SU1736339A3 - Способ получени 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты - Google Patents

Abstract

Изобретение: в качестве салиди- уретического и диуретического средств в медицине, Сущность изобретени : продукт - 4-хлор-З-сульфамоилбензой- ной кислоты общей формулы Rl Н н ИК-СО где Я., - Н, С -С4-элки/1, С -С/ -алкил- тиогруппа, меркапто; Кг - Н, RJ - Н, трифторметил, карбоксигруппа, алкоксикарбонил, сульфамоил. Реагент 1: аминобензиимидазоловое производное . Реагент 2: производное карбоновой кислоты. Реагент 3: щелочь . Превращение, при необходимости , в соль. 2 табл. (Л

Description

ником на бане с гор чей водой в «течение 5 ч. После охлаждени  смесь профильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением с получением в виде остатка смолоподобной массы, которую перемешивают совместно с 1500 мл воды до тех пор, пока она не превратилась в порошок, после чего этот последний отфильтровывают с вакуумом , промывают водой и высушивают при Р.О С. Получают в виде желтого порошка 203 г (выход 94,7%) 4-меток- сикарбонил-2-нитро-М-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл. 144-147°С.

Вычислено, %: С 42,01; Н 3,05, N 13,07, С1 8,27, S 7,48.

C H ClNqOiS

Найдено,.%: С 41.7Г.Н 3,38; N 13,Об; С1 8,01; S 7,86.

С) 10 г никел  Рене  в качестве катализатора добавл ют в раствор, ко торый содержит 60 г нитросоединени ,

ванного этанола. Приготовленный раствор кип т т в течение 1 ч, затем охлаждают и величину рН довод т до 4-5 добавлением 2 н, сол ной кислоты.

0 Осадок отфильтровывают с вакуумомр промывают водой и высушивают при 80 С, В результате получают З1 ,Р- г (75%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино 5-карбоксибензимидазол-25 -тиона.в виде бежевого порошка с

т.пл, 290-295 С (с разложением). После очистки по примеру 1 продукт идентичен продукту по примеру 1, Получение исходного продукта, А) 25,7 г, 4-меток,сикарбонил 2- -нитро-М-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил ) фенилгидразина перемешивают с 120 мл 2 н, раствором гидрата окиси

натри  при 50°С в течение 4 ч. После охлаждени  величину рН темно-фиолетового раствора довод т до 5 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Желтый осадок отфильтровывают с вакуумом,,

0

промывают водой и высушивают при 8иС, получив в виде желтого порошка 23 г (выход 92,5%) 4-карбокси-2-нитро-М- -(4-хлор-З -сульфамоилбензоил)-фе- нилгидрозина с т.пл. С.

Вычислено, %: С 40,53) Н 2,67, N 13,50, С1 8,50; S 7,70,

C/4H/f

Найдено, %: С 40,23, Н 2,88;

N 13,76; ci 8, s 7,66.

В) 4 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора добавл ют в суспензию 41,4 г нитросоединени , . полученного по методике А примера 2, в 500 мл 9б -ного этанола. Затем реакционную смесь нагревают с перемешиванием до 60 - 70 С и по капл м 150 мл 30%-ного водного раствора гипофосфата натри  добавл ют с такой скоростью, котора  позвол ет избегать интенсивного пенообразовани . После охлаждени  смесь профильтровывают и фильтровальный пирог перемешивают с

1736339

(94%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-метоксикэрбо нилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) после ег предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Пример 4. 0,85 мл тиофос10 гена по капл м добавл ют в раствор которык содержит 4 г 2-амино-4-ме- токсикарбонил-N-(4 -хлор-3f-сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри 

jj с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее кип т т, с обратным холодильником в течение

20 30 мин. После охлаждени  величину р смеси довод т до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натри , перемешивают в течение 30 мин затем величину рН довод т до 5 до30

отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход - 98,5) 1(4;-хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-мето сикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл, 258-261°С (с разложением) пос ле предварительной перекристаллизации из смеси диметилформэмида с вод в соотношении 1:2.

70 мл 2 н, раствора гидрата окиси нат- 25 бавлением уксусной кислоты. Осадок ри . Отфильтровывают катализатор и величину рН фильтрата довод т до 5 добавлением 2н, сол ной кислоты. Осадок отфильтровывают с вакуумом, 0 промывают водой и высушивают при 80 С. В результате получают 32 г (83%-ный выход) 2-амино-4-карбокси-М-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидра- зина с т.пл. 240-24 °С (с разложением ) ,

После перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2 температура плавлени  этого продукта составл ет 245-246 С (с разложением),

Вычислено, $: С 43,70, И 3,40; -N 14,56; CJ. 9,2i; s 8,33.

Q4 И«СШ058

Найдено, %: С 3,83, Н 3,40, N 14,21; ci 8,94; s 8,10.

Пример 3, Смесь, содержащую 8 г .2-амино-4-метоксикарбонил- -N-{4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -фенилгидразина и 3,2 г этилксантата кали  в 30 мл пиридина кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпаривают под пониженным давлением. После растворени  остатка в 40 мл лед ной уксусной кислоты раствор выливают в 160 мл воды. Осадок отфильтровывают с .вакуумом, промывают водой и высушивают при . В результате в виде розового порошка получают 8,2 г

35 1

Пример 5. 2,54 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида добавл ют при перемешивании в виде небольших порций в раствор 2,2 г 1-амино-5-ме

40 токсикарбонилбензимидазол-2-тиона в 8 мл диметилформамида и 1,4 три- этиламина. Реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь, затем величину рН довод т до 5 добавлением уксу

е ной кислоты и разбавл ют смесь 100 воды. Выделившийс  смолоподобный пр дукт разрушаетс  до порошкообразног состо ни , который отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и выJQ сушивают при 80 С. Полученный сырой продукт кип т т с 10 мл лед ной уксусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50. мл воды. Выдели ша с  смолоподобна  масса при перем

,, шивании разрушаетс  с образованием порошка, Осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80ЙС. В результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (вы

8

(94%-ный выход) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-5-метоксикэрбо- нилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 258-261°С (с разложением) после его предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Пример 4. 0,85 мл тиофосгена по капл м добавл ют в раствор, которык содержит 4 г 2-амино-4-ме- токсикарбонил-N-(4 -хлор-3f-сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина в 22 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри ,

j с одновременным перемешиванием и охлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего ее кип т т, с обратным холодильником в течение

30 мин. После охлаждени  величину рН смеси довод т до 7 добавлением нормального раствора бикарбоната натри , перемешивают в течение 30 мин, затем величину рН довод т до 5 до

отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, получив в виде бежевого порошка 4,35 г (выход - 98,5) 1(4;-хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток- сикарбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл, 258-261°С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформэмида с водой в соотношении 1:2.

бавлением уксусной кислоты. Осадок

1

Пример 5. 2,54 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида добавл ют при перемешивании в виде небольших порций в раствор 2,2 г 1-амино-5-метоксикарбонилбензимидазол-2-тиона в 8 мл диметилформамида и 1,4 три- этиламина. Реакционную смесь оставл ют сто ть на ночь, затем величину рН довод т до 5 добавлением уксусной кислоты и разбавл ют смесь 100 мл воды. Выделившийс  смолоподобный продукт разрушаетс  до порошкообразного состо ни , который отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Полученный сырой продукт кип т т с 10 мл лед ной уксусной кислоты в течение 30 мин, а затем выливают в 50. мл воды. Выделивша с  смолоподобна  масса при перемешивании разрушаетс  с образованием порошка, Осадок отфильтровывают с i вакуумом, промывают водой и высуши вают при 80ЙС. В результате в виде бежевого порошка получают 2,4 г (вы

водного раствор о.

С 47,55; н 4,73;

ход 54,5%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоип- бензоил)-амино-5 метоксикарбонил - бензимидазол-2-тиона с т.пл. 258- 261°С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:2.

Получение исходного продукта.

A)После кип чени  105,6 г 4-меток сикарбонил-2-нитрофенилгидразина с

1 л лед ной уксусной кислоты в течение 1 ч прозрачный оранжево-красный раствор выпаривают под пониженным давлением. Остаток перемешивают в 1500 мл воды, кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, Получают в виде желтых порошкообразных кристаллов 123 г (выход 97%) 4-меток- сикарбонил-2-нитро-Ы -ацетилфенилгид- разина с т.пл, 182 185°С, а после перекристаллизации из этанола его т,пл, 190-192VC

Вычислено, %: С 47,43, Н 4,38; N 16,59.

C«H«NS05

Найдено, % N 16,58.

B)107,7 г производного бензойной кислот-ы, полученного по методике А примера 5 кип т т с обратным холодильником в 425 мл 1 н. раствора гидрата окиси натри  в течение 10 мин, а затем раствор фильтруют, получив прозрачный темно-красный раствор, который подкисл ют до величины рН 3-5 добавлением уксусной кислоты. Кристаллический осадок отфильтровывают

с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С. Получают 98 г (выход 96,4%) 4-карбокси-2-нитро-Н-ацетил- фенилгидразина в виде желтого твердого кристаллического вещества с т.пл, 262-263 С, После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола температуру плавлени  повышают до 272-274°С (с разложением) ,

С) Раствор 116,3 г нитросоедине- ни , полученного по методике В примера 5, в 490 мл нормального раствора бикарбоната натри  фильтруют. Получают прозрачный раствор, который подвергают гидрогенизации в присутствии 10 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора до прекращени поглощени  водорода, После отфильтро- вывани  катализатора фильтрат подкисл ют до величины рН 4 добавлением

1736339 10

- 0

5

0

5

0

0

5

5

0

5

5 н, сол ной кислоты, Кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом , промывают водой и высушивают при 80 С. Получают в виде бежевого твердого кристаллического продукта 80,9 г (выход 79,6%) 2 амино-4-кар- бокси-М-ацетилфенилгидразина с т.пл. 145-150 С (с разложением). После перекристаллизации из абсолютированного этанола температуру плавлени  удалось повысить до 156-158 С (с разложением ) ,

Вычислено, %: С 51,б7( Н 5,30; N 20,09.

