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Röntgenkontrastmittel Zusatz zum Zusatzpatent 1 080 266 Im Patent
1 080 266 ist bereits vorgeschlagen worden, in kernjodierten ß- (Aminophenyl) -propionsäuren
die Aminogruppe durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe zu ersetzen und die so
erhaltenen Verbindungen bzw. deren nichttoxische Salze mit organischen undloder
anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln
zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da gezeigt werden konnte, daß diese
Verbindungen mit den bekannten kernjodierten fl- (Aminophenyl) -propionsäuren nicht
nur vergleichbar sind, sondern gegenüber diesen sogar erhebliche Vorteile besitzen.
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In der Patentanmeldung Sch 26697 IVa / 30h ist ferner vorgeschlagen
worden, in kernjodierten p-(Aminophenyl)-propionsäuren die Aminogruppe nicht nur
durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe, sondern ganz allgemein durch die Gruppierung
zu ersetzen, worin R1 und R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch weitere Heteroatome
unterbrochenen Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeuten.
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Auch hier ergeben sich bedeutende Vorteile gegenüber den bekannten
kernjodierten ß- (Aminophenyl) -propionsäuren. Diese Vorteile bestehen vor allem
in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit
bei peroraler Applikation und einer wesentlich besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig
kräftiger Schattengebung.
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Es wurde nun gefunden, daß auch die Ester der entsprechenden Verbindungen
im Vergleich mit den bekannten kernjodierten ß-(Aminophenyl)-propionsäuren in ihrer
Wirkung und ihren Eigenschaften keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar
verstärkt bzw. verbessert sind. Ein weiterer wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen
Verbindungen besteht in ihrer praktisch völligen Geschmacklosigkeit, während die
bekannten Verbindungen, insbesondere ihre Salze, meist sehr unangenehm bitter schmecken,
was die Verwendung von Kapseln oder Dragees für die perorale Applikation erforderlich
machte.
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Die überraschend gute Resorption der erfindungsgemäßen Ester bei
peroraler Applikation ergibt sich deutlich beim Tierversuch. So scheidet z. B. der
wache Hund nach peroraler Gabe von 100 mg/kg ß-(3-Dimethylaminomethylenamino - 2,4,6
- trij odphenyl) - propionsäure -methylester 33,5 01o über die Galle aus. Unter
gleichen Bedingungen wird der ß- (3-Dimethylaminomethylenamino-24,6-trijodphenyl)-propionsäure-äthylester
zu
37,6 01o über die Galle ausgeschieden, während z. B. bei Applikation von ß- (3-Amino-2,4,6-trij
odphenyl) -propionsäure-äthylester praktisch keine Resorption eintritt.
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Noch besser erscheinen die Resorptionsverhältnisse beim Menschen,
der nach einer peroralen Gabe von 1,0 g ß- (3 - Dimethylaminomethylenamino- 2,4,6-trij
odphenyl) -propionsäure-methylester nach 24 Stunden 830/, ausschied. Der entsprechende
Wert für den ß-(3-Dimethylaminomethylenamino -2,4,6 -trijodphenyl) - propionsäure
-äthylester beträgt 7001,, wobei die Ausscheidung auf Grund der bekannten Rückresorption
jeweils im 24-Stunden-Harn bestimmt wurde.
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Auch hinsichtlich der Toxizität liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen
im Vergleich mit schon bekannten, für die perorale Cholezystographie verwendeten
Substanzen günstig. So beträgt die LDso bei peroraler Gabe von fl - (3 - Dimethylaminomethylenamino
- 2,4,6 - trij od -phenyl)-propionsäure-methylester 10 g/kg Ratte, die entsprechenden
Werte liegen für den ß-(3-Dimethylaminomethylenamino -2,4,6 -trijodphenyl) -propionsäureäthylester
bei 4 g/kg, für den ß-(3-Morpholinomethylenamino -2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäure-äthylester-chlorhydrat
und für den ß-(3-N-Piperidinomethylenamino-2,4,6 -trij odphenyl) -propionsäure -
äthylester - chlorhydrat jeweils bei 8 g/kg.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Ester
oder aber in Form ihrer Säureadditionssalze mit nichttoxischen anorganischen undjoder
organischen Säuren verwendet werden. Die neuen Röntgenkontrastmittel können ferner
mit gutem Erfolg auch in der Myelographie Anwendung finden. Hierbei ist deren
Verwendung
als Kristallsuspension - in- isotonischer Lösungen angezeigt.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geschieht z. B.
durch Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren mittels Alkohol und Schwefelsäure.
Selbstverständlich sind auch andere allgemein bekannte Methoden verwendbar.
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Beispiel 1 5 kg ß- (3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-trij odphenyl)-propionsäure-methylester
werden mit 21 Stärkekleister, der 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine
angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert
und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,5 kg Maisstärke und
6 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500
mg verpreßt.
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Beispiel 2 Das gemäß Beispiel 1 aus 5 kg ß-(3-N-Morpholinomethylenamino-2,4,6
- trij odphenyl) -propionsäure-äthyl ester-chlorhydrat erhaltene Granulat wird durch
Auftragen von 2001, des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und
anschließend gewachst.
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PATENTANSPPUCHE: t. Abgeänderte Röntgenkontrastmittel gemäß Patent
1 080 266, insbesondere zur peroralen Applikation für die Cholezystographie, enthaltend
als schattengebende Substanz kernjodierte ß-Phenylpropionsäureester der allgemeinen
Formel
worin R1 nnd R2 entweder einzeln niedere Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden
Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeutet, R3ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
ist und n die Zahlen 2 bis 3 bedeutet.