 ml methanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a potom se za míchání po dobu 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem za pomalého zavádění plynného chlorovodíku. Po ochlazení se krystaly sáním odfiltrují a ještě vlhké se přidají za energického míchání k 80 ml IN roztoku hydrogenCS 277585 B6 uhličitanu sodného. Po míchání po dobu 30 minut se krystalická sraženina odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Takto se získá 19,9 g (91 % teorie) l-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu ve formě krystalů v barvě slonové kosti o teplotě tání 239 °C (za rozkladu) (po překrystalováni ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 2:1).

Analýza: pro CgHgNgC^S vypočteno 48,42 % C, 4,06% H, 18,82 % N, 14,36 % S;

nalezeno 48,16 % C, 3,94 % H, 18,50 % N, 14,61 % S.

Příklad 6

12.7 g bezvodého uhličitanu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody se přidá k suspenzi 44,6 g l-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu ve 400 ml dioxanu, načež se ke shora uvedené směsi za míchání a za chlazení studenou vodou při teplotě mezi 15 a 20 ^eC přikape roztok obsahující 68 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu ve 400 ml dioxanu. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě 20 C po dobu 2 hodin, načež se zfiltruje za vzniku čirého roztoku. Filtrát se zředí 2 litry vody, krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získaný surový produkt (84,5 g) se rozpustí za varu ve 355 ml ledové kyseliny octové a poté se za energického míchání ještě horký roztok zředí 1 litrem vody. Po ochlazení se krystalická sraženina sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ‘C. Získá se

74,4 g (75,5 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-4-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu ve formě bílého prášku o teplotě tání 238 až 239 °C (za rozkladu) .

Analýza: pro ^c19^h18^c1n5°5^s2 vypočteno 45,91 % C, 3,85 % H, 14,10 % N, 7,13 % Cl, 12,90 % S; nalezeno 45,45 % C, 3,59 % H, 13,95 % N, 7,10 % Cl, 13,16 % S.

86.8 g sloučeniny připravené shora uvedeným způsobem se míchá s 500 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 50 ’C po dobu 8 hodin, načež se roztok vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a hodnota pH filtrátu se přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny za chlazení a intezivního míchání upraví na 6. Po přidání 100 ml ethanolu se vyloučená sraženina sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 60,8 g (81,4 % teorie) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 285 až 290 ’C (za rozkladu). Po čištění způsobem popsaným v příkladu 1 jsou obě látky zcela identické.

Příklad 7

Po přidání 3,66 g N,N'-di(methoxykarbonyl)-S-methylisothiomočoviny k roztoku 2,06 g 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu v 10 ml dimethylformamidu se získaný roztok zahřívá 3 hodiny k varu a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml horké ledové kyseliny octové, roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se vylije do 100 litrů vody. Vyloučené krystaly se sáním odfiltrují, promyji se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 3,7 g (87 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolonu o teplotě tání 210 až 216 °C (za rozkladu).

3,7 g derivátu benzimidazolonu, který byl získán podle shora uvedeného odstavce, se míchá s 37 ml 2N roztoku hydroxidu sodného 5 hodin při teplotě 60 °C, poté se vyčeří přidáním aktivního uhlí, zfiltruje se a filtrát se okyselí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové. Krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 C. Získá se 2,6 g (72 % teorie) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-karboxybenzimidazolonu ve formě krystalické pevné látky béžového zbarvení. Teplota tání 339 °C po překrystalování z 50% vodného ethanolu. Analýza: pro Cl5^Hll^C1N4°6^S vypočteno 43,85 % C, 2,70 % H, 13,64 % N, 7,80 % S;

nalezeno 43,57 % C, 2,86 % H, 13,58 % N, 7,42 % S.

Příklad 8 lig 1-(4’-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu se rozpustí v roztoku, který byl připraven z 0,58 g kovového sodíku a 100 ml methanolu. Po přidání 1,56 ml methyljodidu se roztok zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem, poté se methanol odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Krystaly podobné prášku se sáním odfiltrují, promyji se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 10,8 g (95 % teorie) 1—(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonyl-2-methylthiobenzimidazolu o teplotě tání 186 až 188 “C (za rozkladu) .

Analýza: pro ^C17^H15^C1N4°5^S2 vypočteno 44,88 % C, 3,32 % H, 12,32 % N, 7,79 % Cl, 14,10 % S? nalezeno 44,75 % C, 3,68 % H, 12,50 % N, 7,60 % Cl, 13,91 % S.

Příklad 9 g esteru připraveného postupem popsaným v příkladu 8 se hydrolýzuje za použití 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného způsobem popsaným v příkladu 1. Získá se 9 g (94 % teorie) l-(4'-chlcr-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxy-2-methylthiobenzimidazolu, který se překrystaluje z 50% vodného ethanolu. Získaná látka obsahuje 1,5 mol krystalické vody a taje při teplotě 214 až 222 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro ^c16^Hi3^Cl^N4O₅S2.1,5^H2^O vypočteno 41,06 % C, 3,44 % H, 11,97 % N, 7,57 % Cl, 13,07 % S;

nalezeno 41,00 % C, 3,35 % H, 11,71 % H, 7,11 % Cl, 13,15 % S.

Příklad 10

6,6 g 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazol-2-thionu se rozpustí v roztoku, který byl připraven z 0,35 g kovového sodíku a 60 ml methanolu. Po přidání 2 ml benzylchloridu se reakční směs zahřívá za míchání k varu po dobu 16 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s vodou, pevný produkt se odfiltruje a po vysušení se podrobí sloupcové chromatografií. Jako sorbentu se použije silikagelu a jako eluční činidlo slouží směs benzenu a acetonu v poměru 2:1. Získá se 5,37 g (67,8 % teorie) 2-benzylthio-l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu ve formě bílé práškovité pevné látky, která taje při 111 až 118 °C (za rozkladu). Hodnota Rf tohoto produktu činí při chromatografií na tenké vrstvě za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí chloroformu, octové kyseliny a methanolu 0,90.

Analýza: pro ^C23^H19^C1N4°5^S2 vypočteno 52,02 % C, 3,61 % H, 10,55 % N, 6,68 % Cl, 12,08 % S; nalezeno 52,32 % C, 4,00 % H, 9,90 % N, 6,00 % Cl, 12,00 % S.

Příklad 11

Suspenze obsahující 5,3 g 2-benzylthio-l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu ve 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Mezitím se převážná část výchozí látky rozpustí. Po odfiltrování nerozpuštěného podílu se filtrát zneutralizuje přidáním 30 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Bílá sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 4,9 g (94,8 %) 2-benzylthio-l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazolu o teplotě tání 190 až 196 °C (za rozkladu). Analýza: pro ^C23^H19^C1N4°5^S2 vypočteno 51,10 % C, 3,31 % H, 10,84 % N, 6,86 % Cl, 12,40 % S; nalezeno 49,23 % C, 3,77 % H, 11,00 % N, 6,84 % Cl, 11,40 % S.

Příklad 12

3,85 ml 35% roztoku peroxidu vodíku se při teplotě 20 °C přikape k suspenzi 9 g l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylthio-5-methoxykarbonylbenzimidazolu ve 20 ml ledové kyseliny octové, potom se reakční směs míchá v horké vodní lázni po dobu 90 minut.. Po ochlazení se pevný produkt sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, přičemž se získá 6,4 g (65,7 %, teorie ) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonyl-2-: -methylsulfonylbenzimidazolu ve formě bílého prášku o teplotě tání 254 až 255 ’C (za rozkladu) (po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 1:1).

