PL183618B1

PL183618B1 - Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny

Info

Publication number: PL183618B1
Application number: PL95319870A
Authority: PL
Inventors: Francisco J. Fernandez-Gadea; Victor K. Sipido; José I. Andres-Gil; Theo F. Meert
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2002-06-28
Also published as: WO1996014321A1; PT789702E; ZA959216B; ES2155899T3; EP0789702B1; DK0789702T3; GR3035666T3; AU3925095A; JPH10508309A; ATE199088T1; PL319870A1; NZ295657A; CA2203664A1; DE69520071D1; JP3887785B2; RU2161159C2; DE69520071T2; EP0789702A1; AU699545B2; US5773433A

Abstract

1 N ow y zw iazek, pochodna podstaw ionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o w zorze (I) w którym kazdy R1 1 R2 niezaleznie oznacza atom w odoru, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkilokarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C 1 - 6 alkil podstawiony C 1 -6 alkoksylem, karboksylem, C 1 - 6 alkilokarbonyloksylem lub C 1 -6 a lkoksylokarbonylem, lub R1 i R2 wziete razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien morfolinylowy lub grupe o wzorze w którym kazdy R 1 3 , R1 4 , R15 i R 1 6 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorow ca, trifluorom etyl lub C 1 -6 alkil, m oznacza 1, 2 lub 3, kazdy R 1 7 , R 1 8 , R 1 9 i R20 niezalezn ie od siebie oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil, lub R 1 9 i R20 w ziete razem m oga tw orzyc dwu- wartosciow a grupe C4-5 alkilenow a, R2 1 oznacza atom wodoru, C 1 -6 alkil, C 1-6 a kilokarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C 1 -6 alkoksykarbonyl, aryl, di(arylo)metyl, C 1 -6 alkil pod- stawiony hydroksylem C 1 -6 a lkoksylem karboksylem, C 1 - 6 alkilokarbonyloksylem, C 1 -6 alkoksylokarbonylem lub arylem, kazdy R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R 1 0 niezalezn ie od siebie oznacza atom w odoru, atom chlorow ca, trifluorom etyl, karboksyl, ami- nosulfonyl, m ono- lub di(C 1 -6 alkilo)-am inosulfonyl, C 1-6alkil, C 1 -6 alkoksyl, C 1 -6 alkilokarbonyl, C 1 -6 alkoksykarbonyl, R 1 1 oznacza atom wodoru, R 1 2 oznacza atom wodoru, n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, X oznacza O, S lub S (=O ), aryl oznacza fenyl, fenyl podstaw iony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejm ujacej atom chlorow ca, hydroksyl, C 1 -6 alkil i trifluorom etyl, farm aceutycznie dopuszczalne so le addycyjne z kwasam i lub zasadam i i stereochem iczne postacie izom e- ryczne tych zw iazków , a takze ich postacie N -tlenkow e PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny. Nowe związki wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT2, a zatem działanie antypsychotyczne, sercowo-naczyniowe i gastrokinetyczne, dzięki czemu znajdują zastosowanie jako leki.

Związki o podobnej budowie przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4039558, który ujawnia pochodne pirolidynodibenzo-azepiny, -oksazepiny, tiazepiny i diazepiny o działaniu przeciwhistaminowym, uspokajającym i przeciwdepresyjnym. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0421823 opisano podobne dibenzopirazyno- lub benzo-pirydoazepiny wykazujące działanie przeciwalergiczne i przeciwastmatyczne. Związki według wynalazku różnią się od nich obecnością pierścienia izoksazolidyny i właściwościami farmakologicznymi.

Wynalazek dotyczy pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)

w którym każdy R¹ i R² niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil, C₁.₆alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C₁.₆alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C₁.₆alkoksylokarbonylem; lub R^r i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:

(e)

O

N—

O

Φ) (d) w którym każdy R¹³, R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C₁.₆alkil;

m oznacza 1, 2 lub 3;

każdy R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R¹⁹i R²⁰ wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C₄.₅alkilenową;

R²’ oznacza atom wodoru; C^alkil; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C^alkil podstawiony hydroksylem, C^alkoksylem,

183 618 karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub di(C₁₆alkilo)-aminosulfonyl, Cj.₆alkil, C].₆alkoksyl, Ć].₆alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;

R¹¹ oznacza atom wodoru;

R¹² oznacza atom wodoru;

n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

X oznacza O, S lub S (=0);

aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C^galkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.

Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R³, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ i R¹² oznaczają atom wodoru.

Korzystnie n oznacza 1, 2 lub 3.

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym każdy R¹ i R² niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, C^galkil podstawiony karboksylem lub C,_₆ alkoksylokarbonylem; albo R¹ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).

Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są:

czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-N-metylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepino-11 -sulfonamid;

czs-1 l-chloro-3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepina;

czs-2-[[3,3a-dihydro-11 -(trifiuorometylo)-2H-dibenz-[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepin-2-ylo]metylo]-1 H-izoindolo-1,3-(2H)dion; i cis-11 -chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l ,4]oksazepin-2-propanoamina;

stereochemiczne postacie izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami oraz ich postacie N-tlenkowe.

Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną która jako substancję aktywną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionej tetracyklicznei oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I), w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R, R'² n i X mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej.

Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I), w którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², n i X mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej, według wynalazku polega na tym, że

a) substancję dienofilową o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II):

R¹² ¹ /^R1

CH2=C-(CH2)_n-l< _n

απ)

183 618 przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (ΠΙ) R¹ - R¹², X i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie;

b) przekształca się związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji przekształcania, i następnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nie toksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadą lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.

Stosowane poprzednio określenie; C^alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla, taką jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl; C₄.₅alkilen oznacza nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 4-5 atomów węgla, taką jak np. 1,4-butylen, 1,5-pentylen; atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.

Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednim kwasami, takim jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenoulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas emboowy i podobne kwasy.

Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można również przekształcać w ich terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z metalami i aminami poddając te związki działaniu odpowiednich organicznych i nieorganicznych zasad. Odpowiednie sole z zasadami obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp. sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydroabaminy oraz sole aminokwasów, takich jak argininy, lizyny, itp.

Odwrotnie, sole można przekształcać w wolne postacie poddając działaniu odpowiedniej zasady lub kwasu.

Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Solwatami takimi są np. wodziany, solwaty z alkoholami itp.

Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w którym jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanych N-tlenków, zwłaszcza te N-tlenki, w których azot noszący podstawniki R¹ i R² jest N-utleniony.

Stosowane tu określenie „postacie izomeryczne stereochemicznie oznacza różne postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną wszystkich możliwych izomerycznych postaci stereochemicznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomeryczne postacie stereochemiczne związków o wzorze (I) i mieszaniny takich postaci są oczywiście objęte wzorem (I).

Numeracja tetracyklicznego układu pierścieniowego obecna w związkach o wzorze (I), zdefiniowano jak w nomenklaturze podanej przez Chemical Abstract, i przedstawiono ją wzorem (Γ).

183 618

Związki o wzorze (I) występują jako izomery „cis ” i „trans Określenia te odnoszą się do położenia podstawników w pierścieniu izoksazolidynowym i są zgodne z nomenklaturą Chemical Abstract. Nomenklatura jest wyjątkowa w tym, że atom węgla 3b, będący częścią układu cyklicznego, nie jest uważany za istotny podstawnik atomu węgla 3a. Ustalając konfigurację podstawnika przy atomie węgla 3a (tj. „Z”) i to uważa się że podstawnik na atomie węgla 2 (tj. „T” lub „Y”) ma najwyższy priorytet. Gdy „Z” i podstawnik o najwyższym priorytecie przy atomie węgla 2 znajdują się po tej samej stronie średniego planu określonego przez pierścień izoksazolidynowy, to wówczas konfiguracja jest oznaczona „cis”, a jeżeli nie, to konfiguracja jest oznaczona „trans

Związki o wzorze (I) mają co najmniej dwa centra asymetryczne, mianowicie atom węgla 3a noszący podstawnik R¹¹ i atom węgla 2 noszący podstawnik R¹². Te centra asymetryczne, które mogą być obecne, oznaczone symbolami R i S.

Ilekroć użyte określenie, związki o wzorze (I) oznacza również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, sole addycyjne z zasadami i wszystkie postacie izomeryczne oraz postacie N-tlenków.

Szczególnymi grupami związków o wzorze (I) są te, w których stosuje się jedno lub wiele następujących ograniczeń:

a) każdy R¹ i R² niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C^alkil, trichlorowcometylokarbonyl, C,_₆alkil podstawiony karboksylem lub C^alkoksykarbonylem albo R¹ i R²razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c), (d), (e);

b) R¹⁵ i R¹⁶ oznaczają atom wodoru;

c) R¹⁷ i R¹⁸ oznaczają atom wodoru, a m oznacza 1 lub 2;

d) R¹⁹ i R²⁰ wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę C₄.₅alkilową;

e) R²¹ oznacza atom wodoru, C^alkil, di(arylo)metyl, C^alkoksykarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C].₆alkil podstawiony hydroksylem, karboksylem, C].₆alkoksykarbonylem;

f) każdy R³, R⁴, R⁵ i R® niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, C₁.₆alkoksykarbonyl, C^alkiloaminosulfonyl, karboksyl;

g) każdy R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, C^alkoksykarbonyl, C^alkiloaminosulfonyl, karboksyl;

h) R i R¹² oznacza atom wodoru;

i) X oznacza O, S lub S(=O).

Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w których R³, R , R⁶, R⁷, R¹⁰, R i R¹² oznaczają atom wodoru; a zwłaszcza każdy R⁴, R⁸ i R⁹niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród C₁.₆alkoksykarbonylu i karboksylu, szczególnie każdy R⁴, R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, trifluorometylu i C^^lkiloaminosulfonylu.

Również interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w którym n oznacza 1, 2 lub 3, a X oznacza S lub S(=O).

Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w którym n oznacza 1, a X oznacza S lub S (=O).