С9 Il fN303

Найдено, %: С 51 ,31; Н 5,49; N 19,79,

D) 62,75 г аминового соединени , полуиенного по методике С примера 5, раствор ют в растворе 36 г гидрата окиси кали  в 450 мл абсолютированного этанола, а затем добавл ют 20,5 мл сероуглерода и смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. В осадок выпадает желтый твердый кристаллический материал. В смесь добавл ют 250 мл гор чей воды, полученный раствор осветл ют активированным углем , фильтруют и из фильтрата под пониженным давлением отгон ют около 200 мл этанола. К оставшейс  части раствора добавл ют 65 мл уксусной кислоты, отфильтровывают с ваку-- умом желтый кристаллический осадок, промывают его водой и высушивают при 80 С. Получают в виде белого кристаллического твердого вещества 46 г (выход 61%) 1 ацетипамино-5 карбок- сибензимидазол-2-т-иона с т.пл. 334- 338°С после предварительной перекристаллизации из 50%-ного водного оаствора этанола.

Вычислено, %t С 48,00 Н 3,6Г, N 16,72) S 12,76.

Н3Ы3038г

Найдено, %: С 48,70; Н 3,50; N 16,70; s 12,74.

Е) 25,1 г бензимидазолового производного , полученного по методике D примера 5, кип т т со 100 мл 2 н, сол ной кислоты при перемешивании в течение 6 ч. После охлаждени  кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при 80 С Получают в виде бежевого твердого кристаллического продукта 20,5 г (выход 98%) 1-амино-5-карбоксибенз11

имидазол-2-тиона с г. пл. 301 - 304°С (с разложением).

Вычислено, I: С 45,92; Н 3,37; N 20,OP; S 15,30.

.°2.S

Найдено, %: С 45,40, Н 3,34;

N 19,92; S 15,70.

F) Суспензию, содержащую 20,5 г карбоновой кислоты, полученной по м тодике Е примера 5, в 250 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом, а затем кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, постепенно ввод т газообразный хлористый водород . После охлаждени  кристаллы отфильтровывают с вакуумом и добавл ют во влажном состо нии к 80 мл нормального раствора бикарбоната натри  при интенсивном-перемешивании , После перемешивани  в течение 30 мин кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом,-в виде кристаллов кост ной окраски получают 19,9 г (выход391) 1-амино-5-метоксикарбонилбензими- дазол-2-тиона с т.пл. 239 С (с разложением) после предварительной перекристаллизации из смеси диме- тилформамида- с водой в соотношении 2:1. ;

Вычислено, : С 48,42, К 4,06; N 18,82; S 14,36.

С9Н9МэОг.5

Найлено, %: С 48,16; Н 3,9V, N 18,50; S 14,61.

Пример 6. 12,7 г безводного карбоната натри , растворенного в. 200 мл воды, добавл ют в суспензию 44,6 г 1-амино-5-метоксикарбонилбен- зимидазол-2-тиона в 400 мл диоксана, затем по капл м в указанную смесь при перемешивании и охлаждении водой до 15-20 С добавл ют раствор, который содержит 68 г 4-хлор-3(Ы-диметилами- нометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, в 400 мл диоксана. После завершени  добавлени  реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч, а затем ее фильтруют с получением прозрачного раствора. Фильтрат разбавл ют 2 л воды, кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при , 84,5 г полученного сырого продукта раствор ют в гор чем виде 1 л воды при интенсивном перемешивании. После охлаждени 

, вают с вакуумом, промывают водой и су шат при 80

10

3,85,

,59;

15

20

736339 -12

кристаллический осадок отфильтровыи

С. Получают в виде белого порошка 74,4вг (выход 75,5%) 1-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил /-амино-4-метокси- карбонилбензимидазол-2-тиона с т.пл. 238-239 С- (с разложением).

Вычислено, %: С 45,92, Н N 14,10; С1 7,13, S 12,90. Cf H,SC1%05S Найдено, %: С 45,45; Н 3

N 13,95; ci 7,ю; s 13,16.

86,8 г соединени , полученного по вышеизложенному, перемешивают в 500 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  при 50 С в течение 8 ч, а затем раствор осветл ют активированным углем, профильтровывают и величину рН фильтрата добавл ют до 6 добавлением 2 н, сол ной кислоты с одновременным охлаждением и интенсивным перемешиванием. После добавлени  100 мл этанола выпавший осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при температуре. 80 С с получением bU,b г (выход 81,4%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбоксибензимидазол- -2-тиона с т.пл, 285 290°С (с разложением ). После очистки„аналогично методике примера 1 оба вещества оказываютс  совершенно идентичными. Пример 7, После добавлени 

35 3,66 г М,М-ди-(метоксикарбонил)-мети- лизомочевины в раствор 2,06 г 2-ами- но-4-метоксикарбонил-(4 -хлор-З - -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина в 10 мл диметилформамида полученный

40 раствор кип т т в течение 3 ч, а затем выпаривают под пониженным давлением . Остаток раствор ют в 10 мл теплой лед ной уксусной кислоты, осветл ют активированным углем,

4S фильтруют и фильтрат выливают в 100 мл воды. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают с

25

30

вакуумом, промывают водой и высушивают при СО С, В результате получают 3,7 г (выход 50 87%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-метокси кар бонилбензимидазолона с т.пл. жением).

210-216 С (с разло

3,7 г бензимидазолового производного , полученного по вышеизложенному , перемешивают в 37 мл 2 н, раствора гидрата окиси натри  при 60 С в течение 5 ч. Затем смесь освет131

л ют активированным углем, профильтрвывают и фильтрат подкисл ют 2 н. сол ной кислотой. Кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 60 С. Таким образом, в виде бежевого твердого кристаллического продукта получают 2,6 г (выход 721) 1-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-кар- боксибензимидазолона с температурой плавлени  после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола 3396С. Вычислено,

2,70;

С 43,85, н N 13,64, S 7.8C.

С«Н„С1М 063

Найдено, %: С 43,57| Н 2,86; N 13,58; S 7,42.-

Пример 8. 11 г 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток сикарбонилбензимидазол-2-тиона раствор ют в растворе, который приготовл ют из 0,58 г металлического натри  и 10 мл метанола. После добавлени  1,56 мл пористого метила раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, затем метанол выпариваю и остаток растирают в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, В результате получают 10,8 г (выход 95%) 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток сикарбонил-2-нетилтиобензимидазолз с т.пл. 186-188°С (с разложением).

Вычислено, %: С 44,88, Н 3, N 12,32; ci 7,79, s 14,10.

,5ClNnOsSz

Найдено, %: С Mi,75, H 3,68; N 12,50; С1 7,60; S 13,91.

Пример 9. Ю г сложного эфира , полученного по методике примера 8, гидролизуют с использованием 50 м 2 н, раствора гидрата окиси натри  аналогично примеру 1. Таким образом, получают 9 г (выход 941) 1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-6-кар- бокси-2-метилтиобензимидазола, который перекристаллизовывают из 50%-нрг водного раствора этанола. В результате получают вещество с 1,5 молекулы кристаллогидратной влаги и т,пл.

214-222 С (с разложением).

Вычислено, %i С 41,Об; Н 3,44;

N 11,97; С1 7,57; S 13,07. С#Н,3С1Н40581- 1,5НгО Найдено, %: С 41,00; Н 3,35,

N и,7г; ci 7,n; s 13,15.

14

339

0

5

0

5

0

5

0

5

Пример 10. 6,6 г 1-( 4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-ме- токсикарбонилбензимидазол-2-тиона раствор ют в растворе, приготовленном из 0,35 г металлического натри  и 60 мл метанола. После добавлени  2 мл хлористого бензоила реакционную смесь подвергают кип чению с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем выпаривают под пониженным дав1- лением. Остаток растирают в воде, твердый продукт отфильтровывают и подвергают после сушки хроматографичес- кой обработке в колонке, В качестве сорбента используют силикагеЛь, а в качестве элюента - смесь бензола с ацетоном в соотношении 2:1, Таким образом , в виде белого порошкообразного твердого продукта получают 5,37 г {выход 67,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор- -3 -сульфамоилбензоил)-амино-5-меток- сикарбонилбензимидазола с т.пл. 111- 118 С (с разложением). Величина этого продукта равна 0,90, ее определ ют тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием дл  про влени  системы хлороформ-уксусна  кислота-метанол .

Вычислено, %: С 52,02 Н З.бГ, N 10,55; С1 6,68, S 12,08.

. Найдено, %: С 52,32, Н 4,00;

N 9,90; ci 6,оо;| s 12,00.

Пример 11, Суспензию, котора  содержит 5,3 г 2-бензилтио-1- -(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метоксикарбонилбензимидазола в 30 мл 2 н, раствора Гидрата окиси натри , перемешивают в течение 4 ч при 50°С, Тем временем раствор етс  больша  часть исходного вещества. После отфильтровывани  нерастворимой части фильтрат нейтрализуют добавлением 30 мл 2 н. сол ной кислоты . Белый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают с получением 4,9 г выход 94,8%) 2-бензилтио-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил)- -амино-5-карбоксибензимидазола с 0 т,пл, 190-196 С (с разложением).

Вычислено, %: С 51,10J Н 3,31,

N 10,84 ; ci 6,86; s 12,40.

C1N405SZ

Найдено, %: С 49,23; Н 3,77; N 11,GO; C1 6,84; S ПГ40.

Пример 12. 3,85 мл 35%-ного раствора перекиси водорода по капл м при добавл ют в суспензию

151

9 г (4Т-хлор-З -сульфамоилбензоил)- -амино-2-метилтио-5-метоксикарбонил- бензимидазола в 20 мл лед ной уксусной кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в гор чей воде в течение 90 мин. После охлаждени  твердый продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошка б, г (выход 65,7%) 1-(4 -хлор-З -сульфамоил- бензоил)-амино-5-метоксикарбонил-2- -метилсульфонилбензимидазола с т.пл. 25 -255°С (с разложением) после перекристаллизации из смеси диметилфор- мамида с водой в соотношении 1:1.

Вычислено, %: С 41,93, Н 3,10; N 11,50; С1 7,28; S 13,17.

CnH 5ClN404S2

Найдено, %: С 42,01; Н 3,15, N 11, С1 7,35; s 13,01.

