PL183618B1 - Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny - Google Patents
Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepinyInfo
- Publication number
- PL183618B1 PL183618B1 PL95319870A PL31987095A PL183618B1 PL 183618 B1 PL183618 B1 PL 183618B1 PL 95319870 A PL95319870 A PL 95319870A PL 31987095 A PL31987095 A PL 31987095A PL 183618 B1 PL183618 B1 PL 183618B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- formula
- compounds
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical class O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 title description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 claims description 5
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CGNBFOKKYRWWQU-UHFFFAOYSA-N 3-(3h-oxazepin-2-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCN1CC=CC=CO1 CGNBFOKKYRWWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 claims 1
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylpiperazine Chemical compound C=CCN1CCNCC1 ZWAQJGHGPPDZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- TYIBCZPQJOLCCF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-nitrophenoxy)benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1OC1=CC=CC=C1C=O TYIBCZPQJOLCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHXODVGBXVIFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitrophenyl)sulfanylbenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=CC=C1C=O TYHXODVGBXVIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTAZCUAYAHWPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitrophenyl)sulfinylbenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)C1=CC=CC=C1C=O GUTAZCUAYAHWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJKOAHIDDVAPN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-formylphenyl)disulfanyl]benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1C=O KAJKOAHIDDVAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WGUGIJRWUJTYKM-UHFFFAOYSA-N 3H-oxazepin-2-ylmethanamine Chemical compound O1N(CC=CC=C1)CN WGUGIJRWUJTYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVQISUBXHOSYEW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-nitrophenoxy)benzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O NVQISUBXHOSYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVKDJNJNLUFDR-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2OC2=CC(Cl)=CC=C21 UJVKDJNJNLUFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 101000742062 Bos taurus Protein phosphatase 1G Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019779 Gender disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HTNZJGYMLUGPFJ-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C2C1=CC1=C(N2)C=CC=C1 Chemical class N1=CC=CC=C2C1=CC1=C(N2)C=CC=C1 HTNZJGYMLUGPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGEKZKNNIDTMHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-prop-2-enylpiperazin-1-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCN(CC=C)CC1 LGEKZKNNIDTMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC=C GBCKRQRXNXQQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 N ow y zw iazek, pochodna podstaw ionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o w zorze (I) w którym kazdy R1 1 R2 niezaleznie oznacza atom w odoru, C 1 -6 alkil, C 1 -6 alkilokarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C 1 - 6 alkil podstawiony C 1 -6 alkoksylem, karboksylem, C 1 - 6 alkilokarbonyloksylem lub C 1 -6 a lkoksylokarbonylem, lub R1 i R2 wziete razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscien morfolinylowy lub grupe o wzorze w którym kazdy R 1 3 , R1 4 , R15 i R 1 6 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorow ca, trifluorom etyl lub C 1 -6 alkil, m oznacza 1, 2 lub 3, kazdy R 1 7 , R 1 8 , R 1 9 i R20 niezalezn ie od siebie oznacza atom wodoru lub C 1 -6 alkil, lub R 1 9 i R20 w ziete razem m oga tw orzyc dwu- wartosciow a grupe C4-5 alkilenow a, R2 1 oznacza atom wodoru, C 1 -6 alkil, C 1-6 a kilokarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C 1 -6 alkoksykarbonyl, aryl, di(arylo)metyl, C 1 -6 alkil pod- stawiony hydroksylem C 1 -6 a lkoksylem karboksylem, C 1 - 6 alkilokarbonyloksylem, C 1 -6 alkoksylokarbonylem lub arylem, kazdy R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R 1 0 niezalezn ie od siebie oznacza atom w odoru, atom chlorow ca, trifluorom etyl, karboksyl, ami- nosulfonyl, m ono- lub di(C 1 -6 alkilo)-am inosulfonyl, C 1-6alkil, C 1 -6 alkoksyl, C 1 -6 alkilokarbonyl, C 1 -6 alkoksykarbonyl, R 1 1 oznacza atom wodoru, R 1 2 oznacza atom wodoru, n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, X oznacza O, S lub S (=O ), aryl oznacza fenyl, fenyl podstaw iony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejm ujacej atom chlorow ca, hydroksyl, C 1 -6 alkil i trifluorom etyl, farm aceutycznie dopuszczalne so le addycyjne z kwasam i lub zasadam i i stereochem iczne postacie izom e- ryczne tych zw iazków , a takze ich postacie N -tlenkow e PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny. Nowe związki wykazują powinowactwo do receptorów 5-HT2, a zatem działanie antypsychotyczne, sercowo-naczyniowe i gastrokinetyczne, dzięki czemu znajdują zastosowanie jako leki.
Związki o podobnej budowie przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4039558, który ujawnia pochodne pirolidynodibenzo-azepiny, -oksazepiny, tiazepiny i diazepiny o działaniu przeciwhistaminowym, uspokajającym i przeciwdepresyjnym. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP-A-0421823 opisano podobne dibenzopirazyno- lub benzo-pirydoazepiny wykazujące działanie przeciwalergiczne i przeciwastmatyczne. Związki według wynalazku różnią się od nich obecnością pierścienia izoksazolidyny i właściwościami farmakologicznymi.
Wynalazek dotyczy pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)
w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil, C1.6alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C1.6alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C1.6alkoksylokarbonylem; lub Rr i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:
(e)
O
N—
O
Φ) (d) w którym każdy R13, R14, R15 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C1.6alkil;
m oznacza 1, 2 lub 3;
każdy R17, R18, R19 i R20 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R19 i R20 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C4.5alkilenową;
R2’ oznacza atom wodoru; C^alkil; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C^alkil podstawiony hydroksylem, C^alkoksylem,
183 618 karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;
każdy R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub di(C16alkilo)-aminosulfonyl, Cj.6alkil, C].6alkoksyl, Ć].6alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;
R11 oznacza atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru;
n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;
X oznacza O, S lub S (=0);
aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C^galkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R3, R5, R6, R7, R10, R11 i R12 oznaczają atom wodoru.
Korzystnie n oznacza 1, 2 lub 3.
Szczególnie korzystny jest związek o wzorze (I), w którym każdy R1 i R2 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, C^galkil podstawiony karboksylem lub C,_6 alkoksylokarbonylem; albo R1 i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (I) są:
czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-N-metylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepino-11 -sulfonamid;
czs-1 l-chloro-3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepina;
czs-2-[[3,3a-dihydro-11 -(trifiuorometylo)-2H-dibenz-[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepin-2-ylo]metylo]-1 H-izoindolo-1,3-(2H)dion; i cis-11 -chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l ,4]oksazepin-2-propanoamina;
stereochemiczne postacie izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami oraz ich postacie N-tlenkowe.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję aktywną która jako substancję aktywną zawiera terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionej tetracyklicznei oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R, R'2 n i X mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej.
Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, n i X mają wyżej podane znaczenie, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej, według wynalazku polega na tym, że
a) substancję dienofilową o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (II):
R12 1 /R1
CH2=C-(CH2)n-l< n
απ)
183 618 przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (ΠΙ) R1 - R12, X i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie;
b) przekształca się związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji przekształcania, i następnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nie toksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadą lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.
Stosowane poprzednio określenie; C^alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1-6 atomów węgla, taką jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, heksyl; C4.5alkilen oznacza nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 4-5 atomów węgla, taką jak np. 1,4-butylen, 1,5-pentylen; atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.
Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem oznacza nietoksyczne, terapeutycznie aktywne postacie soli addycyjnej z kwasem, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednim kwasami, takim jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenoulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas emboowy i podobne kwasy.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można również przekształcać w ich terapeutycznie aktywne, nietoksyczne postacie soli addycyjnych z metalami i aminami poddając te związki działaniu odpowiednich organicznych i nieorganicznych zasad. Odpowiednie sole z zasadami obejmują np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp. sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydroabaminy oraz sole aminokwasów, takich jak argininy, lizyny, itp.
Odwrotnie, sole można przekształcać w wolne postacie poddając działaniu odpowiedniej zasady lub kwasu.
Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) jak również ich sole. Solwatami takimi są np. wodziany, solwaty z alkoholami itp.
Postacie N-tlenkowe związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w którym jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do tak zwanych N-tlenków, zwłaszcza te N-tlenki, w których azot noszący podstawniki R1 i R2 jest N-utleniony.
Stosowane tu określenie „postacie izomeryczne stereochemicznie oznacza różne postacie izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę racemiczną wszystkich możliwych izomerycznych postaci stereochemicznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomeryczne postacie stereochemiczne związków o wzorze (I) i mieszaniny takich postaci są oczywiście objęte wzorem (I).
Numeracja tetracyklicznego układu pierścieniowego obecna w związkach o wzorze (I), zdefiniowano jak w nomenklaturze podanej przez Chemical Abstract, i przedstawiono ją wzorem (Γ).
183 618
Związki o wzorze (I) występują jako izomery „cis ” i „trans Określenia te odnoszą się do położenia podstawników w pierścieniu izoksazolidynowym i są zgodne z nomenklaturą Chemical Abstract. Nomenklatura jest wyjątkowa w tym, że atom węgla 3b, będący częścią układu cyklicznego, nie jest uważany za istotny podstawnik atomu węgla 3a. Ustalając konfigurację podstawnika przy atomie węgla 3a (tj. „Z”) i to uważa się że podstawnik na atomie węgla 2 (tj. „T” lub „Y”) ma najwyższy priorytet. Gdy „Z” i podstawnik o najwyższym priorytecie przy atomie węgla 2 znajdują się po tej samej stronie średniego planu określonego przez pierścień izoksazolidynowy, to wówczas konfiguracja jest oznaczona „cis”, a jeżeli nie, to konfiguracja jest oznaczona „trans
Związki o wzorze (I) mają co najmniej dwa centra asymetryczne, mianowicie atom węgla 3a noszący podstawnik R11 i atom węgla 2 noszący podstawnik R12. Te centra asymetryczne, które mogą być obecne, oznaczone symbolami R i S.
Ilekroć użyte określenie, związki o wzorze (I) oznacza również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, sole addycyjne z zasadami i wszystkie postacie izomeryczne oraz postacie N-tlenków.
Szczególnymi grupami związków o wzorze (I) są te, w których stosuje się jedno lub wiele następujących ograniczeń:
a) każdy R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, C^alkil, trichlorowcometylokarbonyl, C,_6alkil podstawiony karboksylem lub C^alkoksykarbonylem albo R1 i R2 razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c), (d), (e);
b) R15 i R16 oznaczają atom wodoru;
c) R17 i R18 oznaczają atom wodoru, a m oznacza 1 lub 2;
d) R19 i R20 wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę C4.5alkilową;
e) R21 oznacza atom wodoru, C^alkil, di(arylo)metyl, C^alkoksykarbonyl, trichlorowcometylokarbonyl, C].6alkil podstawiony hydroksylem, karboksylem, C].6alkoksykarbonylem;
f) każdy R3, R4, R5 i R® niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, C1.6alkoksykarbonyl, C^alkiloaminosulfonyl, karboksyl;
g) każdy R7, R8, R9, R10 niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, C^alkoksykarbonyl, C^alkiloaminosulfonyl, karboksyl;
h) R i R12 oznacza atom wodoru;
i) X oznacza O, S lub S(=O).
Interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w których R3, R , R6, R7, R10, R i R12 oznaczają atom wodoru; a zwłaszcza każdy R4, R8 i R9 niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród C1.6alkoksykarbonylu i karboksylu, szczególnie każdy R4, R8 i R9 niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, trifluorometylu i C^^lkiloaminosulfonylu.
Również interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w którym n oznacza 1, 2 lub 3, a X oznacza S lub S(=O).
Dalszymi interesującymi związkami są te związki o wzorze (I) lub wyżej wspomniane podgrupy, w którym n oznacza 1, a X oznacza S lub S (=O).
Bardziej interesującymi związkami są te związki, w których każdy R1 i R2 niezależnie
183 618 od siebie jest wybrany spośród atomu wodoru, metylu, C^alkilu podstawionego karboksylem lub C^alkoksykarbonylem; albo R1 i R1 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze (I), w którym X oznacza O; n oznacza 1, 2 lub 3; obydwa R1 i R2 oznaczają metyl albo wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (b), w którym obydwa R15 i R16 oznaczają atom wodoru albo grupę o wzorze (e), w którym R21 oznacza atom wodoru, C^alkil lub trifiuorometylokarbonyl; każdy R4 i R9 niezależnie od siebie oznacza grupę wybraną spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, trifluorometylu, C16alkiloaminosulfonylu; R3, R5 - R8 i R10 - R12 oznaczają atom wodoru.
