FI67701C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetracykliska foereningar - Google Patents

Description

1 67701

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrasyklisten yhdisteiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 77 1635 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien biologisesti aktiivisten dibentso-/!,2; 5,6/syklohepta-pyri-diini-, dibentso/2,3; 6,7,/oksepiino-pyridiini-, di-bentso/2,3; 6,T7tiepiino-pyridiini- ja dibentso-10 /b,f/pyridoatsepiinijohdannaisten, niiden suolojen ja typpioksidien valmistamiseksi.

Uusien yhdisteiden kaava on R1 »3 15 [a li b J| cl R4 Z \_:N 4

Rc 20 5 jossa , R^ ja R4 tarkoittavat vetyä, hydroksidia, halogeenia, C^-6 alkyyliä, C^-6-alkoksia, C^-g-alkyvli-tioa tai trifluorimetyyliä, on vety tai C^_galkyvli- 25 ja X on happi, rikki, NRg tai jolloin Rg on vety tai C^_6alkyvli.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on, yleensä, huomattava keskushermoston funktionaalista toimintaa heikentävä vaikutus, jota voidaan käyttää hyväksi hoidettaessa jän-30 nitystiloja, kiihoittumistiloja ja tuskaisuustiloja, ja hoidettaessa mielisairaus- ja jakomielitautitiloja. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi erinomainen antihistamiini- ja antiserotoniini-vaikutus.

Tunnetaan tetrasyklisiä yhdisteitä, jotka muistut-35 tavat kaavan I mukaisia yhdisteitä.

__ - r- 2 67701

Eräitä läheistä rakennetta olevia yhdisteitä, joissa renkaan B ja renkaan D välinen sidos on tyydyttymätön ja joissa D-rengas on 5-jäseninen on kuvattu U.S.-patentissa 3 636 045 ja niiden biologinen vaikutusmalli 5 on samanlainen kuin on todettu olevan kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kuitenkin vllättäen yleensä aktiivisempia ja sitä paitsi niillä ilmenee eräissä tapauksissa taipumusta neuro-leptisen vaikutuksen suuntaan.

10 Yhdisteitä, joissa renkaan B ja renkaan D välinen sidos on tyydyttymätön ja joissa D-rengas on 6 jäseninen on kuvattu US-patentissa 4 002 632. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin vastakkainen vaikutus, nimittäin keskushermostoa stimuloiva vaikutus, ja niitä 15 voidaan käyttää depressiotilojen hoitamiseen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä niiden suoloja ja typpioksideja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 20 Rl R, 25 jossa Q on etyleeni tai vinyleeni, katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta ja R^, R^, R^, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 30 b) enamiini, jonka kaava on V x w13

fy "Q

35 -¾ R4 5 3 67701 jossa , R^, R^, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on h 5 r y ^ χ ^ λ R % a0^4 V/ k_ J. >/ 2 w ® a R yx *Δ 1 K2 V N/ 4

R, W

5 10 IV IVa Θ jolloin A on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni ja R^, , R^, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään; minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste alkyloidaan ja/tai jaetaan stereo- tai optisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan suolaksi tai typpioksidiksi.

Menetelmä vaihtoehdossa a) pelkistys suoritetaan tavalla jota tavallisesti käytetään amidirvhmän pelkistämiseen. Tässä menetelmässä sopivia pelkistimiä ovat erityisesti metallihvdridikompleksit kuten di-isobutvyli-20 aluminiumhvdridi, litiumboorihydridi, natrium-trimetoksi-boorihydridi ja erityisesti litiumaluminiumhydridi.

Jos kaavan II mukaisessa yhdisteessä ketoryhmän lisäksi on pelkistettävä myös yksi tai useampi kaksois-sidos, on suositeltavaa että kaksoissidokset pelkistetään 25 ensin, koska edellä mainitussa pelkistysmenetelmässä nämä kaksoissidokset, ja erityisesti 3- ja D-renkaiden välinen mahdollinen kaksoissidos, pelkistyvät vain osittain.

Sopivia menetelmiä, joilla voidaan ensin pelkistää nämä kaksoissidokset ovat katalyyttinen hvdraus, esim, PtC^/f^ 30 käsittely magnesiumilla alkoholissa, edullisesti metano- lissa, tai Birch-pelkistvs (alkalimetalli) nestemäisessä ammoniakissa, edullisesti natrium nestemäisessä ammoniakissa).

