WO2021020455A1 - ビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法 - Google Patents

ビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法 Download PDF

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vildagliptin
granulated powder
dry granulated
tablet
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新也 高田
真紀子 小林
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沢井製薬株式会社
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a vildagliptin-containing dry granulated powder, a vildagliptin-containing tablet, and a method for producing the same.
  • Vildagliptin ((2S) -1- ⁇ [(3-Hydroxytriclo [3.3.1.13,7] dec-1-yl) amino] acetyl ⁇ -pyrrolidine-2-carbontile) is a glucagon-like peptide-1 ( It is an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), which is a degrading enzyme such as GLP-1).
  • DPP-4 dipeptidyl peptidase-4
  • GLP-1 degrading enzyme
  • agliptin is a type 2 diabetes drug that selectively and reversibly inhibits DPP-4. By increasing the endogenous GLP-1 concentration, it promotes insulin secretion in a blood glucose-dependent manner and suppresses glucagon secretion. Shows hypoglycemic effect.
  • Examples of the type 2 diabetes therapeutic agent containing vildagliptin include Equa (registered trademark) tablets (Equa (registered trademark) Tablets) (Non-P
  • vildagliptin is hygroscopic and has stability problems.
  • Patent Document 1 discloses a directly compressed tablet in which the particle size of vildagliptin and the amount of water in the tablet are adjusted.
  • Patent Document 2 discloses that vildagliptin is dry-granulated together with a polyol and locked in order to improve stability.
  • One of the objects of the present invention is to provide a vildagliptin-containing dry granulated powder, a vildagliptin-containing tablet, and a method for producing the same, in which the production of a vildagliptin-related substance is suppressed during storage.
  • a vildagliptin-containing dry granulated powder containing 50% by weight or more of vildagliptin is provided.
  • a vildagliptin-containing tablet produced by tableting a mixture containing the above-mentioned vildagliptin-containing dry granulated powder is provided.
  • the mixture may further contain low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • a method for producing a dry granulated powder containing vildagliptin which dry granulates a mixture containing 50% by weight or more of vildagliptin.
  • a method for producing a vildagliptin-containing tablet which tablets a mixture containing the above-mentioned vildagliptin-containing dry granulated powder.
  • the mixture may further contain low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • a vildagliptin-containing dry granulated powder a vildagliptin-containing tablet, and a method for producing the same, in which the production of a vildagliptin-related substance is suppressed during storage.
  • the vildagliptin-containing dry granulated powder, the vildagliptin-containing tablet, and the method for producing the same according to the present invention will be described in detail.
  • the vildagliptin-containing dry granulated powder, the vildagliptin-containing tablet and the method for producing the same of the present invention are not construed as being limited to the contents of the embodiments and examples shown below.
  • Patent Document 2 discloses a vildagliptin-containing tablet produced by a dry granulation method. However, it has not been disclosed or suggested that the content of vildagliptin in the dry granulated powder may contribute to the stability of vildagliptin.
  • the vildagliptin of the present embodiment is ((2S) -1- ⁇ [(3-Hydroxytriclo [3.3.1.13,7] dec-1-yl) amino] acetyl ⁇ -pyrrolidine-2-carbontille). ..
  • Vildagliptin is contained in, for example, 50 mg in one tablet containing vildagliptin according to the present invention.
  • the particle size of the vildagliptin drug substance is not limited as long as it can suppress the formation of related substances during storage of the vildagliptin-containing tablet.
  • the vildagliptin-containing tablet of the present embodiment is not particularly limited as long as it is in the form of a tablet, and includes orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersion tablets, and dissolving tablets.
  • the vildagliptin-containing tablet of the present embodiment contains an additive necessary for forming the tablet.
  • the additive include excipients, binders, disintegrants, stabilizers, antioxidants, flavoring agents, lubricants, fluidizing agents and the like.
  • the additive one type can be used alone, or two or more types can be used in combination. Further, when there are two or more kinds, a so-called premix additive which is granulated by mixing a plurality of additives in advance may be contained.
  • the vildagliptin-containing tablet of the present embodiment is produced by first producing a vildagliptin-containing dry granulated powder by a dry granulation method, and then tableting a mixture containing the vildagliptin-containing dry granulated powder to produce a vildagliptin-containing tablet.
