CN1181075C - 新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸加成的盐，其中：R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自代表氢原子、卤原子或选自烷基、烷氧基、多卤烷基、羟基、氰基、硝基和氨基的基团；或R1和R2、R2和R3或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可以取代或不被取代的苯环或可以取代或不被取代的杂芳环；X代表氧原子或亚甲基；A代表亚烷基链；见右上式代表可以取代或不被取代的不饱和的含氮杂环；且R5代表烷基。本发明涉及药物。

Description

新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法 和含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新型嘧啶-4-酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
背景技术
本发明还涉及将其用作联用的α2/5-HT2c配体。
1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯化合物已经根据其血清素激活拮抗剂特性描述在专利申请EP 691 342中且根据其D3多巴胺能配体特性描述在专利申请EP 887 350中。
皮质缘样(corticolimbic)结构在控制精神疾病中功能改变的过程中起主要作用。特别地，目前认识到单胺能传导障碍与那些不同疾病的病因学极为相关。例如，就抑郁症而言，在前皮质、海马和伏核中单胺能活性降低。
在不同类型的涉及调节机制的单胺类的自身受体和异型受体中，已经发现α2-AR(自身受体)和5-HT2c受体具有主要的重要性。这两种受体亚型通过抑制多巴胺能和肾上腺素能传导而起同向作用。一方面，由去甲肾上腺素能神经元上的α2-AR(自身受体)受体发挥反向控制(J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994， 270，958)；而另一方面，α2-AR受体和5-HT2c异型受体对多巴胺能和去甲肾上腺素能传导发挥抑制性控制作用(Neuropharmacology，1997， 36，609，J.Psychopharmacol.2000， 14(2)，114-138)。
在过去已经证实了与那些受体亚型中的一种或另一种结合的化合物治疗许多病理情况的潜能。
例如，已经研究了α2-AR拮抗剂化合物在治疗认知障碍(J.Pharmacol.，1992， 6，376)、帕金森病(CNS Drugs，1998， 10，189)、精神分裂症(Science 1999， 286，105-107)、抑郁症(J.Psychopharmacol.1996， 10 Suppl.3，35-42)、性欲失调和性功能障碍(J.Pharmacol.，1997， 11，72)方面的有益作用。同样，已经证实了5-HT2c受体配体在治疗性功能障碍(J.Pharmacol.，同上)和帕金森病(Drug News Perspect.，1999， 12，477)以及焦虑(Br.J.Pharmacol.，1996， 117，427)、抑郁症(Pharmacol.Biochem.Behav.1988， 29，819-820)、冲动性疾病(Biol.Psych.1993， 33，3-14)、食欲紊乱(British J.Pharmacol.1998， 123，1707-1715)、睡眠失调(Neuropharmacology 1994， 33(3/4)，467-471)和精神分裂症(Neurosci.Lett.，1996， 181，65)中的应用。
具有双向α2-AR和5-HT2c拮抗剂特性的化合物非常适于临床医师通过给予单一化合物而获得加强的作用、同时改善耐受性的要求。此外，该类化合物比给予两种不同化合物具有明显的优势。
发明内容
本发明的化合物具有新颖结构而赋与其双向α2/5-HT2c拮抗剂特性，由此可用于治疗抑郁症、冲动性行为紊乱、焦虑、精神分裂症、帕金森病、认知障碍、性欲失调、性功能障碍、食欲紊乱和睡眠失调。
更具体地说，本发明涉及通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐：
其中：
R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自代表氢原子、卤原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、羟基、氰基、硝基和氨基的基团；
或R1和R2、R2和R3或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成可以取代或不被取代的苯环或可以取代或不被取代的杂芳环；
X代表氧原子或亚甲基；
A代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链；
Figure C0211610300091
代表可以被一个或两个相同或不同的取代基取代或不被它们取代的不饱和的含氮杂环，所述的取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、氰基、硝基、氨基、可以取代或不被取代的苯基、可以取代或不被取代的噻吩基、可以取代或不被取代的呋喃基和可以取代或不被取代的吡咯基；且
R5代表直链或支链(C1-C6)烷基。
应理解：
-术语“(C1-C6)烷基”指的是含有1-6个碳原子的烃链；
-术语“(C1-C6)烷氧基”指的是含有1-6个碳原子的(C1-C6)烷基-氧基基团；
-术语“(C1-C6)亚烷基”指的是含有1-6个碳原子的二价烃链；
-术语“(C1-C6)多卤烷基”指的是含有1-6个碳原子和1-9个卤原子的碳链；
-术语“杂芳环”指的是含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的5元芳香环或6元芳香环；
-术语“不饱和的含氮杂环”指的是具有1、2或3处不饱和并含有1、2或3个杂原子的5元-7元不饱和环，其中所述的那些杂原子之一是氮原子且其它的任选存在的杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子；
-用于表达“苯环”、“杂芳环”、“苯基”、“噻吩基”、“呋喃基”或“吡咯基”的术语“可以取代或不被取代”指的是可以被一个或两个相同或不同的取代基取代或不被它们取代的那些基团，所述的取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、氰基、硝基和氨基。
在药物上可接受的酸中，可以提及但并不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
在药物上可接受的碱中，可以提及但并不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。
在杂芳环中，可以提及但并不限于噻吩、吡啶、呋喃、吡咯、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶。
优选的不饱和含氮杂环是1，2-二氢吡啶、2，3-二氢-1，3-噻唑和2，3-二氢噁唑。
应理解(3aα，9bα)或(3aβ，9bβ)化合物指的是一种相关环连接属于顺式构型的化合物。
应理解(3aα，11cα)或(3aβ，11cβ)化合物指的是一种相关环连接属于顺式构型的化合物。
应理解(3aα，9bβ)或(3aβ，9bα)化合物指的是一种相关环连接属于反式的化合物。
应理解(3aα，11cβ)或(3aβ，11cα)化合物指的是一种相关环连接属于反式的化合物。
在通式(I)的优选化合物中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基。
本发明中优选的化合物是这样一些化合物，其中R1和R2与连接它们的碳原子一起形成苯环且R3和R4各自代表氢原子。
X优选代表氧原子。
本发明有利地涉及通式(I)的化合物，其中A代表亚乙基、亚丙基或亚丁基链。
本发明更特别地涉及通式(I)的化合物，其中 代表下列基团： 它可以被一个或两个相同或不同的取代基取代或不被它们取代，所述的取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、氰基、硝基、氨基和噻吩基。
本发明其它优选的化合物是通式(I)的化合物，其中
Figure C0211610300103
代表下列基团：
Figure C0211610300111
