PT789702E

PT789702E - Derivados de oxazepina e tiazepina tetraciclicos substituidos com afinidade para receptores 5-ht2

Info

Publication number: PT789702E
Application number: PT95937007T
Authority: PT
Inventors: Victor Karel Sipido; Francisco Fernandez-Gadea; Jose Ignacio Andres-Gil; Theo Frans Meert
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N V Jans
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2001-07-31
Also published as: JP3887785B2; MY114106A; GR3035666T3; CA2203664A1; PL183618B1; PL319870A1; US5773433A; DE69520071T2; ATE199088T1; JPH10508309A; EP0789702B1; ES2155899T3; DK0789702T3; RU2161159C2; AU699545B2; DE69520071D1; WO1996014321A1; ZA959216B; EP0789702A1; NZ295657A

Description

1

DESCRICÃO (

“DERIVADOS DE OXAZEPINA E TIAZEPINA TETRACÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COM AFINIDADE PARA RECEPTORES 5-HT2” A presente invenção refere-se a derivados de oxazepina e tiazepina tetracíclicos substituídos com actividade antipsicótica, cardiovascular e gastrocinética e às suas preparações; refere-se ainda a composições que os compreendem, bem como ao seu uso como medicamento. São descritos compostos com uma estrutura semelhante na US 4 039 558, que descreve derivados de pirrolidinodibenzo-azepina, -oxazepina, -tiazepina e -diazepina, tendo propriedades anti-histamínicas, sedativas e antidepressivas. A EP-A-0 421 823 descreve derivados de dibenzopirazino- ou benzo-pirido-pirazino-azepina semelhantes tendo actividade anti-alérgica e anti-asmática. Os presentes compostos diferem daqueles pela presença de um anel de isoxazolidina, e pelas suas propriedades farmacológicas. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (CH2)„-N^

fl) aos seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, e também às suas formas de Af-óxido, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo em Ci-C6; alquilo em CrC6 carbonilo; tri-halogenometilcarbonilo; alquilo em Ci-Cô substituído por hidroxi, alquiloxi em Ci-C6, carboxilo, alquilo em CpCô carboniloxi, alquiloxi em C|-C6 carbonilo ou arilo; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel morfolinilo ou um radical de fórmula: 2

em que: .15 ,16 .14 R13, R‘\ R13 e R‘° são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo ou alquilo em Ci-Cô; mé 1,2 ou 3; R17, R18, R19 e R20 são cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo em C|-Cô; ou R19 e R20 em conjunto podem formar um radical alcanodiilo em C4-C5 bivalente; R21 é hidrogénio; alquilo em Ci-Cô; alquilo em Ci-Cô carbonilo; tri-halogeno-metilcarbonilo; alquiloxi em Ci-Cô carbonilo; arilo; di(aril)metilo; alquilo em Ci-Cô substituído por hidroxi, alquiloxi em Ci-Cô, carboxilo, alquilo em C)-C6 carboniloxi, alquiloxi em Ci-C6 carbonilo ou arilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxilo, nitro, amino, mono-ou di(alquilo em Ci-Cô)amino, alquilo em Ci-Cô carbonilamino, amino-sulfonilo, mono-ou di(alquilo em Ci-Cô)amino-sulfonilo, alquilo em Ci-Cô, alquiloxi em Ci-Cô, alquilo em Ci-Cô carbonilo, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo;

Ru é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô ou trifluormetilo; R12 é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô, ciano ou trifluormetilo; n é zero, 1,2,3,4, 5 ou 6; X é O, S, S(=0) ou S(=0)2; arilo é fenilo; ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, alquilo em Ci-Cô ou trifluormetilo.

Nas definições anteriores, alquilo em Ci-Cô define radicais de hidrocarbonos saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 3

metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; alcanodiil| em C4-C5 define radicais de hidrocarbonos saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada tendo de 4 a 5 átomos de carbono tais como, por exemplo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo; halogéneo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.

Entende-se que os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, tais como mencionados acima, compreendem as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente activas que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos tratando a forma de base dos compostos de fórmula (I) com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrácidos de halogéneo, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácido sulfurico, nítrico, fosfórico e do género; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno- -sulfónico, />-tolueno-sulfónico, ciclâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico e do género.

Os compostos de fórmula (I) que contêm protões acídicos podem também ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metal ou de amina não-tóxicos terapeuticamente activos tratando-se com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, por exemplo, os sais de lítio, de sódio, de potássio, de magnésio, de cálcio e do género, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, A-metil-D-glucamina, hidrabamina, e os sais com amino ácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e do género.

Ao invés, as referidas formas de sal podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado. O termo sal de adição tal como é usado acima compreende também os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os seus sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e do género.

Entende-se que as formas de A-óxido dos compostos de fórmula (I) compreendem os compostos de fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados no

4 denominado Y-óxido, em particular os iV-óxidos em que o azoto que contém os substituintes de R1 e R2 é ^/-oxidado. O termo “formas estereoquimicamente isoméricas”, tal como é usado anteriormente e daqui em diante, define todas as formas isoméricas possíveis em que os compostos de fórmula (I) podem ocorrer. A não ser que se mencione ou indique de outra forma, a designação química dos compostos representa a mistura, em particular a mistura racémica, de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, em que as referidas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Entende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) e as misturas dessas formas estão obviamente englobadas pela fórmula (I). A numeração do sistema de anel tetracíclico presente nos compostos de fórmula (I), tal como definida pela nomenclatura dos Resumos Químicos (“Chemical Abstracts”), é mostrada na fórmula (Γ).