  • the additive may be added before granulation (front appendix) of the vildagliptin-containing dry granulation powder, or may be added before tableting (post-applied portion) of the vildagliptin-containing tablet.
  • Examples of the additive added to the front appendix include excipients, binders, lubricants, fluidizers and the like.
  • the vildagliptin-containing dry granulated powder of the present embodiment is produced from a mixture containing 50% by weight or more of vildagliptin as a front part.
  • a vildagliptin-containing dry granulated powder produced from a mixture containing 50% by weight or more of vildagliptin, and the mixture containing the vildagliptin-containing dry granulated powder is tableted, the contact area between vildagliptin and the additive is reduced. It is possible to suppress the formation of related substances during storage.
  • the additive added to the trailing part examples include excipients, binders, disintegrants, lubricants, fluidizers and the like.
  • the vildagliptin-containing tablet of the present embodiment is preferably produced by adding low-substituted hydroxypropyl cellulose as an additive to the trailing portion to the vildagliptin-containing dry granulated powder.
  • Vildagliptin-containing tablets in which a mixture containing vildagliptin-containing dry granulated powder and low-substituted hydroxypropyl cellulose is tableted can further suppress the formation of related substances during storage.
  • Excipients can be selected from, for example, sugars, sugar alcohols, starches, celluloses, carmellose, gum arabic, dextran, purulan, silicates, phosphates, carbonates and sulfates.
  • sugars include lactose, white sugar, glucose, trehalose, maltose and the like.
  • sugar alcohols include mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, isomalt and the like.
  • starches include corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, dextrin and the like.
  • celluloses include crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • carmellose examples include carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium and the like.
  • silicates include light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate and the like.
  • phosphate examples include calcium hydrogen phosphate and the like.
  • carbonate examples include calcium carbonate, magnesium carbonate and the like.
  • sulfate examples include calcium sulfate and the like.
  • the excipient preferably contains low-substituted hydroxypropyl cellulose. These excipients can be used alone or in combination of two or more.
  • Binders include, for example, celluloses such as crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxyethyl methyl cellulose, ethyl cellulose and methyl cellulose, povidone, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol completely saponified product, polyvinyl alcohol partially saponified product, carboxyvinyl polymer, etc.
  • Vinyl-based polymer substances such as polyvinyl chloride, aminoalkyl methacrylate copolymers (E, RS), methacrylic acid copolymers (L, S, LD), acrylic polymer substances such as ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersions, It can be selected from stearyl alcohol, gelatin, dextrin, gum arabic, purulan, macromolecule, starch and the like.
  • the binder is more preferably crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hydroxyethyl methyl cellulose, ethyl cellulose, methyl cellulose and other celluloses, povidone, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, polyvinyl alcohol completely saponified product, polyvinyl alcohol partially saponified product, carboxyvinyl. It can be selected from polymers, vinyl-based polymer substances such as polyvinyl chloride, stearyl alcohol, gelatin, dextrin, gum arabic, purulan, macrogol, starch and the like.
  • the disintegrant can be selected from, for example, celluloses such as carmellose, carmellose calcium, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and methyl cellulose, starches such as partially pregelatinized starch and corn starch, crospovidone and the like. it can.
  • celluloses such as carmellose, carmellose calcium, low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium and methyl cellulose, starches such as partially pregelatinized starch and corn starch, crospovidone and the like. it can.
  • Stabilizers include, for example, ascorbic acid, sodium ascorbate, aspartic acid, sodium aspartate, arginine, sodium edetate, citric acid anhydride, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, sodium hydroxide, hydroxide. It can be selected from magnesium, citric acid, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate and the like.
  • the antioxidant is selected from, for example, ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, sodium edetate hydrate, citric acid anhydride, citric acid hydrate, dibutylhydroxytoluene, tocopherol, tocopherol acetate, sodium pyrosulfite and the like. can do.
  • the flavoring agent can be selected from, for example, aspartic acid, aspartic acid, sodium aspartate, aspartame, caramel, reduced maltose water candy, glycyrrhizic acid, saccharin, sodium saccharin, sucralose, stevia extract purified product, purified sucrose, menthol and the like. ..
  • the lubricant can be selected from, for example, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, stearic acid, aluminum stearate, calcium stearate, magnesium stearate, talc, leucine and the like.
