DE1190140B - Verfahren zur Herstellung von ACTH-Praeparaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ACTH-Praeparaten

Info

Publication number
DE1190140B
DE1190140B DEV24714A DEV0024714A DE1190140B DE 1190140 B DE1190140 B DE 1190140B DE V24714 A DEV24714 A DE V24714A DE V0024714 A DEV0024714 A DE V0024714A DE 1190140 B DE1190140 B DE 1190140B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acth
phytic acid
preparations
preparation
zinc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEV24714A
Other languages
English (en)
Inventor
Raffaello Fusco
Alo Dr Franco D
Dr Maria Koller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Francesco Vismara SpA
Original Assignee
Francesco Vismara SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Francesco Vismara SpA filed Critical Francesco Vismara SpA
Publication of DE1190140B publication Critical patent/DE1190140B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von ACTH-Präparaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ACTH-Präparaten mit erhöhter und verlängerter Wirkung.
  • Es ist allgemein bekannt, daß adrenocorticotropes Hormon, das der Bequemlichkeit halber mit der Abkürzung ACTH bezeichnet wird, ein Proteinstoff ist, der in Fällen von entzündungsartigen Erkrankungen mit Erfolg verwendet werden kann. Jedoch hat ACTH als solches, z. B. in wäßriger Lösung, den Nachteil, daß es gleich nach der Verabreichung von den in den Geweben vorhandenen Proteasen rasch zersetzt wird, weshalb es nötig ist, die Behandlung oft zu wiederholen, um eine länger anhaltende Wirkung zu erhalten.
  • Nach den Literaturangaben können Depotpräparate von ACTH hergestellt werden, indem man das Hormon mit Trägerstoffen in Gegenwart beispielsweise von Gelatine und/oder Polyvinylpyrrolidon (Univ. Michigan Med. Bull., Bd. 16, 1950, S. 152) zusammensetzt.
  • Diese Präparate haben den Nachteil, daß sie den Trägerstoff oft in kolloidaler Form enthalten, wobei die Viskosität so groß ist, daß man das Präparat erhitzen muß, bevor es injiziert wird. Ferner bewirken einige derartige Präparate lokale Reizungen.
  • ACTH-Präparate mit verlängerter Wirkung können noch hergestellt werden, indem man das Hormon mit organischen, hochmolekularen Verbindungen, wie beispielsweise Sulfonsäure- oder Phosphorsäureestern der Alginsäure, des Dextrins oder anderer, Kohlenhydratreste enthaltender Verbindungen kombiniert (britische Patentschrift 761061). Unter derartigen verlängernden Mitteln wird Polyfloretinphosphat, ein hochpolymerisiertes und phosphoryliertes Polyphenol, verwendet.
  • Ferner ist es bekannt, daß ACTH-Präparate mit verlängerter Wirkung erhalten werden können, indem man der wäßrigen Lösung des Hormons ein alkalisches Protein bzw. ein Abbauprodukt davon und ein wasserlösliches Zinksalz zusetzt (britische Patentschrift 699 677). Insbesondere geben Protaminsulfat und Zinksulfat in Gegenwart von Natriumphosphat als Puffer befriedigende Ergebnisse.
  • Anschließend wurde festgestellt (deutsche Auslegeschrift 1040186), daß das Vorhandensein des alkalischen Proteins nicht notwendig ist, um Präparate mit verlängerter Wirkung zu erhalten, daß aber das Vorhandensein von Zink oder von anderen, die Resorption der Proteinhormone hemmenden Metallen ausreicht, um hochwirksame Präparate zu erhalten.
  • Es wurde nun gefunden, daß man durch Zusatz einer Lösung von Phytinsäure zu einer wäßrigen ACTH-Lösung einen ACTH-Phytinsäure-Komplex mit erhöhter adrenocorticotroper Wirksamkeit erhält.
  • Präparate mit ähnlicher Wirkung werden hergestellt, indem man die Phytinsäure als Salz verwendet, woran das ACTH sich zur Bildung eines Adsorbats heftet.
  • Nach der Erfindung setzt man ACTH mit einer wäßrigen Lösung von Phytinsäure oder mit einem Salz der Phytinsäure bei einem pH-Wert von 2,5 bis 8, vorzugsweise von 4,5 bis 6,5 um.