Analýza: pro C₁₇H₁₅C1N₄O₄S₂ vypočteno 41,93 % C, 3,10 % H, 11,50 % N, 7,28 % Cl, 13,17 % S; nalezeno 42,01 % C, 3,15 % H, 11,34 % N, 7,35 % Cl, 13,01 % S.

Příklad 13

Suspenze obsahující 5,4 g . l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonyl-2-methylsulfonylbenzimidazolu ve 30 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin, přičemž se získá čirý fialový roztok, který se vyčeří aktivním uhlím, směs se zfiltruje a filtrát se okyselí přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny na hodnotu pH 2. Bílá sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 4,43 g (85,7 % teorie) 5-karboxy-l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl )amino-2-methylsulf ony lbenzimidazolu ve formě bílé práškové pevné látky o teplotě tání 222 až 225 °C (za rozkladu), která se po překrystalování ze směsi dimethylformamidu a vody v poměru 3:2 nemění.

Analýza: pro ^C16^H23^ClN4°7^S2 vypočteno 40,64 % C, 2,77 % H, 11,85 % N, 7,50 % Cl, 13,56 % S; nalezeno 40,07 % C, 3,01 % H, 12,02 % N, 7,65 % Cl, 13,29 % S.

Příklad 14

17,25 g (4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu se přidá k suspenzi 11,45 g l-amino-5-methoxykarbonyl-2-methylbenzimidazolu ve 25 ml pyridinu, poté se reakčni směs zahřívá na teplotu asi 60 až 70 °C, přičemž se získá žlutý roztok. Hustá žlutá směs se dá přes noc stranou a potom se k ní přidá 200 ml vody. Oddělená žlutá pryžovitá látka se po několikaminutovém míchání změní na béžový práškovitý produkt. Tento produkt se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se

23,9 g (90 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-methoxykarbonyl-2-methylbenzimidazolu o teplotě tání 240 až 245 ^eC (rozklad). Po překrystalování z nitro-

methanu taje tato látka při 260 až 263	°C (za	rozkladu).
Analýza: pro C20H20C1N505S
vypočteno 50,26 % C, 4,22 % H, 14,65 %	N, 7,42	% Cl, 6,71 % S;
nalezeno 49,85 % C, 4,31 % H, 15,12 %	N, 7,44	% Cl, 6,52 % S.
Příprava výchozích látek:

A) K suspenzi 97,5 g 2-amino-4-karboxy-N-acetylfenylhydrazinu ve 450 ml dichlormethanu se za míchání přidá 235 ml acetanhydridu. Směs šě míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, potom se krystaly sáním odfiltrují, promyji se dichlormethanem a vysuší se při teplotě 60 °C. Získá se 101,2 g (86,5 % teorie) 2-acetylamino-4-karboxy-N-acetylfenylhydrazinu o teplotě tání 238 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C11^H13^N3°4 vypočteno 52,58 % C, 5,21 % H, 16,93 % N;

nalezeno 52,82 % C, 5,12 % H, 17,20 % N.

B) 101,2 g acetylderivátu, který byl připraven postupem podle příkladu 14A), se vaří po dobu 13 hodin s 800 ml octové kyseliny a pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se míchá s 800 ml vody, poté se vyloučené krystaly sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 73,1 g (78,5 % teorie) l-acetylamino-5-karboxy-2-methylbenzimidazolu ve formě bílé práškové pevné látky o teplotě 293 °C až 294 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro ^c11^H11ⁿ3°3 vypočteno 56,65 % C, 4,75 % H, 18,02 % N;

nalezeno 56,71 % C, 4,62 % H, 17,89 % N.

C) 73,1 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven postupem popsaným v příkladu 14B), se vaří s 310 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 5 hodin. Takto získaný horký roztok se vyčeří pomocí aktivního uhlí a poté se směs zfiltruje. Po ochlazení se vyloučené krystaly sáním odfiltrují, promyjí se malým objemem vody a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 68,9 (96 % teorie) l-amino-5-karboxy-2-methylbenzimidazol-hydrochloridu ve formě sněhově bílých lesklých destiček o teplotě tání 287 až 288 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^cg^Hio^clN3°2 vypočteno 47,48 % C, 4,43 % H, 18,46 % N, 15,17 % Cl;.

nalezeno 47,85 % C, 4,83 % H, 18,15 % N, 15,20 % Cl.

D) 68,1 g hydrochloridu, který byl připraven postupem podle příkladu 14Č), se suspenduje v 1 litru methanolu. Dále se postupuje způsobem popsaným v příkladu 5F). Získá se 48 g (78 % teorie) l-amino-5-methoxykarbonyl-2-methylbenzimidazolu. Teplota tání 220 až 222 °C.

Analýza: pro C₁₀H₁₁N₃O₂ vypočteno 58,53 % C, 5,40 % H, 20,48 % N;

nalezeno 58,10 % C, 5,38 % H, 20,25 % N.

Ε) K suspenzi obsahující 14,5 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoové kyseliny (připravené podle nizozemského patentového spisu č. 7 604 356) v 50 ml thionylchloridu se přidají 2 kapky dimethylformamidu, reakční směs se zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a poté se ^filtruje, přičemž se získá čirý roztok. Získaný filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku .12,7 g (82 % teorie) 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu ve formě sněhově bílé pevné látky o teplotě tání 140 °C. Po překrystalování z benzenu se teplota tání produktu zvýší na 154 až 155 °C. Analýza: pro ^c10^h10^c12^N2°3^s vypočteno 38,84 % C, 3,26 % H, 9,06 % N, 22,93 % Cl, 10,37 % S;

nalezeno

38,28 % C, 3,07 % H, 8,94 % N,

23,14 % Cl,

10,58 % S.

Příklad 15

Směs obsahující 25 g 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-[4'-chlor-3' - (N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu v 80 ml acetanhydridu se udržuje přes noc při teplotě místnosti a potom se smísí s 250 ml vody. Krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se. Získá se 26 g 2-acetylamino-4-methoxykarbonyl-N-[4’-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl] f enylhydrazinu o teplotě tání 218 až 220 °C (za rozkladu) .

g takto získaného produktu se vaří s 200 ml ledové kyseliny octové po dobu 5 hodin. Čirý žlutý roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodou. Oddělené krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se. Získá se 24,5 g (98 % teorie, vztaženo na použitou výchozí látku) l-[4’-chlor-3’-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-r5-methoxykarbonyl-2-methylbenzimidazolu ve formě béžového prášku o teplotě tání 245 až 255 °C (rozklad). Po překrystalování z nitromethanu se teplota tání produktu zvýší na 260 až 263 °C. Tento produkt se ve všech ohledech shoduje s produktem získaným podle příkladu 14. Příprava výchozích látek:

A) 17,75 g krystalického uhličitanu sodného rozpuštěného ve 330 ml vody se přidá k suspenzi 70,76 g 4-methoxykarbonyl-2-nitrofenylhydrazinu v 670 ml dioxanu. K této směsi se za míchání přikape roztok 103,6 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu ve 280 ml dioxanu za vzniku tmavého čirého roztoku. Hodnota pH reakční směsi se čas od času kontroluje a udržuje se na hodnotě přibližně 7 přidáváním IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného po částech. Po dokončení přídavku se reakční směs míchá další hodinu a potom se zředí 1 litrem vody. Vyloučená sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 127,8 g (78,8 % teorie) 4-methoxykarbonyl-2-nitro-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl] f enylhydrazinu o teplotě tání 243 až 247 °C. Po překrystalování z nitromethanu se teplota tání zvýší na 255 až 256 °C.

Analýza: pro Ci₈Hl8^C1N5°7^S vypočteno 44,68 % C, 3,75 % H, 14,47 % N, 7,33 % Cl, 6,63 % S; nalezeno 44,70 % C, 3,69 % H, 14,70 % N, 7,53 % Cl, 6,79 % S.