Bardziej interesującymi związkami są te związki, w których każdy R¹ i R² niezależnie

183 618 od siebie jest wybrany spośród atomu wodoru, metylu, C^alkilu podstawionego karboksylem lub C^alkoksykarbonylem; albo R¹ i R¹ wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).

Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym X oznacza O; n oznacza 1, 2 lub 3; obydwa R¹ i R² oznaczają metyl albo wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (b), w którym obydwa R¹⁵ i R¹⁶ oznaczają atom wodoru albo grupę o wzorze (e), w którym R²¹ oznacza atom wodoru, C^alkil lub trifiuorometylokarbonyl; każdy R⁴ i R⁹ niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, trifluorometylu, C₁₆alkiloaminosulfonylu; R³, R⁵ - R⁸ i R¹⁰ - R¹² oznaczają atom wodoru.

Interesująco, związki o wzorze (I) są całkiem proste do syntezy. Ogólnie można je wytwarzać przez 1,3-dipolamą cykloaddycję substancji dienofilowej o wzorze (III) i związku pośredniego o wzorze (II). O ile nie wskazano inaczej, w związkach pośrednich o wzorze (II) i (III) oraz w innych związkach pośrednich wymienionych w dalszej części opisu, R¹ - R¹², X i n mają wyżej podane znaczenie Wspomnianą 1,3-dipolamą cykloaddycję można dogodnie prowadzić przez mieszanie reagentów, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. rozpuszczalnik organiczny, np. toluen; eter, np. tetrahydrofuran, lub mieszanina takich rozpuszczalników. Mieszanie, podwyższone temperatury i podwyższone ciśnienie mogą przyspieszyć szybkość reakcji. W praktyce, reakcja związku pośredniego (II) ze związkiem pośrednim (III) jest regioselektywna i otrzymuje się związki o wzorze (I).

W tej i dalszych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i, w razie potrzeby, oczyszczać zgodnie ze sposobami postępowania znanymi ze stanu techniki, takimi jak, np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

Związki o wzorze (I) można również przekształcać w każde inne zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami transformacji. Przykładowo,

a) związki o wzorze (I), w którym R’ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (b), można przekształcać w odpowiednie pierwszorzędowe aminy, poddając działaniu hydrazyny lub wodnych roztworów alkaliów;

b) związek o wzorze (I), w którym R¹ lub R² oznacza trifiuorometylokarbonyl, można przekształcać w odpowiednią pierwszorzędową lub drugorzędową aminę, poddając hydrolizie w wodnym roztworze alkaliów;

c) związek o wzorze (I), w którym R' lub R² oznacza C^alkil podstawiony C^alkilokarbonyloksylem, można hydrolizować otrzymując związek o wzorze (I), w którym R¹ lub R² oznacza C_b6 alkil podstawiony hydroksylem;

d) związek o wzorze (I), w którym obydwa R¹ i R² oznaczają atom wodoru można mono- lub di-N-alkilować otrzymując odpowiednią postać aminy;

e) związek o wzorze (I), w którym obydwa R¹ i R² oznaczają atom wodoru można N-acylować otrzymując odpowiedni amid;

f) związek o wzorze (I), zawierający grupę C^alkoksykarbonylową można poddawać hydrolizie otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy.

Związki o wzorze (I), w którym X ma inne znaczenie niż S, można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poddając reakcji substancję wyjściową o wzorze (I) z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)-oksazyrydyną lub z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, np. kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony chlorowcem, np. kwas 3-chloro-nadbenzoesowy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.

Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznacza O, S (=0) lub S(=O)₂ przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorze (ΙΙ-a), można wytwarzać przez utlenianie związku

183 618 pośredniego o wzorze (IV) za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak np. 2-benzenosulfonylo-3-fenylo-oksazyrydyna, nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek t-butylu lub kwas m-chloro-nadbenzoesowy.

(IV) (Ha)

X = 0, S(=0)lub S(=0)

Wspomniane utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze w zakresie między -20°C i 50°C, korzystnie między 0°C i temperatura pokojowa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np., woda, chlorowane węglowodory, np. chloroform; węglowodory aromatyczne, np. toluen; alkohole, np. metanol; ketony, np. 4-metylo-2-pentanon; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Gdy stosuje się nadtlenkowe środki utleniające, szybkość reakcji można przyspieszyć przez zastosowanie metalicznych katalizatorów, takich jak np. Na₂WO₄, VO (acetyloacetonian)₂, Ti(OBu)₄ i MoO₂(acetyloacetonian)₂, ewentualnie w obojętnej atmosferze, takiej jak np. argon.Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (II), w którym R'¹ oznacza atom wodoru, a R³ - R¹⁰ mają wyżej podane znaczenie ale inne niż grupa nitrowa, przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem (II-b), można wytwarzać na drodze redukcji grupy nitrowej związku pośredniego o wzorze (V) w obecności wody i odpowiedniego środka redukującego, takiego jak np. cynk lub żelazo; a następnie przez wewnątrzcząsteczkową cyklizację w obecności słabego kwasu, takiego jak, np. chlorku amonowego lub kwasu octowego. Wspomnianą cyklizację redukcyjną prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. 1,4-dioksan. Szybkość reakcji może przyspieszać mieszanie i podwyższona temperatura. W związku pośrednim o wzorze (V), R³ - R¹⁰ mają znaczenie podane dla związku pośredniego o wzorze (Π-b).

