JP2002356486A - 新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規ピリミジン−４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 α2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト特性を有す
るため、うつ病、衝動性行動障害、不安、精神分裂病、
パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性的機能不
全、食欲障害、および睡眠障害の処置に有用な医薬を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素原子
など；Ｘは、酸素原子など；Ａは、直鎖もしくは分岐
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖；環Ｂは、不飽和窒素含有複
素環；Ｒ5は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
鎖を表す〕で示される化合物、そのエナンチオマーおよ
びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸
または塩基とのその付加塩、その調製方法、ならびにそ
れを含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規ピリミジン−
４−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医
薬組成物に関する。
【０００２】本発明はまた、複合α2／５−ＨＴ2cリガ
ンドとしてのその使用にも関する。
【０００３】
【従来の技術】１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒ
ドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール化合物が、そのセ
ロトニン作動性アンタゴニストとしての特徴に関して欧
州特許出願第６９１３４２号に、およびそのＤ3ドーパ
ミン作動性リガンドとしての特徴に関して欧州特許出願
第８８７３５０号に記載されている。
【０００４】皮質辺縁系の構造は、精神疾患における機
能変化を制御するプロセスにおいて不可欠な役割を果た
している。特に、現在では、モノアミン作動性伝達の障
害は、種々の障害の病因に強く関与していることが認識
されている。例えば、うつ病の場合、モノアミン作動活
性は、前頭皮質、海馬、および側坐核で低下している。
【０００５】調節機序に関与しているモノアミンの種々
のクラスの自己受容体およびヘテロ受容体の中で、α2
−ＡＲ（自己受容体）および５−ＨＴ2c受容体が、特に
重要であることが認められている。これらの２つの受容
体サブタイプは、ドーパミン作動性およびアドレナリン
作動性伝達を阻害することにより同じ方向に作用する。
一方、レトロ制御が、ノルアドレナリン作動性ニューロ
ンに対しα2−ＡＲ（自己受容体）受容体により及ぼさ
れ（J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 270, 958）、一
方、α2−ＡＲ受容体および５−ＨＴ2cヘテロ受容体
は、ドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性伝
達に対して阻害制御を及ぼす（Neuropharmacology, 199
7, 36, 609, J. Psychopharmacol. 2000, 14 (2), 114
〜138）。
【０００６】それらの受容体サブタイプの１つまたはそ
の他に結合する化合物では、過去に、多くの病理に対す
る処置の可能性が実証されている。
【０００７】例えば、α2−ＡＲアンタゴニスト化合物
の有益な役割が、認知障害（J. Pharmacol. 1992, 6, 3
76）、パーキンソン病（CNS Drugs, 1998, 10, 189）、
精神分裂病（Science 1999, 286, 105〜107）、うつ病
（J. Psychopharmacol. 1996,10, 補刊 3, 35〜42）、
リビドー障害、および性的機能不全（J. Pharmacol. 19
97, 11, 72）の処置で研究されている。同様に、５−Ｈ
Ｔ2c受容体リガンドも、性的機能不全（J. Pharamacol.
同上）およびパーキンソン病（Drugs News Perspect.
1999, 12, 477）、並びに不安（Br. J. Pharmacol. 199
6, 117, 427）、うつ病（Pharmacol. Biochem. Behav.
1988, 29, 819〜820）、衝動障害（Biol. Psych. 1993,
33, 3〜14）、食欲障害（British J. Pharmacol. 199
8, 123,1707〜1715）、睡眠障害（Neuropharmacology 1
994, 33(3/4), 467〜471）および精神分裂病（Neurosc
i. Lett. 1996, 181, 65）の処置におけるその有用性を
実証している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】二重α2−ＡＲおよび
５−ＨＴ2cアンタゴニスト特徴を有する化合物は、単一
化合物の投与により、耐容性を向上しつつ、強化した作
用を得る上で、臨床医にとって非常に有用であり得る。
さらに、その種の化合物は、２つの異なる化合物の投与
に優る、かなりの利点を有する。
【０００９】本発明の化合物は、その二重α2／５−Ｈ
Ｔ2cアンタゴニストとしての特徴を該化合物に付与する
新規構造を有し、それ故、うつ病、衝動性行動障害、不
安、精神分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー
障害、性的機能不全、食欲障害、および睡眠障害の処置
に有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明
は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１３】
【００１２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じ
でも異なっていてもよく、各々、水素原子、ハロゲン原
子、または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直
鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは
分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロおよびアミノから選択される基を表すか、あ
るいは、Ｒ1とＲ2、Ｒ2とＲ3、またはＲ3とＲ4は、それ
らと結合する炭素原子と共に、場合により置換されたベ
ンゼン環または場合により置換されたヘテロ芳香族環を
形成し、Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し、Ａ
は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表
し、
【００１３】
【化１４】
【００１４】は、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜
Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、場
合により置換されたフェニル、場合により置換されたチ
エニル、場合により置換されたフリルおよび場合により
置換されたピロリル基から選択される１または２の同一
または異なる置換基により場合により置換された、不飽
和窒素含有複素環を表し、そして、Ｒ5は、直鎖もしく
は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される化合
物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、な
らびに薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩
に関し、ただし、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」なる語は、
１〜６の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、「（Ｃ1〜
Ｃ6）アルコキシ」なる語は、１〜６の炭素原子を含む
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−オキシ基を表し、「（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキレン」なる語は、１〜６の炭素原子を含む
二価炭化水素鎖を表し、「（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキ
ル」なる語は、１〜６の炭素原子および１〜９のハロゲ
ン原子を含む炭素鎖を表し、「ヘテロ芳香族環」なる語
は、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または
３のヘテロ原子を含む、５または６員芳香族環を表し、
「不飽和窒素含有複素環」なる語は、１、２または３の
不飽和結合を有し、１、２または３のヘテロ原子を含む
５〜７員不飽和環であって、これらのヘテロ原子の１つ
が、窒素原子であり、場合により存在する追加のヘテロ
原子が、酸素、窒素および硫黄原子から選択される不飽
和環を表し、「ベンゼン環」、「ヘテロ芳香族環」、
「フェニル」、「チエニル」、「フリル」、または「ピ
ロリル」なる表現に適用される「場合により置換され
た」なる語は、それらの基が、ハロゲン原子および直鎖
もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖
もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分
岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、シアノ、ニトロおよ
びアミノ基から選択される１または２の同一または異な
る置換基により場合により置換されていることを表すと
理解される。
【００１５】薬学的に許容される酸の中では、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳
酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フ
マル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン
酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸等を挙
げることができるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１６】薬学的に許容される塩基の中では、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等を挙
げることができるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１７】ヘテロ芳香族環の中では、チオフェン、ピ
リジン、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
ピリミジンを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。
【００１８】好ましい不飽和窒素含有複素環は、１，２
−ジヒドロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−チア
ゾールおよび２，３−ジヒドロ−オキサゾールである。
【００１９】（３ａα，９ｂα）または（３ａβ，９ｂ
β）化合物は、関連した環接合部がシス立体配置である
化合物を意味すると理解される。
【００２０】（３ａα，１１ｃα）または（３ａβ，１
１ｃβ）化合物は、関連した環接合部がシス立体配置で
ある化合物を意味すると理解される。
【００２１】（３ａα，９ｂβ）または（３ａβ，９ｂ
α）化合物は、関連した環接合部がトランスである化合
物を意味すると理解される。
【００２２】（３ａα，１１ｃβ）または（３ａβ，１
１ｃα）化合物は、関連した環接合部がトランスである
化合物を意味すると理解される。
【００２３】式（Ｉ）の好ましい化合物においては、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じでも異なっていてもよ
く、各々、水素原子あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシまたはヒドロキシ基を表す。
【００２４】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2