Os compostos de fórmula (I) ocorrem como isómeros “cis” e “trans”. Os referidos termos referem-se à posição dos substituintes no anel de isoxazolidina e estão de acordo com a nomenclatura dos Resumos Químicos (“Chemical Abstracts”). A nomenclatura não é usual no sentido de que o átomo de carbono 3b, sendo parte de um sistema cíclico, não é considerado como um substituinte relevante do átomo de carbono 3a. Quando se estabelece a configuração, são considerados o substituinte no átomo de carbono 3a (isto é, “Z”) e o substituinte com a maior prioridade no átomo de carbono 2 (isto é, ou “X” ou “Y”). Quando “Z” e o substituinte com a maior prioridade no átomo de carbono 2 estão do mesmo lado do plano médio determinado pelo anel de isoxazolidina, então a configuração é designada por “cis”, se não, a configuração é designada por “trans”. 5 5

(

"VJL

Os compostos de fórmula © têm, pelo menos, dois centros assimétricos, nomeadament o átomo de carbono 3a que contem o substituinte R11 e o átomo de carbono 2 que contem o substituinte R12. Os referidos centros assimétricos e qualquer outro centro assimétrico que possa estar presente, são indicados pelos símbolos R e S.

Sempre que for usado daqui em diante, entende-se que o termo compostos de fórmula (I) inclui também os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, os sais de adição de base e todas as formas estereoisoméricas, e também as formas de N-óxido. São grupos particulares de compostos de fórmula (I) aqueles em que se aplica uma ou mais das restrições seguintes: a) R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo em Ci-Cô; tri--halogenometilcarbonilo; alquilo em Ci-Cô substituído por carboxilo ou alquiloxi em C,-C6 carbonilo; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel morfolinilo ou um radical de fórmula (b), (c), (d), (e); b) R15 e R16 são hidrogénio; c) R17 e R18 são, hidrogénio e m é 1 ou 2; d) R19 e R20 são juntos para formar um radical alcanodiilo em C4-C5 bivalente; e) R21 é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô, di(aril)metilo, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo, tri-halogenometilcarbonilo, alquilo em Ci-Cô substituído por hidróxi, carboxilo, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo; f) R3, R4, R5 e R6 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, alquiloxi em Cj-Cô carbonilo, alquilo em Ci-Cô amino-sulfonilo, carboxilo; g) R7 R8 R9e R10 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, alquiloxi em Ci-Cô carbonilo, alquilo em Q-Cô amino-sulfonilo, carboxilo; 6 6

h) R11 e R12 são hidrogénio; i) X é O, S ou S(=0). São compostos de interesse os compostos de fórmula (I) ou os subgrupos tal como definidos acima, em que R3, R5, R6, R7, R10, R11 e R12 são hidrogénio; e, em particular, R4, R8 e R9 são, cada um, independentemente, seleccionados de alquiloxi em Ci-Cô carbonilo e carboxilo, de preferência, R4, R8 e R9 são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo e alquilo em Ci-Cô amino--sulfonilo.

Também são compostos de interesse os compostos de fórmula (I) ou subgrupos tal como definidos acima, em que nél,2ou3eXéO. São ainda compostos de interesse os compostos de fórmula (I) ou subgrupos tal como se definiram acima, em que néleXéSou S(=0).

Os compostos de maior interesse são os compostos em que R1 e R2 são cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, metilo, alquilo em Ci-Cô substituído por carboxilo ou alquiloxi em Ci-Cô carbonilo; ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel morfolinilo ou um radical de fórmula (b), (c) ou (e).

Os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) em que X é 0; n é 1, 2 ou 3; R1 eR2 são ambos metilo ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical de fórmula (b) em que R15 e R16 são ambos hidrogénio ou um radical de fórmula (e) em que R21 é hidrogénio, alquilo em Ci-Cô ou trifluormetilcarbonilo; ou R4 e R9 são cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo, alquilo em Cj-Cô amino-sulfonilo; R , R a R e R10 a R12 são hidrogénio.

Os compostos mais preferidos são: cw-2-[(dimetilamino)metil]-3,3a-di-hidro-iV-metil-2/f-dibenz[b,f|isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepino-11-sulfonamida; 7

cis-1 l-cloro-3,3a-di-hidro-2-[l-piperazinilmetil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]- { oxazepina; cz's-2-[[-3,3a-di-hidro-ll-(trifluormetil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]oxazepin-2--il]metil]-1 //-isoindole-1,3-(2//)-diona; e cis-1 l-cloro-3,3a-di-hidro-7'///-dimetil-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]oxazepino--2-propanamina; suas formas estereoquimicamente isoméricas e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e também suas formas de jV-óxido. É de interesse notar que os compostos de fórmula (I) são razoavelmente fáceis de sintetizar. Em geral, podem ser preparados por uma cicloadição 1,3-dipolar de um dienofilo de fórmula (ΠΓ) e um intermediário de fórmula (Π). Nos intermediários (Π) e (ΠΓ) e em qualquer outro intermediário abaixo mencionado, R1 a R12, X e n são tal como se definiram acima, a não ser que se indique de outra forma. A referida cicloadição 1,3--dipolar pode ser convenientemente levada a cabo misturando os reagentes, opcionalmente num dissolvente inerte para a reacção, tal como, por exemplo, um dissolvente aromático, por exemplo, tolueno; um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano; ou uma mistura desses dissolventes. A agitação e temperaturas elevadas, ou uma maior pressão podem aumentar a taxa de reacção. A reacção do intermediário (Π) com o intermediário (ΠΙ) na prática é regioselectiva, originando compostos de fórmula (I).

R1!

(m> (Π)

Nesta e nas preparações seguintes, os produtos da reacção podem ser isolados do meio reaccional e, se necessário, ser ainda purificados de acordo com metodologias em geral conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos uns nos outros seguindo transformações conhecidas na técnica. Por exemplo, 8

./

( a) pode converter-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um radical de fórmula (b) na amina primária correspondente, tratando-se com hidrazina ou alcali aquoso; b) pode converter-se um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é trifluormetilcarbonilo, na amina primária ou secundária correspondente por meio de hidrólise com alcali aquoso; c) pode hidrolizar-se um composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é alquilo em Ci-Cô substituído por alquilo em Ci-Ce carboniloxi, num composto de fórmula (I), em que R1 ou R2 é alquilo em Ci-Cô substituído por hidroxi; d) pode mono- ou di-A-alquilar-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, na correspondente forma de amina; e) pode A-acilar-se um composto de fórmula (I), em que R1 e R2 são ambos hidrogénio, na amina correspondente; f) pode hidrolizar-se um composto de fórmula (I) contendo um grupo alquiloxi em Ci-C6 carbonilo, no correspondente ácido carboxílico.