  • the fluidizing agent can be selected from, for example, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, corn starch, magnesium aluminometasilicate and the like.
  • the vildagliptin-containing dry granulation powder according to the present invention is prepared by mixing 50% by weight or more of vildagliptin with an additive, and the obtained mixture is produced by a dry granulation method. Further, the vildagliptin-containing tablet according to the present invention is produced by mixing the vildagliptin-containing dry granulated powder thus obtained and an additive, and tableting the obtained mixture, so that the tablet is similar to that during storage. The production of substances can be suppressed.
  • the vildagliptin-containing tablet according to the present invention can be produced by a known dry granulation method.
  • the dry granulation method include a fragment granulation method and a briquette granulation method.
  • the dry granulation method is a method in which an additive is added to an active ingredient and mixed to make it homogeneous, which is then compressed and molded as it is, and pulverized to an appropriate size for granulation. Therefore, it is suitable for a drug that is unstable to a solvent and a drug that is unstable to heat during drying because it does not require a solvent and does not require a drying step.
  • the dry granulated powder containing vildagliptin is prepared as a homogeneous powder mixture by mixing 50% by weight or more of vildagliptin with a necessary additive using a commonly used mixer. It can be produced by compression molding with a commonly used dry granulator and then pulverizing with a granulator. The number of mixing steps is not particularly limited, and the mixing may be divided into several times.
  • the obtained dry granulated powder containing vildagliptin can be pulverized to obtain a dry granulated powder having a target particle size.
  • the vildagliptin-containing tablet is prepared by mixing a vildagliptin-containing dry granulated powder and a necessary additive into a homogeneous mixture using a commonly used mixer, which is usually used. It can be manufactured by compression molding with a tablet machine. It is more preferable to add hydroxypropyl cellulose having a low degree of substitution as an additive.
  • any shape can be adopted, and for example, it can be molded into a tablet shape, an elliptical shape, a spherical shape, or a rod shape.
  • Example 1 Add 2.0 mg of magnesium stearate (plant, Taihei Kagaku Sangyo) per 50.0 mg (kyongbo) of vildagliptin, mix, and then dry using a roller compactor (TF-MINI, Freund Sangyo Co., Ltd.) at a roll pressure of 100 kgf / cm 2 . Granulation was carried out to obtain a dry granulated powder having a vildagliptin content of 96.2% by weight.
  • TF-MINI Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Example 2 Crystalline cellulose 12.0 mg (PH-102, Asahi Kasei), anhydrous lactose 6.0 mg (DCL-21, DMV International), magnesium stearate 2.0 mg (plant, Taihei Chemical Industry) per 50.0 mg (kyongbo) of chanaglycin.
  • dry granulation was carried out at a roll pressure of 100 kgf / cm 2 using a roller compactor (TF-MINI, Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a nostigyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a nostigyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a nostigyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a nostigyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a nostigyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a
  • Example 3 Per 50.0 mg (kyongbo) of vildagliptin, 32.0 mg of crystalline cellulose (PH-102, Asahi Kasei), 16.0 mg of anhydrous lactose (DCL-21, DMV International), 2.0 mg of magnesium stearate (plant, Taihei Chemical Industry). After mixing, dry granulation was performed at a roll pressure of 100 kgf / cm 2 using a roller compactor (TF-MINI, Freund Sangyo Co., Ltd.) to obtain a dry granulated powder having a vildagliptin content of 50% by weight.
  • TF-MINI Freund Sangyo Co., Ltd.
  • the vildagliptin-containing tablets of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 were stored under various conditions, and the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) were measured for the stored vildagliptin-containing tablets. .. Specifically, the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) were measured when stored for 4 weeks under the conditions of 40 ° C. and 75% RH or 60 ° C. and 60% RH, respectively.
  • Table 1 shows the measurement results of the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3.
  • Example 1 When the brieflyglycin-containing tablets produced by the dry granulation method containing a mixture containing 50% by weight or more of the chanagliptin according to Examples 1 to 3 and the brieflyagliptin-containing tablets according to Comparative Examples 1 to 3 are compared, Example 1 The total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) were compared when stored for 4 weeks under the condition of 40 ° C. 75% RH or at 60 ° C. 60% RH for 4 weeks. It is smaller than the total amount of related substances (%) and the maximum amount of individual related substances (%) when stored for 4 weeks under the condition of 40 ° C. 75% RH and under the condition of 60 ° C. 60% RH in Examples 1 to 3. I understand.