Пример 13.( Суспензию, содержащую 5,4 г 1-(4 -хлор-3 -сульфа- моилбензоил)-амино 5-метоксикарбо- нил-2-метилсульфонилбензимидазола в 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  перемешивают при в течение Ц ч. В результате получают0прозрачный фиолетовый раствор, который осветл ют активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисл ют до величины рН 2 добавлением 2 н. сол ной кислоты. Белый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошкообразного твердого продукта 4.43 г (выход 85,7%) 5-кар- бокси-1-{4 -хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-эмино-2-метилсульфонилбензимида- зола с т.пл. 222-225°С (с разложением ) , котора  не измен етс  после перекристаллизации из смеси диметил- формамида с водой в соотношении 3:2.

Вычислено, %: С 40,64, H 2,77, N 11,85; ci 7,50; s 13,56.

CfeH23ClN,,0-,Sa

Найдено, %: С 40,07, Н 3,01; N 12,02; ci 7,65; S 13,29.

Пример 14. 17,25 г 4 хлор- -3-(К-диметиламинометилиден)-сульфа- моилбензоилхлорида добавл ют в суспензию 11,45 г 1-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола в 25 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают до 60-70 С с получением желтого раствора. Густую желтую смесь оставл ют сто ть на ночь., затем добавл ют 200 мл воды. Выделивша с  желта  смолоподобна  масса разрушает36339

16

с  с образованием Пежевого порошка после перемешивани  в течение нескольких минут. Продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают с получением 23,9 г (выход 90%) -хлор-З - (N-диметиламиноме- тилиден)-сульфамоилбензоил -амино-5- -метоксикарбонил-2-метилбензимидазо- JQ ла с т.пл. 240-245°С (с разложением). После перекристаллизации из нитро- метана температура плавлени  продукта 2бО-2бЗ°С (с разложением), Вычислено, % С 50,26; Н 4,22;

N й,65; ci 7,2; s 6,71.

C20H20C1N505S

Найдено, %: С 9,85, Н ,31; N 15,12, ci 7.A4; s 6,52.

Получение исходных продуктов.

А) 235 мл уксусного ангидрида добавл ют в суспензию 97,5 г 2-амино-4- -карбокси-Н-ацетилфенилгидразина в 50 мл дихлорметана с одновременным перемешиванием. Эту смесь перемеши- - вают при комнатной температуре в

течение 3 ч, затем кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают ли- хлорметаном и высушивают при 60°С. (вы15

20

30

35

Таким образом, получают 101,2 г ,. ход 86,5%) 2-ацетиламино-4-карбокси- -N-ацетилфенилгидразина с т. пл, 238 С (с разложением).

Вычислено, % С 52,58; Н 5,2Г, N 16,93.

C4 H 3N30/i

Найдено, %: С 52,82; Н 5,12;

40

N 17,20.

В) 101,2 г ацетилового производного , полученного по примеру , кип т т в 800 мл уксусной кислоты в течение 13 ч, а затем выпаривают под пониженным давлением, После перемешивани  остатка в 800 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и выеуши- 45 вают при 80°С. Получают в виде белого порошкообразного твердого продукта 73,1% (выход 78,5%) 1-ацетиламино- -5-карбокси-2-метилбензимидазола с т.пл. 293-29 °С (с разложением).

50

55

.Вычислено, %: С 56,65, Н ,75, N 18,02,

C,fHMN303

Найдено, %: С 56,7Г, Н 4,62; N 17,89.

С) 73,1 г бензимидазолового производного , полученного по методике В примера 14, кип т т в 310 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 . Полуценный таким образом прозрачный раст- вор осветл ют активированным углем и фильтруют. После охлаждени  крис- , таллический осадок фильтруют с ваку умом.промывают небольшим объемом воды и высушивают при РО С, В результате в виде снежно-белых блест щих пластинок (получают 68,9 г (выход 96%) 1-амино-5 карбокси-2-метилбензи- мидазолхлорида с т.пл. 287-288 С (с разложением).

Вычислено, %: С 47,48, Н 4,43; N 18,46; С1 15,17.

CS H ClNjOA

Найдено, I: С 47,85; Н 4,83, N 18,15; С1 15,20.

D) 68,1 г гидрохлорида, полученного по методике С примера 14, сус10

15

фильтруют с вакуумом, промывают водой и сушат. Получают 26 г 2-аце- тиламино-4-метоксикарбонил-Н-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с т.пл. 21б 220°С (с разложением). 26 г полученного таким образом продукта кип т т в 200 мл лед ной уксусной кислоты в течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают по пониженным давлением и остаток растирают в воде. Выделившиес  кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Таким образом , в виде бежевого порошка получают 24,5 г (выход 98% в пересчете на исходное аминоссединение) 1-/А - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)пендируют в 1 л метанола. Далее пов- 20 сульфамоилбензоил -амино-5-метохситор ют методику F примера 5, получив 48 г (выход 78%) 1-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл, 220-222°С.

Вычислено, %-. С 58,53; Н 5,40; N 20,48.

C0H«N302

Найдено, %: С 58,ю; Н 5,38, N 20,25.

Е) В суспензию, содержащую 14,5 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензойной кислоты в 50 мл хлористого тиснила добавл ют 2 капли диметилформамида. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч, затем фильтруют, получив прозрачный раствор. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением, В результате получают 12,7 г (выход 82%) 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида в виде снежно-белого твердого вещества с т.пл. 140еС, После перекристаллизации из бензола температуру плавлени  повышают до 154-155 С,

Вычислено, %: С 38,84; Н 3,26J N 9,06,С122,93; S 10,37.

30

карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 245-255 С (с разложением). Температуру плавлени  перекристаллизацией из нитрометана удаетс  повысить

25 до 260-263 С. Этот продукт оказываетс  идентичным продукту по примеру 14.

Получение исходных материалов, А) 17,75 г кристаллического карбоната натри , растворенного в 330 мл воды, добавл ют в суспензию 70,76 г 4-метоксикарбонил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксана, 103,6 г 4- -хлор-3-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида, раство35 репного в 280 мл диоксана, по капл м добавили в вышеуказанную смесь с перемешиванием , в результате чего получают темный прозрачный раствор. Ве- .личину рН реакционной смеси периоди40 чески регулируют, поддержива  ее на уровне приблизительно 7 периодическим добавлением нормального раствора бикарбоната натри , После завершени  операции добавлени  смесь перемешива45 ют в течение дополнительного 1 ч, а затем разбавл ют 1 л воды. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при , Получают 127,8 г (выход 78,8%) 4-метоксикарбоN

Cf0H,0Clj,N203S

Найдено, %: С 38,28, Н 3,07; °

8,94; С123,14; S 10,58.

Пример 15. Смесь, содержащую 25 г 2-амино-4-метоксикарбо- нил-N- 4 -хлор-З -(N-диметиламиноме- тилидeн)-cyльфaмoилбeнзoилJ-фенил- гидразина в 80 мл уксусного ангидрида , выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, а затем смешивают с 250 мл воды. Кристаллы

0

5

фильтруют с вакуумом, промывают водой и сушат. Получают 26 г 2-аце- тиламино-4-метоксикарбонил-Н-/4 - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил) -фенилгидразина с т.пл. 21б 220°С (с разложением). 26 г полученного таким образом продукта кип т т в 200 мл лед ной уксусной кислоты в течение 5 ч. Прозрачный желтый раствор выпаривают пол пониженным давлением и остаток растирают в воде. Выделившиес  кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Таким образом , в виде бежевого порошка получают 24,5 г (выход 98% в пересчете на исходное аминоссединение) 1-/А - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден) сульфамоилбензоил -амино-5-метохси сульфамоилбензоил -амино-5-метохси

карбонил-2-метилбензимидазола с т.пл. 245-255 С (с разложением). Температуру плавлени  перекристаллизацией из нитрометана удаетс  повысить

до 260-263 С. Этот продукт оказываетс  идентичным продукту по примеру 14.

Получение исходных материалов, А) 17,75 г кристаллического карбоната натри , растворенного в 330 мл воды, добавл ют в суспензию 70,76 г 4-метоксикарбонил-2-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксана, 103,6 г 4- -хлор-3-(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида, растворепного в 280 мл диоксана, по капл м добавили в вышеуказанную смесь с перемешиванием , в результате чего получают темный прозрачный раствор. Ве- .личину рН реакционной смеси периодически регулируют, поддержива  ее на уровне приблизительно 7 периодическим добавлением нормального раствора бикарбоната натри , После завершени  операции добавлени  смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч, а затем разбавл ют 1 л воды. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при , Получают 127,8 г (выход 78,8%) 4-метоксикарбонил-2-нитро -Ј4 -хлор-3 -(N-метид- аминометилиден)-сульфамоилбензоил7- -фенилгидразина с т.пл. 243-247РС. После перекристаллизации из нитрометана температуру плавлени  повышают

ДО 255-256РС. t

Вычислено, %: С 44,68; Н 3,75i N 14,47; С17.33, S 6,63. GeH1jClN50 S

N is,з; ci 7,81.

Сй HwClNjO$S

Найдено, I: С 7,80 ; Н Ь,25; N 15, С1 . ,

Пример 16. 23,9 г 1-/.) - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилЗ-амино-5-метокси- карбонил-2-метилбензимидазола перемешивают в 150 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  при 50 °С до прекращени  процесса образовани  аммиака . В этот период времени образовалс  желтый раствор. После охлаждени  раствор подкисл ют до рН 1 добавлением 2 н, сол ной кислоты. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают. Получают в виде белого порошкообразного продукта 1-(t -хлор-3 -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-карбокси-2-метилбензи- мидазола с т,пл.293-296°С (с разложением ) после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола .

191

Найдено, %: С kkJQ; H 3,69; N 1,70; С1 7,53, S 6,79.

В) S г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора добавл ют в суспензию 6l r нитросоединени , полученного по методике А примера 15 в 0 мл 96%-ного этанола. Смесь выдерживают при 60-70 С и по капл м при той же температуре добавл ют 250 мл 30%-ного водного раствора гипофосфита натри  с такой скоростью чтобы избежать интенсивного пенооб- разовани . После завершени  операции добавлени  смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 60- 70 С. После охлаждени  смесь фильтруют , твердый продукт смешивают с 250 мл диоксана, фильтруют и фильтрат выпаривают под пониженным давлением . После растирани  остатка в 200 мл 50%-ного водного раствора этанола кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают 50%-ным этанолом и высушивают при 80 С. Таким образом, в форм кристалловцвета масла получают 40 г (выход 68%) 2-амино- -метоксикарбо- нил-N-/ -хлор-3 -(N-диметиламиноме- тилиден)-сульфамоилбензоил -фенилгидразина с т.пл, 219-220 С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 47,63; H 4,И,

Вычислено, %: С 7,00; Н 3,20, N 13,71; С1 8,671 S 7,85.