(V)

(Il-b) o³ d¹⁰ · ·

R - R są inne niz grupa nitrowa

Czyste sterochemicznie postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymywać przez zastosowanie znanych ze stanu techniki procedur. Diastereoizomery można rozdzielać za pomocą metod fizycznych takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp.

Otrzymane w wyżej opisanych sposobach związki o wzorze (I) są na ogół mieszaninami

183 618 racemicznymi enancjpmerów, które można rozdzielać za pomocą znanych ze stanów techniki sposobów rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są wystarczająco kwasowe lub zasadowe można przekształcać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym lub odpowiednio chiralną zasadą. Wspomniane sole diastereoizomeryczne następnie wyodrębnia się, np. drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą alkaliów lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enencjomerów związków o wzorze (I) wymaga zastosowania chromatografii cieczowej nad chiralną nieruchomą fazą. Wspomniane czyste stereoizomery można także otrzymywać z odpowiednich czystych stereoizimerów związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, związek ten korzystnie będzie syntezowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania W sposobach tych, korzystnie, stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.

Działanie farmakologiczne przedmiotowych związków wykazano w jednym lub kilku poniższych testach: Testy wiązania in vitro receptora 5-HT₂; połączony apomorfiny, tryptaminy i norepinefryny test na szczurach, który opisano w publikacji Arch.Int.Pharmacodyn., 227, 238-253(1977); „Test mCPP na szczurach”; i „Test wznoszącego i oświetlonego labiryntu dla szczurów”. Niżej opisano te dwa ostatnie testy. Ponadto, niniejsze związki wykazują interesujące działanie farmakologiczne w poniższych testach: „Test zawieszenia ogona”, a także w „Test odróżniania leku LSD”, który opisano w Drug Dev.Res. 119-144(1989). Inną interesującą właściwością związków o wzorze (I) jest ta, że tłumią one stereotypowe zachowanie u szczurów wywołane amfetaminą.

Ze względu na ich właściwości farmakologiczne, związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, lęk, depresja lub depresja łagodna, choroby dwubiegunowe, zaburzenia snu lub płci, psychoza, psychoza graniczna, schizofrenia, migrena, zaburzenia osobowości, fobie społeczne lub ataki paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe u dzieci, agresja, zaburzenia pamięci i zaburzenia postawy u osób starszych, otyłość i bulimia i podobne schorzenia. Szczególnie, związki według wynalazku można stosować środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne, oraz jako środki wykazujące nadzwyczajne właściwości znoszenia addytywnych skutków nadużywania leków.

Związki o wzorze (I) można także stosować jako środki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń ruchowych. Korzystnie, związki według wynalazku można stosować w połączeniu z klasycznymi środkami terapeutycznymi stosowanymi przy takich schorzeniach.

Związki według wynalazku mogą także służyć jako środki terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu uszkodzenia układu nerwowego spowodowane przez uraz, udar, choroby neurozwyrodnieniowe, itd.; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, udar, itd.: choroby źołądkowo-naczyniowe, takie jak zaburzenie ruchliwości układu żołądkowej elitowego, itp. Związki według wynalazku mogą także być użyteczne jak środki przeciwdrgawkowe.

Wynalazek dotyczy także wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I) przeznaczonych do stosowania jako lek, a zwłaszcza do stosowania jako lek do leczenia wyżej opisanych chorób.

Specjaliści w zakresie leczenia takich chorób będą mogli określić skuteczną terapeutycznie dawkę dzienną na podstawie wyników niżej przedstawionych testów. Skuteczna terapeutycznie dzienna ilość wynosić będzie od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, bardziej korzystnie od około 0,005 mg/kg do około 1 mg/kg ciężaru ciała.

Dla ułatwienia podawania przedmiotowe związki można formułować w różne postacie w zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci zasady lub soli addycyjnej, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak

183 618 na przykład wodą glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośmki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Roztwory do wstrzykiwania zawierające związki o wzorze (I) można sporządzać w postaci oleju o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi olejami przeznaczonymi do tego celu są np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej z ziaren bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny o długich łańcuchach kwasów tłuszczowych i mieszaniny takich i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasem lub zasadą dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami lub kwasami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.

W celu podwyższenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych, można korzystnie stosować α-, β-, γ-cyklodekstryny lub ich pochodne. Również współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą podwyższać rozpuszczalność lub trwałość związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych.

Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane tutaj określenie postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z określonym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżeczki, łyżki, itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Część doświadczalna

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Poniżej, „EtOAc” oznacza octan etylu, „DMF” oznacza dimetyloformamid, a „TP” oznacza temperaturę pokojową.