B) 5 g 10% paladia na uhlí jakožto katalyzátoru se přidá k suspenzi 61 g nitrosloučeniny připravené podle příkladu 15A) ve 40 ml 96% ethanolu. Směs se zahřívá na teplotu 60 až 70 °C a poté se k ní přidá 250 ml 30% vodného roztoku fosfornanu sodného po kapkách při stejné teplotě takovou rychlostí, aby se zamezilo bouřlivému pěnění. Po dokončení přídavku se směs míchá dalších 30 minut při teplotě 60 až 70 °C. Po ochlazení se směs zfiltruje, pevná látka se smísí s 250 ml dioxanu, směs se znovu zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po trituraci zbytku s 200 ml 50% vodného ethanolu se krystaly na filtru odsají, proCS 277585 B6 myjí se 50% ethanolem a vysuší se při teplotě 80 °C. Takto se získá 40 g (68 % teorie) 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu ve formě máslově zbarvených krystalů o teplotě tání 219 až 220 °C (za rozkladu).

Analýza: pro Cl8^H20^ClN5°5^S vypočteno 47,63 % C, 4,44 % H, 15,43 % N, 7,81 % Cl;

nalezeno 47,80 % C, 4,25 % H, 15,44 % N, 7,41 % Cl.

Příklad 16

23,9 g l-[4'-chlor-3(N-dimethylaminomethyliden]sulfamoylbenzoyl ]amino-5-methoxykarbonyl-2-methylbenzimidazolu se míchá se 150 ml 2N roztoku hydroxidu sodného při teplotě 50 ’C až do ukončení tvorby amoniaku. Během této doby se získá žlutý roztok. Po ochlazení se roztok okyselí na pH 1 přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 19,8 g (97 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxy-2-methylbenzimidazolu ve formě produktu podobnému bílému prášku o teplotě tání 293 až 296 °C (za rozkladu) (po překrystalování z 50% vodného ethanolu).

Analýza: pro ^C16^H13^C1N4°5^S vypočteno 47,00 % C, 3,20 % H, 13,71 % N, 8,67 % Cl, 7,85 % S; nalezeno 45,80 % C, 3,71 % H, 13,93 % N, 8,80 % Cl, 7,74 % S.

Příklad 17

Postupuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 14 s tím, že se jako výchozí látky použije 10,63 g l-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu. Získá se 21,1 g (82 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5methoxykarbonylbenzimidazolu ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 249 až 252 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C19^H18^C1N5^S vypočteno 49,19 % C, 3,91 % H, 15,10 % N, 6,91 % S;

nalezeno 49,62 % C, 4,36 % H, 15,30 % N, 6,68 % S.

Příprava výchozích látek:

A) K roztoku 25,3 g 4-methoxykarbonyl-2-nitro-N-acetylfenylhydrazinu ve 380 ml methoxyethanolu se jako katalyzátor přidá 2,5 g 10% paladia na uhlí a směs se hydrogenuje v třepacím autoklávu až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří za sníženého tlaku a zbytek se promíchá se 100 ml vody. Vyloučené krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 C. Získá se 19,1 g (85,6 % teorie)

2-amino-4-methoxykarbonyl-N-acetylfenylhydrazinu ve formě béžové krystalické pevné látky o teplotě tání 175 až 178 °C. Po překrystalování z methanolu se teplota tání zvýší na 180 až 182 ’C.

Analýza: pro ^cio^h13ⁿ3°3 vypočteno 53,80 % C, 5,87 % H, 18,82 % N;

nalezeno 53,17 % C, 5,94 % H, 18,93 % N.

B) 22,3 g derivátu fenylhydrazinu připraveného podle příkladu 17A) se zahřívá se 150 ml bezvodé kyseliny mravenčí po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se průhledný fialově zbarvený roztok odpaří za sníženého tlaku. Přilitím 250 ml vody ke zbylému pryžovitému produktu se získá roztok, ze kterého se začnou vylučovat bílé krystaly. Krystalující roztok se ponechá několik hodin v klidu, krystaly se odsají na filtru, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 17,2 g (76 % teorie) l-acetylamino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 210 až 212 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^cn^Hn^N3°3 vypočteno 56,65 % C, 4,75 % H, 18,02 % N;

nalezeno 56,55 % C, 4,67 % H, 18,28 % N.

C) 32,5 g derivátu benzimidazolu připraveného podle příkladu 17B) se vaří se 140 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 5 hodin. Po vyčeření roztoku aktivním uhlím se směs zfiltruje, filtrát se ochladí a vyloučené bílé krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se malým množstvím vody a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 23,2 g (78 % teorie) l-amino-5-karboxybenzimidazol-hydrochloridu ve formě sněhově bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 325 až 330 °C.

Analýza: pro C₈H₈C1N₃O₂ vypočteno 44,98 % C, 3,77 % H, 19,67 % N, 16,60 % Cl;

nalezeno 44,49 % C, 3,80 % H, 19,68 % N, 16,52 % Cl.

D) 26 g derivátu benzimidazolu, připraveného podle příkladu 17C), se nechá reagovat s 270 ml methanolu obsahujícího chlorovodík, způsobem popsaným v příkladu 5F). K rozkladu takto získaného hydrochloridu se použije 220 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se 19,3 g (83 % teorie) l-amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu o teplotě tání 194 až 195 °C.

Analýza: pro C_gH_gN₃O₂ vypočteno 56,54 % C, 4,75 % H, 21,98 % N;

nalezeno 56,95 % C, 4,63 % H, 21,62 % N.

Příklad 18

28,7 g 2-amino-4-methoxykarbonyl-N-[4’-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu se vaří s 200 ml bezvodé kyseliny mravenčí po dobu 6 hodin. Po odpaření roztoku za sníženého tlaku se zbytek trituruje s vodou, vyloučené krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se. Získá se 19 g (64 % teorie) l-[4'-chlor-3'-[N-dimethylaminomethyliden]sulfamoylbenzoyl]amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu ve formě nažloutle béžového prášku o teplotě tání 240 až 253 °C (za rozkladu). Tento produkt je po všech stránkách shodný s produktem získaným podle příkladu 17.

Příklad 19

Postupuje se postupem popsaným v příkladu 16 s tím rozdílem, že se jako výchozích látek použije 6,5 g l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)-sulfamoylbenzoyl]amino-5-methoxykarbonylbenzimidazolu a 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Získá se

5,1 g (92 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazolu o teplotě tání 290 až 291 ’C (za rozkladu) (po překrystalování z 50% vodného ethanolu).

Analýza: pro C₁₅HhC1N₄0₅S vypočteno 45,63 % C, 2,81 % H, 14,19 % N, 8,98 % Cl, 8,12 % S; nalezeno 45,27 % C, 2,79 % H, 13,85 % N, 8,93 % Cl, 7,71 % S.

Příklad 20 .

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako výchozích látek použije 2,32 g 2-amino-4-kyan-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu, 10 ml methanolu,

2,52 ml sirouhlíku, 1,07 g hydroxidu draselného a 4,5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se okyselí přidáním 24 ml octové kyseliny. Získá se 2,32 g (97 % teorie) surového produktu, který se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi benzenu a acetonu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se

1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-kyanbenzimidazol-2-thion o teplotě tání 315 °C.