が、それらと結合する炭素原子と共に、ベンゼン環を形
成し、Ｒ3およびＲ4が、各々水素原子を表すものであ
る。
【００２５】Ｘは、好ましくは、酸素原子を示す。
【００２６】本発明は、有利には、Ａがエチレン、プロ
ピレンまたはブチレン鎖を表す、式（Ｉ）の化合物に関
する。
【００２７】本発明は、更に特に、
【００２８】
【化１５】
【００２９】が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポ
リハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノおよびチエニ
ル基から選択される１または２の同一または異なる置換
基により場合により置換された以下の基
【００３０】
【化１６】
【００３１】を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】本発明の他の好ましい化合物は、
【００３３】
【化１７】
【００３４】が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ
1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ
1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポ
リハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選
択される１または２の同一または異なる置換基により場
合により置換された以下の基
【００３５】
【化１８】
【００３６】を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】本発明は、更に特に、Ａがエチレン鎖を表
し、Ｘが酸素原子を表し、Ｒ5がメチル基を表し、
【００３８】
【化１９】
【００３９】が、ハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは
分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シアノおよびチエニルから
選択される基により２′位が場合により置換された以下
の基
【００４０】
【化２０】
【００４１】を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】本発明の好ましい化合物の中では、更に特
に、 ・３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−メトキシ−
１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メ
チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、および
薬学的に許容される酸との付加塩、 ・３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−１，３ａ，４，
１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，
４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２
−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４
−オン、そのエナンチオマー、および薬学的に許容され
る酸との付加塩、 ・ならびに３−〔２−（（３ａβ，１１ｃα）−１，３
ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチ
ル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン、そのエナンチオマー、および薬学的に
許容される酸との付加塩を挙げることができる。
【００４３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方
法にも関し、該方法は、式（II）：
【００４４】
【化２１】
【００４５】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、
式（Ｉ）で定義した通りである〕で示される化合物を、
接触水素化に付して、式（III）：
【００４６】
【化２２】
【００４７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、
前記で定義した通りである〕で示される化合物を得、こ
れを、式（IV）：
【００４８】
【化２３】
【００４９】〔式中、Ａ、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で
定義した通りであり、Ｙ1は、離脱基、例えばハロゲン
原子またはトシレート、トリフラートもしくはメシレー
ト基を表す〕で示される化合物と反応させるか、または
還元的アミノ化の条件下で、式（Ｖ）：
【００５０】
【化２４】
【００５１】〔式中、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義
した通りであり、Ａ′は、結合または直鎖もしくは分岐
（Ｃ1〜Ｃ5）アルキレン鎖を表す〕で示される化合物と
反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得、これを必
要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、これ
を、所望であれば、慣用的な分離技術に従ってその立体
異性体に分離し、これを、所望であれば、薬学的に許容
される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴と
する。
【００５２】式（II）〔式中、Ｘは酸素原子を示す〕の
化合物〔式（IIａ）の化合物〕は、式（VI）：
【００５３】
【化２５】
【００５４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記
に定義した通りである〕で示される化合物から出発し
て、これをＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−ト
リメチルシリルメチルアミンとK. Achiwa ら（Chem. Ph
arm. Bull. 1985, 33(7), 2762〜66）に記載の条件下で
付加環化に付して、式（VII）：
【００５５】
【化２６】
【００５６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を得、これを次
いで還元し、次いでフェノール官能基を脱保護すること
により、式（VIII）：
【００５７】
【化２７】
【００５８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物に変換し、これ
を次いで、ミツノブ反応により式（IIａ）の化合物に変
換することにより得られる。
【００５９】かくして得られた式（IIａ）の化合物の環
接合部の立体配置は、使用した式（VI）の化合物の立体
配置（ＺまたはＥ）により決定される。
【００６０】式（IIａ）の化合物はまた、式（IX）：
【００６１】
【化２８】
【００６２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記
に定義した通りである〕で示される化合物から出発し、
これを酸化して式（Ｘ）：
【００６３】
【化２９】
【００６４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物とし、これをプ
ロピオル酸メチルと反応させて、式（XI）：
【００６５】
【化３０】
【００６６】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示されるクマリンを得、これ
を、環接合部がトランスである式（IIａ）の化合物の調
製を望む場合には、ナトリウムメタノラートと反応さ
せ、次いでK. Achiwaら（Chem. Pharm. Bull. 1985, 33
(7), 2762〜66）に記載の条件下で、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン
との付加環化反応に付し、次いで還元反応に付して、そ
の立体配置がトランスである式（VIII）の化合物を得、
次いでこれをミツノブ反応によりトランスの式（IIａ）
の化合物に変換するか、または、環接合部がシスである
式（IIａ）の化合物の調製を望む場合、K. Achiwaら（C
hem. Pharm. Bull. 1985, 33(7), 2762〜66）に記載の
条件下で、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−ト
リメチル−シリルメチルアミンとの付加環化反応に付し
て、環接合部がシスである式（XII）：
【００６７】
【化３１】
【００６８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を得、これを次
いで還元して、立体配置がシスである式（VIII）の化合
物を形成し、これを次いで、ミツノブ反応によりシスの
式（IIａ）の化合物に変換することにより得られる。
【００６９】式（II）（式中、Ｘはメチレン基である）
の化合物（式（IIｂ）の化合物）は、式（XIII）：
【００７０】
【化３２】
【００７１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式
（Ｉ）で定義した通りである〕で示される化合物から出
発し、これをアクリル酸エチルと反応させて、式（XI
V）：
【００７２】
【化３３】
【００７３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を得、これを、
還元し次いで加水分解することにより、式（XV）：
【００７４】
【化３４】
【００７５】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物に変換し、これ
を環化して、式（XVI）：
【００７６】
【化３５】
【００７７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を形成し、これ
を次いで式（XVII）：
【００７８】
【化３６】
【００７９】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物に変換し、次い
でシアン化リチウムの添加により、式（XVIII）：
【００８０】
【化３７】
【００８１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物に変換し、その
シアノ基を、カルボキシル基に変換し、縮合して、式
（XIX）：
【００８２】
【化３８】
【００８３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を得、これを次
いでベンジルアミンと反応させて、式（XX）：
【００８４】
【化３９】
【００８５】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記に
定義した通りである〕で示される化合物を得、これを還
元により、式（IIｂ）の化合物に変換することにより得
ることができる。
【００８６】本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）
の化合物を、１つ以上の不活性で無毒性で薬学的に許容
される賦形剤と共に含む、医薬組成物に関する。本発明
による医薬組成物の中で、特に、経口、非経口（静脈
内、筋肉内または皮下）または鼻腔投与に適したもの、
錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、口内
錠、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用
製剤、飲用懸濁剤等を挙げることができる。
【００８７】有用な投与量は、疾患の性質および重症
度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重、および
関連する処置に応じて変更できる。投与量は、２４時間
あたり０．５mgから２ｇまで変化させることができ、こ
れを１日１回以上の回数で投与する。
【００８８】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、いずれにしても限定するものではない。
【００８９】使用する出発物質は、既知の製品である
か、または既知の調製法により調製する。
【００９０】実施例に記載の化合物の構造は、慣用的な
分光測定技術（赤外分光、ＮＭＲ、質量分析）により決
定した。
【００９１】実施例１：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−９−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イ