Przykład 1

a) Mieszaninę 1-(2-propenylo)piperazyny (6,6 g) i 2-propenianu etylu (11,3 ml) w etanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 9,6 g (80%) 4-(2-propenylo)-lpiperazyno-propanianu etylu (związek pośredni nr 1).

b) Mieszaninę związku pośredniego nr 1 (7,5 g) w roztworze kwasu solnego (35%) (20 ml), kwasu octowego (20 ml) i wody (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dodano NaOH (50%) tak, że pH mieszaniny wynosiło około 6 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano działaniu EtOAc, osad przesączono i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w toluenie i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono w skróconej otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C12/(CH₃OH/NH₃) 8/2). Zebrano czyste

183 618 frakcje i odparowano otrzymując 5,3 g (81%) kwas 4-(2-propenylo)-l-piperazynopropanowy (związek pośredni nr 2).

Przykład 2

W atmosferze N₂ mieszaninę aldehydu 2-hydroksybenzoesowego (16,7 g) i A1₂O₃/KF (65,5 g) w DMF ogrzewano do 120°C i dodano 4-bromo-l-fluoro-2-nitrobenzen w DMF. Mieszaninę mieszano w 120°C przez 3 godziny. Osad przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent 1: heksan/CH₂Cl₂/AcOEt 8/1/1; eluent 2: CH₂Cl₂/2-propanon 9/1) i zebrano oczyszczone frakcje otrzymując 26 g (59%) aldehydu 2-(4-bromo-2-nitrofenoksy)benzoesowego (związek pośredni nr 3).

Analogicznie otrzymano aldehyd 5-chloro-2-(2-nitrofenoksy)benzoesowy (związek pośredni nr 4).

Przykład 3

a) Do mieszaniny aldehydu 2,2'-ditiodibenzoesowego (41 g) i węglanu potasowego (41,3 g) w metanolu (820 ml) dodano l,4-dichloro-2-nitrobenzen (31,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano więcej l,4-dichloro-2-nitrobenzen (31,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/EtOAc 97,5/2,5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 37 g (84%) aldehydu 2-[(4-chloro-2-nitrofenylo)tio]benzoesowego (związek pośredni nr 5).

Analogicznie otrzymano aldehyd 2-[[2-nitro-4-(trifiuorometylo)fenylo]tio]benzoesowy (związek pośredni nr 6).

b) Do mieszaniny związku pośredniego nr 5 (8,5 g) w metanolu (120 ml) ochłodzonej w łaźni lodowej dodano kroplami mieszaninę nadtlenomonosiarczanu potasowego (35,6 g) w wodzie (120 ml) i mieszaninę mieszano w TP przez 7 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodę i osad odsączono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano otrzymując 4,8 g (51%) aldehydu 2-[(4-chloro-2-nitrofenylo)sulfmylo]benzoesowego (związek pośredni nr 7).

Przykład 4

a) W atmosferze N₂, do mieszaniny 3-chlorodibenz[b,f][l,4]oksazepin-ll(10H)-onu (12,3 g) (otrzymanego w sposób opisany w Indian J.Chem. 1974, 12(3), 227-35) w 1,4 dioksanie (400 ml) dodano kroplami LiAlH₄ (1 M) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę mieszano, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut, ochłodzono i kroplami dodano wodę. Warstwę organiczną zakwaszono i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono Na^Ch, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂). Zebrano czyste frakcje i odparowano otrzymując 9,74 g (84%) 3-chloro-10,l l-dihydrodibenz[b,f][l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 8).

b) Do mieszaniny związku pośredniego nr 8 (15,4 g) w trichlorometanie (700 ml) dodano 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydynę (36,4 g) i mieszaninę mieszano w TP przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 8,6 g (34%) 10-tlenek 3-chlorodibenz-[b,fj[l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 9).

Przykład 5

Mieszaninę związku pośredniego nr 3 (10 g) i cynku (10,3 g) w 1,4-dioksanie (200 ml) i wodzie (15 ml) mieszano w TP. W temperaturze niższej niż 25°C, dodano kroplami chlorek amonowy (4,3 g) w wodzie (17 ml) i mieszaninę mieszano w TP przez 1 godzinę. Osad przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość poddano działaniu wody i wyekstrahowano CH₂C1₂/CH₃OH 9/1. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent 1:

183 618

CH₂C1₂ /heksan/EtOAc 5/4/1; eluent 2: CH₂Cl₂/2-propanon 9/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 2,2 g (24%) 10-tlenku 8-bromodibenz[b,f][l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 10). Analogicznie wytworzono:

Tabela 1

Związek pośr.	X	R⁴	R⁹
10	O	Br	H
11	0	H	Cl
12	0	Cl	H
13	0	cf₃	H
14	0	CO-O-CHj	H
15	0	H	H
16	s	cf₃	H
17	s=o	Cl	H

Wytwarzanie związków o wzorze (I)

Przykład 6

Mieszaninę związku pośredniego nr 15 (2,6 g) i N,N-dimetylo-2-propen-l-aminy (2,9 ml) w toluenie (40 ml) mieszano w 80°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/CH₂Cl₂/CH₃OH 3,5/6/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C₂H₅OH w TP otrzymując 1 g (63%) szczawianu (1:1) (±)-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-ksazepino-2-metanoaminy; t.t. 179,6°C (związek nr 1).