Analýza: pro ^C15^H10^ClN5°3^S2 vypočteno 44,16 % C, 2,47 % H, 17,17 % N, 8,69 % Cl, 15,72 % S; nalezeno 44,40 % C, 2,67 % H, 16,94 % N, 8,96 % Cl, 15,33 % S. Příprava výchozích látek:

A) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu IB) s tím, že se jako výchozích látek použije 8,1 g 4-kyan-2-nitrofenylhydrazinu (připraveného způsobem popsaným v Beilst. 9, Vol. II, str. 289), 114 ml dioxanu, 46 ml vodného roztoku, 2,4 g krystalického uhličitanu sodného a 11,6 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu rozpuštěného v 53 ml dioxanu. Po odpaření reakční směsi se zbytek důkladně promísí s vodou, žlutá sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 3,75 g (65 % teorie) 4-kyan-2-nitro-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu, který po překrystalování z octové kyseliny taje při 292 až 295 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C₁₄H₁₀ClN₅O₅S . 1/2 CHgCOOH vypočteno 40,63 % C, 2,92 % H, 16,92 % N, 8,57 % Cl, 7,78 % S;

nalezeno 40,06 % C, 2,52 % H, 16,85 % N, 8,23 % Cl, 7,65 % S.

Β) 1 g Raney-niklu jako katalyzátoru se přidá k 8,54 g nitroderivátu [připraveného podle příkladu 20A) ] rozpuštěného v 500 ml methoxyethanolu, načež se směs hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti ve třepacím autoklávu až do ustání spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a po odpaření filtrátu za sníženého tlaku se zbytek trituruje s vodou. Bílá krystalická sraženina se odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 6,52 g (80 % teorie) 2-amino-4-kyan-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 205 C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C14^H12^C1N5°3^S vypočteno 45,96 % C, 3,31 % H, 19,15 % N, 9,69 % Cl, 8,77 % S; nalezeno 46,06 % C, 3,28 % H, 19,21 % N, 9,81 % Cl, 8,80 % S.

Příklad 21

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 2,9 g

2-amino-4-benzoyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu, 10 ml methanolu, 2,8 ml sirouhlíku a 1,2 g hydroxidu draselného rozpuštěného v 4,5 ml absolutního ethanolu jako výchozích látek. Pro okyselení reakčni směsi se použije 24 ml octové kyseliny. Po překrystalování surového produktu ve formě vlhkého filtračního koláče z 96% ethanolu se získá 1,7 g (57 % teorie) 5-benzoyl-l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)aminobenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 233 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C₂1^H15^C1N4°4^S2 vypočteno 51,79 % C, 3,11 % H, 11,51 % N, 7,28 % Cl, 13,17 % S; nalezeno 51,30 % C, 3,74 % H, 11,39 % N, 7,40 % Cl, 13,50 % S. Příprava výchozích látek:

A) K suspenzi 52,33 g 4-chlor-3-nitrobenzofenonu ve 200 ml absolutního ethanolu se za míchání přidá 20 ml hydrátu hydrazinu. Reakčni směs se míchá 75 minut při teplotě místnosti a potom se pozvolna zahřívá až na teplotu varu. Po ukončení bouřlivé reakce se reakčni směs zahřívá další hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se krystaly odsají na filtru, důkladně se promyjí vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 38,62 g (75 % teorie) 4-benzoyl-2-nitrofenylhydrazinu ve formě oranžově-červených krystalů o teplotě tání 163 až 164 ’C.

Analýza: pro ^ci3^HffN₃O₃ vypočteno 60,69 % C, 4,31 % H, 16,33 % N;

nalezeno 60,60 % C, 4,15 % H, 16,40 % N.

B) Postupem popsaným v příkladu IB) a za použití 28 g 4-benzoyl-2-nitrofenylhydrazinu, 272 ml dioxanu, 5,8 g bezvodého uhličitanu sodného rozpuštěného ve 110 ml vody a 27,6 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu rozpuštěného ve 217 ml dioxanu jako výchozích látek se získá 29,1 g (61 % teorie) 4-benzoyl-2-nitro-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání

148 °C (po překrystalování z methanolu).

Analýza: pro ^G20^H15^GlN4°6^s vypočteno 50,58 %-C, 3,18 % H, 11,80 % N, 7,47 % Cl, 6,75 % S; nalezeno 49,59 % C, 3,15 % H, 11,46 % N, 7,71 % Cl, 6,46 % S.

C) Za použití postupu popsaného v příkladu 20B) a 23,7 g nitroderivátu [připraveného postupem popsaným v příkladu 21B)] a 500 ml methanolu jako výchozích látek se získá 19,7 g (88,5 % teorie) 2-amino-4-benzoyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 162 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^G20^H17^G1N4°4^S vypočteno 53,99 % C, 3,85 % H, 12,59 % N, 7,97 % Cl, 7,21 % S; nalezeno 53,80 % C, 3,94 % H, 12,87 % N, 7,71 % Cl, 7,43 % S.

Příklad 22

Postupuje se jako v příkladu 16 za použití 6,2 g l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]aminobenzimidazolu a 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného jako výchozích látek. Získá se 6 g (87,6 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl )aminobenzimidazolu o teplotě tání 162 °C (za rozkladu) (po překrystalování z 96% ethanolu).

Analýza: pro ^C14^H11^C1N4°3^S vypočteno 47,93 % C, 3,16 % H, 15,97 % N, 10,11 % Cl·, 9,14 % S? nalezeno 47,50 % C, 3,08 % H, 15,70 % N, 9,95 % Cl, 8,96 % S. Příprava výchozí látky:

Postupuje se jako v příkladu 14 za použití 4 g 1-aminobenzimidazolu [připraveného způsobem popsaným v J. Org. Chem. 28, 736 (1963)], 7 ml pyridinu a 9,3 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden) sulf amoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Po překrystalování z nitromethanu se získá 11,1 g (91 % teorie)

1-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]aminobenzimidazolu o teplotě tání 258 až 261 ’C.

Analýza: pro ^G17^H16^GlN5°3^S vypočteno 50,30 % C, 3,97 % H, 17,26 % N, 8,74 % Cl, 7,90 % S; nalezeno 50,13 % C, 4,01 % H, 17,27 % N, 8,90 % Cl, 8,03 % S.

Příklad 23

Postupuje se jako v příkladu 16 za použití 5,1 g 1-[4' chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden]sulfamoylbenzoyl]amino-2-me thylbenzimidazolu a výchozích látek. Po a vody v poměru ml 2N roztoku překrystalování ze 1:1 se získá hydroxidu sodného jako směsi dimethylformamidu

3,7 g (87 % teorie^ l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylbenzimidazolu o teplotě tání 300 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C15^H13^C1N4°3^S vypočteno 49,38 % C, 3,59 % H, 15,36 % N, 9,72 % Cl, 8,79 % S; nalezeno 49,18 % C, 3,56 % H, 15,20 % N, 9,72 % Cl, 8,98 % S. Příprava výchozí látky:

Postupuje se jako v příkladu 14 za použití 4,1 g 1-amino-2-methylbenzimidazolu [připraveného způsobem popsaným v J. Org. Chem. 28./ 736 (1963)], 15 ml pyridinu a 9,3 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu, přičemž se po překrystalování z 96% vodného ethanolu získá 10,2 g (77,6 % teorie) hydrátu 1-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylbenzimidazolu o teplotě tání 166 ’C (za rozkladu). Po překrystalování z acetonitrilu taje produkt při 232 až 235 °C.

Analýza: pro ^C18^H18^C1N5°3^S vypočteno 49,36 % C, 4,60 % H, 15,99 % N, 8,10 % Cl, 7,01 % S; nalezeno 49,25 % C, 4,61 % H, 15,72 % N, 8,10 % Cl, 7,10 % S.

Příklad 24

Postupuje se jako v příkladu 16 za použití 2,4 g l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thionu a 12 ml 2N roztoku hydroxidu sodného jako výchozích látek. Po důkladném vyvaření s ethanolem se získá 1,64 g (76 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 326 °C (za rozkladu) .

