JPH0344387A

JPH0344387A - Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―１，６―ジヒドロ―６―オキソ―２―フェノキシアルキルチオ―５―ピリミジンカルボキシアミド類

Info

Publication number: JPH0344387A
Application number: JP18157589A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Hiroshi Shimamura; 浩嶋村; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Toshiaki Kamisaki; 上崎　利昭; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1989-07-12
Filing date: 1989-07-12
Publication date: 1991-02-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、消化性潰瘍治療剤として有用な新規のＮ−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１゜６−シヒドロー
６−オキソー２−フェノキシアルキルチオ−５−ピリミ
ジンカルボキシアミド類及び薬理学的に許容されるその
塩に関するものである。

〔従来の技術〕

抗潰瘍作用を有する５−ピリミジン化合物については、
特開昭６０−１００５５９号公報、特開昭６１−８５３
８４号公報　、特開昭６１−２０５２７６号公報、特開
昭６２２６７２２９号公報等に記載された化合物が知ら
れている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、抗潰瘍作用を有するピリミジン化合物を
開発することを目的とし、これらピリミジン環に着目し
て５−ピリミジンカルボン酸誘導体の台底とその薬理作
用について鋭意検討を行なった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記！ｉＢを解決すべく研究した結果、
Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−１，６−シヒ
ドロー６−オキソー２−フェノキシアルキルチオ−５−
ピリミジンカルボキシアミド類及び薬理学的に許容され
るその塩に抗潰瘍作用があることを見出し、本発明を完
成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ１とＲ−は同−又は相異なって、水素原子、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、ヒドロキシ
基、低級アシル基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原子又
はエチル基を示す、また、ｎは２〜６の整数を示す、）
で表わされるＮ−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−
１゜６−シヒドロー６−オキソー２−フェノキシアルキ
ルチオ−５−ピリ壽ジンカルボキシアミド類及び薬理学
的に許容されるその塩に間するものである。

上記一般式（１）において、Ｒ１とＲｚは低級アルコキ
シ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メ
チルエトキシ、ブトキシ、１＝メチルプロポキシ、２−
メチルプロポキシ、１．１−ジメチルエトキシ又はペン
チルオキシが例示でき、低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ｌ
−メチルプロピル、２−メチルプロピル又は１．１−ジ
メチルエチル基が例示でき、ハロゲン原子としては、弗
素、塩素、臭素又は沃素が例示でき、低級アルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、又はプロポキシカルボニル基が例示でき
、ジ低級アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ又
はジエチルアミノが例示でき、アシルアミノ基としては
アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、アシル基とし
てはアセチル、プロピオニル又はブチリルを例示でき、
低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブウチルチオ
、２−メチルプロピルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチ
オ、ヘプチルチオ又は（２，３，４，５−テトラヒドロ
フラン−２−イル）メチルチオが例示できる。

本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、抗ａ傷
薬として有用である。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、下記反応式で示す方法により製造する
ことができる。

（式中、Ｒ１とＲ２及びＲは前記と同じ意義を示す、）Ｎ−（ＬＨ−テトラゾール−５−イル）−１゜６−シヒ
ドロー６−オキソー２−フェノキシアルキルチオ−５−
ピリミジンカルボキシアミド類（１）は脱水剤の存在下
、対応する１、６−シヒドロー６−オキソー２−フェノ
キシアルキルチオ−５−ピリミジンカルボン酸１（ｎ）
と５−アミノ−ＩＨ−テトラゾールを反応させることに
より、台底することができる。

脱水剤としては、通常Ｎ、　Ｎ’　　−ジイミダゾール
が使用されるが、チオニルクロリドとイミダゾールを反
応させ用時調整されるＮ、　Ｎ’　　−ジイミダゾール
を用いることもできる。また、使用される溶媒はテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）やジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）等の有ｌ！溶媒を挙げることができる６反応温度は
、室温〜１００’Ｃであり、反応時間は１〜２４時間で
あるが、５０°Ｃ〜６０℃で約１時間加熱することによ
り反応は円滑に進行する。

次に、化合物（１）に水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリ
ウム等の無機アルカリ、トリスエタノールアミン、トリ
スヒドロキシメチルアミノメタン等の有機アミン類を作
用させ、化合物（１）の金属塩又は有機アミン塩に導く
ことができる。