ル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン ジヒドロクロリド
【００９２】工程Ａ：メチル（３α，４α）−１−ベン
ジル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−３−ピロ
リジン−カルボキシレート１５０mlの酢酸エチルに、１
２０mmolのシス−（２，６−ジメトキシ）ケイ皮酸メチ
ルエステルおよび０．１mlのトリフルオロ酢酸を含む、
５℃まで冷却した溶液に、１００mmolのＮ−ベンジル−
Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルメチルアミン
をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃から５５℃ま
で７５分間かけて加熱した。次いで０．７５ｇの炭酸カ
リウムを加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒をろ過
し蒸発除去した後、残渣を、１００mlの酢酸エチルにと
り、溶液を５０℃で加熱した。次いで１００mlのアセト
ンに溶かした１１０mmolのシュウ酸を、１５時間続けて
激しく撹拌しながら加えた。ろ過しエーテルで洗浄した
後、得られたオキサレートを、２当量の１Ｎ水酸化カリ
ウム溶液で処理すると、期待された生成物が得られた。
【００９３】工程Ｂ：（３α，４α）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−４−（２，６−ジメトキシフェ
ニル）−ピロリジン ＋５℃で８００mlのテトラヒドロフランに懸濁した１２
０mmolの水素化アルミニウムリチウムに、４００mlのテ
トラヒドロフランに溶かした前の工程で得られた１００
mmolの化合物を加えた。１時間その温度で撹拌した後、
混合物を、１１mlの水、１５mlの２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液および２６mlの水をゆっくり添加することにより処
理した。混合物を１０時間撹拌し、次いでろ過した。溶
媒を蒸発除去すると、期待された生成物が得られた。
【００９４】工程Ｃ：（３α，４α）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−４−（２，６−ジヒドロキシフ
ェニル）−ピロリジン １７０mlのジクロロメタン中の前の工程で得られた８．
９mmolの化合物に、４４．５mlの１Ｍの三臭化ホウ素の
ジクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を８時間加熱
還流し、次いで濃水酸化ナトリウム溶液で１時間処理し
た。次いで、混合物を塩酸を使用して中和した。ジクロ
ロメタンで抽出した後、期待された生成物が、シリカク
ロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノー
ル ９５／５）により残渣を精製した後に得られた。
【００９５】工程Ｄ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジ
ル−９−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘ
キサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール ヒドロ
クロリド １リットルのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られ
た８０mmolの化合物に、連続的に、１２０mmolのアゾジ
カルボン酸ジエチルおよび１２０mmolのトリフェニルホ
スフィンを加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し
た。溶媒を蒸発除去し、粗生成物を１リットルのイソプ
ロピルエーテルにとり、１時間還流加熱した。得られた
沈降物を除去し、ろ液を濃縮し、その後クロマトグラフ
ィーに付した（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル
７０／３０）。得られた生成物を塩酸を使用して塩に変
換した。
【００９６】工程Ｅ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジ
ル−９−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキ
サヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール ヒドロク
ロリド ５０mlのジメチルホルムアミド中の前の工程で得られた
１１．６mmolの化合物を、５０mlのジメチルホルムアミ
ドに１４mmolの水素化ナトリウムを含む溶液に加えた。
３０分間撹拌した後、１１．６mmolのヨウ化メチルを加
えた。周囲温度で１時間、次いで加水分解した後、溶媒
を蒸発除去した。次いで、残渣を水にとった。エーテル
で抽出し、乾燥し、蒸発した後、期待された生成物が、
シクロヘキサン／酢酸エチル（７５／２５）の混合物を
溶出液として使用するシリカカラムクロマトグラフィー
により残渣を精製した後に得られた。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６８．７７ ６．６８ ４．２２ １０．６８ 実測値 ６８．６６ ４．４８ ４．４５ １０．９７
【００９７】工程Ｆ：（３ａα，９ｂα）−９−メトキ
シ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール 前の工程で得られた５０mmolの化合物を、２００mlのメ
タノールと５０mlの水の混合物に溶解した。エタノール
中の５Ｎ塩酸溶液５０mmolを加えた。２ｇの二水酸化パ
ラジウムの添加後、反応混合物を水素雰囲気下に置い
た。理論量の水素が吸収されたら、触媒をろ別し、ろ液
を蒸発させた。得られた残渣を、１Ｎ水酸化ナトリウム
溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出すると、期待され
た生成物が得られた。
【００９８】工程Ｇ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−９−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イル）
−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピリミジン−４−オン ジヒドロクロリド １００mlのアセトニトリル中の前の工程で得られた７mm
olの化合物に、７mmolの炭酸カリウムを加えた。混合物
を６０℃まで加熱した。次いで、７mmolの３−（２−ク
ロロエチル）−２−メチルピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110
に従って調製）を全部一度に加えた。混合物を８０℃で
１８時間加熱した。冷却し水を加えた後、混合物をジク
ロロメタンで抽出し、次いで洗浄および乾燥した。溶媒
をろ過し蒸発除去した後、得られた残渣を、シリカクロ
マトグラフィーにより精製した（溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール ９５／５）。得られた生成物を塩酸を
使用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５９．４９ ５．８６ ９．０５ １５．２７ 実測値 ５９．５７ ５．８９ ９．０９ １５．４１
【００９９】実施例２：３−〔２−（３ａα，９ｂα）
−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９
ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２
（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン セスキフマ
レート
【０１００】工程Ａ：２，４−ジメトキシ−３−メチル
−フェノール ２００mlのジクロロメタンに溶かした４１６mmolの２，
４−ジメトキシ−３−メチル−ベンズアルデヒドに、６
２４mmolのメタ−クロロ過安息香酸を加えた。反応混合
物を、５時間加熱還流してからろ過した。ろ液を３回、
各回２００mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用して洗浄
し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発除
去した後、粗生成物を４００mlのメタノールにとった。
６２４mmolの１０％ＫＯＨ溶液を加えた。混合物を１時
間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ＝４に調
整した。１時間撹拌した後、容量を１／３に減らした。
粗生成物を４００mlの水にとり、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を集め乾燥した。溶媒を蒸発除去した後、
得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出
液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０）により
精製すると、期待された生成物が得られた。
【０１０１】工程Ｂ：６，８−ジメトキシ−７−メチル
−クマリン ５００mlの無水メタンスルホン酸に溶かした前の工程で
得られた２７０mmolの化合物に、２７０mmolのプロピオ
ル酸メチルを加えた。反応混合物を９０℃で３０分間加
熱し、０℃まで冷却した。ゆっくりと水を加えた後、混
合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、１Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥した。溶媒
を蒸発除去した後、得られた残渣をエチルエーテル中で
粉砕し、次いでろ過すると、期待された生成物が得られ
た。
【０１０２】工程Ｃ：（３α，４α）−１−ベンジル−
３−ヒドロキシメチル−４−（３，５−ジメトキシ−２
−ヒドロキシ−４−トリル）−ピロリジン 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従っ
て得られた。
【０１０３】工程Ｄ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジ
ル−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕ピ
ロールヒドロクロリド 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程Ｄに記載の手順に従って得られ
た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６７．１０ ６．９７ ３．７３ ９．４３ 実測値 ６６．９０ ７．００ ３．９２ ９．５７
【０１０４】工程Ｅ：（３ａα，９ｂα）−６，８−ジ
メトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−
ヘキサヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆに記載の手順に従って得られ
た。
【０１０５】工程Ｆ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９
ｂ−テトラヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール−
２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン セスキフマ
レート 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られ
た。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換し
た。
【０１０６】実施例３：３−〔２−（１，３ａ，４，１
１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４
−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ−イル）−エチル〕−２−メ
チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン フマレート
【０１０７】工程Ａ：１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−
ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕
ピロール 期待された生成物は、ベンゾ〔ｆ〕クロメン−３−オン
から出発して、実施例２の工程Ｃ〜Ｆに記載の手順に従
って得られた。