Analýza: pro ^C14^H12^C1N5°S^S2 vypočteno 36,40 % C, 2,62 % H, 15,16 % N, 7,68 % Cl, 20,82 % S; nalezeno 36,31 % C, 2,45 % H, 15,66 % N, 7,36 % Cl, 20,80 % S. Příprava výchozích látek:

A) 20 ml hydrátu hydrazinu se přidá k suspenzi 47,33 g 4-chlor-3-nitrobenzsulfonamidu [připraveného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 73 , 2558 (1951)] ve 200 ml absolutního ethanolu. Směs se vaří za míchání po dobu 30 minut a potom se ochladí. Krystaly se sáním odfiltrují a důkladně se promyjí vodou. Získá se

43,38 g (93,4 % teorie) 2-nitro-4-sulfamoylfenylhydrazinu o teplotě tání 217 až 218 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C_gH_sN₄O₄S vypočteno 31,03 % C, 3,47 % H, 24,13 % N, 13,81 % S;

nalezeno 31,50 % C, 3,48 % H, 24,37 % N, 13,57 % S.

B) Postupuje se jako v příkladu IB) za použití 65,7 g nitroderivátu připraveného podle příkladu 24A), 700 ml dioxanu, 15 g bezvodého uhličitanu sodného rozpuštěného ve 280 ml vody a 87,5 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu rozpuštěného v 560 ml dioxanu. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku se zbytek důkladně promísí s vodou, pevný produkt se odsaje na filtru a horký filtrační koláč se vyvaří se 500 ml methanolu. Po odfiltrování a vysušení se získá 121,5 g (85 % teorie) 2-nitro-4-sulfamoyl-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]hydrazinu o teplotě tání 248 °C (za rozkladu). Po překrystalování z ledové kyseliny octové taje produkt při 252 °C (za rozkladu).

Analýza: pro c₁₆h₁₇cin₆0₇s₂ vypočteno 38,06 % C, 3,39 % H, 16,64 % N, 7,02 % Cl, 12,70 % S; nalezeno 38,10 % C, 3,42 % H, 16,59 % N, 7,00 % Cl, 12,68 % S.

C) Postupuje se jako v příkladu 15B) za použití 5 g nitroderivátu připraveného podle příkladu 24B), 60 ml absolutního ethanolu, 0,5 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru a 30 ml 30% vodného roztoku fosfornanu sodného jako výchozích látek. Získá se

4,2 g (88 % teorie) 2-amino-4-sulfamoyl-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu o teplotě tání 152 °C (za rozkladu).

D) Postupuje se jako v příkladu 3 za použití 4,75 g derivátu fenylhydrazinu připraveného podle příkladu 24C), 20 ml pyridinu a 1>6 g kaliumethylxanthátu jako výchozích látek. Získá se 3,2 g (62 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl ]amino-5-sulfamoylbenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 124 ”C (na rozkladu).

Příklad 25

Postupuje se jako v příkladu 3 za použití 6,3 g 2-amino-4-methylsulfonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu, ml pyridinu a 2,4 g kaliumethylxanthátu jako výchozích látek. Po překrystalování z 50% vodného ethanolu se získá 5 g (73 % teorie ) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methylsulfonylbénzimidazol-2-thionu o teplotě tání 298 až 300 °C.

Analýza: pro ^C15^H13^C1N4°5^S3 vypočteno 39,08 % C, 2,82 % H, 12,16 % N, 7,69 % Cl, 20,87 % S; nalezeno 38,90 % C, 2,70 % H, 12,12 % N, 7,98 % Cl, 20,60 % S. Příprava výchozích látek:

A) Postupuje se jako v příkladu 24A) za použití 12,5 g 4-methylsulfonyl-2-nitrochlorbenzenu [připraveného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 75, 642 (1953)], 50 ml absolutního ethanolu a 5,3 ml hydrátu hydrazinu. Získá se 11 g (92 % teorie)

4-methylsulfonyl-2-nitrofenylhydrazinu o teplotě tání 188 až 190 °C.

Analýza: pro C₇H_gN₃O₄S vypočteno 36,36 % C, 3,92 % H, 18,17 % N, 13,87 % S;

nalezeno 36,23 % C, 3,36 % H, 18,17 % N, 13,97 % S.

B) Postupuje se jako v příkladu IB) za použití 11 g derivátu fenylhydrazinu připraveného podle příkladu 25A), 120 ml dioxanu,

2,5 g bezvodého uhličitanu sodného rozpuštěného v 47 ml vody a 12 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchloridu rozpuštěného v 95 ml dioxanu jako výchozích látek. Po překrystalování z octové kyseliny se získá 19,5 g (94 % teorie) 4-methylsulfonyl-2-nitro-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 279 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C13^H13^C1N4°7^S2 vypočteno 35,73 % C, 3,00 % H, 12,82 % N, 8,11 % Cl, 14,67 % S; nalezeno 35,75 % C, 2,90 % H, 12,49 % N, 7,91 % Cl, 14,24 % S.

C) Postupuje se jako v příkladu 1C) za použití 14,8 g nitroderivátu připraveného podle příkladu 25B), 250 ml methoxyethanolu a 2 g Raney-niklu jako katalyzátoru. Po překrystalování z ethanolu se získá 14,1 g (99 % teorie) 2-amino-4-methylsulfonyl-N-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)fenylhydrazinu o teplotě tání 200 °C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C14^H15^C1N4°5^S2 vypočteno 40,14 % C, 3,61 % H, 13,38 % N, 8,46 % Cl, 15,31 % S; nalezeno 40,51 % C, 3,77 % H, 13,65 % N, 8,83 % Cl, 15,43 % S.

Příklad 26

Postupuje se jako v příkladu 16 za použití l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-trifluormethylbenzimidazolu a 80 ml 2N roztoku hydroxidu sodného jako výchozích látek. Po překrystalování surového produktu ze směsi benzenu a acetonu v poměru 1:1 se získá 14 g (77,7 % teorie)

1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 164 °C.

Analýza: pro ^C15^H10^C1F3^N4°3^S vypočteno 43,01 % C, 2,41 % H, 13,38 % N, 8,47 % Cl;

nalezeno 43,82 % C, 2,78 % H, 13,56 % N, 8,11 % Cl.

Příprava výchozích látek:

A) 64 g 2-nitro-4-trifluormethylfenylhydrazinu [připraveného postupem popsaným v J. Org. Chem. 42, 542 (1977)] se zahřívá s 200 ml 85% kyseliny mravenčí ve vodní lázni po dobu 90 minut.

Po ochlazení se žlutý roztok vylije do 250 ml vody. Krystalická sraženina se odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 72 g (98 % teorie) 2-nitro-4-trifluormethyl-N-formylfenylhydrazinu o teplotě tání 152 až 153 ’C.

Analýza: pro ^C8^H6^F3^N3°3 vypočteno 38,56 % C, 2,43 % H, 16,86 % N;

nalezeno 38,38 % C, 2,48 % H, 16,98 % N.

B) 6 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru se přidá k roztoku 65,45 g nitroderivátu připraveného podle příkladu 26A) v 780 ml absolutního ethanolu. Potom se směs hydrogenuje při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří, přičemž se získá

55,8 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-formylfenylhydrazinu o teplotě tání 121 až 122*’C.

Analýza pro: CgH₈F₃N₃O vypočteno 43,84 % C, 3,68 % H, 19,18 % N?

nalezeno 43,25 % C, 3,94 % H, 19,19 % N.