次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕ＤＭＦ（１０ｄ）に２−（３−フェノキシプロピルチオ
）−１，６−シヒドロー６−オキソー５−ピリミジンカ
ルボン酸（１，２３ｇ、０．００４ａｏｌ）を溶解し、
Ｎ、　Ｎ’　−シイ≧ダゾール（１，３０ｇ、０．００
８ａｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した０、次に、こ
の溶液に５−アミノ−ＩＨ−テトラゾール（０，４１ｇ
、０．０４８ａｏｌ）を加えた後、室温でさらに５時間
撹拌した０反応終了後、減圧下、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をメタノール（５０ｍ）を加え、さらニＩＯＸ
塩酸ｒｐＨ４，ｏとした後、１時間攪拌した。析出した
結晶を濾取し、メタノールで洗浄した後、ＤＭＦと水の
混液から再結晶した６得られた結晶を水（１０ｈｌりに
加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱後、結晶を濾
取、乾燥することによりＮ−（１）１−テトラゾール−
５−イル）　−１，６−シヒドロー６−オキソー２−（
３−フェノキシプロピルチオ）−５−ビリミジンカルボ
キシアミド（１，１ｇ）を得た。

融点：２６５〜２６７°ＣＩ　Ｒｖ　−ｇｔｃｔｓ　−’　：　３２１０．３１０
０　（Ｎ　−Ｈ）　、１７００　。

１６５０（Ｃ−０）Ｍａ　ｓ　ｓ　　ｍ、／ｚ　　：３１３　（Ｍ’　）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄり　　δ：　２．１１　（２
Ｈ，ｍ、　５ＣＨｚＣＨｚＣＨｚＯ）　。

３、３７　（２１１，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ　、　５ＣＬＬ
）　、　４．０６　（２ＦＩ、　ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　
０ＣＬＬ）　。

６．８４（３Ｈ，ｍ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）、７．０７
（２Ｈ，ａ、ｂｅｎｚｅｎｅ−Ｈ）＋８、６７　（ＬＨ
，ｓ、　ｐｙｒｉｓｉｄｔｎｅ−Ｈ）　、　１２．４０
　（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）　、　１０．００〜１３．０Ｏ
（ＬＨ，ｂｒｓ、ＮＨ）。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　７０）Ｓ）理論値
（％）　　：　Ｃ，４８，２５；Ｉ＋、４．０５；Ｎ、
２６．２６実測値（％）　　：　Ｃ，４８，４１；Ｈ，
４，１１；Ｎ、２６．１３実施例１と同様な方法により
、表１に記載した実施例２〜２９の化合物を得た。

表実施例Ｎｏ。

１ｔ融点（°Ｃ）１１ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＩ −ＣＩ −０１ −０１ −ＣＩ２−ＣＨ。

２−ＣＨ） −ＣＨｆｆ３−Ｃ１＋！２５４−２５６２５１−２５３２５９−２６１２４８−２５０２５８−２６０２３９−２４１２３５−２３７２２７−２２９２５３−２５５２４７−２４９２５０−２５２２４３−２４５２５７−２５９３−ＣＩｌｆｆ４−ＣＨ。