C IlfjClf OsS

2П

0

5

5

0

Найдено, С 45,80; Н 3,71; N 13,93, С1 8,80; S 7,7,

Пример 17. Методику примера k повтор ют за исключением того, что в данном случае в качестве исходного соединени  используют 10,63 г 1-амино-5 метоксикарбонилбензими- дазола. В результате в виде бледно- желтого порошка получают 21,1 г (выход 82%) 1- -хлор-3 -(М-лиме- тиламиноэтилиден)-сульфамоилбензоил/- -амино-5-метоксикарбонилбензимидазо- ла с т.пл. 2 9-252 С (с разложением).

Вычислено, %: С 9,19, Н 3,9О N 15,10, S 6,91.

C/9H,f niN$S

Найдено, %: С 9,б2 , Н ,36; N 15,30; S 6,68.

Получение исходных продуктов.

A)2,5 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора добавл ют в раствор 25,3 г А-метокси- карбонил-2-нитро-Н-ацетилфенилгидразина в 380 мл метоксиэтанола и смесь подвергают гидрогенизации в аппарате дл  встр хивани  до прекращени  процесса поглощени  водорода. После отфильтровывани  катализатора фильтрат выпаривают под пониженным давлением и остаток смешивают с 100 мл

воды, Выделившиес  кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, в виде бежевого кристаллического 5 твердого вещества получают 19,1 г (выход 85,6%) 2-амино- -метоксикар- бонил-Н-ацетилфенилгидразина с т.пл. 175-17 С. После перекристаллизации из метанола температуру плавлени  0 удаетс  повысить до 180-182 С.

Вычислено, %: С 53,80, Н 5,87; N 18,82.

С Н13%0,

Найдено, %: С 53,17; Н 5,9, 5 N 18,93.

B)Кип т т с обратным холодильником 22,3 г фенилгидразинового производного , полученного по методике

А примера 17, в 150 мл безводной му0

0

равьиной кислоты в течение 5 ч, прозрачный раствор фиолетового цвета выпаривают под пониженным давлением.В результате приливани  250 мл воды к остаточной смолоподобной массе получают раствор, из которого вскоре начинают выпадать белые кристаллы. После выдержки в течение нескольких ча-, сов кристаллы отфильтровывают с ва21

куумом. промывают водой и высушивают 80 С, Получают в виде белого крипри

таллического твердого вещества 17,2 (выход 76%) 1-ацетиламино-5-метокси- карбонил-бензимидазола с т. пл. 210- (с разложением).

Вычислено, %: С 56,65, Н 4,75i N 18,02. ,

С„Н„Ы30Э

Найдено, %: С 5б,55| Н 4,67; N 18.28.

C)32,5 г бензимидазолового производного , полученного по методике В примера 17, кип т т в 140 мл 2 н. сол ной кислоты в течение 5 ч. После осветлени  раствора активированным углем, фильтровани  и охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают небольшим количеством воды и высушивают пр 80°С, Таким образом, в виде снежно- белого кристаллического твердого вещества получают 23,2 г (выход 78%) 1-амино-5 карбоксибензимидазолгидрохлорида с т.пл, 325-330°Г..

Вычислено, %: С 44,98; Н 3,77; N 19,67, С1 16,60.

CgH6ClN3Oz

Найдено, %: С 44,49, H 3,80; N 19,68, С1 16,52.

D)26 г бензимидазолового производного , полученного по методике С примера 17, используют дл  реакции с 270 мл метанола, содержащего хлористый водород, аналогично методике F примера 5. Дл  разложени  ченного таким образом гидрохлорида используют 220 мл нормального раствора бикарбоната натри . В результате получают 1-9,3 г (выход 83%) 1-амино- -5-метоксикарбонилбензимидазола с т.пл. 194-195°С.

Вычислено, %: С 56,54 Н 4,75, N 21,98.

C9HSN302

Найдено, %: С 56,95, Н 4,63; N 21,62.

Пример 18, 28,7 г 2-амино- 4-метоксикарбонил-К-Ј4 --хлор-3 -(R- -диметиламинометилиден)-сульфамоил- бензоил -фенилгидразина кип т т в 200 мл безводной муравьиной кислоты в течение 6 ч. После выпаривани  раствора под пониженным давлением остаток растирают в воде, выделившиес  кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают, Получают в виде желтовато-бежевого по,рош36339

22

ка

г

19 г (выход 64%) 1-/V -хлор-3

-(N-диметиламинометилиден)-сульфамо- илбензоил |-амино-5-метоксикарбонил5 бензимидазола с т.пл, 240-253dC (с разложением), По всем аспектам этот продукт оказалс  идентичным продукту примера 17.

Пример 19. Осуществл ют меЮ тодику примера 16 за исключением того , что в качестве исходных материалов в данном, случае используют 6,5 г 1-/4 -хлор-3 -(М:-диметиламинометил- иден)-сульфамоилбензоил.7-амино-5-ме15 токсикарбонилбензимидазола и tO мл - 2 н. раствора гидрата окиси натри , Таким образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 5,1 г (выход 921) 120 -( -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-а,ми- но-5-карбоксибензимидазола с т.пл, 290-291 °С (с разложением),.

Вычислено, %: С 5,63, Н 2,81; N 14,19; С1 8,98, S 8,12,

25 CiSKu C1N,.05S

Найдено, %: С 5,27; Н 2,79; N 13,85; С1 8,93; S 7,71.

Пример 20. Повтор ют методику примера 1 за исключением того,

3Q что в данном случае в качестве исходных материалов используют 2,32 г 2-амино-4-циано-М-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-дисульфида, 1,07 г гидрата окиси кали  и 4,5 мл абсолютированного этанола. Реакционную

35 смесь подкисл ют добавлением 2k мл уксусной кислоты. Таким образом, получают 2,32 г (выход 97%) сырого продукта, который очищают хромато- графической обработкой в колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1. Таким образом, получают Т- -хлор-З -сульфамоилбен- зоил)-амино-5-цианобензимидазол-2- -тиона с т.пл, 315°С,

Вычислено, %г С 44,16; Н 2,47; N 17,17; ci 8,69; s 15,72. C HfoCltM S

Найдено, %: С 44,40; н 2,67; N 16,94, ci 8,96; s 15,33.

Получение исходных продуктов, А) Повтор ют методику В примера 1, использу  в качестве исходных ма- 5 териалов 8,1 г 4-циано-2-нитрофенил- гидразина, 114 мл диоксана, 46 мл водного раствора 2,4 г кристаллического карбоната натри  и 11,6 г 4-хлор- -3-сульфамоилбензоилхлорида, раство40

45

50

231736339

ренного в 53 мл диоксана.После выпаривани  реакционной смеси остаток

тщательно смешивают с водой, выпавший желтый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 3,75 Г( (выход 65%) 2- 4-циано-2-нитро-М-(4 -хпор-3 -сульфа- моилбензоил)-фенилгидразина с т.пл. 292-295°С (с разложением).

Вычислено, %: С 40,63; Н 2,92; N 16,92, С1 8,57, S 7,78.

CHHtoClN505S 0,5СН3СООН

Найдено, %: С 40,Об; Н 2,52 ; N 16,85; С1 8,23; S 7,65,

В) 1 г никел  Рене  в качестве катализатора добавл ют к 8,54 г нит- росоединени , полученного по методике А примера 20, раствор ют в 500 мл метоксиэтанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации под атмосферным давлением при комнатной температуре в аппарате дл  встр хивани  до прекращени  поглощени  водорода. После отфильтровывани  катализатора и выпаривани  фильтрата под пониженным давлением остаток растирают в воде, выпавшие белые кристаллы осадка фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. Таким образом, получают 6,62 г (выход 80%) 2-амино- -4-циано-(4 -хлор 3г -сульфамоилбензо- ил)-фенилгидразина с т.пл. 205 С (с разложением),

Вычислено, %: С 45,96; Н 3,31; N 19,15, С1 9,69) S 8,77.

С1ЭН4а ClNs-03S

Найдено, %: С 46,06; Н 3,28, N 19,21; С1 9,81; s 8,80.

Пример 21. Методику примера 1 повтор ют с использованием 2,9 г 2-амино-4-бензил Ы-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-фенилгидразина, 10 мл метанола, 2,8 мл сероуглерода и 1,2 г гидрата окиси кали , растворенного в 4,5 мл абсолютированного этанола, в качестве исходных материалов . Дл  подкислени  реакционной смеси добавл ют 24 мл уксусной кислоты . После перекристаллизации сырого продукта в виде влажного фильтровального пирога из 96%-ного этанола получают 1,7 г (выход 57%) 5-бензоил 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -аминобенэимидазол-2-тиона с т.пл. 233 С (с разложением),

24

Вычислено, %: С 51,75, Н 3,11, N 11,51; ci 7,28; s 13,17. CiiHi ClNi,Oi,S Найдено, %: С 51,30; Н 3,74;

N п,39; ci 7,4o; s 13,50.

Получение исходных продуктов.

A)20 мл гидразингидрата добавл ют в суспензию 52,33 г 4-хлор-З-нитробензоЛенона в 200 мл абсолютированного этанола при перемешивании . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем осторожно нагревают

5 До температуры кипени . После завершени  бурной реакции смесь кип т т с обратным холодильником в течение дополнительно 1 ч. После охлаждени  кристаллы отфильтровывают с вакуумом , тщательно пром4 1вают водой и высушивают при 80 С, Таким образом в виде оранжево-красных кристаллов получают 38,62 г (выход 75%) 4-бен- зоил-2-нитрофенилгидразина с т.пл,

5 163-164„С.

Вычислено, %: С 60,89, Н 4,31; N 16,33.

С,3Н« N/b

0 Найдено, %: С 60,60, Н 4,15, N 16,40.