  • a vildagliptin-containing dry granulated powder was produced from a mixture containing 50% by weight or more of vildagliptin according to Examples 1 to 3, and a vildagliptin-containing tablet obtained by tableting the mixture containing the vildagliptin-containing dry granulated powder was prepared by adding vildagliptin and an additive. Since the contact area of Vildagliptin is reduced, it is considered that the formation of related substances during storage is suppressed.
  • Example 4 Add 19.0 mg of D-mannitol (Pearitol 200SD, Roquette) and 1.0 mg of magnesium stearate (Plant, Taihei Kagaku Sangyo) per 50.0 mg (kyongbo) of vildagliptin, mix, and then roller compactor (TF-MINI, Freund Sangyo Co., Ltd.) ) was used to perform dry granulation at a roll pressure of 100 kgf / cm 2 , and dry granulated powder having a vildagliptin content of 71.4% by weight was obtained.
  • D-mannitol Pularitol 200SD, Roquette
  • magnesium stearate Plant, Taihei Kagaku Sangyo
  • TF-MINI Freund Sangyo Co., Ltd.
  • Example 5 Add 19.0 mg of D-mannitol (Pearitol 200SD, Roquette) and 1.0 mg of magnesium stearate (Plant, Taihei Kagaku Sangyo) per 50.0 mg (kyongbo) of vildagliptin, mix, and then roller compactor (TF-MINI, Freund Sangyo Co., Ltd.) ) was used to perform dry granulation at a roll pressure of 100 kgf / cm 2 , and dry granulated powder having a vildagliptin content of 71.4% by weight was obtained.
  • D-mannitol Pularitol 200SD, Roquette
  • magnesium stearate Plant, Taihei Kagaku Sangyo
  • TF-MINI Freund Sangyo Co., Ltd.
  • the vildagliptin-containing tablets of Examples 4 and 5 were stored under various conditions, and the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) were measured for the stored vildagliptin-containing tablets. Specifically, the total amount of related substances (%) and the maximum amount of individual related substances (%) were measured when stored for one week under the condition of 40 ° C. and 75% RH.
  • Table 2 shows the measurement results of the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) in Examples 4 and 5.
  • the vildagliptin-containing tablets produced by adding low-substituted hydroxypropyl cellulose to the vildagliptin dry granulated powder according to Example 4, and the vildagliptin produced by adding crystalline cellulose to the vildagliptin dry granulated powder according to Example 5. Comparing with the containing tablets, the total amount of related substances (%) and the individual maximum amount of related substances (%) when stored for 1 week under the condition of 40 ° C. and 75% RH in Example 4 are both 40 in Example 5. It can be seen that it is smaller than the total amount of related substances (%) and the maximum individual amount of related substances (%) when stored for one week under the condition of °C 75% RH.
  • the production of related substances after storing the vildagliptin-containing tablet of Example 4 is suppressed. That is, it can be seen that the vildagliptin-containing tablet obtained by tableting a mixture of the dry granulated powder of vildagliptin according to Example 4 to which low-substituted hydroxypropyl cellulose is added further suppresses the production of related substances during storage.