Interesująco, związki o wzorze (I) są całkiem proste do syntezy. Ogólnie można je wytwarzać przez 1,3-dipolamą cykloaddycję substancji dienofilowej o wzorze (III) i związku pośredniego o wzorze (II). O ile nie wskazano inaczej, w związkach pośrednich o wzorze (II) i (III) oraz w innych związkach pośrednich wymienionych w dalszej części opisu, R1 - R12, X i n mają wyżej podane znaczenie Wspomnianą 1,3-dipolamą cykloaddycję można dogodnie prowadzić przez mieszanie reagentów, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. rozpuszczalnik organiczny, np. toluen; eter, np. tetrahydrofuran, lub mieszanina takich rozpuszczalników. Mieszanie, podwyższone temperatury i podwyższone ciśnienie mogą przyspieszyć szybkość reakcji. W praktyce, reakcja związku pośredniego (II) ze związkiem pośrednim (III) jest regioselektywna i otrzymuje się związki o wzorze (I).
W tej i dalszych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji i, w razie potrzeby, oczyszczać zgodnie ze sposobami postępowania znanymi ze stanu techniki, takimi jak, np. ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I) można również przekształcać w każde inne zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami transformacji. Przykładowo,
a) związki o wzorze (I), w którym R’ i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę o wzorze (b), można przekształcać w odpowiednie pierwszorzędowe aminy, poddając działaniu hydrazyny lub wodnych roztworów alkaliów;
b) związek o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznacza trifiuorometylokarbonyl, można przekształcać w odpowiednią pierwszorzędową lub drugorzędową aminę, poddając hydrolizie w wodnym roztworze alkaliów;
c) związek o wzorze (I), w którym R' lub R2 oznacza C^alkil podstawiony C^alkilokarbonyloksylem, można hydrolizować otrzymując związek o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznacza Cb6 alkil podstawiony hydroksylem;
d) związek o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają atom wodoru można mono- lub di-N-alkilować otrzymując odpowiednią postać aminy;
e) związek o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają atom wodoru można N-acylować otrzymując odpowiedni amid;
f) związek o wzorze (I), zawierający grupę C^alkoksykarbonylową można poddawać hydrolizie otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy.
Związki o wzorze (I), w którym X ma inne znaczenie niż S, można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami postępowania przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Wspomnianą reakcję N-utleniania można na ogół prowadzić poddając reakcji substancję wyjściową o wzorze (I) z 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)-oksazyrydyną lub z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednie nadtlenki nieorganiczne obejmują, np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadtlenokwasy, np. kwas nadbenzoesowy lub kwas nadbenzoesowy podstawiony chlorowcem, np. kwas 3-chloro-nadbenzoesowy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek t-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, np. woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny takich rozpuszczalników.
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym X oznacza O, S (=0) lub S(=O)2 przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorze (ΙΙ-a), można wytwarzać przez utlenianie związku
183 618 pośredniego o wzorze (IV) za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak np. 2-benzenosulfonylo-3-fenylo-oksazyrydyna, nadtlenek wodoru, wodoronadtlenek t-butylu lub kwas m-chloro-nadbenzoesowy.
(IV) (Ha)
X = 0, S(=0)lub S(=0)
Wspomniane utlenianie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze w zakresie między -20°C i 50°C, korzystnie między 0°C i temperatura pokojowa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np., woda, chlorowane węglowodory, np. chloroform; węglowodory aromatyczne, np. toluen; alkohole, np. metanol; ketony, np. 4-metylo-2-pentanon; lub mieszaniny takich rozpuszczalników. Gdy stosuje się nadtlenkowe środki utleniające, szybkość reakcji można przyspieszyć przez zastosowanie metalicznych katalizatorów, takich jak np. Na2WO4, VO (acetyloacetonian)2, Ti(OBu)4 i MoO2 (acetyloacetonian)2, ewentualnie w obojętnej atmosferze, takiej jak np. argon.Alternatywnie, związki pośrednie o wzorze (II), w którym R'1 oznacza atom wodoru, a R3 - R10 mają wyżej podane znaczenie ale inne niż grupa nitrowa, przy czym te związki pośrednie są przedstawione wzorem (II-b), można wytwarzać na drodze redukcji grupy nitrowej związku pośredniego o wzorze (V) w obecności wody i odpowiedniego środka redukującego, takiego jak np. cynk lub żelazo; a następnie przez wewnątrzcząsteczkową cyklizację w obecności słabego kwasu, takiego jak, np. chlorku amonowego lub kwasu octowego. Wspomnianą cyklizację redukcyjną prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. 1,4-dioksan. Szybkość reakcji może przyspieszać mieszanie i podwyższona temperatura. W związku pośrednim o wzorze (V), R3 - R10 mają znaczenie podane dla związku pośredniego o wzorze (Π-b).
(V)
(Il-b) o3 d10 · ·
R - R są inne niz grupa nitrowa
Czyste sterochemicznie postacie izomeryczne związków o wzorze (I) można otrzymywać przez zastosowanie znanych ze stanu techniki procedur. Diastereoizomery można rozdzielać za pomocą metod fizycznych takich jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa, itp.
Otrzymane w wyżej opisanych sposobach związki o wzorze (I) są na ogół mieszaninami
183 618 racemicznymi enancjpmerów, które można rozdzielać za pomocą znanych ze stanów techniki sposobów rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I), które są wystarczająco kwasowe lub zasadowe można przekształcać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym lub odpowiednio chiralną zasadą. Wspomniane sole diastereoizomeryczne następnie wyodrębnia się, np. drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą alkaliów lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enencjomerów związków o wzorze (I) wymaga zastosowania chromatografii cieczowej nad chiralną nieruchomą fazą. Wspomniane czyste stereoizomery można także otrzymywać z odpowiednich czystych stereoizimerów związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, związek ten korzystnie będzie syntezowany stereospecyficznymi sposobami wytwarzania W sposobach tych, korzystnie, stosuje się enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe.
Działanie farmakologiczne przedmiotowych związków wykazano w jednym lub kilku poniższych testach: Testy wiązania in vitro receptora 5-HT2; połączony apomorfiny, tryptaminy i norepinefryny test na szczurach, który opisano w publikacji Arch.Int.Pharmacodyn., 227, 238-253(1977); „Test mCPP na szczurach”; i „Test wznoszącego i oświetlonego labiryntu dla szczurów”. Niżej opisano te dwa ostatnie testy. Ponadto, niniejsze związki wykazują interesujące działanie farmakologiczne w poniższych testach: „Test zawieszenia ogona”, a także w „Test odróżniania leku LSD”, który opisano w Drug Dev.Res. 119-144(1989). Inną interesującą właściwością związków o wzorze (I) jest ta, że tłumią one stereotypowe zachowanie u szczurów wywołane amfetaminą.