B)Повтор ют методику В примера 1, использу  в качестве исходных материалов 28 г 4-бензоил-2-нитрофенил- гидразина, 272 мл диоксана, 5,8 г безводного карбоната натри , растворенного в 217 мл диоксана, В результате после перекристаллизации

из метанола получают 29,1 г (выход 61%) 4-бензоил-2 нитро-М-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидрази- на с т.пл, 148 С.

Вычислено, %: С 50,58; Н 3,18; N 11,80; С1 7,47; S 6,75.

CZOHUC1N406S

Найдено, : С 49,59, Н 3,15; N п,46; ci 7,71; s 6,46.

C)Повтор ют методику В примера 20, использу  в качестве исходных материалов 23,7 г нитросоединени , полученного по методике В примера 21 и 500 мл метанола. В результате получают 19,7 г (выход 88.5%) 2-амино- -4-бензоил-М-(4 -хлор-3 -сульфамоил- бензоил)-фенилгидразина с т.пл.

162 С (с разложением).

Вычислено, %: С 53,99; Н 3,85; N 12,591 С1 7,97, S 7,21.

СгоН 

5

0

5

0

Найдено, % С 53,ВО; н 3,94; N 12,87, С1 7.7Г, S 7,43.

Пример 22. Повтор ют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 6,2 г 1-/ч -хлор-3 -(N-диметиламинометил- иден)-сульфамоилбензоил}-аминобенз- имидазола и АО мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . В результате после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 6 г (выход 87,6%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -аминобензимидазола с т.пл. (с разложением),

Вычислено, % С 47,93; Н 3,16; N 15,97; С1 10,11; S 9,И.

С

Найдено, %: С 47,50; Н 3,08; N 15,70; С1 9,95; S 8,96. .

Получение исходного продукта.

Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 4 г 1-аминобензимидазола 7 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-3(М- -диметиламинометилиденсульфамоил- бензоилхлорида). В результате после перекристаллизации из нитрометана плучают 11,1 г (выход 91%) 1-/4-хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)-сульф моилбензоил7-аминобензимидазола с т.пл. 258-2б1°С.

Вычислено, %: С 50,30, Н 3,97; N 17,26; С1 8, S 7,90,

Cl Hf6Cl%03S

Найдено, %: С 50,13, Н 4,01 ;

N 17,27; ci 8,90; s 8,03.

р 23. Повтор ют мето- 16 с использованием в

Приме дику примера

качестве исходных материалов 5,1 г 1-/4 -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден ) -сульфамоилбензоил /-амино-2-ме- тилбензимидазола и 30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , В результате после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 получают 3,7 г (выход 87%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-2-метилбензимидазола с т.пл, 300 С (с разложением)

Вычислено, %: С 49,38; н 3,591 N 15,36; С1 9,72; s 8,79. ,3C1N403S

Найдено, %: С 49,18; н 3,56, N 15,20,С1 9,72; S 8,98.

Получение исходного материала.

0

5

5

0

5

Повтор ют методику примера 14 с использованием 4,1 г 1-амино-2-ме- тилбензимидазола, 15 мл пиридина и 9,3 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден ) -сульфамоилбензоилхлорида. В результате после перекристаллизации из 96%-ного водного раствора этанола получают 10,2 г (выход 77,6%) 1 -// - -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7-моно-2-метилСенз- имидазолгидрата с т. пл. 166 С (с разложением). После перекристаллизации из ацетонитрила температура плавлени  достигла 232-235РС.

Вычислено, %: С 49,36, Н 4,60, N 15,991 С1 8,10; S 7,01.

С0 Н 6С1%Оз5

Найдено, %: С 49,25, Н 4,61;

0 N 15,72; ci 8,ю; s 7,10.

Пример 24, Повтор ют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 2,4 г 1- -/4 -хлор-3 -(N-диметиламинометил- идеи)-сульфамоилбензоилЗ -амино-5 -сульфамоилоензимидазол-2-тиона и 12 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри , В результате после тщательного кип чени  в этаноле получают 1,64 г (выход 76%) 1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-5 сульфа- моилбензимидазол-2-тиона с т.пл. (с разложением),

Вычислено, %: С 36,40; Н 2,62;

15,16; ci 7,68; s 20,82.

C-uH ClNyOs-Sa

Найдено, %: С 36,31; Н 2,45;

15,66; ci 7,36; s 20,80.

Получение исходных продуктов.

А) 20 мл гидразингидрата добавл ют в суспензию 47,33 г 4-хлор-З- -нитробензолсульфонамида в 20 мл абсолютированного этанола, Смесь кип т т с перемешиванием в течение 30 мин, а затем охлаждают. Кристаллы фильтруют с вакуумом и тщательно промывают водой. Получают 43,38 г (выход 93,4%) 2-нитро-4-сульфамоилфенилгидразина с т.пл. 217-218 С (с разложением).

н 3,47;

0

5

0

326° С

N

N

Вычислено, %: С 31,0 N 24,13; S 13,81.

СбНгЫ40 5

Найдено, %: С 31,50; Н 3,48 N 24,37; S 13,57.

В) Повтор ют методику В примера 1 с использованием 65,7 г нитросоеди- нени , полученного по методике А примера 24, 700 мл диоксана, 15 г безводного карбоната натри , растворен

271

ного в 280 мл воды, и 87,5 г ч-хлор- -3-(м-диметиламинометилиден)-сульфа- моилбензоилхлорида, растворенного в 5бО мл диоксана. После выпаривани  реакционной смеси под пониженным давлением остаток тщательно смешивают с водой, твердый продукт фильтруют с вакуумом и влажный фильтровальный пирог кип т т в 600 мл метанола. После фильтровани  и сушки получают 121,5 г (выход 85%) 2-нитро-4-сульфа моил-N- /ч -хлор-3 -(М-диметиламинометилиден ) -сульфамоилбензом -фенил гидразина с т.пл, 248 С (с разложением) После перекристаллизации из лед ной уксусной кислоты температура плавлени  продукта 252еС (с разложением) Вычислено, %: С 38,06; Н 3,39;

N 16,6ft; ci 7,02; s 12,70.

С16Еп C1N60,S2

Найдено, %: С 38,10; Н 3,42;

N 16,59; ci 7,00; s 12,68.

С) Повтор ют методику В примера 15 с использованием в качестве исходных материалов 5 г нитросоединени , полученного по методике В примера 2ч, 60 мл абсолютированного этанола, 0,5 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора и 30 мл 30%- ного водного раствора гипосульфита натри , ТакГим образом, получают ч,2 г (выход 88%) 2-амино-4-сульфамоил-Н- -/4-хлор-3 (ы-диметиламинометил-- - ден)-сульфамоилбензоил -фенилгидрази- на с т.пл. 152 С (с разложением).

D) Повтор ют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 4,75 г фенилгидразино вого производного, полученного по методике С примера 24t 20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната кали . Таким образом, получают 3,2 г (выход 62%) 1-/4 -хлор-3 -(М-диметиламинометил- иден) -сульфа моилбензимидазол -2-тио на с т.пл. 12ч С (с разложением).

Пример 25. Повтор ют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 6,3 г 2-амино-4-метилсульфонил-М(ч -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидра- зина, 35 мл пиридина и 2,ч г этилксантаната кали . В результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора получают 5 г (выход 73%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)-ами- но-5-метилсульфонилбен имидазол-2 тио на с т.пл. 298-3006С,

0

5

339

i

28

Вычислено, X: С 39,08; Н 2,82; N 12,16, С1 7,69; S 20,87.

Гtf Ну C1N405S,

Найдено, I: С 38,90) Н 2,70; N 12,12; С1 7,98; S 20,60.

Получение исходных продуктов.

А) Повтор ют методику А примера 24 с использованием 12,5 г 4-метил- сульфонил-2-нитрохлорбензола, 50 мл абсолютированного этанола и 5,3 мл гидразингидрата. В результате получают 11 г (выход 32%) ч-метилсульфо- нил-2-нитрофенилгидразина с т.пл. 188-190°С.

Вычислено, %: С 36,36; Н 3,92; N 18,17; s 13,87. С7Н зН3СЦ5

20

N

25

30

5

0

N

5

0

Найдено, %: JC 36,23J H 3,36; 18,17, S 13,97.

В) Повтор ют методику В примера 1 с использованием в качестве исходных материалов 11 г фенилгидразино- вого производного, полученного по методике А примера 25, 120 мл диоксана 2,5 г безводного карбоната натри , растворенного в 47 мл воды, и 12 г ч-хлор-3-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 95 мл диоксана. Таким образом, после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 19,5 г (выход;9ч%) ч-метилсульфонил- -2-HHTpo-N- (ч -хлор-3-сульсЬамоилбензо- ил)-фенилгидразмна с т.пл. 279 С (с разложением).

Вычислено, %: С 35,73, Н 3,00; 12,82, С1 8,11; S 1ч,67. С,3%С1М40.,5г Найдено, %: С 35,75; Н 2,90; N 12,чэ; С1 7,91; s 1ч,2ч.

С) Методику С примера 1 повтор ют с использованием 1ч,8 г нитросоеди- нени , полученного по методике В примера 25, 250 мл метоксйэтанола и 2 г никел  Рене  в качестве катализатора , В результате после перекристаллизации из этанола получают 1ч,1 г (выход 99%) 2-амино-ч-метилсульфонил- -N-(4 -хлор-З -сульфамоилбензоил)-фе- нилгидразинэ с т.пл. 200 С (с разложением ) ,

Вычислено, %: С чО,1ч; Н 3,61; N 13,38; ci 8,46; N 15,31. C N«ClN4Oj-Sz

Найдено, %: С чО,5Т, Н 3,77, N 13,65; С1 8,8з; S 15,43.

Пример 26. Методику примера 16 повтор ют с использованием в

29

качестве исходных материалов 1-/V- -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7 амино-5-трифтор- метилбензимидазола и 80 мл 2 н. раствора гидрата окиси нчтри . После перекристаллизации сырого продукта и смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 1 г (выход 77,7% 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино 5 трифторметилбензимидазола с т.пл. 164 С,

Вычислено, %: С 43,01; Н 2,41; N 13,3Ј; S Cl 8,47.