Os compostos de fórmula (I) em que X é diferente de S, podem também ser convertidos nas correspondentes formas de A-óxido, seguindo procedimentos conhecidos na técnica para a conversão de um azoto trivalente na sua forma de A-óxido. A referida reacção de A-oxidação pode, em geral, ser levada a cabo fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina ou com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxoico ou ácido benzenocarboperoxoico substituído por halogéneo, por exemplo ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, hidroperóxido de t-butilo. Os dissolventes apropriados são, por exemplo, água, alcanois inferiores, por exemplo, etanol e do género, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2- 9

butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses dissolventes.

Os intermediários de fórmula (Π) em que X é O, S(=0) ou S(=0)2, em que os referidos intermediários são representados pela fórmula (Π-a), podem ser preparados por oxidação de um intermediário de fórmula (IV) com um agente oxidante apropriado, tal como, por exemplo, 2-benzeno-sulfonil-3-fenil-oxaziridina, peróxido de hidrogénio, hidroperóxido de í-butilo, ou ácido metacloroperbenzoico.

A referida oxidação é levada a cabo num dissolvente inerte reaccional a temperaturas variando entre -20° C e 50° C, de preferência entre 0o C e a temperatura ambiente. São dissolventes apropriados, por exemplo, a água; hidrocarbonetos clorados, por exemplo, clorofórmio; hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno; álcoois, por exemplo metanol; cetonas, por exemplo, 4-metil-2-pentanona; ou uma mistura desses dissolventes. Quando se usam oxidantes de peróxido, a taxa de reacção pode ser aumentada usando catalisadores metálicos, tais como, por exemplo, Na2W04, VO(acetilacetonato)2, Ti(OBu)4, e MoC>2(acetilacetonato)2, opcionalmente numa atmosfera reaccional inerte, tal como, por exemplo, árgon. .. .

Em alternativa, os intermediários de fórmula (Π) em que R11 é hidrogénio e R3 a R10 são tal como se definiram acima, mas diferentes de nitro, sendo os referidos intermediários representados pela fórmula (Π-b), podem ser preparados reduzindo o grupo nitro de um intermediário de fórmula (V) na presença de água e de um agente de redução apropriado, tal como, por exemplo, zinco ou ferro; subsequentemente seguido por uma ciclização intramolecular in situ na presença de um ácido fraco, tal como, por exemplo, cloreto de amónio ou ácido acético. A referida ciclização redutiva é realizada num dissolvente inerte reaccional, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano. A agitação e temperaturas elevadas podem aumentar a taxa da reacção. No intermediário (V), R a R10 são definidos tal como nos intermediários de fórmula (Π-b).

(V) (Π-b) R3 a R10 são diferentes de nitro

Podem obter-se formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos de fórmula (I) através da aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Podem separar-se diastereómeros por meio de métodos físicos, tais como técnicas de cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, por exemplo, distribuição em contra- -corrente, cromatografía líquida e do género.

Os compostos de fórmula (I), tal como preparados nos processos acima descritos, são em geral misturas racémicas de enantiómeros que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de fórmula (I) que são suficientemente básicos ou acídicos podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricas correspondentes por reacção com um ácido quiral apropriado, respectivamente uma base quiral. As referidas formas de sais diastereoméricas são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou ffaccional e os enantiómeros são libertados da mesma por alcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve a cromatografía líquida usando uma fase estacionária de quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, com a condição de que a reacção ocorra estereospecificamente. De preferência, se se desejar um estereoisómero específico, o referido composto será sintetizado por métodos de preparação estereospecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente matérias de partida enantiomericamente puros. A actividade farmacológica dos compostos da presente invenção é mostrada por um ou mais dos seguintes ensaios: ensaio de ligação do receptor 5-HT2 in vitro\ ensaio de 11

apomorfina, triptamina e norepinefrina combinadas em ratazanas, que é descrito em Arch. Int. Pharmacodyn., 227. 238-253 (1977); o “Ensaio mCPP em Ratazanas”; e o “Ensaio do Labirinto Elevado e Iluminado nas Ratazanas” (“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”). Os dois últimos ensaios são ambos descritos abaixo. Além disso, os compostos da presente invenção revelam uma actividade farmacológica interessante no “Teste de Suspensão da Cauda” e também no ‘Teste de Discriminação do Fármaco de LSD”, que é descrito na Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Uma outra propriedade interessante dos compostos de fórmula (I) é a de que eles suprimem o comportamento estereotípico provocado pelas anfetaminas em ratazanas.

Devido ás suas propriedades farmacológicas, os compostos de fórmula (I) são úteis como agentes terapêuticos no tratamento ou na prevenção de doenças do sistema nervoso central, tais como a ansiedade, a depressão e a depressão moderada, doenças bipolares, perturbações do sono e sexuais, psicose, psicose limite, esquizofrenia, enxaqueca, perturbações da personalidade ou perturbações obsessivo-compulsivas, fobias sociais ou ataques de pânico, perturbações mentais orgânicas, perturbações mentais nas crianças, agressão, perturbações da memória e perturbações de comportamento em pessoas idosas, adicção, obesidade, bulímia e perturbações semelhantes. Em particular, os presentes compostos podem ser usados como ansiolíticos, antidepressivos e como agentes com potencial para rejeitar as propriedades aditivas do abuso de drogas.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados como agentes terapêuticos no tratamento de doenças motoras. Pode ser vantajoso usar os presentes compostos em combinação com agentes terapêuticos clássicos para tais doenças.