  • Die Salze der Phytinsäure, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind die Salze der Metalle der II. Gruppe des Periodischen Systems, insbesondere die Magnesium-, Kalzium- und Zinksalze; darunter ist das Phytinsäurezinksalz bevorzugt. Die Menge der Phytinsäure, die frei oder als Salz in den erfindungsgemäßen Präparaten vorliegt, kann zwischen 1 und 100 mg Phytinsäure je 10 I.E. ACTH, vorzugsweise von 5 bis 40 mgje 10 I.E. ACTH schwanken.
  • Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das ACTH, sowohl als solches wie auch in wäßriger Lösung, mit einer 50-bis 800/0eigen, vorzugsweise 700/,eigen, wäßrigen Lösung von Phytinsäure, die gegebenenfalls auf einem pH-Wert von 2,5 bis 8, vorzugsweise 4,5 bis 6,5, durch Alkalizusatz eingestellt wurde, umgesetzt und der erhaltene ACTH-Phytinsäure-Komplex ist schon zur Verabreichung bereit. Um ACTH-Phytinsäuresalz-Präparate zu erhalten, wird die wie vorstehend beschrieben hergestellte Phytinsäurelösung mit einer Mischung von ACTH und einer Verbindung des gewählten Metalls umgesetzt, so daß man einen aus dem Phytat bestehenden Niederschlag erhält, der das Hormon in einem Gel festhält, das unmittelbar injiziert werden kann.
  • Als Metallverbindung wird allgemein ein Oxyd, ein Hydroxyd oder ein organisches oder anorganisches Salz eines der oben erwähnten Metalle der zweiten Gruppe des Periodischen Systems verwendet, vorzugsweise ein wasserlösliches Zinksalz, wie Zinkchlorid oder Zinklactat.
  • Die Präparate vorliegender Erfindung sind wirksam und beständig, können jedoch die bei ähnlichen Zubereitungen üblicherweise verwendeten Antioxydierungs- oder Stabilisierungsmittel oder Antiseptika, wie beispielsweise Phenol, Glycerin, Merthiolat, Cystein oder auch Puffer, wie Phosphate, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen ACTH-Phytinsäure-Präparate weisen eine überlegene und längere adrenocorticotrope Wirkung gegenüber bekannten Präparaten auf, während sie ganz frei von Nebenwirkungen sind.
  • Ferner haben die erfindungsgemäßen Präparate gegenüber den bekannten Präparaten den Vorteil, daß sie den Komplex ACTH-Phytinsäure in einem fast durchsichtigen Gel enthalten, weshalb die Entnahme mit der Spritze und die Injektion wertvoll erleichtert werden.
  • Die adrenocorticotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate wurde bei Tieren im Test der Nebennierenathrophie aus Cortison geprüft, wobei nur sehr wirksame Präparate eine bedeutsame hymolytische Wirkung aufweisen, sie entwickeln nämlich, neben einer direkten Wirkung auf die Nebenniere, eine indirekte Wirkung auf den Thymus, weil sie durch Anreizung der Glucocorticoidsekretion eine weitere Thymusinvolution bei Ratten, die schon mit hohen Dosen von Cortison behandelt wurden, bewirken (Arzneimittel-Forschung, Bd. 10, 1960, S. 205).
  • 30 bis 32 Tage alte Ratten im Gewicht von 65 bis 70 g wurden 6 Tage hintereinander mit täglichen Dosen von 1 mg einer mikrokristallinischen Suspension von Cortisonacetat behandelt und gleichzeitig wurden einigen von ihnen ACTH-Phytinsäure-Präparate in Dosen von 0,5 und 1,0 I. E. Hormon oder eine wäßrige ACTH-Lösung in Dosen von 1,01. E. injiziert. Am 7. Tage, 24 Stunden nach der letzten Behandlung, wurden die Tiere getötet und das Gewicht der Nebennieren und des Thymus bestimmt. In der Tabelle 1 werden die Gewichte der Nebennieren und des Thymus der mit Cortison und ACTH behandelten Tiere im Vergleich mit denen der Kontrolle, die nur mit Cortison behandelt wurden, und mit denen der unbehandelten, normalen Ratten angegeben.