С/5Н,0 ClFiN OiS

Найдено, %: С 43,82| Н 2,78; N 13,56; S С1 8,11.

Получение исходных материалов.

A)6 г 2-нитро-4-трифторметил- фенилгидразина выдерживают при повышенной температуре в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты на вод ной бане

в течение 90 мин. После охлаждени  желтый раствор выливают в 250 мл воды . Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. В результате получают 70 г (выход 98%) 2-нитро-4-трифт орметил-М-формилфе- нилгидразина с т.пл. 152-153 С.

Вычислено, о: С 38,56; Н 2,A3; N 16,86.

CSH6F3N303

Найдено, %:.С 38,38, Н 2,48, N 16,98.

B)6 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора добавл ют

в раствор 65,45 г нитросоединени , полученного по методике А примера 26 в 780 мл абсолютированного этанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации при комнатной температуре до прекращени  процесса поглощени  водорода . После отфильтровывани  катализатора фильтрат выпаривают. Получают 55,8 г 2-амино-4-трифторметил -N-формилфенилгидразина с т, пл. 121-122 С.

1

Вычислено, %: С 43,84; Н 3,6Ј; N 19,18.

CgHgF3N30.

Найдено, %: С 43,25; Н 3,94,

N 19,19,

С) После кип чени  44 г фенил- гидразинового производного, полученного по методике В примера 26, в 200 мл 85%-ной муравьиной кислоты в течение 5 ч полученный красный

1736339

30

раствор выпаривают под пониженным давлением. После растирани  остатка в 200 мл воды кристаллический оса док отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. В результате после перекристаллизации из смеси ацетона с водой в соотношении 1:2 получают 40,8 г (выход o 88,7%) 1-формиламино 5-трифторметил- бензимидазола с т. пл. 209-210°С, Вычислено, %-. С 47,17; Н 2,64; N 18,34.

C9H6F3N30

5 Найдено, %: С 47,69; Н 2,59; N 18,51.

D) После кип чени  15,11 г бенз- имидазолового производного, полученного по методике С примера 26, в 68 мл 2 н, сол ной кислоты в течение 5 ч полученному раствору придают щелочную реакцию добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натри . Кристаллический осадок отфильтровывают с 5 вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С с получением 11,7 г (выход ВВ%) 1.-амино-5-трифтометил- бензимидазола с т.пл, 140-142РС.

Вычислено, % С 47,76; Н 3,00, 0 N 20,89.

C8H6F3N5

Найдено, %: С 47,82; Н 2,94; N 20,64.

5

0

Е) Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 8,69 г бензимидазолового производного, полученного по примеру 26, 10 мл пиридина и 13,35 г 4-хлор- -3- (N-диметилами нометилиден) -суль- фамоилбензоилхлорида. Таким образом, пЬсле перекристаллизации из метанола получают 20,27 г (выход 100#)1-(V- -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил7-амино 5 трифтор- метилбензимидазола с т.пл. 266-270 0.

Вычислено, % . С 45,62; Н 3,19, N 14,78; S 6,77.

С,г %С1Гз%Оз

Найдено, %: С 45,70, Н 3,94, N 14,35, S 6,98.

Пример 27. Повтор ют методику примера 16 с использованием в ка- чес.тве исходных материалов 7,4 г 1- 4 -хлор-3 -(N-диметиламинометилиден ) -сульфамоилбензоил амино-2-ме- тил-5 трифторметилбензимидазола и 20 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . В результате после перекрис0

таллизации из смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 5,3 (выход 80,7%) 1-(4 -хлор-3 -сульфамо илбензоил)-амино-2-метил-5 трифтор- метилбензимидазола с т, пл. 193 - .

Вычислено, %: С 44,4о; Н 2,8oJ N 12,95; С1 8,19.

С,$ HyClF3N/,03

Найдено, %: С 44,92J H 2,64, N 13,13; С1 8,36.

Получение исходных продуктов.

A)После кип чени  23,3 г 2-амино -4-трифторметил-М-ацетилфенилгидрази на в 120 мл уксусной кислоты и 20 мл уксусного ангидрида в течение 6 ч полученный оранжево-красный раствор выпаривают под пониженным давлением

и остаток растирают в воде. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают с вакуумом , промывают водой и высушивают

при 80 С. В результате после перекристаллизации из ацетона получают 23,2 г (выход 90%) 1-ацетиламино-2- -метил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 214-21б°С.

Вычислено, %: С 51,36, Н 3,92; N 16,34.

С// Н,0 „

Найдено, %: С 51,43, Н 3,98; N 16,38.

B)После кип чени  71,14 г бенз- имидазолового производного, полученного по методике А примера 27, в 300 мл 2 н, сол ной кислоты в течение 5 ч желтый гор чий раствор осветл ют активированным углем и фильтруют . Фильтрат нейтрализуют до величины рН 6 добавлением 10 н. раствора гидрата окиси натри . Снежно- белый кристаллический осадок фильтруют с вакуумом, тщательно промывают водой и высушивают при 8О С. В результате получают 53,2 г (выход 89,5%) 1 -амино-2-метил-5 трифтор- метилбензимидазола с т, пл. 190 - 192°С,

Вычислено, % С 50,23; Н 3,75, N 19,23.

СвВДКэ

Найдено, %: С 50,35, Н 3,97, N 19,63.

С) Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 18,02 г бензимидазолово- го производного, полученного по методике В примера 27, 25 мл пиридина и 25,9 г 4-хлор-3-(-диметиламино0

5

метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В результате получают 34,4 г (выход 84%) 1-(4 -хлор-3 - (N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил)-амино- -2-метил-5-трифторметилбензимидазола с т.пл. 300°С.

Пример 28, Повтор ют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 11,33 г

-хлор-3 -(N-диметиламино-метил- иден)-сульфамоилбензоил7 амино-5-три- j фторметилбензимидазол-2-тиона и 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри . Таким образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 7,92 г (выход 77,7%) 0 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5-трифторметилбензимидазол- -2-тиона с т. пл. 282-2 3 С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 39,96, Н 2,24; N 12,43, С1 7,86.

C/sH/oFjCl O Sz

Найдено, %: С 39,09; Н 2,12, N 12,20; С1 7,11.

Получение исходных продуктов.

A)Методику примера 14 повтор ют с использованием в качестве исходных материалов 8,84 г 2-нитро-4-трифтор- метилфенилгидразина, 50 мл пиридина и 12,36 г 4-хлор-З(N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В результате после перекристаллизации из уксусной кислоты получают 17 г (выход 86%) 2-нитро-4-трифторметил- -хлор-3 -(N-диметиламинометил- )-сульАамоилбензоид -фенилгидра- зина с ТоПЛ. (ЈРазложениемЬ

Вычислено, %: С 41,34; Н 3,06, N 14,19.

С,Н|у ClFaN O

Найдено, % . С 41,23, Н 3,36, N 14,09.

B)Повтор ют методику В примера 2 с использованием в качестве исходных материалов 17 г нитросоединени , полученного по методике А примера 28, 1, паллади  на угле в качестве катализатора, 100 мл 96%-ного этанола и 60 мл 30 -ного водного раствора гипофосфита натри . Таким об- разом, после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 11,45 г (выхоЈ| 72%) 2-амино-4-трифторметил- -N-/4 -хлор-3 -(М-диметиламинометил

идеи) -сульфамоилбензоил /-фенилгид0

5

0

5

0

зина с т. пл, нием).

Вычислено, N

33 199-200 С (с разложе%: С 44,01, Н 3,69;

1

15,10; ci 7,64.

С„ Hr ClF3NfOeS

Найдено, %: С 43,98, Н 3,62; N 11,98; С1 7,27.

С) Повтор ют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 10, г фенилгидразиново- го производного, полученного в соответствии с методикой В примера 28, 45 мл пиридина и 3,6 г этилксантата кали . Таким образом, получают 11,33 г (выход 100%) 1-{4 -хлор-3 - -(N-диметиламинометилиден)-сульфамо- илбензоилЗ-амино-5-трифторметилбенз- имидазол-2-тиона. Этот продукт исползуют без дополнительной очистки.

Пример 29. Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 5,55 г 1-амино-2-йенил-5-Трифторметилбензимидазола , 15 мл пиридина и 6,2 г 4-хлор 3(N-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида. В,результате получают 9,7 г 1-/ -хлор- -3 -(N-диметиламинометилиден)-суль- фамсилбензоил -амино-2-фенил 5 три- фторметилбензимидазола, который далее гидролизуют 50 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  аналогично примеру 16. Таким образом, после перекристаллизации из бутанола получают 7 г (выход 98%) 1-(4 -хлор-3 -суль- фамоилбензоил)-амино-2-фенил-5 три- фторметилбензимидазола с т, пл. 282- 28 С (с разложением) . Полученное соединение содержит 1 молекулу бутат нола.

Вычислено, %: С 52,76; Н 4,25; 9,8.

Сг НмС1Г3 Оэ5

Найдено, %: С 52,35; Н А,37,

9,66.

N

N

Получение исходных продуктов.

А) Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 66,5 г 2-амино-4- -трифторметил-М-ацетилфенилгидрази- на, 70 мл пиридина и 32,9 мл .хлористого бензоила. В результате после перекристаллизации из 96%-ного этано ла получают 90 г (выход 93,6%) 2-бензо- иламино-4-трифторметил-М-ацетилфенил гидразина с т.пл, 212-214 С,

Вычислено, %: С 56,97. Н 4,18, N 12,46.

1736339

34

0

с,« и м Р3ыэог

5

0 N

Найдено, %: С 57,15; Н 4,08; N 12,48.

B)После кип чени  52,2 г фенил- гидразинового производного, полученного по методике А примера 29, в 270 мл лед ной уксусной кислоты в течение 6 ч полученный раствор выпаQ ривают под пониженным давлением и остаток растирают в воде. Кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при Ј0°С, В результате после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 46,3 г (выход 88,5%) 1-аце- тиламино-2-фенил 5 трифторметилбенз- имидазола с т.пл, 150-154 С,

Вычислено, %: С 60,19, Н 3,79 13,16.

CibHn..0

Найдено, : с 59,98; н 3,74; N 13,04.