它可以被一个或两个相同或不同的取代基取代或不被它们取代，所述的取代基选自卤原子和直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)多卤烷基、氰基、硝基和氨基。
本发明更特别地涉及通式(I)的化合物，其中A代表亚乙基链，X代表氧原子，R5代表甲基且 代表下列基团：
Figure C0211610300113
它可以在2’-位上被卤原子或选自直链或支链(C1-C6)烷基、氰基和噻吩基的基团取代或不在该位置上被这些基团取代。
在本发明优选的化合物中，可以更具体地提及的有：
·3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其对映体和非对映异构体和与药物上可接受的酸加成的盐；
·3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其对映体和与药物上可接受的酸加成的盐；
·和3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、及其对映体和与药物上可接受的酸加成的盐。
本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于：
将通式(II)的化合物进行催化氢化而得到通式(III)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和X如对通式(I)所定义；
其中R1、R2、R3、R4和X上文所定义；使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应：
Figure C0211610300123
其中A、B和R5如对通式(I)所定义且Y1代表离去基团，诸如：例如卤原子或甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基团；
或
在还原胺化条件下使通式(III)的化合物与通式(V)的化合物反应：
其中B和R5如对通式(I)所定义且A’代表键或直链或支链(C1-C5)亚烷基链；
从而生成通式(I)的化合物，如果必要，按照常规的纯化技术将其纯化；如果需要，按照常规的分离技术将其分离成其立体异构体的形式；且如果需要，将其转化成它与药物上可接受的酸或碱加成的盐。
可以由通式(VI)的化合物作为原料获得其中X代表氧原子的通式(II)化合物(通式(IIa)的化合物)：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985， 33(7)，2762-66)中所述的条件下使通式(VI)的化合物与N-苄基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺进行环加成而得到通式(VII)的化合物：
Figure C0211610300132
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
通过还原、随后使酚官能基脱保护而然后将通式(VII)的化合物转化成通式(VIII)的化合物：
Figure C0211610300133
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
随后通过Mitsunobu反应将通式(VIII)的化合物转化成通式(IIa)的化合物。
使用的通式(VI)化合物的构型(Z或E)决定由此获得的通式(IIa)化合物的环连接构型。
还可以由通式(IX)的化合物作为原料获得通式(IIa)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
将通式(IX)的化合物氧化成通式(X)的化合物：
Figure C0211610300142
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
使通式(X)的化合物与丙炔酸甲酯反应而得到通式(XI)的香豆素：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
使通式(XI)的香豆素进行如下反应：
-当需要制备环连接是反式的通式(IIa)的化合物时，与甲醇钠反应且然后在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985， 33(7)，2762-66)所述的条件下与N-苄基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺进行环加成反应、随后进行还原反应而得到构型是反式的通式(VIII)的化合物，然后通过Mitsunobu反应将其转化成通式(IIa)的反式化合物；
-或当需要制备环连接是顺式的通式(IIa)的化合物时，在K.Achiwa等(Chem.Pharm.Bull.1985， 33(7)，2762-66)所述的条件下与N-苄基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺进行环加成反应而得到环连接是顺式的通式(XII)的化合物，
Figure C0211610300151
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
然后将通式(XII)的化合物还原成构型是顺式的通式(VIII)的化合物，接着通过Mitsunobu反应将通式(VIII)的化合物转化成通式(IIa)的顺式化合物。
可以由通式(XIII)的化合物作为原料获得其中X代表亚甲基的通式(II)化合物(通式(IIb)的化合物)：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
使通式(XIII)的化合物与丙烯酸乙酯反应而得到通式(XIV)的化合物：
Figure C0211610300153
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
通过还原反应、随后通过水解将(XIV)的化合物转化成通式(XV)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
将通式(XV)的化合物环化成通式(XVI)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
然后将通式(XVI)的化合物转化成通式(XVII)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
且随后通过加入氢化锂将通式(XVII)的化合物转化成通式(XVIII)的化合物：
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
将通式(XVIII)的化合物中的氰基转化成羧基，此后将该化合物缩合成通式(XIX)的化合物：
Figure C0211610300171
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
接着使通式(XIX)的化合物与苄胺反应而得到通式(XX)的化合物：
Figure C0211610300172
其中R1、R2、R3和R4如上文所定义；
通过还原反应将通式(XX)的化合物转化成通式(IIb)的化合物。
本发明还涉及包括通式(I)化合物作为活性成分以及一种或多种惰性的无毒性的药物上可接受的赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可以更具体提及的是那些适合于口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)或鼻部给药的片剂或锭剂、舌下片、胶囊剂、糖锭、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶、注射剂、可引用的混悬剂等。
所用的剂量可以根据疾病性质和严重程度、给药途径以及患者年龄和体重和任何相关的治疗手段的不同而改变。每24小时的剂量在0.5mg-2g范围内改变，分一次或多次剂量给药。
具体实施方式
下列实施例解释本发明而不以任何方式来限定本发明。
所用的原料是已知的产品或根据公知的制备方法来制备。
已经通过常规的光谱技术(红外、NMR、质谱)测定了实施例中所述化合物的结构。
实施例1：3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐
步骤A：(3α，4α)-1-苄基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡咯烷-羧酸甲酯