【０１０８】工程Ｂ：３−〔２−（１，３ａ，４，１１
ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メ
チル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン フマレート 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られ
た。
【０１０９】実施例４：６−〔２−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）−エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，
３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン フ
マレート
【０１１０】期待される生成物は、実施例３の工程Ａに
記載の化合物および６−（２−クロロ−エチル）−７−
メチル−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン
を出発物質として使用して、実施例１の工程Ｇに記載の
手順に従って得られた。得られた生成物は、フマル酸を
使用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６３．０３ ５．１０ ７．８７ ６．０１ 実測値 ６２．９１ ５．０８ ７．７７ ５．８３
【０１１１】実施例５：３−〔３−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）プロピル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンヘミフマレート
【０１１２】工程Ａ：３−（２−メチル）−４−オキソ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）−プロ
ピオンアルデヒド １４０mlのジメチルスルホキシド中の６０mmolの３−
（２−クロロ−エチル）−２−メチル−ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジン−４−オン（Liebigs Ann. Chem. 197
3, 103〜110 に従って調製）に、１２０mmolのシアン化
カリウムを加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱
した。ジメチルスルホキシドを蒸発除去した後に、粗生
成物をジクロロメタンおよび水にとり、ジクロロメタン
で抽出した。有機層を洗浄および乾燥した。残渣を、シ
リカクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール ９５／５）により精製し、次いで得られた生
成物を１００mlのジクロロメタンに溶解した。混合物を
−７０℃まで冷却し；１２０mmolの水素化アルミニウム
ジイソブチルを導入した。２時間その温度で撹拌した
後、混合物を５０mlのメタノールおよび１００mlの水で
処理し；次いで有機層を洗浄し乾燥すると、期待された
生成物が得られた。
【０１１３】工程Ｂ：３−〔３−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）プロピル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン ヘミフマレート １，２−ジクロロエタンに溶かした実施例３の工程Ａに
記載の１０mmolの化合物に、１０mmolの前の工程で得ら
れた化合物、次いで１４mmolのトリアセトキシボロハイ
ドライドナトリウムを加えた。４時間撹拌した後、水を
加え；次いで反応混合物を分離し、ジクロロメタンで抽
出した。合わせた有機層を乾燥し、次いでろ過し蒸発さ
せた。かくして得られた残渣を、シリカクロマトグラフ
ィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９５／
５）により精製し、フマル酸を使用して塩に変換した後
に期待された生成物が得られた。
【０１１４】実施例６：３−｛２−〔（３ａα，１１ｃ
α）−１，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕−イソインドール−２−イ
ル〕エチル｝−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート
【０１１５】工程Ａ：２−クロロメチル−ナフタレン １．５リットルのトルエン中の１．２６molのナフト−
２−イル−メタノールに、３．８molの塩化チオニルを
ゆっくりと加えた。次いで混合物を２時間加熱還流し
た。冷却後、溶媒を蒸発除去した。粗生成物をトルエン
に２回とり、蒸発させた。得られた油状物をジクロロメ
タンにとり、洗浄し乾燥した。ろ過し蒸発した後、得ら
れた油状物を蒸留すると、期待された生成物が得られ
た。沸点：０．０９mmHg下で１１８℃。
【０１１６】工程Ｂ：４−（２−ナフチル）−２−ブテ
ン酸エチル ２０６mlのトリ−ブチルアミン中の前の工程で得られた
８６３mmolの化合物に、１．０７molのアクリル酸エチ
ルおよび１０mmolの酢酸パラジウムを加えた。反応混合
物を５時間加熱還流した。冷却後、混合物を加水分解
し、１回ジクロロメタンで抽出した。有機層を、１Ｎ塩
酸溶液で、次いで水で洗浄し、その後乾燥した。生成物
を、シリカクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサ
ン／酢酸エチル ９５／５）により精製すると、期待さ
れた生成物が得られた。
【０１１７】工程Ｃ：４−（２−ナフチル）−２−ブタ
ン酸エチル ３リットルのエタノール中の前の工程で得られた４９０
mmolの化合物に、７ｇの１０％パラジウム担持活性炭を
加えた。次いで混合物を水素雰囲気下に置いた。理論量
の水素が吸収されたら、混合物をろ過し、溶媒を蒸発除
去すると、期待された生成物が得られた。
【０１１８】工程Ｄ：４−（２−ナフチル）−２−ブタ
ン酸 １．５リットルのエタノール中の前の工程で得られた４
８４mmolの化合物に、４９０mlの滴定した２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を加えた。混合物を加熱し、１時間還流下
で維持した。次いでエタノールを蒸発除去した。ｐＨを
１Ｎ塩酸を使用して５〜６の値に調整した。生成した沈
降物をろ別し、水で洗浄すると、期待された生成物が得
られた。
【０１１９】工程Ｅ：２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−
フェナントレノン ５５０ｇのポリリン酸に、前の工程で得られた２４０mm
olの化合物を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱
し、次いで氷中に注いだ。１時間撹拌した後、形成され
た沈降物をろ別し、水で洗浄し、乾燥すると、期待され
た生成物が得られた。
【０１２０】工程Ｆ：１，２−ジヒドロ−４−フェナン
トレン−カルボニトリル ５００mlのテトラヒドロフラン中の前の工程で得られた
２０７mmolの化合物に、連続的に、２４３mmolのシアン
化トリメチルシラン、次いで１６mmolの０．５Ｍシアン
化リチウムのジメチルホルムアミド溶液を加えた。反応
混合物を２時間撹拌し、氷上に注ぎ、４回エーテルで抽
出した。有機層を集め、水で洗浄し、その後乾燥した。
ろ過後、溶媒を蒸発除去した。残渣を３２５mlのピリジ
ンに溶解した。４２mlのＰＯＣｌ3を加えた。混合物を
１００℃で３時間加熱し、次いで冷却し、その後、４０
０mlの氷冷塩酸に注いだ。ジクロロメタンの添加後、混
合物を分離し、次いでジクロロメタンで抽出した。合わ
せた有機層を洗浄し、次いで乾燥した。ろ過後、溶媒を
蒸発除去した。得られた残渣を、シリカクロマトグラフ
ィー（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン：７０
／３０）により精製すると、期待された生成物が得られ
た。
【０１２１】工程Ｇ：１，２，３，４−テトラヒドロ−
フェナントレン−３，４−ジカルボニトリル ８７mmolの酢酸に、１０５mmolの０．５Ｍシアン化リチ
ウム溶液を加え、次いで５℃で、５００mlのジメチルホ
ルムアミドに溶かした前の工程で得られた８２mmolの化
合物を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、
その後冷却し、次いで乾燥し、氷上に注いだ。得られた
沈降物をろ別し、洗浄すると、期待された生成物が得ら
れた。
【０１２２】工程Ｈ：１，２，３，４−テトラヒドロ−
フェナントレン−３，４−ジカルボン酸 前の工程で得られた６８mmolの化合物に、連続的に、４
２mlの酢酸、次いで８４mlの濃塩酸を加えた。反応混合
物を５日間還流下で加熱し、その後冷却し、１リットル
の水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を集め、乾燥した。溶媒をろ過し、蒸発除去した後、得
られた残渣をクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメ
タン／メタノール／酢酸：９５／５／０．５）により精
製すると、期待された生成物が得られた。
【０１２３】工程Ｉ：（３ａα，１１ｃα）−３ａ，
４，５，１１ｃ−テトラヒドロフェナントロ〔３，４−
ｃ〕フラン−１，３−ジオン 前の工程で得られた３７mmolの化合物に、１．６７mmol
の無水酢酸を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、
次いで蒸発乾固させた。得られた残渣をエーテル中で粉
砕すると、期待された生成物が結晶の形で得られた。
【０１２４】工程Ｊ：（３ａα，１１ｃα）−２−ベン
ジル−３ａ，４，５，１１ｃ−テトラヒドロ−１Ｈ−ナ
フト〔１，２−ｅ〕イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン ４００mlのトルエン中の前の工程で得られた１８mmolの
化合物に、１８mmolのベンジルアミンを加えた。反応混
合物を３０時間加熱還流した。７０mlの０．１Ｎ塩酸溶
液を加えた。混合物を分離した。有機層を乾燥し、ろ過
し、次いで蒸発させた。得られた残渣を、シリカクロマ
トグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／シクロヘキサ
ン：６０／４０）により精製すると、期待された生成物
が得られた。
【０１２５】工程Ｋ：（３ａα，１１ｃα）−２−ベン
ジル−２，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕−イソインドール ヒドロ
クロリド １８０mlの無水エーテルを、９３mmolの水素化アルミニ
ウムリチウムに加えた。１０℃まで冷却した後、２５０
mlのジクロロメタンに溶かした前の工程で得られた１
５．５mmolの化合物を加えた。反応混合物を周囲温度で
２時間撹拌し、次いで−１０℃まで冷却した。９０mlの
水をゆっくりと加えた。得られたゲルをろ別し、大量の
ジクロロメタンで洗浄した。有機層およびろ液を合わせ
分離した。有機層を乾燥し、ろ過し、次いで蒸発させ
た。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶出
液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０）により
精製した。得られた生成物を塩酸を使用して塩に変換し
た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ７８．９５ ６．９１ ４．００ １０．１３ 実測値 ７８．６０ ６．９９ ４．２８ １０．０４
【０１２６】工程Ｌ：３−｛２−〔（３ａα，１１ｃ
α）−１，３，３ａ，４，５，１１ｃ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ナフト〔１，２−ｅ〕イソインドール−２−イ
ル〕エチル｝−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程ＦおよびＧに記載の手順に従っ
て得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩
に変換した。
【０１２７】実施例７：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
β）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，
４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４
Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン セ
スキフマレート
【０１２８】工程Ａ：トランス−（３，５−ジメトキシ
−６−ヒドロキシ−６−メチル）−ケイ皮酸メチルエス
テル １００mlのメタノール中の実施例２の工程Ｂで得られた