C)После кип чени  45 г бензими- 5 дазолового производного, полученного по методике В примера 29, в смеси 100 мл 96%-ного этанола с 300 мл

2 н. сол ной кислоты в течение 8 ч гор чий раствор осветл ют активироп ванным углем и фильтруют. После под- щелачивани  фильтрата до величины рН 10 добавлением раствора гидрата окиси натри  осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, В результате

5 (после перекристаллизации из 96%-ного этанола получают 34,1 г (выход 87%)

1-амино-2-фенил-5-трифторметилбензимй- дазола с т.пл. 200-203 С.

Вычислено, %: С 60,65, Н 3,64. N 15,16.

С/4Н,0Р3Мз

Найдено, %: С 60,25, Н 15,58.

з,24;

45

50

55

Пример 30. Повтор ют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 9,88 г 1-амино-2-метилтио-5-трифторметил- бензимидазола, 20 мл пиридина и 12,2 г 4-хлор-З-(N-диметиламинометилиден ) -сульфамоилбензоилхлорида, Та (выход

диметиламинометилиден )-сульфамоилбензоилТ-амино-2- -метилтиобензимидазола, который гидролизуют с использованием 100 мл 2 н. раствора гидрата окиси натри  аналогично примеру 16. После перекристаллизации из этилацетата прлучают

/ JfJ Ыф WU iW l .Vf-- -f

ким образом, получают 19,4 г 98%) 1-/4 -хлор-3 -(N-диметш

351

15,45 г (выход 83) 1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)амино-2 метилтио -5 трифторметилбензимидазола с т.пл. 126-128 С (с разложением).

Вычислено, fc: С 41,34; Н 2,73; N 10,34.

С,6Н,гС1Р3М,,038г

Найдено, %: С 41,38; Н 2,78; N 10,61.

Получение исходных продуктов.

A)После добавлени  69,96 г 2-ами но-4-трифторметил-М-ацетилфенилгидразина в раствор 19,07 г гидрата окиси кали  в 300 мл абсолютированного эта нола в смесь при ее перемешивании

по капл м добавл ют 20,5 мл сероуглерода . Красный раствор, который об разевалс , кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Гор чий ра- створ осветл ют активированным углем и фильтруют. После добавлени  370 м воды, а затем 70 мл смеси уксусной кислоты с водой в соотношении 1:2 в фильтрат кристаллический осадок от- фильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80°С, После перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 55,5 г (выход 67%) 1-ацетиламино-5 трифтор- метилбензимидазол-2-тиона с т. пл. 294-295°С/

Вычислено, %: С 43.63J Н 2,93) N 15,27.

C/0HSF3N3OS

Найдено, %: С 43,52) Н 2,95; N 15,Ю.

B)10 мл диметилсульфата добавл ют в суспензию, содержащую 27,5 г бензимидазолового производного, полученного по методике А примера 30,

в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натри . Вначале суспензию трудно перемешивать, однако это  вление продолжаетс  в течение всего нескольких минут. Смесь перемешивают на гор чей вод ной бане в течение 30 мин, затем ее охлаждают. Осадок фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80dC, В ре- зультате после перекристаллизации из бензола получают 27,2 г (выход 94%) 1-ацетиламино-2-метилтио-5 трифтор- метилбензимидазола с т. пл. 175-178

Вычислено,- %: С 45,67, Н 3,48; 14,52.

C«H,oF3N3OS

Найдено, %: С 45,36, Н 3,76; 14,27.

0

5

5

0

5

0

5

0

36

С) 22,2 г бензимидазолового производного , полученного по методике В примера 30, кип т т в 80 мл 2 н, сол ной кислоты в течение 6,5 ч, а затем выпаривают досуха под пониженным давлением. Твердый остаток диспергируют в 80 мл -нормального раствора карбоната натри  и выдерживают при повышенной температуре до прекращени  выделени  пузырьков, После охлаждени  кристаллический осадок отфильтровывают с водой и высушивают при образом, после перекристаллизации из 50%-ного водного раствора этанола получают 16,88 г (88,5%) 1-ами- но-2-метил 5-трифторметилбензимидавакуумом , промывают 80 С. Таким

зола с т. пл. 170-173 С.

Вычислено, %: С 43,72, Н 3,26, N 16,99.

C3IIsF3NjS

Найдено, % N 16,64.

Приме дику примера

с 43,65; н з,17;

31 . Повтор ют мето- с использованием в качестве исходного материала 11,25 г 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5 трифторметилбензимидазол- 2-тиона, В результате получают, 10,8 г (выход 93%) 1-(ч -хлор-3 - сульфамоилбензоил)-амино-2-метил- тио 5 трифторметилбензимидазола, который во всех аспектах идентичный продукту, полученному в примере 29. Пример 32. После прикапывани  1,46 мл хлористого тиснила в раствор, содержащий 8,2 г 1-(4 -хлор- 3 -сульфамоилбензоил)-амино-2-ме- тил-5-карбоксибензимидазола в 50 мл метанола, с одновременным перемешиванием реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч. Полученный прозрачный раствор выпаривают досуха под пониженным давлением и твердый остаток растирают в нормальном растворе бикарбоната Натри . После декантации раствора над твердым продуктом остаток пере- кристаллизовывают из смеси диоксана с водой в соотношении 1:1, Таким об-, разом, получают 6,35 г (выход 75%) 1(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5гметоксикарбонилт2-метилбенз- имидазола с т. пл. 251-252 с (с разложением;,

Вычислено, %: С 48,28, Н 3,58,J N 13,25; С1 8,39; S 7,58.

C Hy-ClN Oj-S

37

Найдено, %: С 47,98, Н 3,38, 12,95, Cl 8,12| S 7,52. Предлагаемым способом получают

следующие соединени .

1) 1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5-метоксикарбонилбензимида- зол-2-тион, т. пл. 252-26fC (с разложением ) .

Вычислено, %: С 43,59; Н

N 12.7Г, С1 8,04; s 14,55,

2,97;

C,6H,3C1N

iOKS,

5°г.

Найдено, %: С 43,80; Н 2,78, N 12,57: С1 8,62; s 14,60.

2)1-(4 -Хлор-31-сульфамоилбензо- ил)-амино-5 карбоксибензимидазол-2- -тион, т. пл, 290-295°С (с разложением ) .

3). 1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо ил)-амино-5-карбоксибензимидазолон, т. пл. 339°С.

С 43,85; Н 2,70;

Вычислено, % .

N 13, s 7,80.

C/5H CIN406S

Найдено, %: С 43,57; Н 2,86; N 13,58; s 7,42.

4)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5-метоксикарбонил-2-метил- тиобензимидазол, т. пл, 186-188 С.

Вычислено, %: С 44,88; Н 3,32,v N 12,32; Cl 7,79; S 14,10.

GO HIS C1N405SЈ

Найдено, %: С 44,75i Н 3,68; N 12,50; Cl 7,60; S 13,91.

5)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино 5-карбокси-2-метилтиобенз- имидазол,, т. пл, 214-222 С (с разложением ) .

I

Вычислено, %: С 41,Об; Н 3,44} N 11,97; С1 7,57; S 13,07. C(6H,3ClN Os-S24,5H2.0 Найдено, Ј:С 41,OJ Н 3,35;

N 11,71; ci 7,11; s 13,15.

6)2-Бензилтио-1-(4 -хлор-3 -суль фамоилбензоил)-амино-5 метоксикарбо- нилбензимидазол, т. пл. 111-118 С (с разложением).

Вычислено, %: С 52,02, Н 3,6Г, N 10,55, С 6,68, S 12,08. CwHttClN Sa,

Найдено, g: С 52,32; Н 4,00; N 9,90;, С1 6,00; S 12,00.,

7)2-Бензилтио-1-(4 -хлор-3 - -сульфамоил)-амино-5 карбоксибензими дазол, т. пл. 190-196 С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 51 ЛО; Н 3,ЗГ, N 10,84, С1 6,86; S 12,40. C23HjgClN405S2

1736339

38

5

5

0

5

0

5

Найдено, : С 49,23J H 3,77, N п,оо; q 6,84; s n,4o.

8)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоил)-ами- но-5 метоксикарбонил-2-метилсульфо- нилбензимидазол, т. пл. 254-255 С

(с разложением).

Вычислено, : С 41,93; Н 3,10;

N 11,50; ci 7,28; s 13,17.

С, Н Найдено, %: С 42,01; Н 3,15; N 11,34; С1 7,35; S 1,3,01. |f

9)5 Карбокси-1-(4 -хлор-3 -сульфамоил ) -амино-2-метил-сульфонил5 бензиимидазол, т.пл. 222-225°С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 40,64; Н 2,77; N 11,85/ ci 7,50; S 13,56,

C,6HЈ3C1N40 S

Найдено, %: .С 40,07, Н 3,01; N 12,02; С.1,7,65; S 13,29.

10)1-/4 -хлор-3 -(N-диметиламино- метилиден)-сульфамоилбензоил /-амино- -5 метоксикарбонил-2-бензимидазол, т.пл. 260-2СЗ С (с разложением).

11)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо- ил)-амино-5 Цианобензимидазол-2- -тион, т. пл. 315 С.

Вычислено, %: С 44,16; Н 2, 0 N 17,17; Cl 8,69, S 15,72. C HjoClN Oj

Найдено, %: С 44,40, Н 2,67, N 16,94; ci 8,96; S 15,33.

12)5 Бензоил-1-(4 -хлор-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-бензими- дазол-2-тион, т. пл. 233°С (с разложением ) ,

Вычислено, %: С 51,79, Н 3,11| N 11,5Г, С1 7,28; s 13,17.

C2iHlsClK406S2

Найдено, %: С 51,30; Н 3,74, N 11,39; С1 7,40; s 13,50.

13)1 -(41-Хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-сульфамоилбензимидазол- -2-тион, т.пл. 32б°С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 36,40; Н 2,62; N 15,16; С1 7,68; S 20,82. C HjiClN OjSj. Найдено, %t С 36,31; Н 2,45,

N 15,66; ci 7,36; 8д20,8о...

14)1-(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5-метилсульфонилбензими- дазол-2-тион, т. пл, 298-ЗОО С.

Вычислено, %; С 39, Н 2,82) N 12,16, С1 7,69; S 20,87.

C,SH,3 C1N405S3

Найдено, % С 38,90; Н 2,70; N 12,12; С1 7,98; S 20,60.