向冷却至5℃的含有120mmol顺式-(2，6-二甲氧基)肉桂酸甲酯和0.1ml三氟乙酸溶于150ml乙酸乙酯所得到的溶液中缓慢加入100mmol的N-苄基-N-(甲氧基甲基)-三甲基甲硅烷基甲胺。在75分钟内将该反应混合物从30℃加热至55℃。然后加入0.75g的碳酸钾并将该混合物搅拌15分钟。在过滤并蒸发出溶剂后，将残余物溶于100ml乙酸乙酯并在50℃下加热该溶液。然后加入溶于100ml丙酮的110mmol草酸，同时持续剧烈搅拌15小时。在过滤且然后用乙醚洗涤后，将获得的草酸盐用2当量的1N氢氧化钾溶液处理而得到预计的产物。
步骤B：(3α，4α)-1-苄基-3-羟甲基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-吡咯烷
在+5℃下向悬浮于800ml四氢呋喃中的120mmol氢化铝锂中加入100mmol溶于400ml四氢呋喃中的上述步骤中获得的化合物。在该温度下搅拌1小时后，通过缓慢加入11ml水、15ml的2N氢氧化钠溶液和26ml水来处理该混合物。将该混合物搅拌10小时，然后过滤。蒸发出溶剂而得到预计的产物。
步骤C：(3α，4α)-1-苄基-3-羟甲基-4-(2，6-二羟基苯基)-吡咯烷
向溶于170ml二氯甲烷中的上述步骤中获得的8.9mmol化合物中加入44.5ml的1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在回流状态下将该反应混合物加热8小时且然后用浓氢氧化钠处理1小时。接着使用盐酸中和该混合物。在用二氯甲烷提取后，通过硅胶层析纯化所述残余物而获得预计的产物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)。
步骤D：(3aα，9bα)-2-苄基-9-羟基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]-吡咯盐酸盐
向溶于1升四氢呋喃中的上述步骤中获得的80mmol化合物中依次加入120mmol偶氮二羧酸二乙酯和120mmol三苯膦。将该混合物在环境温度下搅拌15小时。蒸发出溶剂并将粗产物溶于1升的异丙醚且在回流状态下加热1小时。除去产生的沉淀并浓缩滤液然后层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯70/30)。使用盐酸将获得的产物转化成盐。
步骤E：(3aα，9bα)-2-苄基-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]-吡咯盐酸盐
向溶于50ml二甲基甲酰胺中的上述步骤中获得的11.6mmol化合物中加入在50ml二甲基甲酰胺中含有14mmol氢化钠的溶液。在搅拌30分钟后，加入11.6mmol的甲基碘。在环境温度下保持1小时且然后水解后，蒸发出溶剂。然后将残余物溶于水。在用乙醚提取、干燥并蒸发后，通过使用环己烷/乙酸乙酯(75/25)的混合物作为洗脱剂的硅胶层析纯化所述残余物而获得预计的产物。
元素微量分析：
                C％    H％   N％   Cl％
计算值          68.77    6.88    4.22    10.68
测定值          68.66    4.48    4.45    10.97
步骤F：(3aα，9bα)-9-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]-吡咯
将上述步骤中获得的50mmol化合物溶于200ml甲醇和50ml水的混合物。加入溶于乙醇的50mmol的5N盐酸溶液。在加入2克二氢氧化钯后，将该反应混合物置于氢气环境中。在已经吸收了理论体积的氢气后，过滤出催化剂并蒸发滤液。将获得的残余物用1N氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷提取而得到预计的产物。
步骤G：3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐
向溶于100ml乙腈中的上述步骤中获得的7mmol化合物中加入7mmol碳酸钾。将该混合物加热至60℃。然后立即一次性加入7mmol的3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(按照Liebigs Ann.Chem.1973，103-110中所述制备)。在80℃下将该混合物加热18小时。在冷却并加入水后，将该混合物用二氯甲烷提取且然后洗涤并干燥。在过滤并蒸发出溶剂后，通过硅胶层析纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)。使用盐酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％    Cl％
计算值        59.49    5.86    9.05    15.27
测定值        59.57    5.89    9.09    15.41
实施例2：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富马酸盐
步骤A：2，4-二甲氧基-3-甲基-苯酚
向溶于100ml二氯甲烷中的416mmol的2，4-二甲氧基-3-甲基-苯甲醛中加入624mmol的间氯过苯甲酸。在回流状态下将该反应混合物加热5小时，此后过滤。每次使用200ml的饱和NaHCO3溶液将滤液洗涤3次且然后用硫酸镁干燥。在蒸发出溶剂后，将粗产物溶于400ml甲醇。加入624mmol的10％KOH溶液。将该混合物搅拌1小时且然后使用1N盐酸溶液将pH调节至pH＝4。在搅拌1小时后，体积减少至1/3。将粗产物溶于400ml水并用二氯甲烷提取。收集有机相并干燥。在蒸发出溶剂后，通过硅胶柱层析纯化获得的残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯90/10)而得到预计的产物。
步骤B：6，8-二甲氧基-7-甲基-香豆素
向溶于500ml无水甲磺酸的上述步骤中获得的270mmol化合物中加入270mmol的丙炔酸甲酯。在90℃下将该反应混合物加热30分钟且然后冷却至0℃，在缓慢加入水后，将该混合物用二氯甲烷提取。收集有机相、用1N氢氧化钠溶液洗涤且然后干燥。在蒸发出溶剂后，将获得的残余物在乙醚中研磨且然后过滤而得到预计的产物。
步骤C：(3α，4α)-1-苄基-3-羟甲基-4-(3，5-二甲氧基-2-羟基-4-甲苯基)-吡咯烷
由上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤A和B中所述的步骤获得预计的产物。
步骤D：(3α，4α)-2-苄基-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
由上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤D中所述的步骤获得预计的产物。
元素微量分析：
                C％    H％   N％   Cl％
计算值          67.10    6.97    3.73    9.43
测定值          66.90    7.00    3.92    9.57
步骤E：(3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
由上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤F中所述的步骤获得预计的产物。
步骤F：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富马酸盐
由上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤G中所述的步骤获得预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
          C％    H％   N％
计算值    61.07    5.80    6.89
测定值    61.73    6.03    7.19
实施例3：3-[2-(1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯
由苯并[f]色烯-3-酮作为原料、按照实施例2步骤C-F中所述的方法获得预计的产物。
步骤B：3-[2-(1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
由上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物。
元素微量分析：
          C％    H％   N％
计算值    68.30    5.54    7.96
测定值    67.87    5.57    7.79
实施例4：6-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富马酸盐
