DE1099696B

DE1099696B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1099696B
Application number: DESCH26755A
Authority: DE
Inventors: Dr Alexander Poljak; Dr Hans Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-06-20
Filing date: 1959-09-30
Publication date: 1961-02-16

Description

Röntgenkontrastmittel Zusatz zum Zusatzpatent 1 080 266 Im Patent 1 080 266 ist bereits vorgeschlagen worden, in kernjodierten ß- (Aminophenyl) -propionsäuren die Aminogruppe durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe zu ersetzen und die so erhaltenen Verbindungen bzw. deren nichttoxische Salze mit organischen undloder anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da gezeigt werden konnte, daß diese Verbindungen mit den bekannten kernjodierten fl- (Aminophenyl) -propionsäuren nicht nur vergleichbar sind, sondern gegenüber diesen sogar erhebliche Vorteile besitzen.
In der Patentanmeldung Sch 26697 IVa / 30h ist ferner vorgeschlagen worden, in kernjodierten p-(Aminophenyl)-propionsäuren die Aminogruppe nicht nur durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe, sondern ganz allgemein durch die Gruppierung zu ersetzen, worin R1 und R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochenen Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeuten.
Auch hier ergeben sich bedeutende Vorteile gegenüber den bekannten kernjodierten ß- (Aminophenyl) -propionsäuren. Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit bei peroraler Applikation und einer wesentlich besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig kräftiger Schattengebung.
Es wurde nun gefunden, daß auch die Ester der entsprechenden Verbindungen im Vergleich mit den bekannten kernjodierten ß-(Aminophenyl)-propionsäuren in ihrer Wirkung und ihren Eigenschaften keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar verstärkt bzw. verbessert sind. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in ihrer praktisch völligen Geschmacklosigkeit, während die bekannten Verbindungen, insbesondere ihre Salze, meist sehr unangenehm bitter schmecken, was die Verwendung von Kapseln oder Dragees für die perorale Applikation erforderlich machte.
Die überraschend gute Resorption der erfindungsgemäßen Ester bei peroraler Applikation ergibt sich deutlich beim Tierversuch. So scheidet z. B. der wache Hund nach peroraler Gabe von 100 mg/kg ß-(3-Dimethylaminomethylenamino - 2,4,6 - trij odphenyl) - propionsäure -methylester 33,5 01o über die Galle aus. Unter gleichen Bedingungen wird der ß- (3-Dimethylaminomethylenamino-24,6-trijodphenyl)-propionsäure-äthylester zu 37,6 01o über die Galle ausgeschieden, während z. B. bei Applikation von ß- (3-Amino-2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure-äthylester praktisch keine Resorption eintritt.
Noch besser erscheinen die Resorptionsverhältnisse beim Menschen, der nach einer peroralen Gabe von 1,0 g ß- (3 - Dimethylaminomethylenamino- 2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure-methylester nach 24 Stunden 830/, ausschied. Der entsprechende Wert für den ß-(3-Dimethylaminomethylenamino -2,4,6 -trijodphenyl) - propionsäure -äthylester beträgt 7001,, wobei die Ausscheidung auf Grund der bekannten Rückresorption jeweils im 24-Stunden-Harn bestimmt wurde.
Auch hinsichtlich der Toxizität liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit schon bekannten, für die perorale Cholezystographie verwendeten Substanzen günstig. So beträgt die LDso bei peroraler Gabe von fl - (3 - Dimethylaminomethylenamino - 2,4,6 - trij od -phenyl)-propionsäure-methylester 10 g/kg Ratte, die entsprechenden Werte liegen für den ß-(3-Dimethylaminomethylenamino -2,4,6 -trijodphenyl) -propionsäureäthylester bei 4 g/kg, für den ß-(3-Morpholinomethylenamino -2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäure-äthylester-chlorhydrat und für den ß-(3-N-Piperidinomethylenamino-2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäure - äthylester - chlorhydrat jeweils bei 8 g/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Ester oder aber in Form ihrer Säureadditionssalze mit nichttoxischen anorganischen undjoder organischen Säuren verwendet werden. Die neuen Röntgenkontrastmittel können ferner mit gutem Erfolg auch in der Myelographie Anwendung finden. Hierbei ist deren Verwendung als Kristallsuspension - in- isotonischer Lösungen angezeigt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschieht z. B. durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren mittels Alkohol und Schwefelsäure. Selbstverständlich sind auch andere allgemein bekannte Methoden verwendbar.
Beispiel 1 5 kg ß- (3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure-methylester werden mit 21 Stärkekleister, der 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,5 kg Maisstärke und 6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.
Beispiel 2 Das gemäß Beispiel 1 aus 5 kg ß-(3-N-Morpholinomethylenamino-2,4,6 - trij odphenyl) -propionsäure-äthyl ester-chlorhydrat erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 2001, des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst.
PATENTANSPPUCHE: t. Abgeänderte Röntgenkontrastmittel gemäß Patent 1 080 266, insbesondere zur peroralen Applikation für die Cholezystographie, enthaltend als schattengebende Substanz kernjodierte ß-Phenylpropionsäureester der allgemeinen Formel worin R1 nnd R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeutet, R3ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und n die Zahlen 2 bis 3 bedeutet.

Claims

2. Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Säureadditionssalze mit nichttoxischen anorganischen und/oder organischen Säuren verwendet werden.