７０mmolの化合物に、２０５mmolの３０％ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液を加えた。反応混合物を４時
間加熱還流し、その後、１Ｎ塩酸溶液を使用して加水分
解した。沈降物をろ別し、水で洗浄し、乾燥すると、期
待された生成物が得られた。
【０１２９】工程Ｂ：（３ａα，９ｂβ）−２−ベンジ
ル−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，２，３，３
ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕
ピロール ヒドロクロリド 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例２の工程ＣおよびＤに記載の手順に従っ
て得られた。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６７．１０ ６．９７ ３．７３ ９．４３ 実測値 ６７．１５ ７．１３ ３．７６ ９．７３
【０１３０】工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，９ｂβ）
−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，４，９
ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−
２（３Ｈ）−イル）−エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン セスキフ
マレート 期待された生成物は、前の工程で得られた化合物から出
発して、実施例１の工程ＦおよびＧに記載の手順に従っ
て得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩
に変換した。
【０１３１】実施例８：３−〔２−（１，３ａ，４，１
１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４
−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−ク
ロロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
ジン−４−オン フマレート
【０１３２】工程Ａ：７−クロロ−３−（２−クロロエ
チル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリ
ミジン−４−オン 生成物は、２−アミノ−５−クロロピリジンを出発試薬
として使用して、文献（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103
〜110）に記載の手順に従って調製した。
【０１３３】工程Ｂ：３−〔２−（１，３ａ，４，１１
ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロ
ロ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジ
ン−４−オン フマレート 期待された生成物は、前の工程に記載の化合物および実
施例３の工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１
の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマ
ル酸を使用して塩に変換した）。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６３．２１ ４．９７ ７．１８ ６．０８ 実測値 ６２．９８ ５．０８ ７．０３ ６．１９
【０１３４】実施例９：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，
４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−
メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−
オン フマレート 期待された生成物は、実施例２に記載の手順に従って、
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オンの代わりに、出
発物質として実施例８の工程Ａで調製した７−クロロ−
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを使用して得られ
た。得られた生成物は、フマル酸を使用して塩に変換し
た。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５９．４４ ５．５ ７．１７ ６．０５ 実測値 ５８．９４ ５．４３ ６．９７ ６．３４
【０１３５】実施例１０：６−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イ
ル）エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ
〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン フマレート
【０１３６】工程Ａ：（３ａα，９ｂα）−６−メトキ
シ−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメ
ノ〔３，４−ｃ〕ピロール 生成物は、シス−（２，３−ジメトキシ）ケイ皮酸から
出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｆのように調製した。
【０１３７】工程Ｂ：６−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エ
チル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，
２−ａ〕ピリミジン−５−オンフマレート
【０１３８】期待された生成物は、前の工程で調製した
化合物から出発し、実施例１の工程Ｇに使用した手順に
従って、６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ
−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オンを使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して
塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ５８．４７ ５．３０ ８．１８ ６．２４ 実測値 ５８．７８ ５．２２ ８．２７ ６．２０
【０１３９】実施例１１：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イ
ル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート 期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、実施例１０の工程Ａに記載の化合物および３−
（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物質として
使用して得られた。得られた生成物は、フマル酸を使用
して塩に変換した。
【０１４０】実施例１２：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒド
ロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３Ｈ）−イ
ル）エチル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン フマレート
【０１４１】工程Ａ：３−（２−クロロエチル）−７−
ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド−〔１，２−ａ〕ピ
リミジン−４−オン 生成物は、実施例８の工程Ａに記載の手順に従って、出
発試薬として２−アミノ−５−ブロモピリジンを使用し
て調製した。
【０１４２】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−６−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロク
ロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エ
チル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，
２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート 期待された生成物は、実施例１１に記載の手順に従っ
て、実施例１０の化合物および前の工程で調製したピリ
ミジノンから出発して得られた。生成物はフマル酸を使
用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ 計算値 ５５．３０ ４．８１ ７．１７ １３．６３ 実測値 ５５．０２ ４．７５ ７．１２ １３．８１
【０１４３】実施例１３：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート
【０１４４】工程Ａ：３−（２−クロロエチル）−２，
７−ジメチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン
−４−オン 生成物は、実施例８の工程Ａに記載の手順に従って、２
−アミノ−５−メチルピリジンを出発試薬として使用し
て調製した。
【０１４５】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル−４Ｈ−ピリ
ド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート 期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、前の工程で調製した化合物および実施例３の工
程Ａの化合物から出発して得られた。生成物はフマル酸
を使用して塩に変換した。
【０１４６】実施例１４：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６，８−ジメトキシ−７−メチル−１，３ａ，
４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２，７−ジメチル
−４Ｈ−ピリド−〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
フマレート 期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、実施例１３の工程Ａで得られた化合物および実
施例２の工程Ｅの生成物を出発物質として使用して得ら
れた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。
【０１４７】実施例１５：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−ブロモ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン フマ
レート 期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、実施例３の工程Ａで得られた化合物を、実施例
１２の工程Ａで得られた生成物と共に出発物質として使
用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換
した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｂｒ％ 計算値 ５９．４１ ４．６５ ６．９３ １３．１８ 実測値 ５９．０４ ４．６９ ６．８１ １２．９３
【０１４８】実施例１６：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−メチル−
１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ〔３，４−
ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチ
ル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン
フマレート
【０１４９】工程Ａ：（３ａα，９ｂα）−２−ベンジ
ル−８−メトキシ−７−メチル−１，２，３，３ａ，
４，９ｂ−ヘキサヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−６−オール ０℃で、６４mlの１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン
溶液を、実施例２の工程Ｄに記載の化合物２０ｇの溶液