使用实施例3步骤A中所述的化合物和6-(2-氯-乙基)-7-甲基-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮作为原料、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   S％
计算值        63.03    5.10    7.87    6.01
测定值        62.91    5.08    7.77    5.83
实施例5：3-[3-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富马酸盐
步骤A：3-(2-甲基)-4-氧代-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)-丙醛
向溶于140ml二甲亚砜的60mmol 3-(2-氯-乙基)-2-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(按照Liebigs Ann.Chem.1973，103-110中所述制备)中加入120mmol氰化钾。在100℃下将该反应混合物加热3小时。在蒸发出二甲亚砜后，将粗产物溶于二氯甲烷和水并用二氯甲烷提取。洗涤并干燥有机相。通过硅胶层析纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)且然后将获得的产物溶于100ml二氯甲烷。将该混合物冷却至-70℃；加入120mmol氢化二异丁基铝。在该温度下搅拌2小时后，将该混合物用50ml甲醇和100ml水处理；然后将该有机相洗涤并干燥至得到预计产物。
步骤B：3-[3-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富马酸盐
向溶于1，2-二氯甲烷的实施例3步骤A中所述的10mmol化合物中加入10mmol上述步骤中获得的化合物，随后加入14mmol三乙酰氧基硼氢化钠。在搅拌4小时后，加入水；然后将该反应混合物分离并用二氯甲烷提取。将合并的有机相干燥且然后过滤并蒸发。通过硅胶层析纯化由此获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5)，在使用富马酸转化成盐后得到预计产物。
元素微量分析：
          C％    H％   N％
计算值    72.03    6.04    8.69
测定值    71.68    5.95    8.59
实施例6：3-{2-[(3aα，11cα)-1，3，3a，4，5，11c-六氢-2H-萘并[1，2-e]-异吲哚-2-基]乙基}-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：3-氯甲基-萘
向溶于1.5升甲苯的1.26mol萘-2-基-甲醇中加入3.8mol亚硫酰氯。然后在回流状态下将该混合物加热2小时。在冷却后，蒸发出溶剂。将粗产物溶于甲苯两次并蒸发。将获得的油状物溶于二氯甲烷、洗涤并干燥。在过滤和蒸发出溶剂后，蒸馏获得的油状物而得到预计的产物。
沸点：在0.09mm Hg下为118℃
步骤B：4-(2-萘基)-2-丁烯酸乙酯
向溶于206ml三丁基胺的上述步骤中获得的863mmol化合物中加入1.07mol丙烯酸乙酯和10mmol乙酸钯。在回流状态下将该反应混合物加热5小时。在冷却后，使该混合物水解并用二氯甲烷提取一次。将有机相用1N盐酸溶液洗涤且然后用水洗涤，此后干燥。通过硅胶层析纯化产物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯95/5)而得到预计的产物。
步骤C：4-(2-萘基)-2-丁酸乙酯
向溶于3升乙醇的上述步骤中获得的490mmol化合物中加入7克的10％钯/碳。然后将该混合物置于氢气环境中。在吸收理论量的氢气后，过滤该混合物并蒸发出溶剂而得到预计的产物。
步骤D：4-(2-萘基)-2-丁酸
向溶于1.5升乙醇的上述步骤中获得的484mmol化合物中加入490ml滴定的2N氢氧化钠溶液。将该混合物加热并维持在回流状态下1小时。然后蒸发出乙醇。使用1N盐酸将pH调节至pH值为5-6。过滤出形成的沉淀并用水洗涤而得到预计的产物。
步骤E：2，3-二氢-4(1H)-菲酮
向550g多磷酸中加入240mmol上述步骤中获得的化合物。将该反应混合物在80℃下加热3小时且然后倾在冰上。在搅拌1小时后，过滤出形成的沉淀、用水洗涤并干燥而得到预计的产物。
步骤F：1，2-二氢-4-菲-腈
向溶于500ml四氢呋喃的上述步骤中获得的207mmol化合物中依次加入243mmol三甲基硅烷氰化物和16mmol的0.5M氰化锂的二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物搅拌2小时且然后倾在冰上并用乙醚提取4次。收集有机相并在干燥前用水洗涤。在过滤后，蒸发出溶剂。将残余物溶于325ml的吡啶。加入42ml的POCl3。在100℃下将该化合物加热3小时且然后冷却，此后将该体系倾在400ml冰冷的盐酸中。在加入二氯甲烷后，分离该混合物且然后用二氯甲烷提取。将合并的有机相洗涤且然后干燥。在过滤后，蒸发出溶剂。通过硅胶层析纯化残余物(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷70/30)而得到预计的产物。
步骤G：1，2，3，4-四氢-菲-3，4-二腈
向87mmol乙酸中加入105mmol的0.5M氰化锂溶液且然后在5℃下加入溶于500ml二甲基甲酰胺的上述步骤中获得的82mmol化合物。在100℃下将该反应混合物加热2小时，此后冷却并干燥且将该体系倾在冰上。过滤出获得的沉淀并洗涤而得到预计的产物。
步骤H：1，2，3，4-四氢-菲-3，4-二羧酸
向68mmol上述步骤中获得的化合物中依次加入42ml乙酸和84ml浓盐酸。将该反应混合物在回流状态下加热5天，此后冷却并干燥且将该体系倾入1升水。用乙酸乙酯提取产物。收集有机相并干燥。在过滤并蒸发出溶剂后，通过层析纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙酸：95/5/0.5)而得到预计产物。
步骤I：(3aα，11cα)-3a，4，5，11c-四氢菲并[3，4-c]呋喃-1，3-二酮
向37mmol上述步骤中获得的化合物中加入1.67mol的乙酐。将该反应混合物在回流状态下加热2小时且然后蒸发至干。将获得的残余物在乙醚中研磨而得到结晶形式的预计产物。
步骤J：(3aα，11cα)-2-苄基-3a，4，5，11c-四氢-1H-萘并[1，2-e]异吲哚-1，3(2H)-二酮
向溶于400ml甲苯的上述步骤中获得的18mmol化合物中加入18mmol的苄胺。将该反应混合物在回流状态下加热30小时。加入70ml的0.1N盐酸溶液。分离该混合物。将有机相干燥、过滤且然后蒸发。通过硅胶层析纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/环己烷：60/40)而得到预计的产物。
步骤K：(3aα，11cα)-2-苄基-2，3，3a，4，5，11c-六氢-1H-萘并[1，2-e]异吲哚盐酸盐
将180ml的无水乙醚倾入93mmol氢化铝锂。在冷却至10℃后，加入溶于250ml二氯甲烷的上述步骤中获得的15.5mmol化合物。将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时且然后冷却至-10℃。缓慢加入90ml水。过滤出获得的凝胶样物质并用大量二氯甲烷洗涤。将有机相和滤液合并并分离。将有机相干燥、过滤且然后蒸发。通过硅胶层析纯化获得的残余物(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯：80/20)。使用盐酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
          C％    H％   N％   Cl％
计算值    78.95    6.91    4.00    10.13
测定值    78.60    6.99    4.28    10.04
步骤L：3-{2-[(3aα，11cα)-1，3，3a，4，5，11c-六氢-2H-萘并[1，2-e]-异吲哚-2-基]乙基}-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤F和G中所述的步骤获得预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
                C％    H％    N％
计算值    70.49    5.88    7.85