Os compostos da presente invenção podem também servir como agentes terapêuticos no tratamento ou na prevenção de danos no sistema nervoso causados por trauma, apoplexia, doenças neurodegenerativas e do género; doenças cardiovasculares, tal como pressão sanguínea elevada, trombose, apoplexia, e do género; e perturbações gastrointestinais, tal como a disfunção da motilidade do sistema gastrointestinal e do género. Os presentes compostos podem também ser úteis como agentes anticonvulsivos.

Tendo em vista os usos acima dos compostos de fórmula (I), entende-se que os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados num método para o tratamento de animais de sangue quente que sofram de tais doenças, compreendendo o 12

referido método a administração sistémica de uma quantidade terapêutica de um . composto de fórmula (I) eficaz no tratamento das perturbações descritas acima. ' A presente invenção refere-se assim ainda a compostos de fórmula (1), tal como definidos acima, para o uso como um medicamente, em particular para o uso como um medicamento para o tratamento das doenças acima descritas.

Os peritos no tratamento de tais doenças poderão determinar a quantidade diária terapêutica efectiva a partir dos resultados dos ensaios apresentados abaixo. Uma quantidade diária terapêutica efectiva poderá situar-se entre 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg do peso do corpo, mais preferencialmente de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 1 mg/kg do peso do corpo.

Para facilidade de administração, os referidos compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Para preparar as composições farmacêuticas da presente invenção, combina-se numa mistura íntima uma quantidade terapeuticamente efectiva do composto em particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo, com um agente veicular farmaceuticamente aceitável, que pode tomar uma larga variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas encontram-se desejavelmente na forma apropriada de dosagem unitária, preferencialmente para administração por via oral, rectal, percutânea, ou por injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois, e do género, no caso de preparações líquidas orais, tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou agentes veiculares sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e do género, no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua fácil administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, em cujo caso são obviamente empregues agentes veiculares farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéricas, o agente veicular compreenderá usualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se soluções injectáveis, por exemplo, em que o agente veicular compreende uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura da solução salina e de glucose. Podem formular-se soluções injectáveis que contêm os compostos de fórmula (I) num óleo para uma acção prolongada. Os óleos 13 apropriados para este fim são, por exemplo, o óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos gordos de cadeia longa e misturas destes e outros óleos. Podem também preparar-se suspensões injectáveis em cujo caso se pode empregar agentes veiculares líquidos apropriados, agentes de suspensão e do género. Nas composições apropriadas para administração percutânea, o agente veicular compreende opcionalmente um agente de aumento da penetração e/ou um agente molhável apropriado, opcionalmente combinado com aditivos apropriados de qualquer natureza, em pequenas proporções, os quais não causam qualquer efeito nocivo significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma mancha ou um unguento. Os sais de adição de ácido ou de adição de base dos compostos de fórmula (I), devido à sua solubilidade aumentada na água sobre a correspondente forma de base ou ácido, são obviamente mais apropriados na preparação de composições aquosas. A fim de aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) nas composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou os seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas por hidroxialquilo, por exemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina. Também os co-dissolventes, tais como os álcoois, podem aumentar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos de fórmula (I) nas composições farmacêuticas. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas antes mencionadas numa forma de dosagem unitária, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária, tal como é usada na presente memória e reivindicações, refere-se a unidades apropriadas fisicamente discretas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o agente veicular farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são os comprimidos (incluindo os comprimidos marcados e os revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e do género, e seus múltiplos segregados.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar e não limitar o âmbito da presente invenção. 14 k

Parte experimental A. Preparação dos intermediários

Daqui em diante, “EtOAc” significa acetato de etilo, “DMF” significa dimetilformamida e “TA” significa temperatura ambiente.

Exemplo 1 a) Agitou-se e levou-se a refluxo, durante 1 hora e 30 minutos, uma mistura de l-(2-propenil)piperazina (6,6 g) e 2-propenoato de etilo (11,3 ml) em etanol (100 ml). Evaporou-se o dissolvente, originando 9,6 g (80 %) de 4-(2-propenil)-l-piperazino-propanoato de etilo (interm. 1). b) Agitou-se e levou-se a refluxo, durante 4 horas, uma mistura do intermediário 1 (7,5 g) numa solução de ácido clorídrico (35 %) (20 ml), ácido acético (20 ml) e água (10 ml). Arrefeceu-se a mistura num banho gelado e adicionou-se NaOH (50 %), de forma a que a mistura estivesse a pH de cerca de 6 e evaporou-se o dissolvente. Tratou-se o resíduo com EtOAc, filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo oleoso em tolueno e evaporou-se o dissolvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta sobre gel de sílica (eluente: CH2C12/(CH30H/NH3) 8/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 5,3 g (81 %) de ácido 4-(2-propenil)-1-piperazinopropanoico (interm. 2).

Exemplo 2

Aqueceu-se para 120° C, sob uma atmosfera de N2, uma mistura de 2-hidroxi-benzaldeido (16,7 g) e A1203/KF (65,5 g) em DMF e adicionou-se 4-bromo-l-flúor-2-nitrobenzeno (30 g) em DMF. Agitou-se a mistura a 120° C durante 3 horas. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta sobre gel de sílica (eluente 1: hexano/CH2Cl2/AcOEt 8/1/1; eluente 2: CH2Cl2/2-propanona 9/1) e recolheram-se 15

as fracções puras, originando 26 g (59 %) de 2-(4-bromo-2-nitrofenoxi)- benzaldeido (interm. 3).

De forma análoga, preparou-se 5-cloro-2-(2-nitrofenoxi)benzaldeido (interm. 4).

Exemplo 3 a) Adicionou-se 1,4-dicloro-2-nitrobenzeno (31,6 g) a uma mistura de 2,2’-di-tiodibenzaldeido (41 g) e carbonato de potássio (41,3 g) em metanol (820 ml) e agitou-se a mistura reaccional e levou-se a refluxo durante 2 horas. Adicionou-se mais l,4-dicloro-2-nitrobenzeno (31,6 g) e agitou-se a mistura reaccional e levou-se a refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com CH2CI2. Evaporou-se a camada orgânica separada e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta sobre gel de sílica (eluente: hexano/EtOAc 97,5/2,5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o dissolvente, originando 37 g (84 %) de 2-[(4-cloro-2-nitro-fenil)-tio]benzaldeido (interm. 5).