に加えた。３時間２０℃で撹拌した後、２００mlの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を使用して加水分解し、有機層
を分離した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノ
ール：９８／２の混合物を溶出液として使用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５０】工程Ｂ：（３ａα，９ｂα）−８−メトキ
シ−７−メチル−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサ
ヒドロクロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−６−オール 前の工程で調製した生成物を、実施例１の工程Ｆに記載
の手順を適用することにより脱ベンジル化した。
【０１５１】工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−６−ヒドロキシ−８−メトキシ−７−メチル−１，３
ａ，４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕
ピロール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−
４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン
フマレート 期待された生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、前の工程に記載の化合物および３−（２−クロ
ロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピリミジン−４−オンを出発試薬として使用して得られ
た。生成物をフマル酸を使用して塩に変換した。
【０１５２】実施例１７：３−〔４−（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）ブチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート
【０１５３】工程Ａ：３−（３−ブテニル）−２−メチ
ル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン ５．７ｇの２−アセチル−５−ヘキセン酸メチル、３．
１５ｇの２−アミノピリジンおよび０．６５ｇのポリリ
ン酸の混合物を１６０℃で２時間加熱した。次いで冷や
した状態で、３０mlの水を加え、ジクロロメタンを使用
して混合物を抽出した。溶媒を蒸発除去した後に得られ
た残渣を、ジクロロメタン／メタノール：９８／２の混
合物を溶出液として使用してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。
【０１５４】工程Ｂ：３−ブチル−２−メチル−４Ｈ−
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン ５５．２mlの１Ｍのホウ素のテトラヒドロフラン溶液
を、前の工程で得られた生成物５．４ｇを１００mlのテ
トラヒドロフランに含む溶液に加えた。１時間後、０℃
まで冷却し、１０mlの水、次いで２５．４ｇのホウ酸ナ
トリウムを加えた。１時間撹拌し、次いで混合物を濃縮
し；残渣を１００mlの水にとり、ジクロロメタンで抽出
した。溶媒を蒸発除去した後、得られた残渣を、ジクロ
ロメタン／メタノール：９８／２の混合物を溶出液とし
て使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。
【０１５５】工程Ｃ：４−（２−メチル−４−オキソ−
４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−イル）ブ
タノール ２００mlのテトラヒドロフラン中の、前の工程で得られ
た４．５ｇの生成物と８．１ｇの１−ヒドロキシ−１−
オキソ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕ヨードキソール−３−
オンの混合物を、還流下で３時間加熱した。冷やした状
態でろ過し、ろ液を濃縮した。
【０１５６】工程Ｄ：３−〔４−（３ａα，１１ｃα）
−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，
６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イ
ル）−ブチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−オン 合成の残りを、前の工程で得られたアルデヒドから出発
して、実施例５の工程Ｂに記載の手順を適用することに
より実施した。
【０１５７】実施例１８：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
【０１５８】工程Ａ：（３ａα，１１ｃα）−１，２，
３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール ラセミ体１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロ
ベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールの分
離：実施例３の工程Ａで得られた５３．６ｇの生成物を
４５０mlのエタノールに溶かし、混合物を加熱還流し
た。８５．２ｇの（＋）２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸を４５０mlのエタノールに含む溶液を加えた。１２
時間後に沈降物をろ別した。沈降物を３回エタノール／
水：８５／１５の混合物から再結晶した。化合物は、水
酸化ナトリウム水溶液での処理後に塩基の形で得られ
た。
【０１５９】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート 期待される生成物は、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って、前の工程で調製したエナンチオマーおよび３−
（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物質として
使用して得られた。生成物はフマル酸を使用して塩に変
換した。
【０１６０】実施例１９：３−〔２−（（３ａβ，１１
ｃβ）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンフマレート
【０１６１】工程Ａ：（３ａβ，１１ｃβ）−１，２，
３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール ラセミ体：１，２，３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒド
ロベンゾ〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロールの
分離：１０．３ｇの実施例３の工程Ａで得られた生成物
を２００mlのエタノールに溶かし、混合物を加熱還流し
た。１６．４ｇの（−）２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸を２００mlのエタノールに含む溶液を加えた。１２
時間後に沈降物をろ別した。沈降物を３回エタノール／
水：８５／１５の混合物から再結晶した。化合物は、水
酸化ナトリウム水溶液での処理後に塩基の形で得られ
た。
【０１６２】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃ
β）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート
【０１６３】期待される生成物は、実施例１の工程Ｇに
記載の手順に従って、前の工程で調製したエナンチオマ
ーおよび３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンを出発物
質として使用して得られた。生成物はフマル酸を使用し
て塩に変換した。
【０１６４】実施例２０：３−〔２−（（３ａα，９ｂ
α）−６，８−ジメトキシ−７−プロピル−１，３ａ，
４，９ｂ−テトラヒドロ−クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロ
ール−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−オン フマ
レート
【０１６５】工程Ａ：２−アリルオキシ−４−メトキシ
ベンズアルデヒド １００ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒドを２リットルのアセトンに含む溶液に、７９．５ml
の臭化アリル、次いで２７２ｇの炭酸カリウムを徐々に
加えた。４時間加熱還流し、次いでろ過し；真空下でろ
液を濃縮し、１リットルのジクロロメタンに残渣をと
り、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で濃縮した。
【０１６６】工程Ｂ：３−アリル−２−ヒドロキシ−４
−メトキシベンズアルデヒド 工程Ａで得られた生成物１２５ｇを３００mlのＮ，Ｎ−
ジメチルアニリンに含む溶液を２００℃で１５時間加熱
した。次いで溶媒を真空下で蒸発除去し、残渣を１リッ
トルのイソプロピルエーテルにとり；溶液を１０回、各
回１００mlの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で抽出し、次い
で合わせた抽出物を３Ｎ塩酸を使用して酸性とした。次
いで酸水溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、有機
層を濃縮した。
【０１６７】工程Ｃ：３−アリル−２，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒド １０８ｇの前の工程で得られた生成物、７４．４ｇの硫
酸ジメチルおよび２３３ｇの炭酸カリウムの混合物を、
２リットルのアセトン中で５時間加熱還流した。冷やし
た状態でろ過し、得られた溶液を濃縮した。残渣をイソ
プロピルエーテルにとり、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、次いで水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で溶媒を蒸発除去した。残渣を、シクロヘキサン
／酢酸エチル：９６／４の混合物を溶出液として使用し
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６８】工程Ｄ：２，４−ジメトキシ−３−プロピ
ルベンズアルデヒド ６４ｇの工程Ｃで得られた生成物を周囲温度および大気
圧下で、５００mlのベンゼン中３５ｇのウィルキンソン
触媒〔トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロ
リド〕を使用して水素化した。生成物を、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル：９２／８の混合物を溶出液として使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】工程Ｅ：３−〔２−（（３ａα，９ｂα）
−６，８−ジメトキシ−７−プロピル−１，３ａ，４，
９ｂ−テトラヒドロクロメノ−〔３，４−ｃ〕ピロール
−２（３Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレート 合成の残りは、出発試薬として前の工程で得られたアル
デヒドを使用して、実施例２（工程Ａ〜Ｆ）に記載の手
順を適用することにより実施した。生成物は、フマル酸
を使用して塩に変換した。
【０１７０】実施例２１：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレ
ート
【０１７１】工程Ａ：（７−クロロ−２−メチル−４−
オキソ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−３−
イル）アセトアルデヒド 生成物は、実施例１８の工程Ｃに記載の手順に従って、
文献（Liebigs Ann. Chem. 1973, 103〜110）に記載の
手順に従って得られた７−クロロ−３−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
ピリミジン−４−オンを出発基質として使用して調製し
た。
【０１７２】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレ
ート 期待された生成物は、実施例５の工程Ｂに記載の手順に
従って、実施例１９の工程Ａで調製した化合物および前
の工程で調製したアルデヒドを使用して得られた。生成