Pelkistettäessä niin, että sekä ketorvhmä että kaksoissidokset pelkistyvät samanaikaisesti käytännöllisesti 35 katsoen kvantitatiivisin saannoin, kävtetään edullisesti 4 67701 diboraania, alkalimetallia, esim. natriumia, alkoholissa, tai litiumaluminiumhydridin ja aluminiumhalogenidin, esim. AlCl^rn seosta.

Lähtöaineina tarvittavia kaavan II mukaisia yhdis-5 teitä valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Eräs tällainen valmistusmenetelmä on esitetty jäljempänä esitetyssä reaktiokaaviossa 1. Menetelmävaihto-ehdossa b} pelkistys suoritetaan tavalla, jota yleisesti käytetään enamiinin pelkistämiseen, esimerkiksi käyttä-10 mällä metallihydridi-komplekseja kuten natriumboorihyd-ridiä, litiumboorihydridiä, hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi yhdistelmällä PtC^/^ tai Pd/C/P^, alkali-metallilla nestemäisessä ammoniakissa (Birch-pelkistys) tai muurahaishapon avulla.

15 Lähtöaineet III voidaan eristää reaktioseoksesta, jota on saatu pelkistämällä edellä selostetulla tavalla kaavan II mukaista yhdistettä (jonka D-renkaassa ei ole kaksoissidosta) , LiAlH^m tai diboraanin avulla (katso reaktiokaaviota 1) .

20 Ilenetelmävaihtoehdossa c) orgaanisen tai epäorgaanisen 0 hapon anioni A (kaava IV) on esim. halogenidi-, sulfaatti-, fosfaatti-, asetaatti-, tai propionaattianioni.

Pelkistys suoritetaan alkalimetallilla, edullisesti natriumilla sopivassa liuottimessa, edullisesti alkoholissa, 25 kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa.

Lähtöaineina tarvittavia kaavan IV ja IVA mukaisia yhdisteitä valmistetaan tavalla, jota käytetään tavallisesti analogisten yhdisteiden valmistamiseen. Eräs tällainen valmistusmenetelmä on esitetty reaktiokaaviossa 2.

5 67701

Reaktiokaavio 1 Lähtöaineiden II ja III valmistus &'Ρ·Μγ \ COOS ( ' ιΐ / Γ° , <^X0 COOÄ 5 /I'Cp.A.

v X C; U hr.

icg,.

^ n. Na/isoorcoanoli, t \ diboraani tai χ^Ε/εΚ,ΟΗ NSS/AIBN/ | LiAlK^/ALCi ^ j, v CCI4 1 Π "Τ^Ο^ NBS/Aian/cci.1 t 4.

»' π ·. jc <X*,j,/ «, esim.

LiAlH. tai . ... Na/iscpropanoli diboraani * diboraani tai

LiAlH /A1C13_________ TEA. = triety/liamiini . DMF = dir.ietwlifonr.ir’icli | ' di , s P.r.A.^TSDlvtcsforihapno ;

' LI ’’ ^ I

NBS = N-btmisuJtkiniiridi J

AIBN = atsaisobub^-onitriili ! Y 332 (tadikaoli-initiaattcri) t .-- ’ >✓ l * 67701

Reaktiokaavio 2 Lähtöaineiden IV 3a IVA valmis I us-.: 5 Γ , [I I >J = asetyyli)

7 / \ \_hAs IV

W I

I il tt. ?

l Rs i H

jg j etanolicuniir.i; ! , r r,or

13j L

'V

ego 15 W .

IV λ 20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kahtena diastereoisomeerimuotona, nimittäin cis-yhdisteenä tai trans-yhdisteenä. Cis-vhdisteessä kaavan I mukaisen yhdisteen B- ja D-renkaan välisessä sillassa olevat vetyatomit ovat toisiinsa nähden cis-asemassa. Trans-25 yhdisteessä nämä vetyatomit ovat sidoksen vastakkaisilla puolilla.

Sekä cis-yhdisteet että trans-yhdisteet, samoin kuin molempien diastereoisomeerien seos, sisältyvät kaavan I mukaiseen yhdisteryhmään.