C) 44 g derivátu fenylhydrazinu, který byl připraven postupem podle příkladu 26B), se vaří s 200 ml 85% kyseliny mravenčí po dobu 5 hodin a poté se získaný červený roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s 200 ml vody, krystalická sraženina se odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Po překrystalování ze směsi acetonu a vody v poměru 1:2 se získá 40,8 g (88,7 % teorie) l-formylamino-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 209 až 210 °C.

Analýza: pro C_gH₆F₃N₃O vypočteno 47,17 % C, 2,64 % H, 18,34 % N;

nalezeno 47,69 % C, 2,59 % H, 18,51 % N.

D) 15,11 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven postupem podle příkladu 26C), se vaří s 68 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 hodin a poté se získaný roztok zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného. Krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a- vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 11,7 g (88 % teorie) l-amino-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 140 až 142 °C.

Analýza: pro C_gH₆F₃N₃ vypočteno 47,76 % C, 3,00 % H, 20,89 % N;

nalezeno 47,82 % C, 2,94 % H, 20,64 % N.

E) Postup podle příkladu 14 se opakuje za použití 8,69 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven podle příkladu 26D), 10 ml pyridinu a 13,35 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 20,27 g (100 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-trifluormethylbenzimidazolu. Po překrystalování z methanolu taje produkt při 266 až 270 °C.

Analýza: pro ^C18^H15^C1F3^N5°3^S vypočteno 45,62 % C, 3,19 % H, 14,78 % N, 6,77 % S?

nalezeno 45,70 % C, 3,94 % H, 14,35 % N, 6,98 % S.

Příklad 27

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 16 za použití

7,4 g 1-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl ]amino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazolu a 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného jako výchozích látek. Po překrystalování ze směsi benzenu a acetonu v poměru 1:1 se získá 5,3 g (80,7 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methy1-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 193 až 195 °C. Analýza: pro ^C16^H12^C1F3^N4°3^S vypočteno 44,40 % C, 2,80 % H, 12,95 % N,.8,19 % Cl;

nalezeno 44,92 % C, 2,64 % H, 13,13 % N, 8,36 % Cl.

Příprava výchozích látek:

A) 23,3 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazinu [který byl připraven způsobem popsaným v J. Org. Chem. 42, 542 (1977)] se vaří se 120 ml octové kyseliny a 20 ml acetanhydridu po dobu 6 hodin, poté se získaný oranžově červený roztok odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje s vodou. Vyloučené krystaly se odsají na filtru, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 23,2 g (90 % teorie) l-acetylamino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazolu. Teplota tání po překrystalování z acetonu 214 až 216 °C.

Analýza: pro C₁₁H₁₀F₃N₃O vypočteno 51,36 % C, 3,92% H, 16,34 % N;

nalezeno 51,43 % C, 3,98 % H, 16,38 % N.

B) 71,14 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven postupem podle příkladu 27A), se vaří s 300 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 5 hodin, načež se' žlutý horký roztok vyčeří přidáním aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se zneutralizuje přidáním 10N roztoku hydroxidu sodného na pH 6. Sněhově bílá krystalická sraženina se sáním odfiltruje, důkladně se promyje vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 53,2 g (89,5 % teorie) l-amino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 190 až 192 °C.

Analýza: pro C₉H_gF₃N₃ vypočteno 50,23 % C, 3,75 % H, 19,23 % N;

nalezeno 50,35 % C, 3,97 % H, 19,63 % N.

C) Postupuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 14, avšak za použití 18,02 g derivátu benzimidazolu připraveného postupem podle příkladu 27B), 25 ml pyridinu a 25,9 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 34,4 g (84 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden )sulfamoylbenzoyl]amino-2-methyl-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 300 °C.

Příklad 28

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 16, avšak za použití 11,33 g l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thionu a 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného jako výchozích látek. Takto se získá 7,92 g (77,7 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thionu. Teplota tání po překrystalování z 50% vodného ethanolu činí 282 až 283 °C (za rozkladu). Analýza: pro ^C15^H10^F3^ClN4°3^S2 vypočteno 39,96 % C, 2,24 % H, 12,43 % N, 7,86 % Cl;

nalezeno 39,06 % C, 2,12 % H, 12,20 % N, 7,11 % Cl.

Příprava výchozích látek:

A) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14, avšak za použití 8,84 g 2-nitro-4-trifluormethylfenylhydrazinu, 50 ml pyridinu a 12,36 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 17 g (86 % teorie)

2-nitro-4-trifluormethyl-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu. Po překrystalováni z kyseliny octové taje uvedená sloučenina při 261 až 262 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro C17H15CIF3N5O5S vypočteno 41,34 % C, 3,06 % H, 14,19 % N;

nalezeno 41,23 % C, 3,36 % H, 14,09 % N.

B) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2B), avšak za použití 17 g nitroderivátu připraveného podle příkladu 28A), 1,5 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru, 100 ml 96% ethanolu a 60 ml 30% vodného roztoku fosfornanu sodného jako výchozích látek. Získá se 11,45 g (72 % teorie) 2-amino-4-trifluormethyl-N-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]fenylhydrazinu. Po překrystalováni z 96% ethanolu taje tento produkt při 199 až 200 °C (za rozkladu).

Analýza: pro C17H17CIF3N5O3S vypočteno 44,01 % C, 3,69 % H, 15,10 % N, 7,64 % Cl;

nalezeno 43,98 % C, 3,62 % H, 14,98 % N, 7,27 % Cl.

C) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 3 za použití

10,4 g derivátu fenylhydrazinu, který byl připraven postupem podle příkladu 28B), 45 ml pyridinu a 3,6 g kaliumethylxanthátu jako výchozích látek.Získá se 11,33 g (100 % teorie) l-(4'-chlor-3'(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thionu. Tento produkt se používá bez dalšího čištění.

Příklad 29

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14 za použití

5,55 g l-amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazolu, 15 ml pyridinu a 6,2 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 9,7 g l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoyl]amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazolu, který se poté hydrolyzuje pomocí 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného způsobem popsaným v příkladu 16. Získá se 7 g (98 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazolu o teplotě tání 282 až 284 °C (za rozkladu) (po překrystalování z butanolu). Sloučenina obsahuje 1 molekulu butanolu.

Analýza: pro C21H14CIF3N4O3S . c₄h₉oh vypočteno 52,76 % C, 4,25 % H, 9,84 % N;

nalezeno 52,35 % C, 4,37 % H, 9,66 % N.

Příprava výchozích látek:

A) Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14, avšak za použití 66,5 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazinu, 70 ml pyridinu a 32,9 ml benzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 90 g (93,6 % teorie) 2-benzoylamino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazinu o teplotě tání 212 až 214 °C (po překrystalování z 96% ethanolu).

Analýza: pro ^C16^H14^F3^N3°2 vypočteno 56,97 % C, 4,18 % H, 12,46 % N;

nalezeno 57,15 % C, 4,08 % H, 12,48 % N.

B) 52,2 g derivátu fenylhydrazinu, který byl připraven postupem podle příkladu 29A), se vaří s 270 ml ledové kyseliny octové po dobu 6 hodin. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s vodou. Krystaly se sáním odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 46,3 g (88,5 % teorie) l-acetylamino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazolu. Tato látka taje po překrystalování z 50% vodného ethanolu při teplotě 150 až 154 “C.

Analýza: pro ^C16^H12^F3^N3° vypočteno 60,19 % C, 3,79 % H, 13,16 % N;

nalezeno 59,98 % C, 3,74 % H, 13,04 % N.