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Abstract

保存時にビルダグリプチンの類縁物質の生成が抑制されたビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法を提供する。本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチンを５０重量％以上含む、ビルダグリプチン含有乾式造粒末が提供される。また、本発明の一実施形態によると、上記ビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠して製造されるビルダグリプチン含有錠剤が提供される。本発明によると、保存時にビルダグリプチンの類縁物質の生成が抑制されるビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法が提供される。

Description

ビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法
　本発明は、ビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法に関する。
　ビルダグリプチン（（２Ｓ）－１－｛［（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３.１．１３，７］ｄｅｃ－１－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）などの分解酵素であるジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）の阻害薬である。ビルダグリプチンはＤＰＰ－４を選択的かつ可逆的に阻害する２型糖尿病治療薬であり、内因性のＧＬＰ－１濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を示す。ビルダグリプチンを含有する２型糖尿病治療薬は、例えば、エクア（登録商標）錠（Ｅｑｕａ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）がある（非特許文献１）。
　しかしながら、ビルダグリプチンは吸湿性であり、安定性の問題が存在することが知られている。
　例えば、特許文献１には、ビルダグリプチンの粒度と錠剤中の水分量を調節した直接圧縮錠剤が開示されている。また、特許文献２には、安定性を改善させるためにビルダグリプチンをポリオールとともに乾式造粒し、打錠することが開示されている。
特許第５１２２１４４号明細書 国際公開第２０１８／０５０８９２号
エクア（登録商標）錠　医薬品インタビューフォーム　２０１６年４月改訂（第１６版）
　本発明は、保存時にビルダグリプチンの類縁物質の生成が抑制されたビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。
　本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチンを５０重量％以上含む、ビルダグリプチン含有乾式造粒末が提供される。
　本発明の一実施形態によると、上記ビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠して製造されるビルダグリプチン含有錠剤が提供される。
　混合物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。
　本発明の一実施形態によると、ビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物を乾式造粒する、ビルダグリプチン含有乾式造粒末の製造方法が提供される。
　本発明の一実施形態によると、上記ビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠する、ビルダグリプチン含有錠剤の製造方法が提供される。
　混合物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。
　本発明によると、保存時にビルダグリプチンの類縁物質の生成が抑制されたビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法が提供される。
　以下、本発明に係るビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のビルダグリプチン含有乾式造粒末、ビルダグリプチン含有錠剤及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
　本発明者らが検討した結果、ビルダグリプチン含有乾式造粒末を用いてビルダグリプチン含有錠剤を製造したところ、ビルダグリプチン含有乾式造粒末中におけるビルダグリプチン含有割合が高いほど類縁物質の生成が抑制されることを見いだした。特許文献２には、乾式造粒法で製造されたビルダグリプチン含有錠剤が開示されている。しかしながら、乾式造粒末中におけるビルダグリプチンの含有割合がビルダグリプチンの安定性に寄与し得ることは開示も示唆もされていない。
　本実施形態のビルダグリプチンは、（（２Ｓ）－１－｛［（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉｃｙｃｌｏ［３．３.１．１３，７］ｄｅｃ－１－ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ａｃｅｔｙｌ｝－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）である。ビルダグリプチンは、本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の１錠中に、例えば５０ｍｇ含まれている。ビルダグリプチン原薬の粒子径は、ビルダグリプチン含有錠剤の保存時に類縁物質の生成を抑制可能な大きさであれば制限はない。
　本実施形態のビルダグリプチン含有錠剤には、錠剤の形態であれば、特に制限はなく、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠も含まれる。
　本実施形態のビルダグリプチン含有錠剤は、錠剤の形態とするために必要な添加剤を含有する。添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、抗酸化剤、矯味剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また２種以上である場合、あらかじめ複数の添加剤を混合して造粒した、いわゆるプレミックス添加剤を含有していても良い。本実施形態のビルダグリプチン含有錠剤は、乾式造粒法により、まずビルダグリプチン含有乾式造粒末を製造し、次いでビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠することでビルダグリプチン含有錠剤を製造する。
　添加剤は、ビルダグリプチン含有乾式造粒末の造粒前（前添部）に加えてもよく、ビルダグリプチン含有錠剤の打錠前（後添部）に加えてもよい。前添部に加えられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。本実施形態のビルダグリプチン含有乾式造粒末は、前添部としてビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物から製造される。ビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物からビルダグリプチン含有乾式造粒末を製造し、このビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠したビルダグリプチン含有錠剤は、ビルダグリプチンと添加物との接触面積が減少することから保存時の類縁物質の生成を抑制することができる。
　後添部に加えられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。本実施形態のビルダグリプチン含有錠剤は、ビルダグリプチン含有乾式造粒末に後添部の添加物として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えて製造することが好ましい。ビルダグリプチン含有乾式造粒末と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む混合物を打錠したビルダグリプチン含有錠剤は、保存時の類縁物質の生成をさらに抑制することができる。
　賦形剤は、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン 、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むことが好ましい。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。
　結合剤は、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができる。