30 Erillisiä cis- ja trans-isomeereja voidaan valmistaa seoksesta fysikokemiallisin erotusmenetelmin, kuten fraktioko teyttämällä , pylväskromatografoimalla, preoaratiivi-sen levykromatografiän avulla tai hajottamalla vastavirta-periaatteen mukaisesti. Erillisiä cis- ja trans-isomeereja 35 voidaan kuitenkin valmistaa myös suoraan edellä mainituin 67701 kemiallisin menetelmin jos erottaminen on suoritettu jo synteesin aikaisemmassa vaiheessa ja näin ollen voidaan käyttää erotettua cis- tai trans-isomeerilähtöainetta.

Kaavan I mukaiset cis- ja trans-isomeerit saadaan 5 tavallisesti rasemaattiseoksena. Tämä rasemaatti voidaan kuitenkin, haluttaessa, hajottaa erillisiksi optisiksi antipodeiksi optisesti aktiivisen hapon avulla. Molemmat optiset antipodit sisältyvät kaavan mukaiseen yhdiste-ryhmään. Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan kuiten-10 kin eräissä tapauksissa valmistaa myös suoraan käyttämällä optisesti aktiivista lähtöainetta. Esimerkiksi yhdiste II, jossa on tyydytetty D-rengas, soveltuu mainiosti tähän suoraan synteesiin.

Termillä "C^.g-alkyyli" tarkoitetaan sekä suora-15 ketjuisia että haarautuneita alkyyliryhmiä kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä,iso-butyyliä, sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä, neopentyyliä tai heksyyliä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla tarkoite-20 taan happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä ammonium-suoloja.

Happoadditiosuoloja valmistetaan sopivasti antamalla vapaan emäksen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Tavallisia happoja ovat tässä yhtey-25 dessä suolahappo, bromihappo tai jodivetyhappo, fosfori-happo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, ma-leiinihappo, malonihappo, meripihkahappo,viinihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, salisyylihappo ja bentsoehappo.

Kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, ja erityisesti 30 kvaternäärisiä alempialkyyli(1-4 C)-ammoniumyhdisteitä saadaan antamalla kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida alkyylihalogenidin, edullisesti metyylijodidin, metyyli-bromidin tai metyylikloridin kanssa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden typpioksideja saa-35 daan hapettamalla vapaa emäs vetyperoksidilla tai per- 8 67701 hapolla.

Kaavan I mukaisen substituoimaton amiini (RC=H)

O

voidaan alkyloida tavalliseen tapaan, esimerkiksi antamalla sen reagoida alkyylihalogenidin kanssa. Tässä 5 tarkoituksessa tavallisimmin kuitenkin asyloidaan kyseinen typpiatomi, esimerkiksi happokloridilla tai -an-· hydridillä, ja sen jälkeen pelkistetään saadun N-asyyli-johdannaisen ketoryhmä. Metyyliryhmän liittämiseksi typ-piatomiin käytetään lähinnä Eschwiler-Clarke-menetelmää 10 (käyttämällä formaldehydin ja muurahaishapon seosta) tai reaktiota formaldehydin ja natriumsyaaniboorihydridin kans-, sa sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, peräaukon kautta ja parenteraalista tietä, lä-15 hinnä siten, että päivittäinen annos on 0,01-10 mg kehon painon kiloa kohden.

Sopivien täyteaineiden kanssa sekoitettuna yhdisteistä voidaan muokata kiinteitä annosmuotoja kuten pillereitä, tabletteja, peräpuikkoja tai lääkerakeita. Valin-20 naisesti täyteaineiden kanssa sekoitettuna niistä voidaan valmistaa kapseleita. Sopivien nesteiden yhteydessä yhdisteitä voidaan käyttää myös injektiopreparaatteina liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne yh-25 disteet, joissa X on happi tai -C^-ryhmä.

Edullisia ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden bentseenirenkaissa ei ole lainkaan substituent-teja (R^, R2, R^ ja R^ ovat kaikki vetyjä) tai joiden yhdessä tai kummassakin bentseenirenkaassa on yksi tai 30 kaksi substituenttia.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat lisäksi ne, joissa yhtenä tai kahtena substituenttina (toisessa tai molemmissa bentseenirenkaissa) on metyyli, halogeeni tai metoksi, erityisesti asemissa 6 ja/tai 12.

35 Farmakologiselta kannalta katsoen mielenkiintoisiin- 9 67701 miksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi on todettu trans-isomeerit.