  • Tabelle 1
    I E. Nebennieren Thymus
    I. E. Nebennieren Thymus
    Behandlung
    ACTH
    mg/100 g mg/100 g
    Normale Ratten ................ - 24,7 275,6
    Kontrolle (nur Cortison)......... - 14,2 78,6
    ACTH-wäßrige Lösung 1,0 14,8 73,6
    ACTH-Phytinsäurekalziumsalz ... 0,5 16,8 69,1
    1,0 19,7 71,5
    ACTH-Phytinsäure ............. 0,5 20,0 66,0
    1,0 20,1 68,3
    ACTH-Phytinsäurezinksalz ....... 0,5 43,5 50,3
    1,0 53,5 46,2
    Aus dieser Tabelle geht hervor, daß, während ACTH in wäßriger Lösung praktisch keine Wirkung aufweist, die ACTH-Phytinsäure-Präparate eine merkliche Erhöhung des Nebennierengewichtes und eine weitere Verminderung des schon von der Cortisonwirkung stark verminderten Thymusgewichtes bewirken. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate, die im Fall des ACTH-Phytinsäurezinksalz-Präparates wertvoll hoch ist, ist im Fall des ACTH-Phytinsäurekalziumsalz-Präparates besonders überraschend, weil es bekannt ist, daß das Kalzium die Gewebeproteasewirkung bei der Zersetzung der Proteinhormone begünstigt.
  • Die adrenocorticotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Präparate wurde auch im Thymusinvolutionstest geprüft. 14 Tage alte Ratten wurden mit den Präparaten unter Prüfung 3 Tage hintereinander in den täglichen Dosen von 0,5 bzw. 1,0 I. E. ACTH behandelt und dann am 4. Tag getötet. Die Abnahme des Thymusgewichtes und die Zunahme des Nebennierengewichtes geben ein Maß der Wirksamkeit des Prä- parats, die noch besser durch das Verhältnis Nebennieren 10 Thymus gegeben werden kann (Arzneimittel-Forschung, Bd. 12, 1962, S. 501). Der Thymusinvolutionstest wurde auch verwendet, um die erfindungsgemäßen Präparate bezüglich ihrer Wirkungsdauer zu prüfen. 11 bis 14 Tage alte Ratten wurden mit einer einzelnen Dose von 41. E. der ACTH-Phytinsäure-Präparate behandelt und dann 5 und 6 Tage nach der Verabreichung getötet. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Präparate nicht nur eine hervorragende adrenocorticotrope Wirksamkeit besitzen, sondern daß diese Wirksamkeit auch noch 6 Tage nach einer Behandlung mit einer einzelnen Dose wertvoll ist.
  • In der Tabelle II sind die Angaben der Wirkung eines erfindungsgemäßen Präparats, des ACTH-Phytinsäurezinksalzes, mit zwei bekannten Depotpräparaten, nämlich einem ACTH-Polyfloretinphosphat und einem ACTH-Zinkphosphat-Präparat, gegeben. Tabelle 2
    Test
    der Nebennierenatrophie Thymusmvolutlonstest Wirkungsdauer
    aus Cortison
    Neben- Neben- Nebennieren 10
    I. E. nieren Thymus 1. E. nieren Thymus Nebennieren 10 1 E. Thymus
    ACTH mg/100 g mg/100 g ACTH mg/100 g mg/100 g Thymus ACTH 5. Tag zu 6. Tag
    Kontrolle ........ - 14,2 78,6 - 41,4 358,2 1,15 - 0,96 1,19
    ACTH-Polyflore-
    0,5 16,2 69,7 0,5 41,0 285,5 1,43
    tinphosphat .... # 1,0 19,1 69,1 1,0 44,4 257,4 1,72 4 1,03 1,48
    ACTH-Zink- 0,5 26,9 62,4 0,5 41,0 291,2 1,40 4 1,18 1,47
    0,@ 20,9 02,4 0,@ 41,0 291,2 1,40
    phosphat ...... # # 4 1,18,1,47
    1,0 34,7 56,1 1,0 45,2 180,1 2,50
    ACTH-Phytin-
    0,5 43,5 50,3 0,5 47,8 169,1 2,82
    säurezinksalz ... # # 4 1,65 1,76
    1,0 53,5 46,2 1,0 54,5 122,0 4,46
    Aus Tabelle II geht hervor, daß das erfindungsgemäße Präparat im Test der Nebennierenatrophie aus Cortison mindestens 6mal und im Thymusinvolutionstest mehr als 2,5mal wirksamer als die bekannten Präparate ist und daß es 6 Tage nach der Verabreichung einer einzelnen Dose noch eine überlegene Wirksamkeit gegenüber den bekannten Präparaten besitzt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 Zu 0,73 g einer wäßrigen 70%igen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser hinzu und stellt den pH-Wert auf 6,65 durch Zusatz von 7,5 cm3 n-Natriumhydroxyd ein. Man füllt das Volumen auf 100 cm³ durch weiteren Wasserzusatz auf, und 2 cm3 der so erhaltenen Lösung werden zu 5 mg pulverigem ACTH mit einer Aktivität von 2 I. E./mg gegeben. So erhält man ein Präparat, das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 I. E. ACTH enthält.