Ze względu na ich właściwości farmakologiczne, związki o wzorze (I) są użyteczne jako środki terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak, lęk, depresja lub depresja łagodna, choroby dwubiegunowe, zaburzenia snu lub płci, psychoza, psychoza graniczna, schizofrenia, migrena, zaburzenia osobowości, fobie społeczne lub ataki paniki, organiczne zaburzenia umysłowe, zaburzenia umysłowe u dzieci, agresja, zaburzenia pamięci i zaburzenia postawy u osób starszych, otyłość i bulimia i podobne schorzenia. Szczególnie, związki według wynalazku można stosować środki uspokajające, środki przeciwdepresyjne, oraz jako środki wykazujące nadzwyczajne właściwości znoszenia addytywnych skutków nadużywania leków.
Związki o wzorze (I) można także stosować jako środki terapeutyczne w leczeniu zaburzeń ruchowych. Korzystnie, związki według wynalazku można stosować w połączeniu z klasycznymi środkami terapeutycznymi stosowanymi przy takich schorzeniach.
Związki według wynalazku mogą także służyć jako środki terapeutyczne w leczeniu lub zapobieganiu uszkodzenia układu nerwowego spowodowane przez uraz, udar, choroby neurozwyrodnieniowe, itd.; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie, zakrzepica, udar, itd.: choroby źołądkowo-naczyniowe, takie jak zaburzenie ruchliwości układu żołądkowej elitowego, itp. Związki według wynalazku mogą także być użyteczne jak środki przeciwdrgawkowe.
Wynalazek dotyczy także wyżej zdefiniowanych związków o wzorze (I) przeznaczonych do stosowania jako lek, a zwłaszcza do stosowania jako lek do leczenia wyżej opisanych chorób.
Specjaliści w zakresie leczenia takich chorób będą mogli określić skuteczną terapeutycznie dawkę dzienną na podstawie wyników niżej przedstawionych testów. Skuteczna terapeutycznie dzienna ilość wynosić będzie od około 0,001 mg/kg do około 10 mg/kg ciężaru ciała, bardziej korzystnie od około 0,005 mg/kg do około 1 mg/kg ciężaru ciała.
Dla ułatwienia podawania przedmiotowe związki można formułować w różne postacie w zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci zasady lub soli addycyjnej, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak
183 618 na przykład wodą glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośmki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Roztwory do wstrzykiwania zawierające związki o wzorze (I) można sporządzać w postaci oleju o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi olejami przeznaczonymi do tego celu są np. olej arachidowy, olej sezamowy, olej z ziaren bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry gliceryny o długich łańcuchach kwasów tłuszczowych i mieszaniny takich i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, z użyciem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasem lub zasadą dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami lub kwasami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.
W celu podwyższenia rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych, można korzystnie stosować α-, β-, γ-cyklodekstryny lub ich pochodne. Również współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą podwyższać rozpuszczalność lub trwałość związków o wzorze (I) w środkach farmaceutycznych.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane tutaj określenie postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania żądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z określonym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym znaczone lub powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania o objętości łyżeczki, łyżki, itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotności.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Część doświadczalna
A. Wytwarzanie związków pośrednich
Poniżej, „EtOAc” oznacza octan etylu, „DMF” oznacza dimetyloformamid, a „TP” oznacza temperaturę pokojową.
Przykład 1
a) Mieszaninę 1-(2-propenylo)piperazyny (6,6 g) i 2-propenianu etylu (11,3 ml) w etanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując 9,6 g (80%) 4-(2-propenylo)-lpiperazyno-propanianu etylu (związek pośredni nr 1).
b) Mieszaninę związku pośredniego nr 1 (7,5 g) w roztworze kwasu solnego (35%) (20 ml), kwasu octowego (20 ml) i wody (10 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej i dodano NaOH (50%) tak, że pH mieszaniny wynosiło około 6 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano działaniu EtOAc, osad przesączono i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość rozpuszczono w toluenie i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono w skróconej otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 8/2). Zebrano czyste
183 618 frakcje i odparowano otrzymując 5,3 g (81%) kwas 4-(2-propenylo)-l-piperazynopropanowy (związek pośredni nr 2).
Przykład 2
W atmosferze N2 mieszaninę aldehydu 2-hydroksybenzoesowego (16,7 g) i A12O3/KF (65,5 g) w DMF ogrzewano do 120°C i dodano 4-bromo-l-fluoro-2-nitrobenzen w DMF. Mieszaninę mieszano w 120°C przez 3 godziny. Osad przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent 1: heksan/CH2Cl2/AcOEt 8/1/1; eluent 2: CH2Cl2/2-propanon 9/1) i zebrano oczyszczone frakcje otrzymując 26 g (59%) aldehydu 2-(4-bromo-2-nitrofenoksy)benzoesowego (związek pośredni nr 3).
Analogicznie otrzymano aldehyd 5-chloro-2-(2-nitrofenoksy)benzoesowy (związek pośredni nr 4).
Przykład 3
a) Do mieszaniny aldehydu 2,2'-ditiodibenzoesowego (41 g) i węglanu potasowego (41,3 g) w metanolu (820 ml) dodano l,4-dichloro-2-nitrobenzen (31,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano więcej l,4-dichloro-2-nitrobenzen (31,6 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano CH2C12. Wyodrębnioną warstwę organiczną odparowano i pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/EtOAc 97,5/2,5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 37 g (84%) aldehydu 2-[(4-chloro-2-nitrofenylo)tio]benzoesowego (związek pośredni nr 5).
Analogicznie otrzymano aldehyd 2-[[2-nitro-4-(trifiuorometylo)fenylo]tio]benzoesowy (związek pośredni nr 6).
b) Do mieszaniny związku pośredniego nr 5 (8,5 g) w metanolu (120 ml) ochłodzonej w łaźni lodowej dodano kroplami mieszaninę nadtlenomonosiarczanu potasowego (35,6 g) w wodzie (120 ml) i mieszaninę mieszano w TP przez 7 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodę i osad odsączono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano otrzymując 4,8 g (51%) aldehydu 2-[(4-chloro-2-nitrofenylo)sulfmylo]benzoesowego (związek pośredni nr 7).