Edullisia yhdisteitä ovat tässä suhteessa kaavan I mukaisten yhdisteiden trans-isomeerit, joissa X on me-5 tyleeni tai happi, on metyyli ja bentseenirenkaat ovat substituoimattomia tai niissä on metyyli-substi-tuentti lähinnä 6- ja /tai 12-asemissa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakodynaamiset ominaisuudet on määritetty seuraavasti: 10 Vaikutus keskushermostoon a) Antagonistinen vaikutus reserpiinillä indusoituun hypotermiaan, joka vaikutus on trisyklisten antidepressiivisten aineiden eräs farmakologinen ominaisuus, käytetään yleisesti mahdollisen antidepressiivisen aktiivi-15 suuden osoittamiseksi. Reserpiinillä indusoidun hyper-termian lieveneminen, kuten esillä olevassa tapauksessa on todettu, katsotaan yleensä osoitetukseksi yleisestä keskushermostoa depressoivasta aktiivisuudesta ja erityisesti sedatiivisesta aktiivisuudesta.

20 b) Kiipeilykoe (chimney escape performance test) on yksinkertainen koe hiirien liikekoordinaation arvioimiseksi. Sedatiiviset yhdisteet saattavat olla aktiivisia tässä kokeessa, mutta yleensä voimakas aktiivisuus viittaa liikekoordinaation epätasaisuuteen.

25 c) Hiiret, joita käsitellään joko analgeettista tai keskushermostoa depressoivaa (sedatiivista) aktiivisuutta omaavilla yhdisteillä, saavat merkittävän suojan kuuman levyn aiheuttamaa lämpöärsykettä vastaan. Muista kokeista saatujen tulosten perusteella on katsottava nyt kuvattu-30 jen yhdisteiden kuumalevykokeessa todetun positiivisen vaikutuksen viittaavan sedatiiviseen aktiivisuuteen mieluimmin kuin analgeettiseen aktiivisuuteen.

d) Apomorfiinikoe (apomorfiinilla indusoitu hiirien kiipeily) on hyväksi todettu koe mahdollisen neuroleptisen 35 aktiivisuuden osoittamiseksi. Päinvastoin kuin tunnetut yh- 10 677 01 disteet kaikki nyt kuvatut yhdisteet ovat hyvin aktiivisia tässä kokeessa.

Antiserotoniini- ia antihistamiinivaikutus Superfuusiokoetta käytetään antihistamiini- ja anti-serotoniiniaktiivisuuksien määrittämiseksi ja vertailemi-5 seksi. Tulos ilmaistaan logaritmisena arvoina eli pÄ2~ar-vona. Mitä suurempi pA2~arvo on, sitä parempi on antihistamiini- tai antiserotoniiniaktiivisuus. Näin ollen esimerkiksi ero 1,0 kahden yhdisteen välillä merkitsee että toinen yhdiste on 10 kertaa aktiivisempi kuin toinen. 10 Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa:

Ofp icfp" -σ i <1 ch3 I ch3

Koeyhdiste 4610 8280

Kaavan I mukainen Tunnettu yhdiste yhdiste ,

Vaikutus keskushermostoon 20 - - reserpiiniantogonismikoe voimakas lieveneminen kohtuullinen antoco- nistinen aktiivisuus - reserpiinikäänteiskoe heikko lieveneminen voimakas antagonis tinen aktiivisuus - kiipeilykoe hiirillä EDS0 s.k. mg/kg 2^ - kuumaievykoe voimakas suoja inaktiivinen

Neurolcptincn aktiivisuus - apomorfiinikoe voimakas estyminen hyvin heikosti ak tiivinen

Antihistamiiniaktiivisuus i.p. Y/'kg (kehon painoa) 3 9

Antiserotoniiniakti ivisuus ED50 i.p. V/kg (kehon painoa) 2 3

II

11 67701

Esimerkeissä on käytetty seuraavaa nimitystä ja numerointia: 2 $ to 7 l( 2,3,4,4a,9-.3b-heksahydro-lH-dibentso- '* /1,2; 5,6/syklohepta/3,4-c/pyridiini.

f -/ /ä (V i) NU/

g ? IO

j>,X = O tai S

^ I ,t 1,2,3,4,4a, 13b-heksahydro-dibents- ** ~j—/- ^ /2,3; 6,"Z/öksepiino- tai tiepiino- /4,5-c/pyridiini.