测定值    70.84    5.94    7.99
实施例7：3-[2-((3aα，9bβ)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢-色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富马酸盐
步骤A：反式-(3，5-二甲氧基-6-羟基-6-甲基)-肉桂酸甲酯
向溶于100ml甲醇的实施例2步骤B中获得的70mmol化合物中缓慢加入205mmol的30％甲醇钠的甲醇溶液。在回流状态下将该反应混合物加热4小时，此后使用1N盐酸溶液使该反应混合物水解。过滤出沉淀、用水洗涤并干燥至得到预计的产物。
步骤B：(3aα，9bβ)-2-苄基-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-色烯并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例2步骤C和D中所述的方法获得预计的产物。
元素微量分析：
          C％    H％   N％   Cl％
计算值    67.10    6.97    3.73    9.43
测定值    67.15    7.13    3.76    9.73
步骤C：3-[2-((3aα，9bβ)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢-色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮倍半富马酸盐
使用上述步骤中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤F和G中所述的步骤获得预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
实施例8：3-[2-(1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：7-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使用2-氨基-5-氯吡啶作为原料试剂、按照文献(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述的步骤制备该产物。
步骤B：3-[2-(1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中获得的化合物和实施例3步骤A中获得的化合物作为原料、按照实施例1步骤G中所述的步骤获得预计的产物(使用富马酸将该产物转化成盐)。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   Cl％
计算值        63.21    4.97    7.18    6.08
测定值        62.98    5.08    7.03    6.19
实施例9：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例8步骤A中制备的7-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮代替3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料试剂、按照实施例2中所述的步骤制备得到预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
                C％    H％   N％   Cl％
计算值          59.44    5.5     7.17    6.05
测定值          58.94    5.43    6.97    6.34
实施例10：6-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富马酸盐
步骤A：(3aα，9bα)-6-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯
使用顺式-(2，3-二甲氧基)肉桂酸作为原料、按照实施例1步骤A-F中所述制备该产物。
步骤B：6-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮富马酸盐
使用上述步骤中获得的化合物作为原料和随后使用6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮的实施例1步骤G的步骤获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
                  C％    H％   N％   S％
计算值            58.47    5.30    8.18    6.24
测定值            58.78    5.22    8.27    6.20
实施例11：3-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例10步骤A中所述的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料、按照实施例1中步骤G所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将获得的产物转化成盐。
元素微量分析：
             C％    H％   N％
计算值       63.90    5.76    8.28
测定值       63.03    5.77    7.91
实施例12：3-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：3-(2-氯乙基)-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使用2-氨基-5-溴吡啶作为原料试剂、按照实施例8步骤A中所述的步骤制备该产物。
步骤B：3-[2-((3aα，9bα)-6-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例10中所述的化合物和上述步骤中制备的嘧啶酮作为原料、按照实施例11中所述的步骤获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   Br％
计算值        55.30    4.81    7.17    13.63
测定值        55.02    4.75    7.12    13.81
实施例13：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：3-(2-氯乙基)-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
使用2-氨基-5-甲基吡啶作为原料试剂、按照实施例8步骤A中所述的步骤制备该产物。
步骤B：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中制备的化合物和实施例3步骤A中所述的化合物作为原料、按照实施例1步骤G中所述的步骤获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
                  C％     H％     N％
计算值    68.75    5.77    7.76
测定值    67.96    5.60    7.67
实施例14：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例13步骤A中获得的化合物和实施例2步骤E中的产物作为原料、按照实施例1中步骤G所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
             C％    H％   N％
计算值       63.70    6.24    7.43
测定值       63.57    6.09    7.36
实施例15：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-溴-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例3步骤A中获得的化合物以及实施例12步骤A中获得的产物作为原料、按照实施例1中步骤G所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
             C％    H％   N％   Br％
