JPWO2009041651A1 - 速崩壊性固形製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、これらいずれの特許文献においても、特定の平均粒子径、かつ、特定の溶解速度の糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を当該製剤の成分として使用することによって、十分な硬度を保ちながら崩壊時間も優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤が効率よく製造できることについては記載も示唆もされていない。
また、本発明者らは、優れた速崩壊性および経済性を有する口腔内速崩壊性固形製剤を、特殊な成分を用いずに簡便かつ、安価に製造することについて鋭意研究を続けた結果、平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、セルロース類および崩壊剤を混合し、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用い、糖または糖アルコール表面に他の添加剤が存在するように造粒したものを圧縮成形することによって十分な硬度を保ちながら崩壊時間が15秒以内という優れた小型の口腔内速崩壊性固形製剤が効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
(1)平均粒子径75μm以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
(2)糖類または糖アルコールが結晶粒子または造粒粒子である上記(1)記載の速崩壊性固形製剤。
(3)糖類または糖アルコールが結晶粒子である上記(2)記載の速崩壊性固形製剤。
(4)糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm以上である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
(5)糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm〜700μmである上記(4)記載の速崩壊性固形製剤。
(6)糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm〜400μmである上記(5)記載の速崩壊性固形製剤。
(7)糖類または糖アルコールの平均粒子径が400μm以上である上記(1)〜(5)記載の速崩壊性固形製剤。
(8)糖類または糖アルコールの溶解速度が4.0[1/min・m2]以上である上記(1)〜(7)のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
(9)糖類または糖アルコールの溶解速度が4.5[1/min・m2]以上である上記(8)記載の速崩壊性固形製剤。
(10)糖類または糖アルコールがエリスリトール、α型マンニトールおよび乳糖から選ばれる1種または2種以上である、上記(1)〜(9)のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
(11)糖類または糖アルコールがエリスリトールである上記(10)記載の速崩壊性固形製剤。
(12)硬度が35N以上、崩壊時間が30秒以内である上記(1)〜(11)のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
(13)硬度が35N以上、崩壊時間が15秒以内である上記(12)記載の速崩壊性固形製剤。
(14)被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール100重量部に対し、8〜30重量部である上記(1)〜(13)のいずれかに記載の速崩壊性固形製剤。
(15)被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール100重量部に対し、10〜20重量部である上記(14)記載の速崩壊性固形製剤。
また、本発明によれば、平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコールを用いることを特徴とし、その表面に添加剤を存在させることで、口腔内での速やかな崩壊性を維持したまま、安定した打錠性と通常の取り扱いに必要な錠剤物性を得ることが可能になった。すなわち、本発明は以下の通りである。
(16)a)活性成分、b)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、c)セルロース類およびd)崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
(17)口腔内速崩壊性固形製剤である上記(16)記載の製剤。
(18)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコールの表面に活性成分と、c)セルロース類およびd)崩壊剤のうち少なくとも一種の添加剤が存在する造粒物の圧縮成形物よりなる上記(16)記載の製剤。
(19)固形製剤100重量部に対して、糖または糖アルコール類を40〜90重量部含有する上記(16)記載の製剤。
(20)糖が乳糖または白糖、トレハロースである上記(16)記載の製剤
(21)糖アルコールがD-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールから選ばれる1種または2種以上である上記(16)記載の製剤。
(22)a)活性成分、b)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、c)セルロース類およびd)崩壊剤を含有する混合物を圧縮成形することを特徴とする上記(16)記載の製剤の製造法。
また、以上のように、平均粒径が400μm以上の糖または糖アルコールの表面に添加剤(セルロース類、崩壊剤)が存在している状態にすることで、打錠中の偏析を防ぎ、通常の錠剤と同程度の硬度を有し、かつ、口腔内での崩壊時間が15秒以内である速崩壊性固形製剤を得ることができる。
ここで、「平均粒子径」としては、一般に、糖類または糖アルコールの結晶粒子の平均粒子径をいうが、本発明においては糖類または糖アルコールの結晶粒子の平均粒子径が75μm以下の小さいものを通常の造粒方法により造粒し、造粒粒子としての平均粒子径が75μm以上であるものも含まれる。
ここで、糖類または糖アルコールを平均粒子径75μm以上に造粒する方法は一般的な製剤の造粒に使用されるものであれば、如何なるものでもよいが、通常、流動層造粒機、攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、ワースター式流動層造粒機、もしくはこれらを組み合わせた造粒機も用いることができる。
本発明における、「糖類」としては、乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられ、好ましくは、乳糖である。
また、本発明における、「糖アルコール」としては、D−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、好ましくは、エリスリトールである。
本発明における、「平均粒子径」は、例えばマルバーン(Malvern)社のレーザー回折式粒度測定器[マスターサイザー]で測定されたものをいい、本発明に用いる糖および糖アルコールの平均粒子径は、75μm以上であり、また、100μm以上、100〜700μm、100〜400μm、400μm以上から選択される。
本発明における、「溶解速度」とは、6連式溶出試験器(NTR−6100,富山産業)を用いて実施したものである。パドル回転数は50min−1とし、試験液である37℃に加温した脱塩水500mL中に糖・糖アルコールを2gずつ投入し実施した。試料投入後一定時間毎にサンプリングを行い、それらサンプルの乾燥重量の単位時間あたりの変化量を算出し、Noyes-Whitney式を用いて溶解速度定数kを算出した。この溶解速度定数kを個々の糖・糖アルコールの表面積あたりに換算した値を溶解速度[1/min・m2]とした。
比表面積はマルバーン(Malvern)社のレーザー回折式粒度測定器[マスターサイザー]で測定した値を使用した。
本発明における溶解速度の速い糖・糖アルコールとは、特に、上記方法により測定した溶解速度が4.0[1/min・m2]以上であり、好ましくは、4.5[1/min・m2]以上である。