Przykład 7

Zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 6, ale jako rozpuszczalnik stosując tetrahydrofuran, otrzymano również szczawian (1:1) (±)-cz5-11-chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-2-metanoaminy; t.t. 154,4°C (związek nr 2).

Przykład 8

Mieszaninę (±)-cŁs-l-[(ll-chloro-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepin-2-ylo)CH₃OH]-4-(trifiuoroacetylo)piperazyny (7,1 g), otrzymanej zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, węglanu potasowego (4,2 g) w metanolu (300 ml) i wody (43 ml) mieszano w TP przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu wody, wyekstrahowano CH₂C1₂ i wyodrębnioną warstwę organiczną odparowano. Pozostałość (5,1 g) oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 9/1, 8/2 do 7/3) i czyste frakcje zebrano i odparowano. W temperaturze pokojowej pozostałość (4,2 g) przekształcono w sól kwasu szczawiowego (2:3) w C₂H₅OH otrzymując 3,9 g (47%) szczawianu (2:3) (±)-czs-11-chloro3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepiny;

183 618

t.t. >250,0°C (związek nr 3).

Przykład 9

Do mieszaniny wodorotlenku sodowego (0,3 g) w wodzie (7,5 ml) dodano kroplami szczawian (1:1) (±)-czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-ll-karboksylan metylu (1,53 g), otrzymany zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, w etanolu (60 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość zakwaszono HC1 (4N) do pH 3,6. Osad przesączono, wysuszono P₂O₅i oczyszczono metodą skróconej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 7/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano, a pozostałość (1 g) poddano działaniu CH₂C1₂/C₂H₅OH/H₂O 25 ml/5 ml/5 ml. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,5 g (38%) półwodzianu kwasu (±)-czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-ll-karboksylowego; t.t. 229,8°Ć (związek nr 4).

Przykład 10

Mieszaninę (±)-c/s-2-[[3,3a-dihydro-11 -(trifluoro-metylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-ylo]-metylo]-lH-izoindolo-l,3(2H)-dionu (2,53 g), otrzymanego zgodnie z procedurą, opisaną w przykładzie 7, i wodzianu hydrazyny (0,28 ml) w etanolu (30 ml) mieszano w 80°C przez 5 godzin. Osad przesączono i przesącz odparowano. Olejową pozostałość (3,3 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 9,5/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, olejową pozostałość (0,7 g) przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C₂H₅OH w TP otrzymując 0,8 g (35%) szczawianu (1:1) (±)-cw-3,3a-dihydro-l l-(trifiuorometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepino-2-etanoaminy; t.t. 250°C (związek nr 5).

W tabelach 2-5 wyliczono związki, które wytworzono w podobny sposób podobny do opisanych w wyżej wymienionych przykładach.

Tabela 2

Zw. nr	Prz. nr	n	X	R¹	R²	R⁴	R⁸	R⁹	Dane fizyczne (tt. w °C)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
1	6	1	O	CHj	ch₃	H	H	H	±-c«/(COOH)₂/179,6
2	7	1	o	ch₃	ch₃	Cl	H	H	±-cm7(COOH)₂/ 154,4
4	9	1	o	ch₃	CHj	COOH	H	H	±-cw/1/2H₂O/229,8
5	10	1	o	H	H	CF₃	H	H	±-cls/(COOH)₂/250,0
6	9	1	o	H	ch₃	CF₃	H	H	±-c«/(COOH)₂/
7	7	1	o	ch₃	ch₃	F	H	H	±-cw/(COOH)₂/181,3