De forma análoga, preparou-se 2-[[2-nitro-4-(trifluormetil)fenil]tio]-benzaldeido (interm. 6). b) Adicionou-se, gota a gota, uma mistura de peroximono-sulfato de potássio (35,6 g) em água (120 ml) a uma mistura do intermediário 5 (8,5 g) em metanol (120 ml) arrefecida num banho gelado e agitou-se a mistura à TA durante 7 horas. Evaporou-se o dissolvente, adicionou-se água e filtrou-se o precipitado. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 4,8 g (51 %) de 2-[(4-cloro-2-nitrofenil)-sulfinil]benzaldeido (interm. 7).

Exemplo 4 a) Adicionou-se, gota a gota, L1AIH4 (1M) em tetra-hidrofurano (100 ml) a uma mistura de 3-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepin-ll-(10//)-ona (12,3 g) (preparada tal como descrito em Indian J. Chem. 1974, 12(3), 227-35) em 1,4-dioxano (400 ml) sob uma atmosfera de N2. Agitou-se a mistura, levou- 16

-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos, arrefeceu-se e adicionou-se água gota a gota. Acidificou-se a mistura e extraiu-se com EtOAc. Secou-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 9,74 g (84 %) de 3-cloro-10,l l-di-hidrodibenz[b,f][l,4]oxazepina (interm. 8). b) Adicionou-se 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (36,4 g) a uma mistura do intermediário 8 (15,4 g) em triclorometano (700 ml) e agitou-se a mistura à TA durante 1 hora. Evaporou-se 0 dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 8,6 g (34 %) de 10-óxido de 3-clorodibenz[b,f][l,4]oxazepina (interm. 9)

Exemplo 5

Agitou-se à TA uma mistura do intermediário 3 (10 g) e zinco (10,3 g) em 1,4--dioxano (200 ml) e água (15 ml). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de amónio (4,3 g) em água (17 ml) a uma temperatura inferior a 25° C e agitou-se a mistura à TA durante 1 hora. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Tratou-se o resíduo com água e extraiu-se com CH2CI2/CH3OH 9/1. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta sobre gel de sílica (eluente 1: Ct^C^/hexano/EtOAc 5/4/1; eluente 2: CH2Cl2/2-propanona 9/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se, originando 2,2 g (24 %) de 10-óxido de 8-bromodibenz[b,f][l,4]oxazepina (interm. 10).

De forma análoga, prepararam-se:

Tabela 1 / ο

Interm. N° X R4 R9 10 0 Br H 11 0 H Cl 12 0 Cl H 13 0 cf3 H 14 0 co-o-ch3 H 15 0 H H 16 s cf3 H 17 s=o Cl H B. Preparação dos compostos de fórmula fO Exemplo 6

Agitou-se a 80° C, durante 2 horas, uma mistura do intermediário 15 (2,6 g) e jV,A/-dimetil-2-propen-1 -amina (2,9 ml) em tolueno (40 ml). Evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluente: hexano/CH2Cl2/CH3OH 3,5/6/0,5). Recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Converteu-se o resíduo no sal de ácido oxálico (1:1) em C2H5OH à TA, originando 1 g (63 %) de etanodioato de (±)-3,3a-di-hidro-M^V--dimetil-2//-dibenz[b,f)isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepino-2-metanamina (1:1); p.f. 179,6° C (comp. 1).

Exemplo 7

Seguindo o mesmo procedimento que no exemplo 6, mas usando tetra-hidro-furano como dissolvente, preparou-se também etanodioato de (±)-m-ll-cloro--3,3a-di-hidro-/V,/V-dimetil-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepino-2--metanamina (1:1); p.f. 154,4° C (comp. 2).

Exemplo 8

Agitou-se à TA, durante 2 horas, uma mistura de (±)-cis-l-[( 11 -cloro-3,3a-di--hidro-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d] [ 1,4]-oxazepin-2-il)metil]-4-(trifluoracetil)-piperazina (7,1 g), preparada seguindo o procedimento do exemplo 7, e carbonato de potássio (4,2 g) em metanol (300 ml) e água (43 ml). Evaporou-se o dissolvente. Tratou-se o resíduo com água, extraiu-se com CH2CI2 e evaporou-se a camada orgânica separada. Purificou-se o resíduo (5,1 g) por cromatografia rápida sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 9/1, 8/2 a 7/3) e recolheram-se as fracções puras e evaporaram-se. Converteu-se o resíduo (4,2 g) no sal de ácido oxálico (2:3) em C2H5OH à temperatura ambiente, originando 3,9 g (47 %) de etanodioato de (±)-czs-ll-cloro-3,3a-di-hidro-2-(l-piperazinilmetil)-2//-dibenz-[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepina (2:3); p.f. >250,0° C (comp. 3).

Exemplo 9

Adicionou-se, gota a gota, czs-2-[(dimetilamino)metil]-3,3a-di-hidro-2//-dibenz-[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepino-ll-carboxilato de (±)-metilo (1:1) (1,53 g), preparado seguindo 0 procedimento no exemplo 7, em etanol (60 ml) a uma mistura de hidróxido de sódio (0,3 g) em água (7,5 ml) e agitou-se e levou-se a refluxo a mistura durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e acidificou-se o resíduo com HC1 (4N) para um pH de 3,6. Filtrou-se o precipitado, secou-se com P2O5 e purificou-se por cromatografia em coluna em almofada curta sobre gel de sílica (eluente: CI^CVíCHjOH/NHí) 7/3). Recolheram-se as fracções puras, evaporaram-se e tratou-se o resíduo (1 g) com CH2CI2/C2H5OH/H2O 25 ml/5 ml/5 ml. Filtrou-se 0 precipitado e secou-se, originando 0,5 g (38 %) de ácido (±)-czs-2-[(dimetilamino)metil]-3,3a-di-hidro--2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepino-ll-carboxílico hemi-hidratado; p.f. 229,8° C (comp. 4). 19 19