また、平均粒子径が400μm以上の糖としては乳糖、白糖、トレハロースなどが挙げられる。また、平均粒子径が400μm以上の糖アルコールとしてはD−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、エリスリトールが好ましく用いられる。また本発明に用いる糖および糖アルコール、好ましくは糖アルコール、さらに好ましくはエリスリトールの平均粒子径は400μm以上であり、400μm〜700μmの糖または糖アルコールが好ましい。
本発明で用いられる糖、または糖アルコールの平均粒子径は、例えばマルバーン(Malvern)社のレーザー回折式粒度測定器[マスターサイザー]で測定される。
なお、本発明の糖類または糖アルコールの使用量としては、固形医薬品製剤100重量部に対して40〜95重量部、好ましくは50〜90重量部である。
なお、本発明のセルロース類の使用量としては、固形医薬製剤100重量部に対して0.5〜40重量部、好ましくは1〜20重量部、かつ、糖類または糖アルコール100重量部に対し、8〜30重量部、好ましくは、10〜20重量部である。
ここで、本発明における、セルロース類を糖類または糖アルコール被覆する方法としては、糖類または糖アルコールを被覆できるものであれば如何なる方法であってもよい。したがって、通常、用いられる流動層造粒機、攪拌造粒機、押出造粒機、転動流動層造粒機、ワースター式流動層造粒機、もしくはこれらを組み合わせた造粒機を用いることができるが、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機による被覆が好ましい。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
例えば、本発明の平均粒子径75μm以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を製造し、その後、この被覆造粒物に、活性成分、崩壊剤、その他通常の製剤化に用いる成分を適宜使用し、通常の製剤化方法により本発明の口腔内速崩壊性固形製剤とすることができる。 本発明の口腔内速崩壊性固形製剤の成形のためには、一般の圧縮成形方法であれば特に限定されるものではないが、通常の打錠機、例えば、ロータリー式打錠機、油圧プレス機、単発打錠機等を用いることができる。
打錠成形圧は通常の錠剤製造における成形圧と基本的に同様であり、配合される成分により適宜選択されるものである。
また、本発明の固形製剤は、例えば、a)活性成分、b)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、c)セルロース類およびd)崩壊剤を、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用いて被覆造粒物とし、これに滑沢剤を混合/噴霧したのち圧縮成形することによって製造することができる。あるいは、a)活性成分とb)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、c)セルロース類および/またはd)崩壊剤を、遠心転動造粒コーティング装置または二軸混練機などの機器を用いて被覆造粒したのち、さらにc)セルロースおよび/またはd)崩壊剤を加え、圧縮成形することによっても製造することができる。これにより、糖または糖アルコール表面に活性成分とともにセルロース類、崩壊剤などの添加剤が被覆した状態となる。
ただし、糖または糖アルコールの表面にその他の添加剤が被覆した状態をつくり出す機器として遠心転動造粒コーティング装置、二軸混練機を例として挙げたがこれに限るものではない。
また、平均粒径が400μm以上の糖または糖アルコールの表面に添加剤(セルロース類および/または崩壊剤)が存在している状態にすることで、打錠中の偏析を防ぎ、通常の錠剤と同程度の取り扱いやすさを有し、かつ、口腔内での崩壊時間が15秒以内を示す。
(1)硬度は錠剤硬度計(WHT−2ME,Pharma Test)を用いて測定した。試験は3錠または10錠で行い、その平均値を示した。
(2)口腔内崩壊時間は健康な成人の口腔内に水分を含まず、口腔内に本発明錠剤を含ませ、錠剤は唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。
(3)崩壊時間(ODT)は口腔内崩壊錠試験器(ODT−101,富山産業)を用いて測定した。測定条件は錘15g錘径15mmのものを使用し回転速度は50rpmで実施し、3回測定した平均値を値とした。
(4)溶解速度の測定は、6連式溶出試験器(NTR−6100,富山産業)を用い実施した。パドル回転数は50min−1とし、試験液である37℃に加温した脱塩水500mL中に糖・糖アルコールを2g投入し実施した。試料投入後一定時間毎にサンプリングを行い、それらサンプルの乾燥重量の単位時間あたりの変化量を算出し、Noyes-Whitney式を用いて溶解速度定数kを算出した。この溶解速度定数kを個々の糖・糖アルコールの表面積あたりに換算した値を溶解速度[1/min・m2]とした。
比表面積はマルバーン(Malvern)社のレーザー回折式粒度測定器[マスターサイザー]で測定した値を使用した。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm、溶解速度11.99[1/min・m2])9.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(信越化学)0.6g、を二軸連続混練機(栗本鐵工所、S1KRCニーダー)に仕込み、混練温度115℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物1.8gに結晶セルロース(旭化成)100mg、クロスカルメロースナトリウム(FMC)100mg、軽質無水ケイ酸(ワイケイエフ)を17mg加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、打錠した(菊水製作所,コレクト12HUK,錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)9.4g、結晶セルロース0.6g、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度115℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物1.8gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100mg、クロスカルメロースナトリウム100mg、軽質無水ケイ酸を17mg加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、打錠した(錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)500gを遠心転動造粒コーティング装置(フロイント産業、GX−20)に仕込み、精製水76gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30g、クロスカルメロースナトリウム30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物542gに軽質無水ケイ酸を5.2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf、1200kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)500gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水83gを噴霧しながら、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gを加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物506gに結晶セルロース30g、クロスカルメロースナトリウム30g、軽質無水ケイ酸を5.3g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)850g、結晶セルロース50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g、クロスカルメロースナトリウム50gを二軸連続混練機に仕込み、混練温度109℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機(パウレック社、コーミル、スクリーン穴径2mmおろし金型)にて解砕整粒した。