４−ＣＩ。

−ＣＨ３３−ＣＨ２ＣＨ２２−ＣＨ。

２−ＣＩ（。

２−ＯＣＩ＋！ −０ＣＲ３３−ＯＣＩ（。

−０ＣＲｓ３−ＯＣＨｚＣＨｉ３−ＯＣＴ。

２−ＯＣＲ（ＣＨ３）ＣＩＩ５ −０ＲＨ３２６０−２６２）［２２４０−２４２Ｈ３２６９−２７１Ｈ４２６２−２６４Ｈ３２６３−２６５５−ｃＨ，３２３７−２３９５−ＣＩＩ　　４　　２４５−２４７）＋　　　　３　　２４４−２４６Ｈ３２５５−２５７Ｈ４２５７−２５９Ｈ３２４７−２４９Ｈ３２３３−２３５５−ＯＣＩ（３３２４５−２４７Ｈ３２４９−２５１Ｈ４２６０−２６２試験例ｉ（塩酸−エタノールによる急性胃粘膜損傷）２４時間絶
食したＳＤ系雄性ラット（体重１６０〜２５０ｇ）　　
１群６匹に被験化合物は０．５％カルポキジメチルセル
ロース溶液の懸濁液として３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し
、３０分後に塩酸−エタノール（６０％エタノール中１
５０５Ｍの塩酸を含む）を体重１００ｇ当り１．ｈ＋を
経口投与して胃粘膜損傷を引き起こした。１時間後に頚
椎脱臼によりラットを致死させ、胃を摘出し１％ホルマ
リンＩｆ）＋１を胃内に注入し、さらに同液中に１０分
間浸し固定した後、大弯に沿って切開し解剖顕微鏡下（
１０倍率）で腺胃部に発生している損傷の長さを測定し
、１匹当りの総和を潰瘍係数とした。

対照群には前記溶媒（０，５％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液）のみを投与した。

潰瘍形成に対する抑制率は次式により算出した。

−８抑制率−ｘｌＯＯ（％）Ａ：対照群の潰瘍係数Ｂ：被検化合物投与群の潰瘍係数その結果を第２表に示した。実施例Ｎ０２３の化合物は
胃損傷を強く抑制している。

第表実施例Ｎｏ。

抑制率（％）９　　　　　　　６０．０１０　　　　　　　５０．０１１　　　　　　　６３．０１２　　　　　　　５９．０２２　　　　　　　６９．０２３　　　　　　　７５．０２７　　　　　　　６７．０実験例２（胃液分泌抑制作用）雄性ＳＤラット購入後、体重１６０〜２５０ｇの健常な
ものを選び実験に使用した。被験化合物は０．５％カル
ボキシメチルセルロースた．ラットを１群５匹とし、２４時間絶食後エーテル軽
麻酔下に開腹し、シエイらの方法（Ｓｈａｙ　Ｈ。

ｅｔ　ａｌ．、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（ｅ
ｄ　ｂｙ　Ｂｏｃｋｕｓ　　Ｈ．Ｌ．１４２０、（１９
６３）Ｓａｕｎｄａｒｓ　Ｃｏ．、Ｐｈｔｌａｄｓｒｐ
ｈｉａ，Ｌｏｎｄｏｎ）に従って幽門部を結紮した．ｎ
部を縫合し４時間放置後、エーテルで致死せしめ、胃を
摘出し貯留している胃液を採取した．採取した胃液を３
０００ｒｐ国、１５分間遠心分離し、胃液量を測定した
後酸排出量を自動滴定装置（ＰＨＭ８４．ＡＢｕ　８０
，ＴＴＴ８０，Ｒａｄｉｏｓｅ　ｔｅｒ　　社製）を用
いてＯ．　ＩＮ−ＮａＯＨで滴定した．被検化合物は１
００ｍｇ／ｋｇの投与量で幽門結紮直後に十二指腸内に
投与した。対照群には上記溶媒のみを投与した。

胃液分泌及び胃酸分泌に対する抑制率は、次式により算
出した。

−Ｂ抑制率−　　　　　　Ｘ１００　（％）Ａ：対照群の胃
液分泌量又は酸排出量Ｂ：被検化合物投与群の胃液分泌量又は酸排出量その結
果を第３表に示したが、実施例Ｎｏ．５。

１２の化合物は、抗胃酸分泌作用を強く有していること
を見出した。

第表実施例Ｎｏ。

抗胃酸分泌作用抑制率（％）３７、　０５０、　０４６、　０４　１、　０５　１、　０４７、　Ｏ〔発明の効果〕一般式（１）で表わされる化合物は、胃粘膜保護作用、
胃酸分泌抑制作用による抗潰瘍作用を有することが明ら
かとなった。

すなわち、本発明によれば、攻撃因子の抑制作用と防御
因子の増強作用を併せ持つ抗ａｌＸ薬を提供できる

Claims

【特許請求の範囲】一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ＾１とＲ＾２は同一又は相異なって、水素原
子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
ジ低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、ヒドロ
キシ基、低級アシル基又はニトロ基を示し、Ｒは水素原
子又はエチル基を示す。また、ｎは２〜６の整数を示す
。）で表わされるＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェノキシア
ルキルチオ−５−ピリミジンカルボキシアミド類及び薬
理学的に許容されるその塩