物はフマル酸を使用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．１１ ５．０２ ７．４８ ６．３１ 実測値 ６３．８２ ５．０２ ７．３５ ６．６３
【０１７３】実施例２２：３−〔２−（（３ａβ，１１
ｃβ）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン フマレ
ート 期待された生成物は、実施例５の工程Ｂに記載の手順に
従って、実施例２０の工程Ａで調製した化合物および実
施例２２の工程Ａで調製したアルデヒドを使用して得ら
れた。生成物はフマル酸を使用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．１１ ５．０２ ７．４８ ６．３１ 実測値 ６４．３０ ４．９２ ７．５３ ６．５６
【０１７４】実施例２３：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−７−カルボニトリ
ル フマレート 実施例１５で得られた１．８３mmolの化合物を１２mlの
ジメチルホルムアミドに含む溶液に、不活性雰囲気下
で、１．１mmolのシアン化亜鉛および０．０７３mmolの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加
えた。反応混合物をセライト上で加熱し、次いで蒸発さ
せた。得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー（溶
出液：ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により
精製した。生成物をフマル酸を使用して塩に変換した。
【０１７５】実施例２４：３−〔２−（（３ａα，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−７−（２−チエニ
ル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピリミジン−４−
オン フマレート
【０１７６】工程Ａ：３−（２−ヒドロキシエチル）−
２−メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン アルゴン気流下の丸底フラスコで、５ｇの７−ブロモ−
３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピ
リド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、６．２mlの
トリブチル−チオフェン−２−イル−スタナン、１ｇの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよ
び２５０mlのＮ−メチルピロリドンを混合した。溶液を
１３０℃で２時間加熱し、次いで真空下で溶媒を蒸発除
去し；残渣を２００mlのジクロロメタンにとり、溶液を
１０％フッ化カリウム溶液で洗浄し、ろ過し、有機層を
分離し、それを水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発した後、得られた残渣を、ジクロロメタン／メ
タノール：９５／５の混合物を溶出液として使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７７】工程Ｂ：３−（２−クロロエチル）−２−
メチル−７−（２−チエニル）−４Ｈ−ピリド〔１，２
−ａ〕ピリミジン−４−オン 前の工程の生成物を、文献（Liebigs Ann. Chem. 1973,
103〜110）に記載の手順を適用することにより塩化化
合物に変換した。
【０１７８】工程Ｃ：３−〔２−（（３ａα，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−７−（２−チエニ
ル）−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オ
ン フマレート 合成の残りは、３−（２−クロロエチル）−２−メチル
ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンの代わり
に、前の工程で得られた生成物を使用して、実施例１
（工程Ｇ）に記載の手順を適用することにより実施し
た。生成物を、フマル酸を使用して塩に変換した。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６６．９８ ５．１２ ６．８９ ５．２６ 実測値 ６６．０２ ５．０７ ６．８５ ４．９４
【０１７９】実施例２５：３−〔２−（（３ａβ，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン ヘミフ
マレート
【０１８０】工程Ａ：（３ａβ，１１ｃα）−１，２，
３，３ａ，４，１１ｃ−ヘキサヒドロベンゾ〔５，６〕
クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール 化合物は、欧州特許出願第６９１３４２号（実施例３
３）に記載のものと同じ実験プロトコルに従って得られ
た（実施例３３）。
【０１８１】工程Ｂ：３−〔２−（（３ａβ，１１ｃ
α）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−クロロ−２−メチル−４Ｈ
−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン ヘミフ
マレート 期待された生成物は、前の工程に記載の化合物および実
施例８の工程Ａで得られた化合物を使用して、実施例１
の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成物はフマ
ル酸を使用して塩に変換した）。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．１６ ５．１６ ８．１５ ６．８８ 実測値 ６６．３３ ５．１０ ８．３１ ７．４０
【０１８２】実施例２６：６−〔２−（（３ａβ，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−７−メチル−５Ｈ−〔１，３〕
チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン ヘミフ
マレート 期待された生成物は、実施例２６の工程Ａで得られた化
合物を、６−（２−クロロエチル）−７−メチル−５Ｈ
−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン−５−
オンと共に使用して、実施例１の工程Ｇに記載の手順に
従って得られた（生成物はフマル酸を使用して塩に変換
した）。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６５．０９ ５．２６ ８．６３ ６．５８ 実測値 ６４．９８ ５．２８ ８．６１ ６．６７
【０１８３】実施例２７：３−〔２−（（３ａβ，１１
ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕−ピロール−２（３
Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンヘミフマラート 期待された生成物は、実施例２６の工程Ａに記載の化合
物を、３−（２−クロロエチル）−２−メチルピリド
〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンと共に使用して、
実施例１の工程Ｇに記載の手順に従って得られた（生成
物はフマル酸を使用して塩に変換した）。
【０１８４】薬理試験 実施例Ａ：ラットの陰茎勃起試験 本試験により、選択的５−ＨＴ2cアゴニストであるＲＯ
６０−０１７５の投与により引き起こされる陰茎勃起を
阻害する薬理物質の能力を評価することができる。
【０１８５】１２０〜１４０ｇの体重のウィスター系統
の雄ラットを実験日に、別々に、試験下の化合物または
ビヒクルを投与した直後に、プレキシガラス観察ボック
スに入れた。３０分後、ＲＯ６０−０１７５（１．２５
mg/kg、皮下）を動物に投与し、次の３０分間の間に起
こる勃起の数を計測した。
【０１８６】結果：本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ
2cアゴニストの投与により引き起こされる陰茎勃起を阻
害することができた。従ってこれらの化合物は、５−Ｈ
Ｔ2c受容体に関してアンタゴニスト特徴を有する。例え
ば、実施例３の化合物は、２．６mg/kg（皮下）の阻害
用量５０（ＩＤ50）を示した。
【０１８７】実施例Ｂ：マウスにおける、隔離により引
き起こされる攻撃性についての試験使用した動物は、雄
ＣＤ−１マウスである。その到着時から、マウスを個々
のケージに隔離し、食物および飲料を自由にとれるよう
にした。１ヶ月間の隔離後、攻撃性に関して安定である
マウスの対を、マウスを互いの存在下に置いた場合の、
潜伏期間および攻撃の数および持続時間を観察すること
により選択した。
【０１８８】試験は１週間に１回実施した。試験日に、
対の各マウス（在住者および侵入者）に、ビヒクル（対
照動物）または試験下の化合物（処置動物）を１０ml/k
gの容量で腹腔内注射した。３０分後、侵入者マウス
を、在住者マウスのケージに導入した。ついで、最初の
攻撃までの潜伏期間および攻撃の数および持続時間を、
３分間の期間にわたって測定した。化合物によって、非
鎮静投与量での攻撃の数および持続時間が減少する場
合、該化合物は特に抗攻撃物質であると考えられる。
【０１８９】結果：本発明の化合物は、攻撃の数および
持続時間を有意に減少させると考えられた。例えば、実
施例３の化合物は、７mg/kg（腹腔内）の阻害用量５０
（ＩＤ50）を示した。
【０１９０】実施例Ｃ：マウスにおけるビー玉を埋める
試験 本試験により、マウスにおける自発的なビー玉を埋める
挙動を阻害する薬理物質の能力を評価することができ、
該阻害は、抗うつおよび／または抗衝動作用を予測する
ものである。
【０１９１】２０〜２５ｇの体重のＮＭＲＩ系統の雄マ
ウスを実験日に、個々に、５cmのおがくずを含み、穴の
あるプレキシガラスプレートで覆われたMacrolonボック
スに入れた。２４個の「虎目石」ガラスビー玉を、ボッ
クスの周辺のおがくず上に均一に分布させた。３０分間
の自由な探検の終了時に、動物をボックスから取り出
し、埋められたビー玉の数を計測した。
【０１９２】結果：本発明の化合物は、マウスにおける
自発的なビー玉埋め挙動を阻害すると考えられた。例え
ば、実施例３の化合物は、４．１mg/kg（皮下）の阻害
用量（ＩＤ50）を示した。
【０１９３】実施例Ｄ：ラットにおけるα2−アドレナ
リン作動性受容体に対する親和性の決定 親和性は、〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２を用いた競合
実験により決定した。膜を、ラットの大脳皮質から調製
し、三重で、０．４nMの〔3Ｈ〕−ＲＸ８２１，００２
および試験する化合物と共に、最終容量１．０ml中で６
０分間２２℃でインキュベートした。インキュベート緩
衝液には、５０nMのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、
１mM ＥＤＴＡおよび１００μM ＧｐｐＮＨｐを含有
させた。非特異的結合は、１０μMのフェントールアミ
ンを使用して決定した。
【０１９４】データ解析：インキュベート終了時に、イ
ンキュベート培地を、０．１％ポリエチレンイミンの含
浸したホワットマンＧＦ／Ｂろ紙を通してろ過し、３
回、５mlの冷緩衝液で洗浄した。ろ紙上に残った放射能
を、液体シンチレーション計測により決定した。結合等
温線は、非線形回帰により解析した。
【０１９５】結果：本発明の化合物は、特異的様式で、
α2−アドレナリン作動性受容体と相互作用し、例えば
実施例３の化合物は、ｐＫi ７．５を示した。
【０１９６】 実施例Ｅ：医薬組成物 各々１０mgの活性成分を含む、１０００個の錠剤の調製処方 実施例３の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ ３０１ (72)発明者 オリヴィエ・ミュレ フランス国、95300 ポントワーズ、リ ュ・ドゥ・レルミタージュ 74 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、78230 ル・ペック、リュ・ デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アンヌ・ドゥケイン フランス国、78720 セルネイ・ラ・ヴィ ル、リュ・ドゥ・サン−ロベール 14、ア モ・ドゥ・サン−ロベール (72)発明者 モリセット・ブロッコ フランス国、75003 パリ、リュ・デュ・ タンプル 178 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB11 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL04 PP18 4C072 MM08 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 CB26 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA12 ZA15 ZA18 ZA66 ZA81 ZC41