Przykład 4
a) W atmosferze N2, do mieszaniny 3-chlorodibenz[b,f][l,4]oksazepin-ll(10H)-onu (12,3 g) (otrzymanego w sposób opisany w Indian J.Chem. 1974, 12(3), 227-35) w 1,4 dioksanie (400 ml) dodano kroplami LiAlH4 (1 M) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę mieszano, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 30 minut, ochłodzono i kroplami dodano wodę. Warstwę organiczną zakwaszono i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono Na^Ch, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12). Zebrano czyste frakcje i odparowano otrzymując 9,74 g (84%) 3-chloro-10,l l-dihydrodibenz[b,f][l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 8).
b) Do mieszaniny związku pośredniego nr 8 (15,4 g) w trichlorometanie (700 ml) dodano 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydynę (36,4 g) i mieszaninę mieszano w TP przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 8,6 g (34%) 10-tlenek 3-chlorodibenz-[b,fj[l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 9).
Przykład 5
Mieszaninę związku pośredniego nr 3 (10 g) i cynku (10,3 g) w 1,4-dioksanie (200 ml) i wodzie (15 ml) mieszano w TP. W temperaturze niższej niż 25°C, dodano kroplami chlorek amonowy (4,3 g) w wodzie (17 ml) i mieszaninę mieszano w TP przez 1 godzinę. Osad przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość poddano działaniu wody i wyekstrahowano CH2C12/CH3OH 9/1. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w otwartej kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent 1:
183 618
CH2C12 /heksan/EtOAc 5/4/1; eluent 2: CH2Cl2/2-propanon 9/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 2,2 g (24%) 10-tlenku 8-bromodibenz[b,f][l,4]oksazepiny (związek pośredni nr 10). Analogicznie wytworzono:
Tabela 1
| Związek pośr. | X | R4 | R9 |
| 10 | O | Br | H |
| 11 | 0 | H | Cl |
| 12 | 0 | Cl | H |
| 13 | 0 | cf3 | H |
| 14 | 0 | CO-O-CHj | H |
| 15 | 0 | H | H |
| 16 | s | cf3 | H |
| 17 | s=o | Cl | H |
Wytwarzanie związków o wzorze (I)
Przykład 6
Mieszaninę związku pośredniego nr 15 (2,6 g) i N,N-dimetylo-2-propen-l-aminy (2,9 ml) w toluenie (40 ml) mieszano w 80°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/CH2Cl2/CH3OH 3,5/6/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C2H5OH w TP otrzymując 1 g (63%) szczawianu (1:1) (±)-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-ksazepino-2-metanoaminy; t.t. 179,6°C (związek nr 1).
Przykład 7
Zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 6, ale jako rozpuszczalnik stosując tetrahydrofuran, otrzymano również szczawian (1:1) (±)-cz5-11-chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-2-metanoaminy; t.t. 154,4°C (związek nr 2).
Przykład 8
Mieszaninę (±)-cŁs-l-[(ll-chloro-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepin-2-ylo)CH3OH]-4-(trifiuoroacetylo)piperazyny (7,1 g), otrzymanej zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, węglanu potasowego (4,2 g) w metanolu (300 ml) i wody (43 ml) mieszano w TP przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano działaniu wody, wyekstrahowano CH2C12 i wyodrębnioną warstwę organiczną odparowano. Pozostałość (5,1 g) oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 9/1, 8/2 do 7/3) i czyste frakcje zebrano i odparowano. W temperaturze pokojowej pozostałość (4,2 g) przekształcono w sól kwasu szczawiowego (2:3) w C2H5OH otrzymując 3,9 g (47%) szczawianu (2:3) (±)-czs-11-chloro3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepiny;
183 618
t.t. >250,0°C (związek nr 3).
Przykład 9
Do mieszaniny wodorotlenku sodowego (0,3 g) w wodzie (7,5 ml) dodano kroplami szczawian (1:1) (±)-czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-ll-karboksylan metylu (1,53 g), otrzymany zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, w etanolu (60 ml) i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość zakwaszono HC1 (4N) do pH 3,6. Osad przesączono, wysuszono P2O5 i oczyszczono metodą skróconej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 7/3). Czyste frakcje zebrano i odparowano, a pozostałość (1 g) poddano działaniu CH2C12/C2H5OH/H2O 25 ml/5 ml/5 ml. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 0,5 g (38%) półwodzianu kwasu (±)-czs-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepino-ll-karboksylowego; t.t. 229,8°Ć (związek nr 4).
Przykład 10
Mieszaninę (±)-c/s-2-[[3,3a-dihydro-11 -(trifluoro-metylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-ylo]-metylo]-lH-izoindolo-l,3(2H)-dionu (2,53 g), otrzymanego zgodnie z procedurą, opisaną w przykładzie 7, i wodzianu hydrazyny (0,28 ml) w etanolu (30 ml) mieszano w 80°C przez 5 godzin. Osad przesączono i przesącz odparowano. Olejową pozostałość (3,3 g) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 9,5/0,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, olejową pozostałość (0,7 g) przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w C2H5OH w TP otrzymując 0,8 g (35%) szczawianu (1:1) (±)-cw-3,3a-dihydro-l l-(trifiuorometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]-oksazepino-2-etanoaminy; t.t. 250°C (związek nr 5).
W tabelach 2-5 wyliczono związki, które wytworzono w podobny sposób podobny do opisanych w wyżej wymienionych przykładach.