i f .9 - ^ 2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-diben.tso- t l^sJJ '<· /b, f/pyrido/3,4-d/atsepiini.

i iv

—N

Esimerkki I

2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydrodibents/2,3; 6,7/ oksepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti Ά.Liuos, jossa on 35 g 2-metyyli-3,4-dihydrodibents /2,3; 6,6y~oksepiino/4,5-c/pyridin-l(2H)-onia (sp. 172-174°C) 2500 ml:ssa kuivaa metanolia lämmitetään kiehuvaksi, minkä jälkeen liuokseen lisätään kahtena 70 g:n eränä 140 g magnesiumia. Sen jälkeen seosta kiehutetaan noin tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin.

Sitten jäännökseen lisätään hitaasti ja jäähdyttäen 1100 ml 6n suolahappoa, ja seosta sekoitetaan jonkin aikaa.

12 67701

Muodostunut sakka suodatetaan erilleen ja liuotetaan metyleenikloridiin. Liuosta pestään vedellä kunnes sen reaktio on neutraali, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saanto 36,2 g cis- ja trans-2-me-5 tyyli-3,4,4a,13b-tetrahydrodibents/’2,3; 6,7/oksepiino /4,5-c/pyridin-l(2H)-onia, joka sen jälkeen erotetaan ja puhdistetaan SiC^rn avulla kolonnikromatograafisesti käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.

Saanto: 3,6 g trans-yhdistettä, sp. 149-151°C, 10 R^ etyyliasetaatissa - 0,43 (Si02) ja 22,4 g cis-yhdistettä, sp.155-157°C, etyyliasetaatissa - 0,31 (S1O2) .

B. Liuos, jossa on 3,6 g kohdassa A. saatua trans-yhdistettä 160 ml:ssa kuivaa eetteriä lisätään hitaasti 15 noin 10 minuutin aikana sekoitettuun suspensioon, jossa on 4 g LiAlH^:ä 400 ml:ssa kuivaa eetteriä.

Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten jäähdytetään noin 0°C:seen. Kun seokseen on lisätty 16 ml vettä, 20 suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa.

Sen jälkeen jäännös liuotetaan 45 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään 1,6 g maleiinihappoa. Maleiinihappo liukenee hetken lämmittämisen jälkeen. Jäähdyttämisen ja eetterin lisäämisen jälkeen saadaan sakka, joka erotetaan 25 suodattamalla ja puhdistetaan edelleen kiteyttämällä tai kolonnikromatograafisesti.

Saanto: , 9 g trans-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksa- hydro-dibents-/2,3;6,7/oksepiino/4,5-c/-pyridiini-maleaatti, sulamispiste 175°C; 30 R^ metanoli/asetonissa (9:1) = 0,40 (S1O2)·

Vastaavaa cis-yhdistettä saadaan vastaavalla tavalla käyttämällä lähtöaineena kohdassa A. saatua cis-yhdistettä. Maleaattisuolan sulamispiste on 189-192°C.

Käsittelemällä vapaata trans-emästä metyylijodidin 35 kanssa saadaan vastaavaa jodimetylaattia.