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同じでも異なっていてもよ
    く、各々、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖もしく
    は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポ
    リハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロおよびア
    ミノから選択される基を表すか、あるいは、Ｒ1とＲ2、
    Ｒ2とＲ3、またはＲ3とＲ4は、それらと結合する炭素原
    子と共に、場合により置換されたベンゼン環または場合
    により置換されたヘテロ芳香族環を形成し、 Ｘは、酸素原子またはメチレン基を表し、 Ａは、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表
    し、 【化２】 は、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロア
    ルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、場合により置換され
    たフェニル、場合により置換されたチエニル、場合によ
    り置換されたフリルおよび場合により置換されたピロリ
    ル基から選択される１または２の同一または異なる置換
    基により場合により置換された不飽和窒素含有複素環を
    表し、 そして、Ｒ5は、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
    ル基を表す〕で示される化合物、そのエナンチオマーお
    よびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される
    酸または塩基とのその付加塩〔ただし、「（Ｃ1〜Ｃ6）
    アルキル」なる語は、１〜６の炭素原子を含む炭化水素
    鎖を表し、 「（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ」なる語は、１〜６の炭素原
    子を含む（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−オキシ基を表し、 「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン」なる語は、１〜６の炭素原
    子を含む二価炭化水素鎖を表し、 「（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル」なる語は、１〜６の
    炭素原子および１〜９のハロゲン原子を含む炭素鎖を表
    し、 「ヘテロ芳香族環」なる語は、酸素、窒素および硫黄か
    ら選択される１、２または３のヘテロ原子を含む５また
    は６員芳香族環を表し、 「不飽和窒素含有複素環」なる語は、１、２または３の
    不飽和結合を有し、１、２または３のヘテロ原子を含む
    ５〜７員不飽和環であって、これらのヘテロ原子の１つ
    が、窒素原子であり、場合により存在する追加のヘテロ
    原子が、酸素、窒素および硫黄原子から選択される不飽
    和環を表し、 「ベンゼン環」、「ヘテロ芳香族環」、「フェニル」、
    「チエニル」、「フリル」、または「ピロリル」なる表
    現に適用される「場合により置換された」なる語は、そ
    れらの基が、ハロゲン原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ
    1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポ
    リハロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選
    択される１または２の同一または異なる置換基により場
    合により置換されていることを示すと理解される〕。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、同じでも異
    なっていてもよく、各々、水素原子あるいは直鎖もしく
    は分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖もしくは分岐（Ｃ1
    〜Ｃ6）アルコキシまたはヒドロキシ基を表す、請求項
    １記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよび
    ジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸ま
    たは塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が、それらと結合する炭素
    原子と共に、ベンゼン環を形成し、Ｒ3およびＲ4が、各
    々水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、
    そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならび
    に薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｘが、酸素原子を表す、請求項１〜３の
    いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオ
    マーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容
    される酸または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ａが、エチレン、プロピレンまたはブチ
    レン鎖を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の式
    （Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレ
    オ異性体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基と
    のその付加塩。
  6. 【請求項６】 【化３】 が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキ
    ル、シアノ、ニトロ、アミノおよびチエニル基から選択
    される１または２の同一または異なる置換基により場合
    により置換された以下の基 【化４】 を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性
    体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその
    付加塩。
  7. 【請求項７】 【化５】 が、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    キル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキ
    ル、シアノ、ニトロおよびアミノ基から選択される１ま
    たは２の同一または異なる置換基により場合により置換
    された以下の基 【化６】 を表す、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性
    体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその
    付加塩。
  8. 【請求項８】 Ａが、エチレン鎖を示し、Ｘが、酸素原
    子を示し、Ｒ5が、メチル基を示し、 【化７】 が、ハロゲン原子、あるいは直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜
    Ｃ6）アルキル、シアノおよびチエニルから選択される
    基により２′位が場合により置換された以下の基 【化８】 を表す、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の
    化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオ異性
    体、ならびに薬学的に許容される酸または塩基とのその
    付加塩。
  9. 【請求項９】 ３−〔２−（（３ａα，９ｂα）−９−
    メトキシ−１，３ａ−４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ
    〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）−エチ
    ル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミ
    ジン−４−オンである、請求項１、２、４〜６および８
    のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチ
    オマーおよびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許
    容される酸とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 ３−〔２−（（３ａα，１１ｃα）−
    １，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ〔５，６〕
    クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３Ｈ）−イル）
    −エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕
    ピリミジン−４−オンまたは３−〔２−（（３ａβ，１
    １ｃα）−１，３ａ，４，１１ｃ−テトラヒドロベンゾ
    〔５，６〕クロメノ〔３，４−ｃ〕ピロール−２（３
    Ｈ）−イル）エチル〕−２−メチル−４Ｈ−ピリド
    〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オンである、請求項
    １、３〜６および８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化
    合物、そのエナンチオマー、および薬学的に許容される
    酸とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調
    製方法であって、式（II）： 【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、式（Ｉ）で定
    義した通りである〕で示される化合物を、接触水素化に
    付して、式（III）： 【化１０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記で定義し
    た通りである〕で示される化合物を得、これを、式（I
    V）： 【化１１】 〔式中、Ａ、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通り
    であり、Ｙ1は、離脱基、例えばハロゲン原子またはト
    シレート、トリフラートもしくはメシレート基を表す〕
    で示される化合物と反応させるか、あるいは還元的アミ
    ノ化の条件下で、式（Ｖ）： 【化１２】 〔式中、ＢおよびＲ5は、式（Ｉ）で定義した通りであ
    り、Ａ′は、結合または直鎖もしくは分岐（Ｃ1〜Ｃ5）
    アルキレン鎖を表す〕で示される化合物と反応させて、
    式（Ｉ）で示される化合物を得、これを必要であれば、
    精製し、これを、所望であれば、その立体異性体に分離
    し、これを、所望であれば、薬学的に許容される酸また
    は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 １つ以上の不活性で無毒性な薬学的に
    許容される賦形剤または担体と組合せて、請求項１〜１
    ０のいずれか一項記載の化合物を活性成分として含む医
    薬組成物。
  13. 【請求項１３】 うつ病、衝動性行動障害、不安、精神
    分裂病、パーキンソン病、認知障害、リビドー障害、性
    的機能不全、食欲障害および睡眠障害の処置のための、
    二重α2／５−ＨＴ2cアンタゴニスト医薬として使用す
    る、請求項１２記載の医薬組成物。
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