Exemplo 10

Agitou-se a 80 C, durante 5 horas, uma mistura de (±)-c/s-2-[[3,3a-di-hidro-l ]. -(trifluormetil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepin-2-il]metil]-l//--isoindole-1,3(2//)-diona (2,53 g), preparada seguindo o procedimento do exemplo 7, e hidrato de hidrazina (0,28 ml) em etanol (30 ml). Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo oleoso (3,3 g) por cromatografia rápida sobre gel de sílica (eluente: CH2CI2/CH3OH 9,5/0,5). Recolheram-se as fracções puras, evaporaram-se e converteu-se o resíduo oleoso (0,7 g) no sal de ácido oxálico (1:1) em C2H5OH à TA, originando 0,8 g (35 %) de etanodioato de (±)-cis-3,3a-di-hidro-l l-(trifluormetil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo-[2,3-d][l,4]-oxazepino-2-metanamina (1:1); p.f. 250° C (comp. 5).

As Tabelas 2 a 5 listam os compostos que foram preparados numa forma semelhante a um dos exemplos acima mencionados.

Tabela 2

Co. Ex. n X R1 R2 R4 R8 R9 Dados físicos ^ N°. N°. (p.f. em ° C) 1 6 1 o ch3 ch3 H H H ±-cis/(COOH)2/179,6 2 7 1 o ch3 ch3 Cl H H ±-cz's/(COOH)2/1 54,4 4 9 1 o ch3 ch3 COOH H H ±-czs/l/2H20/229,8 5 10 1 o H H cf3 H H ±-czs/(COOH)2/250,0 6 9 1 o H ch3 cf3 H H ±-czs/(COOH)2 7 7 1 o ch3 ch3 F H H ±-cz's/(COOH)2/1 81,3 8 7 2 0 ch3 ch3 Cl H H +-czí/(COOH)2/1 86,9 9 7 3 o ch3 ch3 Cl H H ±-cis/(COOH)2/164,3 10 7 6 o ch3 ch3 Cl H H ±-cz's/72,5 11 7 1 0 ch3 ch3 H H Cl ±-cz's/(COOH)2/1 81,5 12 7 1 0 ch3 ch3 H Cl H ±-c*s/(COOH)2/163,9 13 7 1 0 ch3 ch3 Br H H ±-czj/(COOH)2/1 52,6 14 7 1 0 ch3 ch3 cf3 H H ±-czj/(COOH)2/1 77,8 15 7 2 0 ch3 ch3 cf3 H H ±-czj/(COOH)2/1 97,1 21 \JU£s

Co. N°. Ex. N°. n X R1 R2 R4 R8 R9 Dados físicos (p.f. em ° C) 16 7 1 0 ch3 ch3 cooch3 H H ±-cw/(COOH)2/152,4 17 7 1 0 ch3 ch3 so2nhch3 H H ±-cw/(COOH)2/78,2 18 7 2 s ch3 ch3 H H H +-c/'í/105,8 19 7 1 s ch3 ch3 Cl H H ±-c/s/l 13,0 20 7 1 s ch3 ch3 cf3 H H ±-(cis+trans)/107,4 21 7 1 so ch3 ch3 Cl H H ±-(cis+trans)/144,7 22 7 1 0 ch3 ch2-cooh Cl H H ±-cis!H20/86,2 23 7 1 0 ch3 ch2cooch3 Cl H H ±-cis/(COOH)2/148,1 24 7 1 0 ch3 (CH2)2COOH Cl H H ±-cw/1/2H20/57,3 25 7 1 0 ch3 (CH2)2COOC2H5 Cl H H ±-cis/3/2 ácido fumárico/ 147,3 26 7 1 0 ch3 (CH2)3COOH Cl H H ±-m/(COOH)2/l 57,2 27 7 1 0 ch3 (CH2)3COOC2H5 Cl H H ±-cw/(COOH)2/149,8 28 7 1 o ch3 (CH2)4COOH Cl H H ±-czí/(COOH)2/170,1 29 7 1 o ch3 (CH2)4COOC2H5 Cl H H ±-cis/(COOH)2/15 5,4 30 9 1 o ch3 (CH2)2COOH H Cl H ±-c/s/159,5 31 7 1 o ch3 (CH2)2COOC2H5 H Cl H ±-cis 32 7 1 o ch3 (CH2)4COOH H Cl H ±-m/(COOH)2/148,4 33 7 1 0 ch3 (CH2)4COOC2H5 H Cl H ±-c/s/(COOH)2/132,5 34 7 1 0 ch3 (CH2)4COOH cf3 H H ±-czs/(COOH)2 35 7 1 0 ch3 co-cf3 cf3 H H ±-cis

Tabela 3

ch2-n n-r21

Co. Ex R4 R19 Dados físicos N°. N°. (p.f. em ° C) 3 8 Cl H ±-cis/3/2 (COOH)2/>250,0 36 7 Cl ch3 ±-cis/2 (COOH)2/l 89,4 37 7 Cl (CH2)2-OH ±-cis/2 (COOH)2/>250,0 38 7 Cl CO-CH3 ±-cis/1/2 H20/46,8 39 7 Cl C0-0-í-C4H9 ±-cis/124,7 40 7 Cl co-cf3 ±-cis/110,9 41 7 Cl (CH2)2-COOH ±-cis/H20/59,2 42 7 Cl (CH2)2-COOC2H5 ±-cis!3/2 (COOH)2/266,6 43 7 Cl 3-clorofenilo ±-m/154,5 44 7 Cl difenilmetilo ±-cw/198,4 45 7 Cl bis(4-fluorfenil)metilo ±-cis/107,2 46 7 F ch3 ±-cis/2 (COOH)2/l 86,2 47 7 cf3 ch3 i-cis/2 (COOH)2