  • Beispiel 2 1,43 g einer wäßrigen 70%igen Phytinsäurelösung werden auf 100 cm3 durch Wasserzusatz aufgefüllt und 2 cm3 der so erhaltenen Mischung zu 1 mg pulverigem ACTH gegeben. So erhält man ein sehr wirksames Präparat mit einem pH-Wert von 2,5, der 20 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH enthält. Dieses Präparat, in Dosen von 0,5 I. E., hat bei dem Thymusinvolutionstest bei Ratten nachweislich eine überlegene adrenocorticotrope Wirksamkeit gegenüber in gleichen Dosen verabreichtenACTH-Zinkphosphat-Präparaten.
  • Beispiel 3 Zu 0,73 g einer wäßrigen 70%igen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser hinzu, stellt den pH-Wert auf 6,65 durch Zusatz einer NaOH-Lösung ein und füllt das Volumen auf 100 cm3 durch Wasserzusatz auf. 2 cm3 der so erhaltenen Lösung werden zu einer gefriergetrockneten Mischung von 1 mg pulverigem ACTH mit einer Aktivität von 10 I. E./mg und 7,9 mg getrocknetem Zinklactat gegeben. So erhält man ein Präparat mit einem pH-Wert von 5,2, das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 I. E. ACTH enthält. Das Präparat besitzt nachweislich eine wertvolle adrenocorticotrope Wirksamkeit.
  • Beispiel 4 Zu 0,73 g einer wäßrigen, 70%igen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm³ Wasser hinzu und stellt den pH-Wert auf 6,5 durch Zusatz von Kaliumhydroxyd ein. Man füllt das Volumen auf 100 cm3 durch weiteren Wasserzusatz auf und 2 cm3 der so erhaltenen Lösung werden zu einer Mischung von 0,22 mg gefriergetrocknetem ACTH mit einer Aktivität von 45 I. E./mg und 8,8 mg Kalziumlactat gegeben. So erhält man ein ACTH-Kalziumphytat-Präparat, das 10,2 mg Phytinsäure pro 101. E. ACTH enthält und ina Test der Nebennierenatrophie aus Cortison eine gute Wirksamkeit aufweist.
  • Beispiel 5 10 mg ACTH mit einer Aktivität von 10 I. E./mg werden in 10 cm3 Wasser, das 0,5 0/c Phenol und 2°/o Glycerin enthält, gelöst. Zur so erhaltenen Lösung gibt man 70 cm3 einer Lösung von 1,46 mg 70%iger Phytinsäure, die auf einen pH-Wert 6,65 durch Zugabe von Natriumhydroxyd gebracht wurde, und 7,9 mg getrocknetes Zinklactat und füllt das Volumen auf 100 cm3 durch Zugabe des obigen Lösungsmittels auf.
  • So erhält man ein ACTH-Zinkphytat-Präparat mit einem pH-Wert von 6,3 m das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH enthält. Solches Präparat besitzt nach dem Thymusinvolutionstest eine doppelte adrenocorticotrope Wirkung gegenüber demselben Präparat ohne Phytinsäure.
