DE1097085B

DE1097085B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1097085B
Application number: DESCH26696A
Authority: DE
Inventors: Dr Alexander Poljak; Dr Hans Priewe
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1958-06-20
Filing date: 1959-09-16
Publication date: 1961-01-12

Description

Röntgenkontrastmittel Zusatz zum Patent 1 076 894 Im Hauptpatent 1076894 ist bereits vorgeschlagen worden, in kernj odierten a-Alkyl-,8-(aminophenyl) -propionsäuren die Aminogruppe durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe zu ersetzen und die so erhaltenen Verbindungen bzw. deren nichttoxische Salze mit organischen und/oder anorganischen Basen als schattengebende Substanzen in peroral applizierbaren Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung des Gallensystems zu verwenden, da gezeigt werden konnte, daß diese Verbindungen im Vergleich mit den bekannten kernjodierten α-Alkyl-ß-(aminophenyl)-propionsäuren erhebliche Vorteile besitzen.
Diese Vorteile bestehen vor allem in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit bei peroraler Applikation und einer wesentlich besseren Gallenverteilung bei gleichzeitig kräftiger Schattengebung.
Es wurde nun gefunden, daß nicht nur bei dem Ersatz der Aminogruppe in kernjodierten a-Alkylß-(aminophenyl)-propionsäuren durch die Dimethylaminomethylenaminogruppe, sondern auch beim Ersatz durch eine Gruppe der allgemeinen Formel in der R1 und R2 entweder niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen - gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden - Ring mit vier bis sechs Gliedern bedeuten, Substanzen erhalten werden, die im Vergleich mit den im Hauptpatent genannten Verbindungen in ihrer Wirkung keineswegs beeinträchtigt, sondern teilweise sogar verbessert sind.

Die Vorteile der neuen Verbindungen ergeben sich deutlich beim Vergleich mit schon bekannten Kontrastmitteln im Tierversuch. Bei Gegenüberstellung mit z. B. der a-Äthyl-p-(3-amino-2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure (I) mit der erfindungsgemäßen a-Äthyl-ß- (3-N-Diäthylamino - methylenamino -2,4,6 - trij odphenyl) -propionsäure (II), α-Äthyl-ß-(3-N-piperidino-methylenamino-2,4,6-trij odphenyl) -propionsäure (III) undder a-Äthyl-B-(3-N-morpholino-methylenamino-2,4,6-trijodphenyl) -propionsäure (IV wurden folgende Werte erhalten:

LD.o Gallenverteilung in 01o

nach intraduodenal am

i.V. p.o. 100 mg/kg intraduodenal wachen

mg/kg mg/kg| mg/kg in der Galle im Harn Hund

(I) 320 2500 11,1 3,8

(11) 448 1 500 42,0 4,8

(III) 200 2 000 43,0 7,4

(IV) 305 1 500 22,0 12,0

Die Herstellung der neuen kernjodierten a-Alkylp- (N-dialkylamino-methylenamino-phenyl) -propionsäuren bzw. a-Alkyl-P- (N-cycloalkylamino-methylenamino-phenyl)-propionsäuren usw. geschieht z. B. dadurch, daß man die bekannten iodierten Aminoverbindungen bzw. ihre Säureadditionssalze z. B. mit N-dialkyliertem Formamid, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin usw. in Gegenwart eines sauren Reaktionsvermittlers wie Phosphoroxychlorid bei mäßig erhöhten Temperaturen reagieren läßt. Selbstverständlich sind auch andere allgemeine Methoden verwendbar. Die Verfahren zur Herstellung der Wirkstoffe gehören nicht zum Gegenstand des Schutzrechts.

Beispiel 1 5 kg a-Äthyl-ß-(3-N-diäthylamino-methylenamino-2,4, 6-trijodphenyl)-propionsäure werden mit 2 1 Stärkekleister, der 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.
Beispiel 2 Das gut wasserlösliche Natriumsalz der a-Äthylp- (3 - N- piperidino - methylenamino -2,4,6 - trij odphenyl) -propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 4001o Paraffinöl zu einer fiießfähigen Paste verarbeitet werden.
Beispiel 3 Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20°/o des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend-gewachst.

Claims

PATENTANSPRUCHE: 1. Abgeänderte Röntgenkontrastmittel gemäß Hauptpatent 1 076894, insbesondere zur peroralen Applikation für die Cholecystographie, enthaltend als schattengebende Substanz Verbindungen der allgemeinen Formel worin R ein niederes Alkyl oder Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, n die Zahlen 2 bis 3 und R1 und R2 entweder niedere Alkyle mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen - gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden - Ring mit fünf bis sechs Gliedern bedeuten.
2. Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die nichttoxischen Salze mit anorganischen und/oderorganischen Basen enthält.