183 618

c.d. tabeli 2

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
8	7	2	0	CH_}	CHj	Cl	H	H	±-czs/(COOH)₂/186,9
9	7	3	o	ch₃	CHj	Cl	H	H	±-«'^00^2/164,3
10	7	6	0	CH₃	CHj	Cl	H	H	+-cisH2,5
11	7	1	0	ch₃	CHj	H	H	H	±-czs/(COOH)₂/181,5
12	7	1	0	CHj	CHj	H	Cl	H	±-czs/(COOH)₂/163,9
13	7	1	0	CHj	ch₃	Br	H	H	±-cz5/(COO)₂/152,6
14	7	1	0	ch₃	CHj	CFj	H	H	±-cis/(COOH)₂/177,8
15	7	2	0	CHj	CHj	cf₃	H	H	±-czi/(COOH)₂/197,l
16	7	1	0	ch₃	ch₃	COOCHj	H	H	±-czs/(COOH)₂/152,4
17	7	1	0	ch₃	CHj	SO₂NHCH₃	H	H	±-czs/(COOH)₂/78,2
18	7	2	s	ch₃	CHj	H	H	H	±-czs/105,8
19	7	1	s	ch₃	CHj	Cl	H	H	±-cis/\ 13,0
20	7	1	s	CHj	CHj	cf₃	H	H	±-(cis/trans)/107,4
21	7	1	so	CHj	ch₃	Cl	H	H	±-(cis/trans) 144,7
22	7	1	0	CHj	ch₂-cooh	Cl	H	H	±-czs/H₂O/86,2
23	7	1	0	CHj	ch₂cooh₃	Cl	H	H	±-cz.s/(COOH)₂/148,1
24	7	1	0	CHj	(CH₂)₂COOH	Cl	H	H	±-czs/1/2H₂O/57,3
25	7	1	0	CHj	(CH₂)₂COOC₂H₅	Cl	H	H	±-czs/3/2 kwas fumarowy/147,3
26	7	1	0	ch₃	(CH₂)₃COOH	Cl	H	H	±-cłs/(COOH)₂/157,2
27	7	1	0	ch₃	(CH₂)jCOOC₂H₅	Cl	H	H	±-cłs/(COOH)₂/149,8
28	7	1	0	CHj	(CH₂)₄COOH	Cl	H	H	±-czs/(COOH)₂170,1
29	7	1	0	CHj	(CH₂)₄COOC₂H_s	Cl	H	H	±-cw/(C00H)₂/155,4
30	9	1	0	CHj	(CH₂)₂COOH	H	Cl	H	±-cłs/159,5
31	7	1	o	CHj	(CH₂)₂COOC₂H₅	H	Cl	H	±-cis
32	7	1	0	CHj	(CH₂)₄COOH	H	Cl	H	±-czs/(COOH)₂/148,4
33	7	1	0	CHj	(CH₂)₄COOC₂H₅	H	Cl	H	±-czs/(COOH)₂/132,5
34	7	1	0	CHj	(CH₂)₄COOH	cf₃	H	H	±-cz5/(COOH)₂
35	7	1	o	CHj	CO-CF₃	CFj	H	H	+-cis

183 618

Tabela 3

Zw. nr	Prz. nr	R⁴	R²¹	Dane fizyczne (t.t. w °C)
3	8	Cl	H	±-cm73/2(COOH)₂/>250,0
36	7	Cl	ch₃	±-cw/2(COOH)₂/189,4
37	7	Cl	(CH₂)₂-OH	±-czs/2(COOH₂/>250,0
38	7	Cl	co-ch₃	±-c»/1/2H₂O/46,8
39	7	Cl	CO-O-t-C₄H₉	±-cis/ 1/2124,7
40	7	Cl	co-cf₃	±-cis/l 10,9
41	7	Cl	(CH₂)₂-COOH	±-czj/H₂O/59,2
42	7	Cl	(CH₂)₂-COOC₂H₅	±-czs/3/2(COOH)₂/266,6
43	7	Cl	3-chlorofenyl	±-cz.s7154,5
44	7	Cl	difenylometyl	±-czs/198,4
45	7	Cl	bis(4-fluorofenylo)metyl	±-cis/107,2
46	7	F	ch₃	±-czs/2(COOH)₂/186,2
47	7	cf₃	CH₃	±-czs/2(COOH)₂

Tabela 4 (CH₂)n-Q

183 618

Zw nr	Prz. nr	n	X	R⁴	Q	Dane fizyczne (t.t. w °C)
48	7	1	0	cf₃	7,9-diokso-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl	i-cw/149,7
49	7	1	o	cf₃	1-pirolidynyl	±-ck(COOH)₂/174,1
50	7	1	o	Cl	4-morfolinyl	±-ci<COOH)₂/>250,0
51	7	1	0	cf₃	l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izomdol-2-il	±-cłs/165,6
52	7	2	o	cf₃	l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il	±-cts/U3,9
53	7	1	s	cf₃	l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izomdol-2-il	±-cis/l 12,2
54	7	1	s	cf₃	l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il	±-(cis-trans)/\35,9

C. Przykład farmakologiczny

Przykład 11. „Test mCPP na szczurach”

Szczury poddano działaniu testowanego związku w dawce zmieniającej się między 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg ciężaru ciała, a czas wstępny T zmieniał się między 5 i 480 minut i po teście dożylnie podano 1 mg/kg mCPP (meto-chlorofenylopiperazynę). Po upływie wstępnego czas T, badane szczury poddano testowi „Test wolnego pola na szczurach” opisanemu w Drug Dev.Res. 18,119-144 (1989), ale stosując źródło światła podczerwonego zamiast źródło światła Kleverlux® (12V/20W). Dawka przy której 40% testowanych szczurów wykazywało zahamowanie wywołane mCPP, tj. antagonizm-mCPP, zostały zdefiniowane jako dawka skuteczna. Zakres aktywności testowanego związku mierzono jako stosunek HAD (najwyższa dawka aktywna) do LAD (najniższa dawka aktywna). Związki nr 9 i 11 miały stosunek (HAD ponad LAD) wynoszący 4 lub więcej. Związki nr 2, 3, 5-7,10,13,14,16,18-21,26, 28, 33, 38,44,48, 50 i 52 wykazywały mCPP- antagonizm co najmniej przy jednej testowanej dawce.