  • Beispiel 6 Zu 0,73 g einer wäßrigen 70%igen] Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser hinzu und stellt den pH-Wert auf 6,65 durch Zusatz von Natriumhydroxyd ein.
  • Hierzu gibt man 75 mg Natriumchlorid und 1 mg Natriummerthiolat und füllt das Volumen auf 100 cm3 durch Wasserzusatz auf. 2 cm3 der so erhaltenen Lösung werden zu einer gefriergetrockneten Mischung von 1 mg ACTH mit einer Aktivität von 10 I. E./mg, 7,9 mg getrocknetem Zinklactat, 1 mg l-Cystein, 0,4 mg Natriummerthiolat und 5 mg Lactose gegeben.
  • So erhält man ein sehr wirksames ACTH-Zinkphytat-Präparat, das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 I. E. ACTH enthält. Solches Präparat hat sich in klinischen Prüfungen ebenfalls als wirksam und frei von Nebenwirkungen erwiesen.
  • Beispiel 7 Zu 2,19 g einer wäßrigen, 700/igen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser und stellt den pH-Wert auf 6,5 durch Zugabe von Natriumhydroxyd ein. Man füllt das Volumen auf 100 cm8 durch Wasserzusatz auf, und 2 cm3 der so erhaltenen Lösung werden zu einer gefriergetrockneten Mischung von 1 mg pulverigem ACTH mit einer Aktivität von 10 I. E./mg und 7,9 mg getrocknetem Zinklactat gegeben. So erhält man ein ACTH-Zinkphytat-Präparat, das 30,6 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH enthält.
  • Auf gleiche Weise, aus 4,38 g 700/0iger Phytinsäurelösung erhält man ein Präparat, das 61,2 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH enthält.
  • Beispiel 8 Durch Arbeiten, wie im Beispiel 7 beschrieben, erhält man aus 0,365 g einer 70%eigen Phytinsäurelösung ein ACTH-Zinkphytat-Präparat, das 5,1 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH enthält. Dieses Präparat hat sich im Test der Nebennierenatrophie aus Cortison als sehr wirksam erwiesen.
  • Beispiel 9 Zu 0,73 g einer wäßrigen, 700/,eigen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser und dann stellt man den pH-Wert auf 6,65 durch Zugabe von Natriumhydroxyd ein. Man füllt das Volumen auf 100cm3 durch Wasserzusatz auf und gibt 2 cm3 der so erhaltenen Lösung zu einer gefriergetrockneten Mischung von 5 mg pulverigem ACTH mit einer Aktivität von 2 I. E./mg und 4,46 mg Zinkchlorid. So erhält man ein ACTH-Zinkphytat-Präparat, das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 I. E. ACTH enthält und das sich als mindestens 5mal wirksamer als dasselbe Präparat ohne Phytinsäure erwiesen hat.
  • Beispiel 10 Zu 0,73 g einer wäßrigen, 700/0eigen Phytinsäurelösung gibt man 80 cm3 Wasser und stellt dann den pH-Wert auf 6,65 durch Zugabe von Natriumhydroxyd ein. Man füllt das Volumen auf 100 cm3 durch einen weiteren Wasserzusatz auf und gibt 2 cm3 dieser Lösung zu einer gefriergetrockneten Mischung von 5 mg pulverigem ACTH mit einer Aktivität von 2 I. E./mg und 3,11 mg Magnesiumchlorid. So erhält man ein ACTH-Magnesiumphytat-Präparat, das 10,2 mg Phytinsäure pro 10 I. E. ACTH enthält.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Präparaten adrenocorticotroper Hormone mit erhöhter und verlängerterWirksamkeit, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß man ACTH mit einer wäßrigen Lösung von Phytinsäure oder mit einem Salz der Phytinsäure, vorzugsweise mit einem Metall der zweiten Gruppe des Periodischen Systems, bei einem pH-Wert von 2,5 bis 8, vorzugsweise von 4,5 bis 6,5, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Phytinsäure Zinkphytat verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phytinsäureverbindung in einer Menge von 1 bis 100 mg Phytinsäure pro 10 I. E.