Tabela 2
| Zw. nr | Prz. nr | n | X | R1 | R2 | R4 | R8 | R9 | Dane fizyczne (tt. w °C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 1 | 6 | 1 | O | CHj | ch3 | H | H | H | ±-c«/(COOH)2/179,6 |
| 2 | 7 | 1 | o | ch3 | ch3 | Cl | H | H | ±-cm7(COOH)2/ 154,4 |
| 4 | 9 | 1 | o | ch3 | CHj | COOH | H | H | ±-cw/1/2H2O/229,8 |
| 5 | 10 | 1 | o | H | H | CF3 | H | H | ±-cls/(COOH)2/250,0 |
| 6 | 9 | 1 | o | H | ch3 | CF3 | H | H | ±-c«/(COOH)2/ |
| 7 | 7 | 1 | o | ch3 | ch3 | F | H | H | ±-cw/(COOH)2/181,3 |
183 618
c.d. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 8 | 7 | 2 | 0 | CH} | CHj | Cl | H | H | ±-czs/(COOH)2/186,9 |
| 9 | 7 | 3 | o | ch3 | CHj | Cl | H | H | ±-«'^00^2/164,3 |
| 10 | 7 | 6 | 0 | CH3 | CHj | Cl | H | H | +-cisH2,5 |
| 11 | 7 | 1 | 0 | ch3 | CHj | H | H | H | ±-czs/(COOH)2/181,5 |
| 12 | 7 | 1 | 0 | CHj | CHj | H | Cl | H | ±-czs/(COOH)2/163,9 |
| 13 | 7 | 1 | 0 | CHj | ch3 | Br | H | H | ±-cz5/(COO)2/152,6 |
| 14 | 7 | 1 | 0 | ch3 | CHj | CFj | H | H | ±-cis/(COOH)2/177,8 |
| 15 | 7 | 2 | 0 | CHj | CHj | cf3 | H | H | ±-czi/(COOH)2/197,l |
| 16 | 7 | 1 | 0 | ch3 | ch3 | COOCHj | H | H | ±-czs/(COOH)2/152,4 |
| 17 | 7 | 1 | 0 | ch3 | CHj | SO2NHCH3 | H | H | ±-czs/(COOH)2/78,2 |
| 18 | 7 | 2 | s | ch3 | CHj | H | H | H | ±-czs/105,8 |
| 19 | 7 | 1 | s | ch3 | CHj | Cl | H | H | ±-cis/\ 13,0 |
| 20 | 7 | 1 | s | CHj | CHj | cf3 | H | H | ±-(cis/trans)/107,4 |
| 21 | 7 | 1 | so | CHj | ch3 | Cl | H | H | ±-(cis/trans) 144,7 |
| 22 | 7 | 1 | 0 | CHj | ch2-cooh | Cl | H | H | ±-czs/H2O/86,2 |
| 23 | 7 | 1 | 0 | CHj | ch2cooh3 | Cl | H | H | ±-cz.s/(COOH)2/148,1 |
| 24 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)2COOH | Cl | H | H | ±-czs/1/2H2O/57,3 |
| 25 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)2COOC2H5 | Cl | H | H | ±-czs/3/2 kwas fumarowy/147,3 |
| 26 | 7 | 1 | 0 | ch3 | (CH2)3COOH | Cl | H | H | ±-cłs/(COOH)2/157,2 |
| 27 | 7 | 1 | 0 | ch3 | (CH2)jCOOC2H5 | Cl | H | H | ±-cłs/(COOH)2/149,8 |
| 28 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)4COOH | Cl | H | H | ±-czs/(COOH)2170,1 |
| 29 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)4COOC2Hs | Cl | H | H | ±-cw/(C00H)2/155,4 |
| 30 | 9 | 1 | 0 | CHj | (CH2)2COOH | H | Cl | H | ±-cłs/159,5 |
| 31 | 7 | 1 | o | CHj | (CH2)2COOC2H5 | H | Cl | H | ±-cis |
| 32 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)4COOH | H | Cl | H | ±-czs/(COOH)2/148,4 |
| 33 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)4COOC2H5 | H | Cl | H | ±-czs/(COOH)2/132,5 |
| 34 | 7 | 1 | 0 | CHj | (CH2)4COOH | cf3 | H | H | ±-cz5/(COOH)2 |
| 35 | 7 | 1 | o | CHj | CO-CF3 | CFj | H | H | +-cis |
183 618
Tabela 3
| Zw. nr | Prz. nr | R4 | R21 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 3 | 8 | Cl | H | ±-cm73/2(COOH)2/>250,0 |
| 36 | 7 | Cl | ch3 | ±-cw/2(COOH)2/189,4 |
| 37 | 7 | Cl | (CH2)2-OH | ±-czs/2(COOH2/>250,0 |
| 38 | 7 | Cl | co-ch3 | ±-c»/1/2H2O/46,8 |
| 39 | 7 | Cl | CO-O-t-C4H9 | ±-cis/ 1/2124,7 |
| 40 | 7 | Cl | co-cf3 | ±-cis/l 10,9 |
| 41 | 7 | Cl | (CH2)2-COOH | ±-czj/H2O/59,2 |
| 42 | 7 | Cl | (CH2)2-COOC2H5 | ±-czs/3/2(COOH)2/266,6 |
| 43 | 7 | Cl | 3-chlorofenyl | ±-cz.s7154,5 |
| 44 | 7 | Cl | difenylometyl | ±-czs/198,4 |
| 45 | 7 | Cl | bis(4-fluorofenylo)metyl | ±-cis/107,2 |
| 46 | 7 | F | ch3 | ±-czs/2(COOH)2/186,2 |
| 47 | 7 | cf3 | CH3 | ±-czs/2(COOH)2 |
Tabela 4 (CH2)n-Q
183 618
| Zw nr | Prz. nr | n | X | R4 | Q | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 48 | 7 | 1 | 0 | cf3 | 7,9-diokso-8-azaspiro[4,5]dekan-8-yl | i-cw/149,7 |
| 49 | 7 | 1 | o | cf3 | 1-pirolidynyl | ±-ck(COOH)2/174,1 |
| 50 | 7 | 1 | o | Cl | 4-morfolinyl | ±-ci<COOH)2/>250,0 |
| 51 | 7 | 1 | 0 | cf3 | l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izomdol-2-il | ±-cłs/165,6 |
| 52 | 7 | 2 | o | cf3 | l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il | ±-cts/U3,9 |
| 53 | 7 | 1 | s | cf3 | l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izomdol-2-il | ±-cis/l 12,2 |
| 54 | 7 | 1 | s | cf3 | l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-izoindol-2-il | ±-(cis-trans)/\35,9 |
C. Przykład farmakologiczny
Przykład 11. „Test mCPP na szczurach”
Szczury poddano działaniu testowanego związku w dawce zmieniającej się między 0,0025 mg/kg a 40 mg/kg ciężaru ciała, a czas wstępny T zmieniał się między 5 i 480 minut i po teście dożylnie podano 1 mg/kg mCPP (meto-chlorofenylopiperazynę). Po upływie wstępnego czas T, badane szczury poddano testowi „Test wolnego pola na szczurach” opisanemu w Drug Dev.Res. 18,119-144 (1989), ale stosując źródło światła podczerwonego zamiast źródło światła Kleverlux® (12V/20W). Dawka przy której 40% testowanych szczurów wykazywało zahamowanie wywołane mCPP, tj. antagonizm-mCPP, zostały zdefiniowane jako dawka skuteczna. Zakres aktywności testowanego związku mierzono jako stosunek HAD (najwyższa dawka aktywna) do LAD (najniższa dawka aktywna). Związki nr 9 i 11 miały stosunek (HAD ponad LAD) wynoszący 4 lub więcej. Związki nr 2, 3, 5-7,10,13,14,16,18-21,26, 28, 33, 38,44,48, 50 i 52 wykazywały mCPP- antagonizm co najmniej przy jednej testowanej dawce.