计算值       59.41    4.65    6.93    13.18
测定值       59.04    4.69    6.81    12.93
实施例16：3-[2-((3aα，9bα)-6-羟基-8-甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：(3aα，9bα)-2-苄基-8-甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-6-醇
在0℃下，向实施例2步骤D中所述的20g化合物的溶液中加入64ml三氟化硼溶于二氯甲烷所得到的摩尔溶液。在20℃下搅拌3小时后，使用200ml饱和碳酸氢钠溶液水解并分离出有机相。通过使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作为洗脱剂的硅胶层析纯化获得的残余物。
步骤B：(3aα，9bα)-8-甲氧基-7-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢色烯并[3，4-c]吡咯-6-醇
通过使用实施例1步骤F中所述的步骤使上述步骤中制备的产物脱苄基化。
步骤C：3-[2-((3aα，9bα)-6-羟基-8-甲氧基-7-甲基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中获得的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料试剂、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
             C％    H％   N％
计算值       62.56    5.81    7.82
测定值       61.61    5.97    7.42
实施例17：3-[4-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)丁基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：3-(3-丁烯基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在160℃下，将5.7g的2-乙酰基-5-己烯酸甲酯、3.15g的2-氨基吡啶和0.65g的多磷酸的混合物加热2小时。然后在冷却状态下加入30ml水并使用二氯甲烷提取该混合物。将蒸发出溶剂后获得的残余物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作为洗脱剂。
步骤B：3-丁基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向5.4g上述步骤中获得的产物溶于100ml四氢呋喃所得到的溶液中加入55.2ml的硼烷溶于四氢呋喃所得到的摩尔溶液。1小时后，冷却至0℃并加入10ml水且然后加入25.4g的硼酸钠。搅拌1小时且然后浓缩该混合物；将残余物溶于100ml水并用二氯甲烷提取。在蒸发出溶剂后，通过硅胶层析纯化获得的残余物、使用二氯甲烷/甲醇98/2的混合物作为洗脱剂。
步骤C：4-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)丁醛
将上述步骤中获得的4.5g产物和8.1g 1-羟基-1-氧代-苯并[d][1，2]碘酰醇(iodoxol)-3-酮于200ml四氢呋喃中的混合物在回流状态下加热3小时。在冷却状态下过滤并浓缩滤液。
步骤D：3-[4-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-丁基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
通过使用实施例5步骤B中所述方法、以上述步骤中获得的醛作为原料进行其余的合成步骤。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
             C％    H％   N％
计算值       68.06    5.89    7.26
测定值       67.25    5.85    6.82
实施例18：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：(3aα，11cα)-1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯
外消旋物1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯的分离：将53.6g实施例3步骤A中获得的产物溶于450ml乙醇并在回流状态下加热该混合物。加入85.2g(+)2，3-二苯甲酰基-D-酒石酸溶于450ml乙醇所得到的溶液。12小时后过滤出沉淀。使该沉淀从乙醇/水85/15的混合物中重结晶三次。在用氢氧化钠水溶液处理后获得碱形式的化合物。
步骤B：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中制备的对映体和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物。
使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％
计算值        68.30    5.54    7.96
测定值        68.24    5.41    8.12
实施例19：3-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：(3aβ，11cβ)-1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯
外消旋物1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯的分离：将10.3g实施例3步骤A中获得的产物溶于200ml乙醇并在回流状态下加热该混合物。加入16.4g(-)2，3-二苯甲酰基-L-酒石酸溶于200ml乙醇所得到的溶液。12小时后过滤出沉淀。使该沉淀从乙醇/水85/15的混合物中重结晶三次。在用氢氧化钠水溶液处理后获得碱形式的化合物。
步骤B：3-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用上述步骤中制备的对映体和3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物。
使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％
计算值        68.30    5.54    7.96
测定值        68.85    5.45    7.81
实施例20：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-丙基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：2-烯丙氧基-4-甲氧基苯甲醛
向100g 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶于2升丙酮所得到的溶液中加入79.5ml烯丙基溴且然后逐步加入272g的碳酸钾。在回流状态下加热4小时且然后过滤；在真空中浓缩滤液，将残余物溶于1升二氯甲烷并用1N氢氧化钠水溶液且然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。
步骤B：3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基苯甲醛
在200℃下将125g步骤A中获得的产物溶于300ml N，N-二甲基苯胺所得到的溶液加热15小时。然后在真空中蒸发出溶剂并将残余物溶于1升的异丙醚；使用1N氢氧化钠将该溶液提取10次、每次使用100ml氢氧化钠水溶液；且然后使用3N盐酸使合并的提取物酸化。接着用二氯甲烷提取该酸性水溶液并干燥且浓缩该有机相。
步骤C：3-烯丙基-2，4-二甲氧基苯甲醛
在回流状态下将108g上述步骤中获得的产物、74.4g的硫酸二甲酯和233g的碳酸钾的混合物加热5小时。在冷却状态下过滤并浓缩获得的溶液。将残余物溶于异丙醚并用饱和碳酸氢钠溶液且然后用水洗涤。用硫酸镁干燥并在真空中蒸发出溶剂。通过使用环己烷/乙酸乙酯96/4的混合物作为洗脱剂的硅胶层析纯化残余物。
步骤D：2，4-二甲氧基-3-丙基苯甲醛