Tabela 4

(CH2)n-Q

Co. Ex. n X R4 Q Dados físicos N°. N°. (p.f. em 0 C) 48 7 1 O cf3 7,9-dioxo-8-azaspiro[4,5]decan-8-ilo ±-m/149,7 49 7 1 O cf3 1-pirrolidinilo ±-cw/(COOH)2/174,1 50 7 1 O Cl 4-morfolinilo ±-cw/(COOH)2/>250,0 51 7 1 O cf3 1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2//-isoindol-2-ilo ±-c/s/165,6 52 7 2 O cf3 1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2//-isoindol-2-ilo ±-cis/113,9 53 7 3 O cf3 1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2//-isoindol-2-ilo ±-cís/112,2 54 7 1 S cf3 1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2//-isoindol-2-ilo ±-(cis+trans)/13 5,9

C. Exemplo farmacológico

Exemplo 11: “Ensaio mCPP em Ratazanas”

Trataram-se ratazanas com o composto em ensaio numa dose variando entre 0,0025 mg/kg e 40 mg/kg de peso do corpo, num tempo de pré-ensaio T variando entre 5 e 480 minutos, e com 1 mg/kg de mCPP (metaclorofenilpiperazina), injectada por via intravenosa, 15 minutos antes do ensaio. Depois de terminado o tempo de pré-ensaio T, submeteram-se ratazanas tratadas ao “Ensaio do Campo Aberto em Ratazanas”, tal como descrito em Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), mas usando uma fonte de luz de infravermelhos em vez de uma fonte de luz Kleverlux® (12V/20W). Definiu-se como dose activa uma dose em que 40 % das ratazanas testadas revelaram supressão dos efeitos induzidos pela mCPP, isto é, 24

antagonismo à mCPP. Mediu-se a gama de actividade de um composto do ensaio pela proporção da HAD (dose activa mais elevada) sobre a LAD (dose activa mais baixa). Os compostos com os números 9 e 11 tinham uma proporção (HAD sobre LAD) de 4 ou mais. Os compostos com os números 2, 3, 5-7, 10,13, 14, 16, 18--21, 26, 28, 33, 38, 44, 48, 50 e 52 revelaram um antagonismo à mCPP, pelo menos, numa dose ensaiada.

Exemplo 12: “Teste do Labirinto Mais Elevado e Iluminado em Ratazanas” O “Teste do Labirinto Mais Elevado e Iluminado em Ratazanas” (“Elevated and Illuminated Plus Maze Test on Rats”) é decrito em Drug. Dev. Res. 18, 119-144 (1989). Definiu-se uma dose activa do composto em ensaio no referido teste como uma dose em que 40 % das ratazanas testadas exploraram os braços iluminados do labirinto. Mediu-se a gama de actividade de forma semelhante à do exemplo 11. Os compostos com os números 3, 8, 17, 19, 21, 40, 51, 53 e 54 tinham uma proporção (HAD sobre LAD) de 4 ou mais. Os compostos com os números 1, 2, 4-6, 9-13, 16, 18, 22, 26-30, 32, 33, 36, 39, 41, 43, 44, 46, 47, 49, 50 e 52 revelaram actividade, pelo menos, numa dose numa ou mais das ratazanas testadas. D. Exemplos de composição “Ingrediente activo” (I.A.), tal como é usado nestes exemplos, refere-se a um composto de fórmula (I), a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, a uma sua forma estereoquimicamente isomérica ou a uma sua forma de Af-óxido.

Exemplo 13: GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 gramas do I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno glicol a 60-80° C. Depois de se arrefecer para 30-40° C, adicionaram-se-lhe 35 1 de polietileno glicol e agitou-se bem a mistura. Depois, adicionou-se uma solução de 1750 gramas de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e, enquanto se agitava, adicionou-se 2,5 1 de aroma de cacau e polietileno glicol q.b. para um volume de 50 1, proporcionando uma solução em 25

gotas oral que compreendendo 10 mg/ml de I.A.. Despejou-se a solução resultante em recipientes apropriados.

Exemplo 14: SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se 9 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 grama de 4--hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada em ebulição. Dissolveram--se em 3 1 desta solução, primeiro, 10 gramas de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e, em seguida, 20 gramas do I.A.. Combinou-se a última solução com a parte restante da solução anterior e adicionaram-se depois 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução a 70 % de sorbitol. Dissolveram-se 40 gramas de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se a última solução com a anterior, adicionou-se água q.b. até um volume de 20 1, proporcionando uma solução oral compreendendo 5 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Despejou-se a solução resultante em recipientes apropriados.

Exemplo 15: COMPRIMIDOS REVESTIDOS COM PELÍCULA

Preparação do núcleo do comprimido

Misturou-se bem uma mistura de 100 gramas do I.A., 570 gramas de lactose e 200 gramas de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 gramas de dodecil sulfato de sódio e 10 gramas de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura de pó húmida, secou-se e peneiro-se novamente. Depois adicionaram-se 100 gramas de celulose microcristalina e .15 gramas de óleo vegetal hidrogenado. Misturou-se tudo bem e comprimiu-se em comprimidos, dando 10.000 comprimidos, contendo cada um 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se a uma solução de 10 gramas de metil celulose em 75 ml de etanol desnaturado uma solução de 5 gramas de etil celulose em 150 ml de diclorometano. Depois, adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3--propanotriol. Fundiram-se 10 gramas de polietileno glicol e dissolveram-se em 26 26

75 ml de diclorometano. Adicionou-se a última solução à anterior e 'depois adicionaram-se 2,5 gramas de octadecanoato de magnésio, 5 gramas de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão corante concentrada e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 16: SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 gramas de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 gramas de 4--hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água a ferver para injecções. Depois de se arrefecer para cerca de 50° C, adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 gramas de ácido láctico, 0,05 gramas de propileno glicol e 4 gramas do I.A.. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e completou-se com água para injecções q.b. ad 1 1, dando uma solução compreendendo 4 mg/ml de I.A.. Esterilizou-se a solução por filtração e introduziu-se em recipientes estéreis.