　結合剤は、より好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等などから選択することができる。
　崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。
　安定化剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等から選択することができる。
　抗酸化剤は、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、無水クエン酸、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、ピロ硫酸ナトリウム等から選択することができる。
　矯味剤は、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、メントール等から選択することができる。
　滑沢剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ロイシン等から選択することができる。
　流動化剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等から選択することができる。
　本発明に係るビルダグリプチン含有乾式造粒末は、ビルダグリプチンを５０重量％以上と添加剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により製造する。また、本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤は、このようにして得られたビルダグリプチン含有乾式造粒末と添加剤を混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することで、保存時の類縁物質の生成を抑制することができる。
（製造方法）
　本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤は、公知の乾式造粒法によって製造することができる。乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法などがあげられる。乾式造粒法は、有効成分に添加剤を加えて混和して均質としたものを、そのまま圧縮、成型し、適当な大きさに粉砕して造粒する方法である。このため溶媒を必要とせず、また乾燥工程が不要な点から、溶媒に不安定な薬物や乾燥時の熱に不安定な薬物に適している。
　本発明の一実施形態において、ビルダグリプチン含有乾式造粒末は、通常用いられる混合機を用いて、ビルダグリプチンを５０重量％以上と必要な添加剤とを混和して均質な粉末混合物としたものを、通常用いられる乾式造粒装置で圧縮成形した後、整粒機にかけて粉砕することにより製造することができる。混合工程の回数には特に制限はなく、数回に分けて混合しても良い。得られたビルダグリプチン含有乾式造粒末は、粉砕機にかけて目的とする粒子径の乾式造粒末を得ることができる。
　本発明の一実施形態において、ビルダグリプチン含有錠剤は、通常用いられる混合機を用いて、ビルダグリプチン含有乾式造粒末と必要な添加剤とを混和して均質な混合物としたものを、通常用いられる打錠機で圧縮成形することにより製造することができる。添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えて製造することがより好ましい。成形に関しては、どのような形状をも採用することができ、例えばタブレット型、楕円形、球形、棒状型の形状に成形することができる。
　本発明に係るビルダグリプチン含有錠剤の製造方法の一例を以下に示すが、この記載は一例にすぎず、これに限定されるものではない。
（実施例１）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たりステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量９６．２重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、結晶セルロース９４.０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖４７．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧７．１ｋＮで打錠成形し、厚み３．５３ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（実施例２）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たり、結晶セルロース１２．０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖６．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量７１．４重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、結晶セルロース８２.０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖４１．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧６．７ｋＮで打錠成形し、厚み３．５３ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（実施例３）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たり、結晶セルロース３２．０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖１６．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量５０重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、結晶セルロース６２.０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖３１．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧６．７ｋＮで打錠成形し、厚み３．５３ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（比較例１）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たり、結晶セルロース７２．０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖３６．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量３１．３重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、結晶セルロース２２.０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖１１．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧６．６ｋＮで打錠成形し、厚み３．５３ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（比較例２）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たり、結晶セルロース９４．０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖４７．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量２５．９重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧６．５ｋＮで打錠成形し、厚み３．５３ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（比較例３）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たり、結晶セルロース９４．０ｍｇ（ＰＨ－１０２、旭化成）、無水乳糖４７．０ｍｇ（ＤＣＬ－２１、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム５．０ｍｇ（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ、ＤＭＶ社）を加え十分混合し、篩過後、ステアリン酸マグネシウム４．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合し、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧５．５ｋＮで直接打錠成形し、厚み３．５５ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（類縁物質）