使用溶于500ml苯的35g威尔金森催化剂[三(三苯膦)氯化铑]在环境温度和大气压下使步骤C中获得的64g产物氢化。通过使用环己烷/乙酸乙酯92/8的混合物作为洗脱剂的硅胶层析纯化该产物。
步骤E：3-[2-((3aα，9bα)-6，8-二甲氧基-7-丙基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
通过使用实施例2(步骤A-F)中所述方法、以上述步骤中获得的醛作为原料进行其余的合成步骤。
使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％
计算值        62.24    6.43    7.25
测定值        63.33    6.30    7.05
实施例21：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：(7-氯-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-基)乙醛
使用按照文献(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述方法获得的7-氯-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料、通过实施实施例18步骤C中所述的方法制备该产物。
步骤B：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例19步骤A中制备的化合物和上述步骤中制备的醛、按照实施例5步骤B中所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   Cl％
计算值        64.11    5.02    7.48    6.31
测定值        63.82    5.02    7.35    6.63
实施例22：3-[2-((3aβ，11cβ)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
使用实施例20步骤A中制备的化合物和实施例22步骤A中制备的醛、按照实施例5步骤B中所述的方法获得预计的产物。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   Cl％
计算值        64.11    5.02    7.48    6.31
测定值        64.30    4.92    7.53    6.56
实施例23：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-7-腈富马酸盐
在惰性气体环境中向1.83mmol实施例15中获得的化合物溶于12ml二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入1.1mmol氰化锌和0.073mmol四(三苯膦)钯。在C盐上加热该反应混合物且然后蒸发。通过硅胶层析纯化获得的残余物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：95/5)。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
              C％    H％   N％
计算值        68.52    5.18    10.58
测定值        68.63    5.05    10.58
实施例24：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
步骤A：3-(2-羟乙基)-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在处于氩气流中的圆底烧瓶内混合5g的7-溴-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、6.2ml的三丁基-噻吩-2-基-锡烷、1g的四(三苯膦)钯和250ml的N-甲基吡咯烷酮。在130℃下将该溶液加热2小时且然后在真空中蒸发出溶剂；将残余物溶于200ml二氯甲烷、用10％氟化钾溶液洗涤该溶液、过滤、分离出有机相并用水将其洗涤。在用硫酸镁干燥并蒸发后，通过使用二氯甲烷/甲醇95/5的混合物作为洗脱剂的硅胶层析纯化获得的残余物。
步骤B：3-(2-氯乙基)-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
通过使用文献(Liebigs Ann.Chem.1973，103-110)中所述方法将上述步骤中的产物转化成氯化的化合物。
步骤C：3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-7-(2-噻吩基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮富马酸盐
通过使用实施例1(步骤G)中所述方法、以上述步骤中获得的产物代替3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮作为原料进行其余的合成步骤。使用富马酸将该产物转化成盐。
元素微量分析：
               C％    H％   N％   S％
计算值         66.98    5.12    6.89    5.26
测定值         66.02    5.07    6.85    4.94
实施例25：3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-
                              酮半富马酸盐
步骤A：(3aβ，11cα)-1，2，3，3a，4，11c-六氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯
按照与专利申请EP 691 342(实施例33)相同的实验方案获得该化合物。
步骤B：3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-氯-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮半富马酸盐
使用上述步骤中所述的化合物和实施例8步骤A中获得的化合物、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物(使用富马酸将该产物转化成盐)。
元素微量分析：
              C％    H％   N％   Cl％
计算值        66.16    5.16    8.15    6.88
测定值        66.33    5.10    8.31    7.40
实施例26：6-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-
                    酮半富马酸盐
使用实施例26步骤A中获得的化合物和6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物(使用富马酸将该产物转化成盐)。
元素微量分析：
              C％      H％   N％    Cl％
计算值        65.09      5.26    8.63     6.58
测定值        64.98      5.28    8.61     6.67
实施例27：3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-5-酮半
                   富马酸盐
使用实施例26步骤A中获得的化合物和3-(2-氯乙基)-2-甲基吡啶并[3，2-a]嘧啶-4-酮、按照实施例1步骤G中所述的方法获得预计的产物(使用富马酸将该产物转化成盐)。
元素微量分析：
               C％    H％   N％
计算值         70.90    5.74    8.73
测定值         70.99    5.70    8.77
                       药理学研究
实施例A：大鼠阴茎勃起试验
本试验用来评价药物对因给予选择性5-HT2c兴奋剂RO 60-0175导致的阴茎勃起的抑制能力。
在实验的当天给予测试化合物或载体后立即将体重为120-140g的Wistar品系的雄性大鼠分别置于有机玻璃观察箱内。30分钟后，对该动物给予RO 60-0175(1.25mg/kg，皮下)并统计接下来的30分钟过程中发生勃起的次数。
结果：看起来本发明的化合物能够抑制由于给予选择性5-HT2c兴奋剂导致的阴茎勃起。它们由此具有针对5-HT2c受体的拮抗剂特性。作为例举性说明，实施例3的化合物具有的皮下抑制剂量50(ID50)为2.6mg/kg。