C) 45 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven postupem podle příkladu 29B) se vaří se směsí 100 ml 96% ethanolu a 300 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 8 hodin. Horký roztok se vyčeří přidáním aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Po zalkalizováni filtrátu na pH 10 přidáním roztoku hydroxidu sodného se vyloučená sraženina sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 34,1 g (87 % teorie) l-amino-2-fenyl-5-trifluormethylbenzimidazolu. Tato látka taje po překrystalování z 96% ethanolu při teplotě 200 až 203 ’C.

Analýza: pro C₁₄H₁₀F₃N₃ vypočteno 60,65 % C, 3,64 % H, 15,16 % N;

nalezeno 60,25 % C, 3,24 % H, 15,58 % N.

Příklad 30

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 14, avšak za použití 9,88 g l-amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazolu, 20 ml pyridinu a 12,2 g 4-chlor-3-(N-dimethylaminomethyliden)sulfamoylbenzoylchloridu jako výchozích látek. Získá se 19,4 g (98 % teorie) l-[4'-chlor-3'-(N-dimethylaminomethylidfen)sulfamoylbenzoyl]amino-2-methylthiobenzimidazolu, který se hydrolyzuje za použití 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného způsobem popsaným v příkladu 16. Takto se získá 15,45 g (83 % teorie) l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazolu. Tato látka taje po překrystalování z ethylacetátu při teplotě 126 až 128 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C16^H12^ClF3^N4°3^S2 vypočteno 41,34 % C, 2,73 % H, 10,34 % N?

nalezeno 41,38 % C, 2,78 % H, 10,61 % N.

Příprava výchozích látek:

A) 69,96 g 2-amino-4-trifluormethyl-N-acetylfenylhydrazinu se přidá k roztoku 19,07 g hydroxidu draselného ve 300 ml absolutního ethanolu a k této směsi se za míchání přikape 20,5 ml sirouhlíku. Získaný červený roztok se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem, horký roztok se vyčeří přidáním aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Poté se k filtrátu přidá 370 ml vody a poté 70 ml směsi octové kyseliny a vody v poměru 1:2, krystalická sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Takto se získá 55,5 g (67 % teorie) l-acetylamino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thionu, který po překrystalování z 50% vodného ethanolu taje při teplotě 294 až 295 °C.

Analýza: pro ^cio^H8^F3^N3^os vypočteno 43,63 % C, 2,93 % H, 15,27 % N;

nalezeno 43,52 % C, 2,95 % H, 15,40 % N.

B) 10 ml dimethylsulfátu se přidá k suspenzi, která obsahuje

27,5 g derivátu benzimidazolu připraveného postupem podle příkladu 30A), ve 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Zpočátku se suspenze obtížně míchá, avšak během 5 minut se tento stav změní. Směs se míchá na horké vodní lázni po dobu 30 minut a potom se ochladí. Vyloučená sraženina se sáním odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 °C. Získá se 27,2 g (94 % teorie) l-acetylamino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazolu, který po překrystalování z benzenu taje při teplotě 175 až 178 °C.

Analýza: pro ^C11^H10^F3^N3^OS vypočteno 45,67 % C, 3,48 % H, 14,52 % N;

nalezeno 45,36 % C, 3,76 % H, 14,27 % N.

C) 22,2 g derivátu benzimidazolu, který byl připraven postupem podle příkladu 30B), se vaří s 80 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny po dobu 6,5 hodiny a poté se směs odpaří k suchu za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přidá k 80 ml IN roztoku uhličitanu sodného a směs se zahřívá až do ustání vývinu plynu. Po ochlazení se krystalická sraženina odsaje na filtru, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 80 ’C. Získá se 16,85 g (88,5 % teorie) l-amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazolu. Po překrystalování z 50% vodného ethanolu taje tato látka při teplotě 170 až 173XC.

Analýza:, pro CgHgFgNgS vypočteno 43,72 % C, 3,26 % H, 16,99 % N?

nalezeno 43,65 % C, 3,17 % H, 16,64 % N.

Příklad 31

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 8, avšak za použití 11,25 g l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-trifluormethylbenzimidazol-2-thionu jako výchozí látky. Získá se 10,8 g (93 %· teorie) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methylthio-5-trifluormethylbenzimidazolu, který je ve všech směrech shodný s produktem připraveným podle příkladu 29.

Příklad 3 2

Po přikapání 1,46 ml thionylchloridu k roztoku obsahujícímu

8,2 g l-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-2-methy1-5-karboxybenzimidazolu v 50 ml methanolu (za míchání) se reakční směs zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Získaný čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku k suchu a pevný odparek se trituruje s IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení pevného produktu z roztoku dekantací se zbytek překrystaluje ze směsi dioxanu a vody v poměru 1:1. Takto se získá 6,35 g (75 % teorie) 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-methoxykarbonyl-2~methylbenzimidazolu o teplotě tání 251 až 252 ’C (za rozkladu).

Analýza: pro ^C17^H15^C1N4°5^S vypočteno 48,28 % C, 3,58 % H, 13,25 0 N, 8,39 % Cl, 7,58 % S; nalezeno 47,98 % C, 3,38 % H, 12,95 % N, 8,12 % Cl, 7,52 % S.

Test na saluretický účinek na krysách

Pokusy se provádějí na samcích krys (LATI CFY) o průměrné tělesné hmotnosti 240 g. Zvířata se udržují na standardní potravě a 16 hodin před pokusem se nechají hladovět, avšak vodu dostávají podle libosti. Pro vyhodnocení diuretického účinku bylo použito Lipschitzovy metody modifikované Kagawou a Kahnem (Arch. Int. Pharmacodyn. 137. 241 (1962)). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Test na saluretický účinek na psech

Sloučenina popsaná v příkladu 1 byla testována rovněž na perineotomizovaných samicích psů. Tyto feny se pozorují po dobu 2 týdnů před jakýmkoli ošetřením a poté se podrobí chirurgickému zákroku. Za účelem adaptace počínající 4 týdny po operaci se močový měchýř zvířat vyprázdní cévkou nebo se vymyje fyziologickým roztokem pomocí žaludeční sondy. V průběhu pokusu se psi udržují na standardní potravě a vodu dostávají podle libosti. Ve dnech pokusů se zvířata nechají hladovět a dostávají pouze 20 ml vody na 1 kg tělesné hmotnosti. S krmivém se přivádí 7,7 mmol/kg sodíku a 6,02 mmol/kg draslíku.

V den pokusu se vyprázdní močový měchýř zvířat a odebere se vzorek krve ze žíly na noze a potom se podává roztok diuretika a rozpouštědlo kontrolním zvířatům v objemu 10 ml/kg žaludeční sondou. Zvířata se umístí odděleně do metabolických klecí. Po 7 a 24 hodinách se močový měchýř zvířat vycévkuje a moč se shromáždí vymytím metabolické klece. Po 24 hodinách po vycévkování se znovu odebere vzorek krve.

Kromě vyloučeného objemu se ještě stanovuje obsah Na⁺ a K⁺ v moči jakož i hladina glukózy a hladina cholesterolu v séru.

Na obrázcích 1 a 2 je znázorněn vztah dávky diuretika na vylučovací účinek vody, sodíku a draslíku. Obr. 1 znázorňuje výsledky získané v průběhu 7-hodinového intervalu po podání sloučeniny z příkladu 1 nebo furosemidu (protože účinek hypothiazidu je v tomto časovém intervalu nízký); obr. 2 znázorňuje výsledky týkající se objemu moči jakož i obsahu sodíku a draslíku, které byly získány za použití sloučeniny z příkladu 1 a hypothiazidu (protože účinek furosemidu je v průběhu 7- až 24-hodinového intervalu nepatrný).