Przykład 12. „Test wznoszącego i oświetlonego labiryntu dla szczurów” „Test wznoszącego i oświetlonego pulsacyjnie labiryntu dla szczurów” opisano w Drug Dev.Res. 18, 119-144 (1989). Aktywną dawkę testowanego związku w tym teście zdefiniowano jako dawkę przy której 40% testowanych szczurów zbadało oświetlone ramiona labiryntu. Zakres aktywności zmierzono podobnie jak w przykładzie 11. Związki nr 3, 8, 17, 19, 21, 40, 51, 53 i 54 miały stosunek (HAD ponad LAD) wynoszący 4 lub więcej. Związki o nr 1, 2, 4-6, 9-13, 16, 18, 22, 26-30, 32, 33, 36, 39, 41, 43, 44, 46, 47, 49, 50 i 52 wykazywały aktywność co najmniej przy jednej dawce dla jednego lub wielu badanych szczurów.
D. Przykłady kompozycji
Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.L) dotyczy związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, stereochemicznie izomerycznej postaci tego związku lub postaci N-tlenkowej.
Przykład 13.W 60~80°C, 500 g A.L rozpuszczono w 0,5 1 kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,5 1 glikolu polietylenowego. Po ochłodzeniu do 30~40°C dodano 35 1 glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 1 oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 1 smaku kakaowego i glikolu polietylenowego w uzupełnieniu do 501, dostarczając roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml A. I. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 14. Roztwór do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2,3-propanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,5 1 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 201 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji aktywnej w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
183 618
Przykład 15. Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Przykład 16. Roztwór do wstrzykiwania
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 1, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączanie i napełniono nim jałowe pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil,C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C^alkoksylokarbonylem; lub R1 i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:w którym każdy R13, R14, R15 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C1.6alkil;m oznacza 1, 2 lub 3;każdy R17, R18, R19 i R20 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R19 i R20 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C^alkilenową;R21 oznacza atom wodoru; Cj^alkil; C,.6akilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; Cj^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C,.6alkil podstawiony hydroksylem C1.6alkoksylem karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;każdy R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub di/C^alkiloj-aminosulfonyl,183 618Cj.6 alkil, C^alkoksyl, Cj.6alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;R oznacza atom wodoru;R12 oznacza atom wodoru;n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;X oznacza O, S lub S (=0);aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C16alkil i trifiuorometyl, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami i stereochemiczne postacie izomeryczne tych związków, a także ich postacie N-tlenkowe.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3, R5, R6, R7, R10, R11 i R12 oznaczają atom wodoru.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym n oznacza 1, 2 lub 3.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym każdy R1 i R2 niezależnie od siebie jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, C^alkil podstawiony karboksylem lub C^alkoksylokar bonylem; albo R1 i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze (b), (c) lub (e).
- 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej cw-2-[(dimetyloamino)metylo]-3,3a-dihydro-N-metylo-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d] [ 1,4]oksazepino-11 -sulfonamid;cis-1 l-chloro-3,3a-dihydro-2-(l-piperazynylometylo)-2H-dibenz[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepina;czs-2-[[3,3a-dihydro-ll-(trifluorometylo)-2H-dibenz-[b,f]izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-ylo]metylo] -1 H-izoindolo-1,3 -(2H)dion; i cis-1 l-chloro-3,3a-dihydro-N,N-dimetylo-2H-dibenz[b,f]-izoksazolo[2,3-d][l,4]oksazepin-2-propanoamina;stereochemiczne postacie izomeryczne i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami oraz ich postacie N-tlenkowe.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancję pomocniczą znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru; C^alkil, C,.6alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkil podstawiony C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonylo ksylem lub C1.6alkoksylokarbonylem; lub R1 i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:(a)R17C -N~Λ(e) (c)183 618w którym każdy R13, R14, R15 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub Cj^alkil;m oznacza 1, 2 lub 3;każdy R17, R18, R19 i R20 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub CMalkil; lub R19 i R20 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C4.5alkilenowąR21 oznacza atom wodoru; Cj^alkil; C^alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; CMalkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C|.6alkil podstawiony hydroksylem, C^alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C^alkoksylokarbonylem lub arylem;każdy R3, R4, R , R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub diiC^alkiloj-aminosulfonyl, Cj.6aalkil, C1.6alkoksyl, Ć^alkilokarbonyl, C^alkoksykarbonyl;R11 oznacza atom wodoru;R12 oznacza atom wodoru;n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;X oznacza O, S lub S (=0);aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C,.6alkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej.