Lisboa, 0 4 MAIO 2001

Ora. Maria Silvina Fferreira

Agente Oficio! do Propriedade industrial R. Castilho, 201-3.° E- 1070-051 LISBOA Telefs. 213 851339 - 213 854 613

Claims

1

REIVINDICAÇÕES

seus sais de adição de ácido ou de base farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimicamente isoméricas, e também as suas formas de W-óxido, em que: R1 e R2 são, cada um, independentemente, hidrogénio; alquilo em Ci-Cô; alquilo em Ci-Có carbonilo; tri-halogenometilcarbonilo; alquilo em Ci-C6 substituído por hidroxi, alquiloxi em CpCe, carboxilo, alquilo em Ci-Cô carboniloxi, alquiloxi em C1-C6 carbonilo ou arilo; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar um anel morfolinilo ou um radical de fórmula:

em que: 2 \JLAZ R13, R14, R15 e R16 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, trifluormetilo ou alquilo em Cj-Cô; m é 1,2 ou 3; R17, R18, R19 e R20 são cada um, independentemente, hidrogénio ou alquilo em Cj-Cô; ou R19 e R20 em conjunto podem formar um alcanodiilo em C4-C5 de radical bivalente; R21 é hidrogénio; alquilo em Ci-Cô; alquilo em Cj-Cô carbonilo; tri-halogeno-metilcarbonilo; alquiloxi em Cj-Cô carbonilo; arilo; di(aril)metilo; alquilo em Ci-Cô substituído por hidroxi, alquiloxi em Ci-Cô, carboxilo, alquilo em Cj-Cô carboniloxi, alquiloxi em Cj-Cô carbonilo ou arilo; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxi, trifluormetilo, trifluormetoxi, carboxilo, nitro, amino, mono- ou di(alquilo em Cj-Cô)amino, alquilo em C|-Cô carbonilamino, amino--sulfonilo, mono- ou di(alquilo em Cj-Côjamino-sulfonilo, alquilo em Cj-Cô, alquiloxi em Cj-Cô, alquilo em Ci-Cô carbonilo, alquiloxi em Cj-Cô carbonilo; R11 é hidrogénio, alquilo em Cj-Cô ou trifluormetilo; R12 é hidrogénio, alquilo em Cj-Cô, ciano ou trifluormetilo; n é zero, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; X é O, S, S(=0) ou S(=0)2; arilo é fenilo; ou fenilo substituído por 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxi, alquilo em Cj-Cô e trifluormetilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3, R5, R6, R7, R10, R11 e R12 são hidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que n é 1, 2 ou 3. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, seleccionados de hidrogénio, metilo, alquilo em Cj-Cô substituído por carboxilo ou alquiloxi em Cj-C6 carbonilo; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel morfolinilo ou um radical de fórmula (b), (c) ou (e). Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos são: 3 3

( rô-2-[(dimetilamino)metil]-3,3a-di-hidro-A/-metil-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3--d] [ 1,4]oxazepino-11 -sulfonamida; cw-ll-cloro-3,3a-di-hidro-2-(l-piperazinilmetil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d]- [l,4]oxazepina; c/s-2-[[3,3a-di-hidro-ll-(trifluornietil)-2//-dibenz[b,f]isoxazolo[2,3-d][l,4]-oxazepin-2-il]metil]-l//-isoindolo-1,3-(2//)-diona; cis- ll-cloro-3,3 a-di*hidro-Af,N-dimeti l-2//-dibenz [b,f] isoxazolo [2,3 -d] [ 1,4]-oxazepino-2-propanamina; suas formas estereoquimicamente isoméricas, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas de jV-óxido.

6. Composição que compreende um agente veicular farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, conforme reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 5.

7. Processo para a preparação de uma composição, de acordo com a reivindicação 6, em que se mistura intimamente um agente veicular farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5.

8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para uso como medicamento.

em que R3 a R11 são definidos tal como na reivindicação 1, um seu sal de adição de ácido ou de base ou uma sua forma estereoisomérica. 4

10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação caracterizado pelo facto de: a) se oxidar um intermediário da fórmula (IV), em que R3 a R1 'são tal como se definiu na reivindicação 1 e X é O, S(=0) ou S(=0)2, com um agente oxidante apropriado, originando um composto de fórmula (Π-a); R11 H

4 (IV) (Π-a) X = O, S(=0)ou S(=0)2 b) se reduzir o grupo nitro de um intermediário de fórmula (V), em que X é tal como se definiu na reivindicação 1 e R3 a R10são tal como se definiu na reivindicação 1 mas diferentes de nitro, na presença de água e de um agente de redução apropriado e, subsequentemente, se levar a cabo uma ciclização intramolecular no intermediário assim formado na presença de um ácido fraco, originando um composto de fórmula (Π-b), em que X é tal como se definiu na reivindicação 1 e R3 a R10 são tal como se definiu na reivindicação 1 mas diferentes de nitro.

(V) (Π-b) r3 a r10 são diferentes de nitro

11. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de: 5 ι ν

a) se fazer reagir um dienófilo de fórmula (ΠΙ) com um intermediário d fórmula (Π):

CHf=C-(CH2)n-N>VR2 +

(Π) 0) (m> em que nos intermediários (Π) e (ΙΠ) R1 a R12, X e n são tal como se definiu na reivindicação 1; b) se converterem compostos de fórmula (I) uns nos outros seguindo transformações conhecidas na técnica e, ainda, se se desejar, se converterem os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido não-tóxico terapeuticamente activo pelo tratamento com um ácido, ou num sal de adição de base não-tóxico terapeuticamente activo por tratamento com uma base ou, inversamente, se converter uma forma de sal de adição de ácido na base livre por tratamento com alcali, ou se converter o sal de adição de base no ácido livre por tratamento com ácido; e, se se desejar, se prepararem formas estereoquimicamente isoméricas ou suas de N-óxido.

Lisboa, 0 4 MAIU m\

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