　本明細書において、安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてビルダグリプチンの純度を評価した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたビルダグリプチン及びビルダグリプチン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からビルダグリプチン由来の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を算出した。
　実施例１～３および比較例１～３のビルダグリプチン含有錠剤を各種条件下で保存し、保存後のビルダグリプチン含有錠剤について、総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を測定した。具体的には、４０℃７５％ＲＨの条件または６０℃６０％ＲＨの条件でそれぞれ４週間保存した場合について、総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を測定した。
　液体クロマトグラフィーの具体的な条件としては、Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ２　ＯＤＳ、φ３．０×１５０ｍｍ、３μｍを用いて、１０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）及びアセトニトリルを移動相として、フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２１０ｎｍ）を用いて検出した。
　表１は、実施例１～３および比較例１～３における総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）の測定結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　表１より、実施例１～３に係るビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物を乾式造粒法により製造したビルダグリプチン含有錠剤と、比較例１～３に係るビルダグリプチン含有錠剤とを比較すると、実施例１～３における４０℃７５％ＲＨの条件で４週間、または６０℃６０％ＲＨの条件で４週間保存した場合の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）は何れも、比較例１～３における４０℃７５％ＲＨの条件で４週間、６０℃６０％ＲＨの条件で４週間保存した場合の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）よりも小さいことがわかる。
　したがって、実施例１～３のビルダグリプチン含有錠剤を保存した後の類縁物質の生成は抑制されているといえる。実施例１～３に係るビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物からビルダグリプチン含有乾式造粒末を製造し、このビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠したビルダグリプチン含有錠剤は、ビルダグリプチンと添加物との接触面積が減少することから保存時の類縁物質の生成を抑制することが考えられる。
（実施例４）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たりＤ－マンニトール１９．０ｍｇ（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量７１．４重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、Ｄ－マンニトール８０．０ｍｇ（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ－０２１、信越化学工業）４８.０ｍｇ（ＵＦ－７０２、旭化成）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧９．９ｋＮで打錠成形し、厚み３．６０ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（実施例５）
　ビルダグリプチン５０.０ｍｇ（ｋｙｏｎｇｂｏ）当たりＤ－マンニトール１９．０ｍｇ（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）およびステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え混合後、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社）を使用しロール圧１００ｋｇｆ／ｃｍ２にて乾式造粒を行い、ビルダグリプチン含有量７１．４重量％の乾式造粒末を得た。この乾式造粒末をパワーミル（スクリーン径１．０ｍｍ）で整粒したのち、Ｄ－マンニトール８０．０ｍｇ（ペアリトール２００ＳＤ、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、結晶セルロース４８.０ｍｇ（ＵＦ－７０２、旭化成）、ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ（植物、太平化学産業）を加え十分混合後、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ、株式会社菊水製作所）により打錠圧８．４ｋＮで打錠成形し、厚み３．５６ｍｍで２００.０ｍｇのビルダグリプチン含有錠剤を得た。
（類縁物質）
　液体クロマトグラフィーを用いてビルダグリプチンの純度を評価した。面積百分率法により、クロマトグラム上に得られたビルダグリプチン及びビルダグリプチン由来の類縁物質の各成分のピーク面積の総和を１００とし、ピーク面積の比からビルダグリプチン由来の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を算出した。
　実施例４および実施例５のビルダグリプチン含有錠剤を各種条件下で保存し、保存後のビルダグリプチン含有錠剤について、総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を測定した。具体的には、４０℃７５％ＲＨの条件で１週間保存した場合について、総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）を測定した。
　表２は、実施例４および実施例５における総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）の測定結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　表２より、実施例４に係るビルダグリプチン乾式造粒末に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えて製造したビルダグリプチン含有錠剤と、実施例５に係るビルダグリプチン乾式造粒末に結晶セルロースを加えて製造したビルダグリプチン含有錠剤とを比較すると、実施例４における４０℃７５％ＲＨの条件で１週間保存した場合の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）は何れも、実施例５における４０℃７５％ＲＨの条件で１週間保存した場合の総類縁物質量（％）および個々最大類縁物質量（％）よりも小さいことがわかる。
　したがって、実施例４のビルダグリプチン含有錠剤を保存した後の類縁物質の生成は抑制されているといえる。すなわち、実施例４に係るビルダグリプチン乾式造粒末に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加えた混合物を打錠したビルダグリプチン含有錠剤は、保存時の類縁物質の生成をさらに抑制することがわかる。
　上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。
 

Claims (6)

  1. 　ビルダグリプチンを５０重量％以上含む、ビルダグリプチン含有乾式造粒末。
  2. 　請求項１に記載のビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠して製造されるビルダグリプチン含有錠剤。
  3. 　前記混合物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項２に記載のビルダグリプチン含有錠剤。
  4. 　ビルダグリプチンを５０重量％以上含む混合物を乾式造粒する、ビルダグリプチン含有乾式造粒末の製造方法。
  5. 　請求項４に記載のビルダグリプチン含有乾式造粒末を含む混合物を打錠する、ビルダグリプチン含有錠剤の製造方法。
  6. 　前記混合物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項５に記載のビルダグリプチン含有錠剤の製造方法。
     
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