- 7. Sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny o wzorze (I)w którym każdy R1 i R2 niezależnie oznacza atom wodoru; C,.6alkil, C,.6alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C].6alkil podstawiony C^ealkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem lub C1.6alkoksylokarbonylem; lub R' i R2 wzięte razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą pierścień morfolinylowy lub grupę o wzorze:R17 % ę .N„U (CHAnΛ (C)183 618w którym każdy R13, R'4, R15 i R16 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl lub C^alkil;m oznacza 1, 2 lub 3;każdy R17, R18, R19 i R20 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub C^alkil; lub R19i R20 wzięte razem mogą tworzyć dwuwartościową grupę C4.5alkilenową;R21 oznacza atom wodoru; C^alkil; C,.6alkilokarbonyl; trichlorowcometylokarbonyl; C^alkoksykarbonyl; aryl; di(arylo)metyl; C^alkil podstawiony hydroksylem, C,.6alkoksylem, karboksylem, C^alkilokarbonyloksylem, C1.6alkoksylokarbonylem lub arylem;każdy R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, karboksyl, aminosulfonyl, mono- lub diiC^galkiloj-aminosulfonyl, Cj.6alkil, C^alkoksyl, C1.6alkilokarbonyl, C].6alkoksykarbonyl;R11 oznacza atom wodoru;R12 oznacza atom wodoru;n oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6;X oznacza O, S lub S (=0);aryl oznacza fenyl; fenyl podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, Cj_6alkil i trifluorometyl, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub zasadami i stereochemicznej postaci izomerycznej tych związków, a także ich postaci N-tlenkowej, znamienny tym, że;a) substancję dienofilową o wzorze (III) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim(ΠΙ) (Π) przy czym w związkach pośrednich o wzorach (II) i (III) R1 - R12, X i n mają wyżej zdefiniowane znaczenie;b) przekształca się związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) za pomocą znanych ze stanu techniki reakcji przekształcania, i następnie, w razie potrzeby, działając kwasem przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywną nie toksyczną sól addycyjną z kwasem, lub działając zasadą przekształca się w terapeutycznie aktywną sól addycyjną z zasadą, lub odwrotnie, działając alkaliami, sól addycyjną z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady albo działając kwasem, sól addycyjną z zasadą przekształca się w postać wolnego kwasu; i, w razie potrzeby, wytwarza się postacie stereochemicznych izomerów lub postacie N-tlenkowe tych związków.183 618
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94203177 | 1994-11-02 | ||
| PCT/EP1995/004197 WO1996014321A1 (en) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319870A1 PL319870A1 (en) | 1997-09-01 |
| PL183618B1 true PL183618B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=8217336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319870A PL183618B1 (pl) | 1994-11-02 | 1995-10-25 | Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5773433A (pl) |
| EP (1) | EP0789702B1 (pl) |
| JP (1) | JP3887785B2 (pl) |
| AT (1) | ATE199088T1 (pl) |
| AU (1) | AU699545B2 (pl) |
| CA (1) | CA2203664A1 (pl) |
| DE (1) | DE69520071T2 (pl) |
| DK (1) | DK0789702T3 (pl) |
| ES (1) | ES2155899T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035666T3 (pl) |
| MY (1) | MY114106A (pl) |
| NZ (1) | NZ295657A (pl) |
| PL (1) | PL183618B1 (pl) |
| PT (1) | PT789702E (pl) |
| RU (1) | RU2161159C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996014321A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA959216B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0892804B1 (en) * | 1996-04-12 | 2002-08-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Isoxazolidine derivatives |
| UA52778C2 (uk) | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| KR100864267B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2008-10-20 | 엔.브이.오가논 | ＡＭＰＡ 수용체의 양성 조절제로서의(피리도/티에노)-[ｆ]-옥사제핀-5-온 유도체 |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020304B1 (en) * | 2002-04-10 | 2008-04-30 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-oxa-3-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the production thereof |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU39062B (en) * | 1968-10-24 | 1984-04-30 | Sankyo Co | Process for the production of benzodizazepine compaounds |
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| JPS5572177A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Shionogi & Co Ltd | 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine |
| JPS60500176A (ja) * | 1982-12-30 | 1985-02-07 | ビ−チヤム グル−プ ピ−エルシ− | 四環式化合物 |
| US4723007A (en) * | 1983-05-18 | 1988-02-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines |
| CA2026925A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Hiroshi Fukumi | Tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use |
-
1995
- 1995-10-25 US US08/817,989 patent/US5773433A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 DE DE69520071T patent/DE69520071T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 DK DK95937007T patent/DK0789702T3/da active
- 1995-10-25 EP EP95937007A patent/EP0789702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 NZ NZ295657A patent/NZ295657A/en unknown
- 1995-10-25 RU RU97108688/04A patent/RU2161159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 AU AU39250/95A patent/AU699545B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 JP JP51501096A patent/JP3887785B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 PT PT95937007T patent/PT789702E/pt unknown
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004197 patent/WO1996014321A1/en not_active Ceased
- 1995-10-25 CA CA002203664A patent/CA2203664A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-25 PL PL95319870A patent/PL183618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 ES ES95937007T patent/ES2155899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 AT AT95937007T patent/ATE199088T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-31 ZA ZA959216A patent/ZA959216B/xx unknown
- 1995-11-02 MY MYPI95003314A patent/MY114106A/en unknown
-
2001
- 2001-03-29 GR GR20010400516T patent/GR3035666T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2155899T3 (es) | 2001-06-01 |
| AU699545B2 (en) | 1998-12-03 |
| RU2161159C2 (ru) | 2000-12-27 |
| DK0789702T3 (da) | 2001-06-11 |
| ATE199088T1 (de) | 2001-02-15 |
| WO1996014321A1 (en) | 1996-05-17 |
| GR3035666T3 (en) | 2001-06-29 |
| ZA959216B (en) | 1997-04-30 |
| JP3887785B2 (ja) | 2007-02-28 |
| EP0789702A1 (en) | 1997-08-20 |
| PT789702E (pt) | 2001-07-31 |
| US5773433A (en) | 1998-06-30 |
| PL319870A1 (en) | 1997-09-01 |
| CA2203664A1 (en) | 1996-05-17 |
| AU3925095A (en) | 1996-05-31 |
| EP0789702B1 (en) | 2001-02-07 |
| NZ295657A (en) | 1998-08-26 |
| DE69520071T2 (de) | 2001-09-13 |
| JPH10508309A (ja) | 1998-08-18 |
| DE69520071D1 (de) | 2001-03-15 |
| MY114106A (en) | 2002-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4709849B2 (ja) | アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類 | |
| PL190960B1 (pl) | Tetracykliczna pochodna tetrahydrofuranu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania tetracyklicznej pochodnej tetrahydrofuranu | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| SK4712000A3 (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| EP1682549B1 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine anxiolytics | |
| HUP0003577A2 (hu) | Tetrahidro-gamma-karbolinok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| PL183618B1 (pl) | Nowy związek, pochodna podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej podstawionej tetracyklicznej oksazepiny lub tiazepiny | |
| RU2163240C2 (ru) | Производные замещенного тетрациклического азепина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения | |
| WO2006090272A1 (en) | Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia | |
| JP4299884B2 (ja) | イソキサゾリジン誘導体 | |
| JP4580555B2 (ja) | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 | |
| EA010154B1 (ru) | Пиридиновые производные алкилоксиндолов в качестве агентов, активных в отношении рецептора 5-нт7 | |
| FI113270B (fi) | 3,3a-dihydrodibentso[b,f]isoksatsolo[2,3-d]oksatsepiini- ja -tiatsepiini-2-alkyyliamiinijohdannaisia, joilla on 5-HT2-reseptoriaffiniteetti, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö lääkkeenä | |
| MXPA97003250A (en) | Tetraciclic derivatives of oxazepine and tiazepinasused with affinity to the receptor of 5- | |
| JPH04334371A (ja) | ベンズアゼピノピリダジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071025 |