Test na antihypertensivní účinek na krysách

Tyto pokusy se provádějí na· spontánně hypertensivních (SH) samcích krys (Okamoto). Alespoň 1 týden před započetím pokusu se zvířata udržují jednotlivě v klecích a dostávají vodu a polosyntetickou potravu pro krysy podle libosti. V této době se každý den měří každému zvířeti krevní tlak a zavede se žaludeční sonda a zvířata se imobilizují. Zvířata s krevním tlakem pod 170 mm Hg byla z pokusu vyloučena. Podle denně zjištěného krevního tlaku se zvířata rozdělí do pokusných skupin, ve kterých mají téměř stejný průměrný krevní tlak a odchylku.

Na počátku pokusu se zvířatům podá 0,2 ml/100 g roztoku obsahujícího testovanou sloučeninu nebo 1 ml/100 g roztoku furosemidu. Při každém pokusu se současně zkoumají skupiny zvířat, které byly ošetřeny roztokem fyziologického roztoku a rozpouštědlem.

Před měřením krevního tlaku se zvířata uloží do komory, která je izolována vůči světlu a zvuku a poté se imobilizují. Na kořen ocasu krysy se umístí nafukovací pryžová manžeta (na stejném místě v každém jednotlivém případě), která je spojena s mano51 metrem.

Materiál a průměr manžety je standardizován. Měření se provádí podle principu Riva-Rocci. Ke stanovení systolického krevního tlaku bylo použito palpitační metody. Srdeční frekvence se vyhodnocuje pomocí piezoelektrického krystalu, který byl uložen na pryžovém prstenci. Měření krevního tlaku každého zvířete se započne 2 minuty po imobilizaci, opakuje se každých 30 sekund a obvykle se použije hodnot získaných na základě několikanásobného opakovaného pozorování. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Legenda k obr. 1 a obr. 2: >

Obr. 1 znázorňuje saluretický účinek sloučeniny z příkladu 1 a furosemidu na psech v průběhu 7 hodin při perorální aplikaci. Křivka 2 znázorňuje účinek furosemidu a křivka 3 znázorňuje účinek sloučeniny z příkladu 1. Křivky znázorňující vylučování Na⁺ jsou vyznačeny plnou čarou, křivky znázorňující vylučování vody jsou znázorněny přerušovanou čarou a křivky znázorňující vylučování draslíku jsou znázorněny tečkované.

Obr. 2 znázorňuje saluretický účinek sloučeniny z příkladu 1 a hypothiazidu na psech v průběhu 24 hodin při perorální aplikaci. Křivky označené číslem 1 znázorňují účinek hypothiazidu a křivky označené číslem 4 znázorňují účinek sloučeniny z příkladu 1. křivky znázorňující vylučování Na⁺ jsou vyznačeny plnou čarou, křivky znázorňující vylučování vody jsou znázorněny přerušovanou čarou a křivky znázorňující vylučování K⁺ jsou znázorněny tečkované.

Tabulka 1

Účinek jednotlivé orálně aplikované dávky sloučenin podle vynálezu na vylučování vody, sodíku a draslíku v průběhu 24 hodin, vyjádřený jako procento kontrolních hodnot naměřených simultánně, jakož i její účinek na poměr sodík/draslík ve vyloučené moči.

sloučenina

z příkladu č.	voda	Na	K	Na/K
kontrola	100	100	100	3,0
1	148	152	122	4,6
7	129	133	110	3,7
9	99	105	95	3,4
16	111	117	109	3,3
19	117	121	120	3,1
22	107	99	103	3,7
23	98	105	102	4,0
24	108	104	104	3,9
26	107	108	106	4,0
27	95	94	85	4,3
29	97	101	105	2,9
30	114	106	108	3,0
32	117	121	115	3,2
hypothiazid	124	129	114	3,5
furosemid	107	106	105	2,7

Tabulka 2

Účinek jednotlivé orálně aplikované dávky sloučeniny z příkladu 1 nebo furosemidu na systolický krevní tlak spontánně hypertonních krys sloučenina a dávka krevní tlak před ošetřením

Pa hypotense hodin 12 hodin 24 hodin po ošetření

Pa % Pa % Pa rozpouštědlo 25 993 furosemid

100 mg/kg 26 79^ sloučenina z příkladu la 5 mg/kg

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hydrazid 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny obecného vzorce I kde

   R¹ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu a

   R³ znamená atom vodíku, trifluormethyl, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku, kyanoskupinu, benzoylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. 2. 1-(4'-chlor-3'-sulfamoylbenzoyl)amino-5-karboxybenzimidazol-2-thion a jeho monohydrát.
3. 3. Farmaceutický prostředek ke snížení zvýšeného krevního tlaku a k vyvolání diuretického účinku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a nosič a/nebo jinou pomocnou látku, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
4. 4. Způsob výroby hydrazidů 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce

   a) 1-aminobenzimidazolový derivát obecného vzorce II kde

   R¹ a R³ mají svrchu uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III kde

   X znamená atom chloru a

   R⁴ a r5 znamenají atomy vodíku nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu =CHN/CH₃/₂, načež se popřípadě ochranná skupina odstraní v alkalickém prostředí, nebo se

   b) uvede do reakce 2-aminofenylhydrazinový derivát obecného vzorce IVb (iVb) kde

   R³, R⁴ a R⁵ mají svrchu uvedený význam, se sirouhlíkem, ethylxanthátem draselným nebo thiofosgenem, kde R¹ a R³ mají svrchu uvedený význam, se v alkalickém prostředí odstraní ochranná skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ie (Ie) so₂nh₂ kde R³ má svrchu uvedený význam, nebo se

   c) uvede do reakce 2-aminofenylhydrazinový derivát obecného vzorce IVa kde R³ má svrchu uvedený význam a

   R⁴ a R⁵ mají svrchu uvedený význam a

   R⁸ znamená atom vodíku nebo acetyl, s kyselinou mravenčí nebo kyselinou octovou a v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce Ia

   R¹ má význam, uvedený svrchu pro R⁸, odstraní se ochranná skupina v alkalickém prostředí za.vzniku· sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ a R³ mají svrchu uvedený význam, nebo se

   d) uvede do reakce 2-aminofenylhydrazinový derivát obecného vzorce IVb ve svrchu uvedeném významu s derivátem Ν,Ν^-άίkarbalkoxy-s-methylisothiomočoviny obecného vzorce VII

   N - COOR'

   CH₃S - C (VII)

   NH - COOR' kde

   R znamena alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce If

   R·

   N

   OH (If)

   NH - CO

   Cl

   S0₂N=CHN(CH₃)₂ o

   kde R má svrchu uvedený význam, odstraní ochranná skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce Id

   SO₂NH₂ kde R³ má svrchu uvedený význam, nebo se

   e) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce Ib nebo Ie ve svrchu uvedeném významu s alkylačním činidlem a v případě, že se získá sloučenina obecného vzorce Ih so₂w=chn(ch₃)₂ kde R³ má svrchu uvedený význam a

   R⁶ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, odstraní se ochranná skupina v alkalickém prostředí za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic nebo se

   f) uvede do reakce derivát 2-benzimidazolylthioetheru obecného vzorce Ic nebo Ih ve svrchu uvedeném významu s oxidačním činidlem a popřípadě se hydrolyzuje takto získaná sloučenina obecného vzorce Ij

   S3₇N=CHN(CH₃)₇ kde R³ a R^ mají svrchu uvedený význam, v alkalickém prostředí, za vzniku sloučenin obecného vzorce lg

   SQ_ONH_O z· L L kde R^J a R° mají svrchu uvedený význam, načež se jakákoliv získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
5. 5. Použití hydrazidů 4-chlor-3-sulfanoylbenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku ke snížení zvýšeného krevního tlaku a k vyvolání diuretického a saluretického účinku.