得られた整粒物542gに軽質無水ケイ酸を4.6g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)850g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度108℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物を整粒機(コーミル、スクリーン穴径2mmおろし金型)にて解砕整粒した。得られた整粒物300gに結晶セルロース17.6g、クロスカルメロースナトリウム17.6g、軽質無水ケイ酸を3g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)を整粒機(コーミル、スクリーン穴径0.81mm)にて解砕整粒後、500μmと150μmの篩にて篩過し、平均粒子径430μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径430μmのエリスリトール500gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水141gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30g、クロスカルメロースナトリウム30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た(図1)。得られた造粒物に軽質無水ケイ酸を5.1g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧800kgf)。
α型マンニトール(Pearlitol 200SD、ロケットファーマ、平均粒子径200μm、溶解速度4.62[1/min・m2])530gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース32g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物199gに軽質無水ケイ酸を1.7g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
乳糖(SuperTab 11SD、DMV、平均粒子径130μm、溶解速度5.68[1/min・m2])504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水110gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)533gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水160gを噴霧しながら、結晶セルロース32g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)を整粒機(コーミル、スクリーン穴径0.45mm)にて解砕整粒後、目開き150μmの篩にて篩過し、平均粒子径100μmのエリスリトール結晶を得た。得られた粒子径100μmのエリスリトール504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30g、クロスカルメロースナトリウム30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸1.7gを混合した。この混合物を一錠当たり120mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧600kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミル(IKA、スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1)にて粉砕し、250μmと150μmの篩にて篩過し、平均粒子径230μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径230μmのエリスリトール504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30g、クロスカルメロースナトリウム30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸1.7gを混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミル(スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1)にて粉砕し、355μmと250μmの篩にて篩過し、平均粒子径330μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径330μmのエリスリトール531gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水120gを噴霧しながら、結晶セルロース32g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸を1.7g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf、1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミル(スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1)にて粉砕し、250μmと150μmの篩にて篩過し、平均粒子径230μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径230μmのエリスリトール521gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水120gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸を1.7g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf、1000kgf)。
高速攪拌造粒機(パウレック、VG−10)にエリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径30μm)200gを仕込み、精製水30gを添加して5分間攪拌し、湿潤した造粒物を得た。この造粒物を真空乾燥機にて1時間乾燥させ、整粒機(コーミル、スクリーン穴径1.4mm)にて篩過を行い、再び真空乾燥機にて1時間乾燥させた。得られた乾燥末を整粒機(コーミル、スクリーン穴径0.45mm)にて整粒し、その後355μmと250μmの篩いを用いて篩過を実施し、平均粒子径260μmのエリスリトール造粒物を得た。得られた平均粒子径260μmのエリスリトール造粒物533gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2.0g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