391

15) 1-(4 -Хлор-3-сульфамоилбензо- ил)-амино-5 трифторметилбензимидазол-2-тион , т. пл. 282-283 С (с разложением ) .

Вычислено, %: С 39,36; Н 2,24; N 12,43J ci 7,86.

CwH«F3ClN403Sa

Найдено, %: С 39,09, Н 2,12; N 12,20, С1 7,11.

16)1-(4 -Хлор-З -сульфамоилбензоил )-эмино-2-метилтио-5 трифторметил- бензимидазол.

17)1 -(4 -Хлор-3 -сульфамоилбензо ил)-амино-5 метоксикарбонил-2-ме-0 тилбензимидазола с т. пл. 251-252 С (с разложением).

Вычислено, % С 48,28/ Н 3,58|

N 13,25; ci е.зэ; s 7,58.

d,K15

Найдено, : С 47,98; Н 3,38; N 12,95, С1 8,12; S 7,52.

Пример 33. А) 44,5 г моногидрата 1-(4 -хлор-3 -сульфамоилбензоил )-амино-5 карбоксибензимидазол- -2-тиона при перемешивании небольшим порци ми добавл ют в 200 мл 1 н. раствора гидроокиси натри . После того , как энергичное вспенивание умень

бане до тех пор, пока не получитс  прозрачный раствор. Раствор упаривают на вод ной бане при пониженном давлении досуха. Получают 44,4 г белоснежной натриевой соли 1-(4 -хлор- -З1 -сульфамоилбензоил) -амино-5 карбок- сибензимидазол-2-тиона.

30

Вычислено, %i Na 5,12.

Cf5H«ClN O S2Na .

Найдено, %: Na 5,15.

Полученна  таким образом натриева  соль раствор етс  в воде, образу  прозрачный раствор с рН 7. ,

„В) 44,5 г моногидрата 1-(4 -хлоро- 3 -сульфамоилбензоил)-амино 5 карбок сибенэимидазол-2-тиона при перемешивании небольшими порци ми добавл ют к 200 мл раствора 6,9 г карбоната кали  в дистиллированной воде. После того, как энергичное вспенивание уменьшилось, смесь нагревают на вод ной бане до тех пор, пока не получитс  прозрачный раствор. Раствор упаривают на вод ной бане при пониженном давлении досуха. Получают 46,3 г (99,5) калиевой соли 1-(4 -хлоро-3 - -сульфамоилбензоил)-амино-5-карбокси- бензимидазол-2-тиона в виде белоснежного порошка.

9

40 К 8,41

Вычислено,

C H ClN OfSaK

Найдено, %: К 8,25.

Полученна  таким образом калиева  соль раствор етс  в воде, образу  прозрачный раствор, с рН 7.

Следу  примеру А и исход  из подход щего производного карбоновой кислоты , получают следующие натриевые соли. f f

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- амино 5 метилтиобензимидазола натриева  соль.

Вычислено, %: Na 4,97.

C,t H,Ј

Найдено, %: Na 4,85.

1 -(4 -Хлоро-З -сульфамоилбензоил)- амино-5 карбокси-2-бензилтиобензими- дазола натриева  соль. Вычислено, % - Na 4,27,

C H-r ClN Og-Si

Найдено, %: Na 4,40.

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- амино-5 карбокси-2-метилбензимидазола натриева  соль.

Вычислено, %: Na 5,3.

Н,г ClN405Na

Найдено, %: Na 5,30.

1 -(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5-карбоксибензимидазола натриева  соль. . °

Вычислено, %: Na 5,39.

CffHf0ClN4C 5SNa

Найдено, %: N 5,45.

Следу  примеру В и исход  из подход щего производного карбоновой кислоты , получают следующие калиевые соли. ;

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5 карбокси-2-метилтиобензими- дазола калиева  соль

Вычислено, %: К 8,16,

С/б Н« С1 055гК

Haf-дено, %: К,8,01.

1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)- -амино-5 карбокси-2-бензилтиобензими- дазола калиева  соль.

Вычислено, % К 7,04.

Ci2H ClN405S8K

Найдено, %: К 7,Т1,

1 - (4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)ино-5-карбокси-2-метилбензимидазо- калиева  соль.

Вычислено, Ј: к 8,75. Найдено, %: К 8,60. 1-(4 -Хлоро-3 -сульфамоилбензоил)-амино-5 карбоксибензимидаэола калиева  соль,

Вычислено, %: К 9,03.

C1N405SK

Найдено, % . К 8,95.

Биологическое действие солей соответствует действию адекватных кислот .

Исследование салидиуретического действи  на крысах.

Классификационные испытани  провод т на самках крыс LATI CFY среднего живого веса 240 г. Животных содержат на стандартном корме дл  крыс и перед началом эксперимента им не дают есть в течение 16 ч, однако их не ограничивают в воде. Дл  оценки диуретического действи  использую метод Липшица, модифицированный Ка- гавой и Каном.

Действие одинарной пероральной дозы предлагаемых соединений на диурез воды, натри  и кали  в течение 2Ц ч в процентах от результатов одновременных измерений у контрольных животных, а также действие на соотношение между натрием и калием в выдел емой моче показано в табл. 1.

Исследование салидиуретического действи  на собаках.

Соединение, описанное в примере 1 исследуют на перинеотомизированных самках собак. Предварительно собак наблюдают в течение 2 недель без какого-либо их лечени , а затем tix подвергают хирургической обработке. Дл  адаптации, начина  с четвертой недели после операции, мочевой пузыр животных освобождают с помощью катетера или обрабатывают физиологическим раствором с помощью желудочного зонда. В ходе эксперимента собак держат на стандартной диете, дава  им неограниченное количество воды. В экспериментальные дни собакам пищи не дают, они получают только по 20 мл/кг воды. С пищей ввод т 7,7 ммоль/кг натри  и 6,02 ммоль/кг кали .

В день эксперимента освобождают мочевые пузыри животных и из вены ноги отбирают пробы крови, после чего с помощью желудочного зонда в дозировке 10 мл/кг животным ввод т соответственно раствор диуретика или растворитель (контрольна  группа). Животных размещают индивидуально по

o

5

0

5

0

5

0

5

0

5

клеткам дл  исследовани  метаболизма . По истечении соответственно 7 и 2k ч в мочевые пузыри животных ввод т катетеры и промыванием клеток дл  исследовани  метаболизма собирают мочу. Через 2k ч после введени  катетера вновь берут пробы крови.

Помимо выделенного объема определ ют содержание в моче ионов нат- ри  и кали , а также содержание глюкозы и холестерина в сыворотке.

Излучение антигипертонического действи  на крысах.

Эти исследовани  провод т на самках крыс Окамото (SH) с самопроизвольно развившейс  гипертонией. По меньшей мере за одну неделю до начала эксперимента животных индивидуал рассаживают по клеткам и содержат на воде и полусинтетическом корме дл  крыс, которые им дают без ограничений. Одновременно с этим ежедневно у каждого животного измер ют кров ное давление и обездвиженным животным ввод т желудочные зонды. Из эксперимента исключают животных, кров ное давление у которых составл ет менее 170 мм рт. ст. Основыва сь на результатах ежедневно измер емого кров ного давлени , животных раздел ют на экспериментальные группы, у всех особей которых среднее кров ное давление и отклонени  приблизительно равны;

В начале эксперимента животным дают соответственно по 0,2 мл/100 г раствора, содержащего испытываемое соединение, и по 1 мл/100 г раствора фуросемида. В ходе каждого эксперимента исследуют также животных групп, которым дают соответственно физиологический раствор и растворитель.

Перед измерением кров ного давлени  животных помещают-в свето- и звуконепроницаемую камеру, а затем обездвиживают. У корн  хвоста закрепл ют надуваемую резиновую манжету (в каждом случае на одном- и том же месте), котора  соединена с манометром

Материал и диаметр манжеты дл  хвоста стандартизированы. Измерение провод т в соответствии с принципом Рива-Роччи. Дл  измерени  систолического кров ного давлени  используют метод пульсаций. Частоту сердцебиени  измер ют с помощью пьезоэлектрического кристалла, помещен

где К - водород, С -С -алкил, Сл -а лкилтиогруппа, фенильна  группа, меркаптогруппа, RJL - водород,

где Rz имеют указанное значение, X - хлор,

R 5-и R4 - водород или совместно образуют группу СШ(СНэ)г и защитную группу,

удал ют в щелочной среде и целевой

продукт выдел ют в свободном виде

или в виде соли.

Таблица 1

Составитель Г.Жукова едактор Н.Гунько Техред А.Кравчук

Заказ 1825

Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

в«. «. пл 1жаг иж ил г-н п г-т -LI У Tifчш ПЛ-I I .

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

Таблица 2

Корректор С.Шекмар

Подписное

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения 4-хлор-З-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы I:

   где и R^имеют указанные значения, вводят в реакцию с производным карбоновой кислоты общей формулы III где R* - водород, -’С^-алкил, С₄ -Сд-алкилтиогруппа, фенильная группа, меркаптогруппа,' Rjl - водород, где R₂ имеют указанное значение,

   X - хлор,

   R у и R₄ •- водород или совместно образуют группу =СНЫ(СНд)_г и защитную группу, удаляют в щелочной среде и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

   Таблица 1

   Соединение примера Вода Натрий Калий Соотношение натрий/калий 1 2 3 4 . 5 Контрольный эксперимент 100 100 100 з,о 1 148 ¹⁵² 122 4,6 7 129 133 110 3,7 9 99 105 95 3,4 16 111 117 109 3,3 19 117 121 120 3,1 22 107 99 103 3,7. 23 98 105 102 м 24 108 104 104 3,9 26 107 108 106 4,0 27 95 94 85 4,3

   2 3 4

   29 97 101 105 2,9 30 114 106 108 3,0 32 117 121 115 3,2 Гипотиазид 124 129 114 3,5 Фуросемид 107 106 105 2,7

   'ι

   Таблица 2

   Соединение Кровяное дави его доза ление до введения лекар ; ства, мм

   Снижение кровяного давления, через время, ч

   6 12 24

   Растворитель 195

   Фуросемид

   100 мг/кг 201 5.1 25,3 39 19,4 3 1,5 Соединение примера 1 5 мг/кг 216 31 14,3 45 20,1 30 13,8