Esimerkki II

ii 13 67701

Esimerkissä I kuvatulla tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: cis -2-metyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso' /1,2;5,6/syklohepta/3,4-c/pyridiini-maleaatti, sp. 209°C; trans-2-metyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso 5 /1,2; 5,6/syklohepta/3,4-c/pyridiini-maleaatti, sp. 177°C; cis-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso/l,2; 5,6/syklo-hepta/3,4-c/-pyridiini, öljy, Rf metyleenikloridi/meta-nolissa (7:3) = 0,14 Sioilla; trans-2,3,4,4a,13b-heksahydro-lH-dibenso/l,2;5,6/syklo-10 hepta/3,4-c/-pyridiini-maleaatti, sp. 171-173°C; 2'-metyyli-12-metoksi-2,3,4,4a, 9,13b-heksahydro-lH-di-bentso/1,2; 5,6/syklohepta/l,4-q7pyridiinin cis-ja trans-muotojen seos (öljyä); cis-2,6-dimetyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso/12;5,6/-syklohepta/3,4-c/pyridiini, 15 sp. 142-145°C; trans-2,6-dimetyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso-/1,2;5,67-syklohepta/3,4-c/pyridiini-maleaatti,sp. 182°C; 2-metyyli-10,11-dimetoksi-l,2,3,4,4a,13b-heksahydrodi-bents/2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-2g muotojen seos (öljyä); 2,12-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydrodibents/2,3;6,7/ oksepiino/4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-muotojen seos (öljyä); cis-2,6-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibentso-25 fl ,3; 6,7/oksepiino/3,5-q/pyridiini-maleaatti, sp. 177-179°C; trans-2,6-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents-/2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti. sp. 180°C; cis-2,12-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents-/2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti, sp. 181-183°C; 30 trans-2,12-dimetyyli-l,2,3,4a,13b-heksahydro-dibents- £.,3; 6,7/-oksepiino/r4,5-c/pyridiini-maleaatti , sp. 146-149°C; cis-2-metyyli-12-kloori-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents-/2,3; 6,7/-oksepiino/4,5-o7pyridiini-maleaatti, sp. 185°C; 67701 14 trans-2-metyyli-12-kloori-l,2,3,4,4a,13b-heksahvdro-di-bents/2,3; 6,7/oksepiino/3,5-c/pyridiini (öljyä), R^ me-tyleenikloridi/metanolissa (9:1) = 0,65 Sioilla; 2-metyyli-6-trifluorimetyyli-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents 5 /*2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-muoto- jen seos (öljyä); cis-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibentso/2,3; 6,7/tiepiino/4,5-c/pyridiini (öljyä), Rf me-tanoli/asetonissa (9:1) = 0,45 Sioilla; trans-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibentso/2,3;6,7/ 10 tiepiino/*4,5-o/pyridiini-maleaatti , sp. 181-183°C; cis-2,9-dimetyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso /h,f/pyrido/3,4-4/atsepiini (öljyä) ;

Trans-2,9-dimetyyli-2,3,4,4a,9,12b-heksahydro-lH-dibentso /b, f „/pyrido/*3,4 ,d/atsepiini (öljyä) ; 15 2-metyyli-12-t,-butyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents /2,3; 6,7/-oksepiino/"4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-muoto-jen seos (öljyä); 2-propyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents/2,3; 6,7/okse-piino-/4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-muotojen seos(öljyä); 20 cis-2,12-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibenso/2,3; 6,7/tiepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti, sp. 150°C; ja vastaava trans-isomeeri (maleaatti) sp. 170°C; cis-2-metyyli-12-isopropyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-di-bentso-/2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiini maleaatti. sp.

25 136°C ja vastaaja trans-isomeeri (maleaatti), sp. 183°C.

Esimerkki III

Cis-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents /2,3,6,7/oksepiino-/4,4-c/pyridiini

Cis-2-metyyli-2,3,4,4a-tetrahydro-dibents/2,3; 6,7/ 30 oksepiino/"4,5-c/pyridiiniä, jota oli saatu esimerkissä I LiAlH^:llä suoritetussa pelkistyksessä sivutuotteena, liuotetaan etanoliin, minkä jälkeen liuokseen lisätään natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään CH^C00H:a, minkä jälkeen laimen-35 netaan vedellä ja uutetaan metyleenikloridilla. Saadut uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromato- 15 67701 graafisesti silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metanoli/asetoniseosta (9:1), jolloin saadaan cis-2-me-tyyli-1,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents/2, 3; 6,7/oksepiino-/4,5-c/pyridiiniä s.p. (maleaatti) 174-175°C: 5 Vastaavalla tavalla saadaan cis-2-metyyli-2,3,4,4a,9, 13b-heksahydro-lH-dibentso/l,2;5,6/syklohepta/3,4-c/py-ridiini-maleaatti, sp. 207-209°C ja vastava trans-isomeeri (maleaattisuola), sp. 175-176°C.