高速攪拌造粒機(パウレック、VG−10)にエリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径30μm)200gを仕込み、精製水30gを添加して5分間攪拌し、湿潤した造粒物を得た。この造粒物を真空乾燥機にて1時間乾燥させ、整粒機(コーミル、スクリーン穴径1.4mm)にて篩過を行い、再び真空乾燥機にて1時間乾燥させた。得られた乾燥末を整粒機(コーミル、スクリーン穴径0.45mm)にて整粒し、その後250μmと150μmの篩いを用いて篩過を実施し、平均粒子径160μmのエリスリトール造粒物を得た。得られた平均粒子径160μmのエリスリトール造粒物531gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース32g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2.0g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)531gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース(旭化成)31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物196gに軽質無水ケイ酸を1.7g、フマル酸ステアリルナトリウムを2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧900kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミルを用い、スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1にて粉砕し、355μmと250μmの篩にて篩過し、平均粒子径330μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径330μmのエリスリトール530gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水110gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物199gにステアリン酸マグネシウムを1g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミルを用い、スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1にて粉砕し、355μmと250μmの篩にて篩過し、平均粒子径330μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径330μmのエリスリトール530gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水110gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物200gを一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸1.7gを混合した。この混合物を一錠当たり120mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧600kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)465gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水170gを噴霧しながら、結晶セルロース50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)532gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物185gにアスコルビン酸13g、軽質無水ケイ酸1.7gを加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧900kgf、1200kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミル(IKA、スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1)にて粉砕し、355μmと250μmの篩にて篩過し、平均粒子径330μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径330μmのエリスリトール530gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水110gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物185gにアスコルビン酸13g、軽質無水ケイ酸を1.7g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)532gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物Aを得た。
次に粉粒体処理装置(メカノミル、岡田精工)にアセトアミノフェン(APIC)80g、結晶セルロース18g、ヒドロキシプロピルセルロース2g(日本曹達)を加え、水18gを添加して攪拌造粒を行った。得られた造粒物を通風乾燥機にて3時間乾燥し、350μmと250μmの篩にて篩過し、平均粒子径300μmの造粒物Bを得た。
得られた造粒物A 182gに造粒物B 16g、軽質無水ケイ酸1.7g加え混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧700kgf、1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径約610μm)をハンマーミル(IKA、スクリーンサイズ2.0mm、回転速度2000min−1)にて粉砕し、250μmと150μmの篩にて篩過し、平均粒子径230μmのエリスリトール結晶を得た。得られた平均粒子径230μmのエリスリトール521gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物Aを得た。
次に粉粒体処理装置にアセトアミノフェン80g、結晶セルロース18g、ヒドロキシプロピルセルロース2gを加え、水18gを添加して攪拌造粒を行った。得られた造粒物を通風乾燥機にて3時間乾燥し、250μmと150μmの篩にて篩過し、平均粒子径200μmの造粒物Bを得た。得られた造粒物A 182gに造粒物B 16g、軽質無水ケイ酸を1.7g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧400kgf、700kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)9.4g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース0.6g、を二軸連続混練機(栗本鐵工所、S1KRCニーダー)に仕込み、混練温度115℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物1.8gに結晶セルロース(旭化成)100mg、クロスカルメロースナトリウム100mg、軽質無水ケイ酸を17mg加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し打錠した(菊水製作所,コレクト12HUK,錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)9.4g、結晶セルロース0.6g、を二軸連続混練機に仕込み、混練温度115℃にて処理し、混練造粒物を得た。得られた造粒物1.8gに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100mg、クロスカルメロースナトリウム100mg、軽質無水ケイ酸を17mg加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し打錠した(錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)3.4g、結晶セルロース200mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース200mg、クロスカルメロースナトリウム200mg、軽質無水ケイ酸34mgを加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、打錠した(錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
実施例3と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た。得られた混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例3と同一である。