实施例B：在小鼠中进行的对分离导致的攻击性的试验
所用的动物是雄性CD-1小鼠。从将小鼠运至实验室开始就将它们分别置于单独的笼内，使它们可随意进食和饮水。在分离1个月的期限后，当将小鼠彼此放置在一起时通过观察攻击的潜伏期和攻击次数和期限来选择攻击性稳定的小鼠对。
每周进行一次试验。在试验的当天，给各对(居留者和入侵者)中的每只小鼠经腹膜内注射载体(对照组动物)或测试中的化合物(治疗组动物)、用量为10ml/kg。30分钟后，将入侵者小鼠放入居留者小鼠的笼中。然后在3分钟的期限内测定直到第一次攻击时的潜伏期和攻击的次数和期限。
当化合物在非镇静剂量下减少了攻击次数和期限时，认为它特别具有抗攻击性。
结果：看起来本发明的化合物显著减少了攻击次数和期限。作为例举性说明，实施例3的化合物具有的腹膜内抑制剂量50(ID50)为7mg/kg。
实施例C：小鼠大理石埋藏试验
本试验用来评价药物对小鼠自发的大理石埋藏行为的抑制能力，从这种抑制作用可推断抗抑郁和/或抗冲动性作用。
在实验的当天将20-25g重的NMRI品系雄性小鼠单独置于装有5cm锯屑的Macrolon箱内并用穿孔的有机玻璃平板覆盖。将24块“虎眼”玻璃样大理石平均分布在该箱内边缘区的锯屑上。在30分钟的自由探查结束时，从箱内取出动物并统计埋藏的大理石的数量。
结果：看起来本发明的化合物抑制了小鼠自发埋藏大理石的行为。作为例举性说明，实施例3的化合物具有的皮下抑制剂量50(ID50)为4.1mg/kg。
实施例D：对大鼠α2-肾上腺素能受体亲和力的测定
通过与[3H]-RX 821,002的竞争性实验来测定所述的亲和力。由大鼠的大脑皮层制备膜并将其一式三份与0.4nM[3H]-RX 821,002和终体积为1.0ml的测试化合物一起在22℃下保温60分钟。保温缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)、1mM EDTA和100μM GppNHp。使用10μM吩妥胺测定非特异性结合。
数据分析：在保温结束时，将保温培养基通过浸渍了0.1％聚氮丙啶的WHATMAN GF/B滤膜过滤并用5ml冷缓冲液洗涤3次。通过液体闪烁计数测定所述滤膜上保留的放射性。通过非直线回归来分析结合等温线。
结果：看起来本发明的化合物以特定方式与α2-肾上腺素能受体发生相互作用，例如其中实施例3的化合物具有的pKi为7.5。
实施例E：药物组合物
每片含有10mg活性组分的1000片制剂配方
实施例3的化合物             10g
羟丙基纤维素                2g
麦淀粉                      10g
乳糖                        100g
硬脂酸镁                    3g
滑石                        3g

Claims (13)

1.通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐：
其中：
R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自代表氢原子或选自直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基的基团；
或R1和R2、R2和R3或R3和R4与连接它们的碳原子一起形成苯环；
X代表氧原子或亚甲基；
A代表直链或支链C1-C6亚烷基链；
Figure C021161030002C2
代表任选被一个或两个相同或不同的取代基取代的不饱和的含氮杂环，所述的取代基选自卤原子和直链或支链C1-C6烷基、氰基和噻吩基；且
R5代表直链或支链C1-C6烷基，
应理解：
-术语“C1-C6烷基”指的是含有1-6个碳原子的烷基链；
-术语“C1-C6烷氧基”指的是含有1-6个碳原子的(C1-C6)烷基-氧基基团；
-术语“C1-C6亚烷基”指的是含有1-6个碳原子的二价烷基链；
-术语“不饱和的含氮杂环”指的是具有1或2处不饱和并含有1或2个杂原子的5元-7元不饱和环，其中所述的那些杂原子之一是氮原子且其它的任选存在的杂原子是硫原子。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同，它们各自代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基或羟基。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中R1和R2与连接它们的碳原子一起形成苯环且R3和R4各自代表氢原子。
4.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中X代表氧原子。
5.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中A代表亚乙基、亚丙基或亚丁基链。
6.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中 代表下列基团： 它任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和直链或支链C1-C6烷基、氰基和噻吩基。
7.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中
Figure C021161030003C3
代表下列基团：
Figure C021161030003C4
它任选被一个或两个相同或不同的取代基取代，所述的取代基选自卤原子和直链或支链C1-C6烷基和氰基。
8.根据权利要求1的通式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸或碱加成的盐，其中A代表亚
乙基链，X代表氧原子，R5代表甲基且 代表下列基团：
Figure C021161030004C2
它任选在2′-位上被卤原子或选自直链或支链C1-C6烷基、氰基和噻吩基的基团取代。
9.根据权利要求1的通式(I)的化合物，它是3-[2-((3aα，9bα)-9-甲氧基-1，3a，4，9b-四氢色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧定-4-酮、其对映体和非对映异构体及其与药物上可接受的酸加成的盐。
10.根据权利要求1的通式(I)的化合物，它是
3-[2-((3aα，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和3-[2-((3aβ，11cα)-1，3a，4，11c-四氢苯并[5，6]色烯并[3，4-c]吡咯-2(3H)-基)-乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、其对映体及其与药物上可接受的酸加成的盐。
11.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：
将通式(II)的化合物进行催化氢化而得到通式(III)的化合物：
其中R1、R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义；
其中R1、R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义；
使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应：
Figure C021161030005C2
其中A、B和R5如权利要求1中所定义且Y1代表离去基团卤原子或甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基团；
或
在还原胺化条件下使通式(III)的化合物与通式(V)的化合物反应：
Figure C021161030005C3
其中 和R5如权利要求1中所定义且A’代表键或直链或支链C1-C5亚烷基链；
从而生成通式(I)的化合物，非必需地，按照常规的纯化技术将其纯化；非必需地，按照常规的分离技术将其分离成其立体异构体的形式；且非必需地，将其转化成它与药物上可接受的酸或碱加成的盐。
12.包括权利要求1的化合物作为活性成分以及一种或多种惰性的无毒性的药物上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。
13.根据权利要求12的药物组合物在制备用于治疗α2/5-HT2c受体诱导的抑郁症、冲动性行为障碍、焦虑、精神分裂症、帕金森病、认知障碍、性欲失调、性功能障碍、食欲紊乱和睡眠失调的药物上的用途。
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