    ACTH, vorzugsweise von 5 bis 40 mg Phytinsäure pro 10 1. E. ACTH, eingesetzt wird.
DEV24714A 1963-07-30 1963-09-30 Verfahren zur Herstellung von ACTH-Praeparaten Pending DE1190140B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1190140X 1963-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1190140B true DE1190140B (de) 1965-04-01

Family

ID=11432954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEV24714A Pending DE1190140B (de) 1963-07-30 1963-09-30 Verfahren zur Herstellung von ACTH-Praeparaten

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1190140B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2185416A1 (en) * 1972-05-25 1974-01-04 Sandoz Sa Isotonic injectable ACTH compsns - with low content of polyphloretin phosphate, but with prolonged activity
ES2068158A1 (es) * 1993-09-08 1995-04-01 Univ De Las Islas Baleares Composiciones farmaceuticas de acido fitico o sus derivados y aplicaciones de las mismas.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2185416A1 (en) * 1972-05-25 1974-01-04 Sandoz Sa Isotonic injectable ACTH compsns - with low content of polyphloretin phosphate, but with prolonged activity
ES2068158A1 (es) * 1993-09-08 1995-04-01 Univ De Las Islas Baleares Composiciones farmaceuticas de acido fitico o sus derivados y aplicaciones de las mismas.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3027039A1 (de) Pharmazeutischer ansatz mit einer corticosteroid-substanz
DE940136C (de) Zahnpflegemittel
DE1518057C3 (de) Injizierbares adrenocorticotropes Hormonpräparat mit prolongierter ACTH-Aktivität
DE1190140B (de) Verfahren zur Herstellung von ACTH-Praeparaten
DE2117014A1 (de) Salze der Jodmethansulfonsaure mit organischen Basen
DE2505814C2 (de) Verfahren zur Herstellung feinverteilter Mikropartikel von Tyrosin mit einem Gehalt eines darin dispergierten, mit Glutaraldehyd modifizierten Allergens und diese Mikropartikel als Wirkstoff enthaltende injizierbare Lösung
DE3049038C2 (de)
DE2716535A1 (de) Mittel zum schutz vor nierenversagen
DE960579C (de) Verfahren zur Herstellung eines in der Hitze sterilisierbaren Adrenocorticotropin-Praeparates
AT201235B (de) Verfahren zur Herstellung von zur Injektion geeigneten Präparaten des adrenocorticotropen Hormons mit erhöhter und verlängerter Wirksamkeit
DE2107282A1 (de) Verfahren zur Verstärkung und Ver langerung der Wirkung von synthetischem Corticotropin und von seinen Segmentden vaten
DE937049C (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Salzen von Verbindungen der Streptomycinreihe
DE1210126B (de) Verfahren zur Stabilisierung von langwirkenden Suspensionen von adrenokortikotropem Hormon (ACTH)
DE1543742C (de) Calciumsalz der Hydrochinonsulfon saure und Verfahren zu dessen Herstellung
DE321616C (de) Verfahren zum Haltbarmachen von Wasserstoffsuperoxydloesungen
AT201233B (de) Verfahren zur Herstellung von zur Injektion geeigneten Präparaten des adrenocorticotropen Hormons mit erhöhter und verlängerter Wirksamkeit
DE2546063C2 (de) Verwendung von Natriumacetat als Stabilisator für Alkalisulfate natürlich konjugierter Östrogene
AT154539B (de) Verfahren zur Gewinnung wirksamer und haltbarer gereinigter Extrakte aus Hypophysenvorderlappen.
DE1095991B (de) Verfahren zur Herstellung einer stabilen und injizierbaren 1,2-Dithia-cyclopentan-3-valeriansaeure enthaltenden Loesung
DE139907C (de)
AT207999B (de) Verfahren zur Herstellung von wenig toxischen Verbindungen der basischen Streptomyces-Antibiotika
DE934664C (de) Verfahren zur Herstellung von Proteohormonverbindungen
DE1017323B (de) Verfahren zur Herstellung von insulinhaltigen Praeparaten mit protrahierter Wirkung
DE1265915B (de) Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden ACTH-Praeparaten
DE1040186B (de) Verfahren zur Herstellung von Praeparaten adrenocorticotroper Hormone