エリスリトール微粉品(三菱化学フーズ、平均粒子径31μm)842g、結晶セルロース50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g、クロスカルメロースナトリウム50gを転動流動層造粒乾燥機(パウレック社、マルチプレックスMP−01)に仕込み、精製水700gを噴霧し、造粒物を得た。得られた造粒物960gに軽質無水ケイ酸8.5gを加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧600kgf)。
実施例7と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た(図2)。得られた混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧800kgf)。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例7と同一である。
β型マンニトール(Parteck M300 Merck、平均粒子径200μm、溶解速度2.28[1/min・m2])530gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水190gを噴霧しながら、結晶セルロース32g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース32gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧300kgf)。
キシリトール(キシリット、三菱商事フードテック、平均粒子径500μm、溶解速度3.57[1/min・m2])504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水90gを噴霧しながら、結晶セルロース30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧300kgf)。
精製白糖(和光純薬、平均粒子径600μm、溶解速度2.80[1/min・m2])508gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水90gを噴霧しながら、結晶セルロース31g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース31gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧300kgf)。
実施例13と同量の添加剤を物理混合し、混合物を得た。得られた混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧500kgf)。遠心転動造粒コーティング装置を使用せず、物理混合した点以外は実施例13と同一である。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、トウモロコシデンプン(ロケット)90gを加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物198gに軽質無水ケイ酸1.7gを混合した。この混合物を一錠当たり120mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)445gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水210gを噴霧しながら、結晶セルロース50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース50g、クロスカルメロースナトリウム50gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。本比較例は、本発明の実施例1〜25で得られた錠剤と同程度の硬度を有するが、ざらつきが大きいという特徴を示した。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)504gを遠心転動造粒コーティング装置に仕込み、精製水100gを噴霧しながら、結晶セルロース10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10g、クロスカルメロースナトリウム10gからなる混合物を加え、粉末被覆造粒し、乾燥工程を経て、造粒物を得た。得られた造粒物228gに軽質無水ケイ酸を2g加え、混合した。この混合物を一錠当たり150mgとし、外部滑沢法にてステアリン酸マグネシウムを噴霧し、打錠した(錠剤径7mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
エリスリトール(三菱化学フーズ、平均粒子径610μm)3.4g、結晶セルロース200mg、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース200mg、クロスカルメロースナトリウム200mg、軽質無水ケイ酸34mgを加え、混合した。この混合物を一錠当たり200mgとし、ステアリン酸マグネシウムを直接杵に塗布し、打錠した(錠剤径8mmΦ平面隅角、圧縮圧1000kgf)。
表4で示すように比較例5〜7で示した糖・糖アルコールでは速やかな口腔内での崩壊を示す製剤を得ることが出来ず、速やかな崩壊を得るためには核として使用する糖・糖アルコールの溶解速度が寄与していることがわかった。また、比較例9で示すように表面への被覆添加剤としてコンスターチを添加した場合、十分な硬度を得ることが出来なかった。それに対し、本発明の実施例1〜25で得られた錠剤は口腔内での崩壊時間は比較例1、2、4および8と同様で、かつ満足する硬度を得ることが可能となった。
Claims (16)
- 平均粒子径75μm以上、かつ、溶解速度の速い糖類または糖アルコールをセルロース類で被覆した被覆造粒物を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールが結晶粒子または造粒粒子である請求項1記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールが結晶粒子である請求項2記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm以上である請求項1〜3のいずれか1項に記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm〜700μmである請求項4記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの平均粒子径が100μm〜400μmである請求項5記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの平均粒子径が400μm以上である請求項1〜5記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの溶解速度が4.0[1/min・m2]以上である請求項1〜7のいずれか1項に記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールの溶解速度が4.5[1/min・m2]以上である請求項8記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールがエリスリトール、α型マンニトールおよび乳糖から選ばれる1種または2種以上である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の速崩壊性固形製剤。
- 糖類または糖アルコールがエリスリトールである請求項10記載の速崩壊性固形製剤。
- 硬度が35N以上、崩壊時間が30秒以内である請求1〜11のいずれか1項に記載の速崩壊性固形製剤。
- 硬度が35N以上、崩壊時間が15秒以内である請求項12記載の速崩壊性固形製剤。
- 被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール100重量部に対し、8〜30重量部である請求項1〜13のいずれか1項に記載の速崩壊性固形製剤。
- 被覆するセルロース類が糖類または糖アルコール100重量部に対し、10〜20重量部である請求項14記載の速崩壊性固形製剤。
- a)活性成分、b)平均粒子径が400μm以上の糖または糖アルコール、c)セルロース類およびd)崩壊剤を含有することを特徴とする速崩壊性固形製剤。
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