Przykład 12. „Test wznoszącego i oświetlonego labiryntu dla szczurów” „Test wznoszącego i oświetlonego pulsacyjnie labiryntu dla szczurów” opisano w Drug Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Aktywną dawkę testowanego związku w tym teście zdefiniowano jako dawkę przy której 40% testowanych szczurów zbadało oświetlone ramiona labiryntu. Zakres aktywności zmierzono podobnie jak w przykładzie 11. Związki nr 3, 8, 17, 19, 21, 40, 51, 53 i 54 miały stosunek (HAD ponad LAD) wynoszący 4 lub więcej. Związki o nr 1, 2, 4-6, 9-13, 16, 18, 22, 26-30, 32, 33, 36, 39, 41, 43, 44, 46, 47, 49, 50 i 52 wykazywały aktywność co najmniej przy jednej dawce dla jednego lub wielu badanych szczurów.

D. Przykłady kompozycji

Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.L) dotyczy związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, stereochemicznie izomerycznej postaci tego związku lub postaci N-tlenkowej.

Przykład 13.W 60~80°C, 500 g A.L rozpuszczono w 0,5 1 kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 1 glikolu polietylenowego. Po ochłodzeniu do 30~40°C dodano 35 1 glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 1 oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 1 smaku kakaowego i glikolu polietylenowego w uzupełnieniu do 501, dostarczając roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml A. I. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 14. Roztwór do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2,3-propanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji aktywnej w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

183 618

Przykład 15. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Przykład 16. Roztwór do wstrzykiwania

1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 1, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączanie i napełniono nim jałowe pojemniki.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)

w którym każdy R¹ i R² niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil,

C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C^alkoksylokarbonylem; lub R¹ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:

w którym każdy R¹³, R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C₁.₆alkil;

m oznacza 1, 2 lub 3;

każdy R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R¹⁹i R²⁰ wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C^alkilenową;

R²¹ oznacza atom wodoru; Cj^alkil; C,.₆akilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; Cj^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C,.₆alkil podstawiony hydroksylem C₁.₆alkoksylem karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub di/C^alkiloj-aminosulfonyl,

183 618

Cj.6 alkil, C^alkoksyl, Cj.₆alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;

R oznacza atom wodoru;

R¹² oznacza atom wodoru;

n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

X oznacza O, S lub S (=0);

aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C₁₆alkil i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R³, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰, R¹¹ i R¹² oznaczają atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 2, w którym n oznacza 1, 2 lub 3.
4. Związek według zastrz. 3, w którym każdy R¹ i R² niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, C^alkil podstawiony karboksylem lub C^alkoksylokar bonylem; albo R¹ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).
5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej cw-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-N-metylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepino-11 -sulfonamid;

cis-1 l-chloro-3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepina;

czs-2-[[3,3a-dihydro-ll-(trifluorometylo)-2H-dibenz-[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-ylo]metylo] -1 H-izoindolo-1,3 -(2H)dion; i cis-1 l-chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-propanoamina;

stereochemiczne postacie izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami oraz ich postacie N-tlenkowe.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancję pomocniczą znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)

w którym każdy R¹ i R² niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil, C,.₆alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonylo ksylem lub C₁.₆alkoksylokarbonylem; lub R¹ i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:

(a)

R¹⁷

C -^N~

Λ

(e) (c)

183 618

w którym każdy R¹³, R¹⁴, R¹⁵ i R¹⁶ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub Cj^alkil;

m oznacza 1, 2 lub 3;

każdy R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub CMalkil; lub R¹⁹i R²⁰ wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C4.₅alkilenową

R²¹ oznacza atom wodoru; Cj^alkil; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C_Malkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C|.₆alkil podstawiony hydroksylem, C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R , R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub diiC^alkiloj-aminosulfonyl, Cj._6aalkil, C₁.₆alkoksyl, Ć^alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;

R¹¹ oznacza atom wodoru;

R¹² oznacza atom wodoru;

n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

X oznacza O, S lub S (=0);

aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C,.₆alkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej.
7. Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)

w którym każdy R¹ i R² niezależnie oznacza atom wodoru; C,.₆alkil, C,.₆alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C].₆alkil podstawiony C^ealkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C₁.₆alkoksylokarbonylem; lub R' i R² wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:

R¹⁷% ę .^N„U (CHAn

Λ (C)

183 618

w którym każdy R¹³, R'⁴, R¹⁵ i R¹⁶ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C^alkil;

m oznacza 1, 2 lub 3;

każdy R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ i R²⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R¹⁹i R²⁰ wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C₄.₅alkilenową;

R²¹ oznacza atom wodoru; C^alkil; C,.₆alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C^alkil podstawiony hydroksylem, C,.₆alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C₁.₆alkoksylokarbonylem lub arylem;

każdy R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub diiC^galkiloj-aminosulfonyl, Cj.₆alkil, C^alkoksyl, C₁.₆alkilokarbonyl, C].₆alkoksykarbonyl;

R¹¹ oznacza atom wodoru;

R¹² oznacza atom wodoru;

n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;

X oznacza O, S lub S (=0);

aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Cj_₆alkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej, znamienny tym, że;

a) substancję dienofilową o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim

(ΠΙ) (Π) przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (III) R¹ - R¹², X i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie;

b) przekształca się związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji przekształcania, i następnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nie toksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadą, lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.

183 618