Esimerkki IV

10 Trans-2-metyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso /1,2; 5,6/syklohepta/"3,4-c/pyridiini-maleaatti .

Seosta, jossa on 50 mg trans-2,3,4,4a,9,13b-heksa-hydro-lH-dibentso/l,2; 5,6/syklohepta/3,4-c/pyridiiniä,

1 ml muurahaishappoa ja 1 ml 35-prosenttista formalde-15 hydiliuosta, lämmitetään vesihauteella 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos tehdään alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään i^Orlla, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen jäännöstä käsitellään maleiinihapon kanssa. Saanto: 48 mg; sulamispiste 175-176°C. 20 Esimerkki V

2-metyyli-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso /1,2; 5,6/-syklohepta/3,4-q/pyridiini 4 g natriumia lisätään sekoittaen ja typen suojaamana suspensioon, jossa on 0,5 g 2-metyyli-9H-dibentso/l,2; 5,6/ 25 syklohepta/3,4-c/pyridiniumjodidia (kaava IV, sulamispiste 300°C/ 50 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen seosta kiehutetaan tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadetaan H20:hon ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään I^O:11a, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin.

30 Saanto: 260 mg (76 %) cis- ja trans-2-metyyli-2,3,4, 4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso/l,2;5,6/syklohekpta/3,4-q/ pyridiinien seosta.

tolueeni-etanoli-seoksessa (7:3) = 0,27 trans-yh-disteen osalta ja 0,65 cis-yhdisteen osalta.

35 Stereoisomeerien eristäminen suoritetaan pylväs 16 67701 kromatografiällä, minkä jälkeen seuraa muuttaminen maleaatiksi.

Maleaattina olevan trans-yhdisteen sulamispiste: 177°C.

5 Maleaattina olevan cis-yhdisteen sulamispiste: 208-209°C.

Esimerkki VI

Seuraavia yhdisteitä valmistetaan esimerkissä V kuvatulla tavalla: 10 2-metyyli-12-metoksi-2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-di- bentso/1,2; 5,6/-syklohepta/3,4-c/pyridiinin cis- ja trans-muotojen seos; 2-metyyli-6-kloori-2,3,4,4a,9.13b-heksahydro-lH-dibentso /1,2; 5,6/-syklohepta/3,4-c/pyridiinin cis- ja trans-15 muotojen seos; cis-2,6-dimetyyli-l ,2,3,4,4a-13b-heksahydro-dibents/2,3; 6,7/-oksepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti; trans-2,6-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents /2,3;6,7/pksepiino/4,5-q/pyridiini-maleaatti; 2Q cis-2,12-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents /2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiini-maleaatti; trans-2,12-dimetyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents /2,3 6,7/oksepiino/’4,5-c7pyridiini-maleaatti; 2-metyyli-12-kloori-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents 25 /2,3; 6,7/oksepiino/4,5-c/pyridiinin cis- ja trans-muotojen seos; cis-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibentso/2,3; 6,7/tiepiino/4,5-q/pyridiini-maleaatti.

Esimerkki VII

30 A.9H-dibentso/l,2; 5,6/syklohepta/3,4-c/pvridiini

Seosta, jossa on 19,9 g 2-metyyli-9H-dibentso/l,2; 5,6/syklohepta/3,4-c/pyridiniumjodidia (kaava IV) ja 100 ml etanoliamiinia lämmitetään sekoittaen öljyhauteessa 16Q°C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten I^C^hon ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi uutetaan laimealla HCl:lla, minkä jälkeen hapan vesikerros tehdään alkali- 35 17 67701 seksi ja uutetaan eetterillä. Eetterikerrosta pestään I^Otlla kunnes se on neutraali, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 7,74 g 9H-dihydro/l,2; 5, 6/syklohepta/ 5 [3,4^-cpyridiiniä (kaava IVA) . Jäännös kiteytetään etyyli- asetaatti/petrolieetteri-seoksesta (1:2). Sp. 115-117°C.

Vapaata emästä HCl:llä käsittelemällä saadun HCl-suolan sulamispiste: 264-270°C.

B. 2,3,4,4a,9,13b-heksahydro-lH-dibentso/l,2; 5,6/ 10 syklohepta-/3,4-q/pyridiini 27 g natriumia lisätään annoksittain ja sekoittaen typen suojaamana noin 5 tunnin kuluessa liuokseen, jossa on 4,45 g vapaata emästä (saatu kohdassa A) 300 ml:ssa etanolia. Lämpötila pidetään tämän prosessin aikana vä-15 Iillä 80-90°C. 51/2 tunnin kuluttua koko natriumerä on liuennut. Sitten lisätään 250 ml i^O^a, minkä jälkeen etanoli tislataan pois vakuumissa. Jäännös uutetaan eetterillä ja orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan Na2S04:lla, ja haihdutetaan kuiviin.

20 Saanto: 4.44 g (97,3 %) otsikon yhdisteen cis- ja trans-isomeerien seosta.

tolueeni/etanoli-seoksessa (7:3) = 0,09 cis-yh-disteen osalta, 0,15 trans-yhdisteen osalta, ja mety-leenikloridi/metanoli-seoksessa (7:3) = 0,14 Si02:lla 25 cis-yhdisteen osalta, ja 0,66 trans-yhdisteen osalta.

Esimerkki VIII

2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-heksahydro-dibents/2,3;6,7/ oksepiino-/4,5-o/pyridiini 380 mg 2-metyyli-3,4-dihydro-dibents/l2,3 ; 6,7/okse-30 piino/4,5-c/-pyridin-l(2H)-onia liuotetaan 40 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania.

Liuosta kiehutetaan typen suojaamana lisättäessä liuoksen läpi 30 minuutin ajan diboraania (kaasua).

Diboraania saatiin antamalla 1,8 ml BF^-eteraattia 35 reagoida 450 mg:n kanssa natriumboorihydridiä 5 ml:ssa 18 67701 diglymeä. Kiehuttamista jatketaan 3 tuntia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään ja ylimääräinen diboraani poistetaan etanolilla. Seoksen tilavuutta pienennetään sen jälkeen haihduttamalla. Jäännökseen lisätään seosta, jossa on 5 väkevää suolahappoa ja vettä (1:1) ja länmitetään kunnes on muodostunut liuos. Jäähdyttämisen jälkeen vesikerros tehdään alkaliseksi ja uutetaan eetterillä. Eetteriuut-teet pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saanto: 280 mg cis- ja trans-2-metyyli-l,2,3,4,4a,13b-10 heksahydrodibents/2,3;6,7/oksepiino/4,5-o/pyridiinien seosta suhteessa noin 1:1. Cis-vhdisteen metanoli/ase-toni-aseoksesta (9:1) = 0,30 Si02:Ha ja trans-yhdisteen samassa systeemissä = 0,36.

Samaa cis- ja trans-isomeerien seosta saadaan 15 käyttämällä lähtöaineena 2-metyyli-dibents/2,3; 6,7/okse-piino/4,5-o7pyridin-l(2H)-onia.

Il

Claims (6)

1. 67701 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten tetrasyklisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja typpioksidien valmistamiseksi,
2. 5 Rl ÄÄ . R2 W 4 Rn ίο 5 jossa R^ , R2, R3 ja tarkoittavat vetyä hvdroksia, 15 halogeenia, C^_g-alkyyliä, C-L_6~alkoksia, C g-alkyyli-tioa tai trifluorimetyyliä, R^ on vety tai C^_g-alkyvli ja X on happi, rikki, NRg tai CH2, jolloin on vety tai C^_4~alkyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 20 R1 R3 hx"ji R R4 II
3. 25 Vy-0 Rc jossa Q on etyleeni tai vin^leeni, katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta ja R^, R2, R^, R4 R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään, tai b) enamiini, jonka kaava on 30 >cP ·. -
4. 35 I R5 67701 jossa R^, R2, R^, R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suola pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on
5. 5 R1 R3 R1 Ro tal ipiΓΥ3 10 r5 IV iva jolloin A® on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni ja R^, R2, R3/ R^, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä 15 pelkistetään; minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste alkyloidaan ja/tai jaetaan stereo- tai optisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan suolaksi tai typpioksidiksi. 67701 5 Förfarande för framstälining av nya tera-pfeutiskt användbara tetracykliska föreningar med formeln I och salter och kväveoxider därav, R, R . ' R5 där R^, R£, R3 och R^ betecknar väte, hydroxi, halogen C^_g-alkyl, C3_g-alkoxi, C^g-alkyltio eller trifluor-15 metyl, R^ är väte eller C^_g-alkyl och X är syre, svavel, NRg eller CH2, varvid Rg är väte eller C^_4-alkyl, k ä n -netecknat därav, att a) en förening med formeln 20
6. 1 Vw x "3 r4 ii 25 '“l R5 där Q är etylen eller vinylen,-den streckande linjen betecknar en eventuell bindning och R^, R2, R^, R^, R^ och X betecknar samma som ovan, reduceras, eller b) en enamin med formeln E1 R3 R5