ES2246380T3 - Derivados pirimidin-4-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados pirimidin-4-ona, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): en la cual: R1, R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro o amino, o bien R1 con R2, R2 con R3 o R3 con R4 forman juntos, con los átomos de carbono que los portan, un anillo bencénico eventualmente sustituido o heteroaromático eventualmente sustituido, X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, A representa una cadena alquileno(C1-C6) lineal o ramificada, N B representa un heterociclo de nitrógeno insaturado, eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, fenilo eventualmente sustituido, tienilo eventualmente sustituido, furilo eventualmente sustituido y pirrolilo eventualmente sustituido, y R5 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados
pirimidin-4-ona, procedimiento para
su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirimidin-4-ona, a su
procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que
los contienen.
La invención se refiere igualmente a su
utilización como ligandos mixtos
\alpha_{2}/5-HT_{2c}.
En la solicitud EP 691 342 se describen derivados
1,2,3,3a,4,9b-hexahidrocromen[3,4-c]pirroles
en cuanto a su carácter como antagonistas serotoninérgicos, y en la
solicitud EP 887 350 en cuanto a su carácter como ligando
dopaminérgico D_{3}.
Las estructuras corticolímbicas juegan un papel
esencial en los procesos que controlan alteraciones funcionales
referentes a trastornos psiquiátricos. En particular, actualmente se
admite que la perturbación de la transmisión monoaminérgica está
fuertemente implicada en la etiología de estos diferentes
trastornos. Por ejemplo, en el caso de depresión, la actividad
monoaminérgica disminuye a nivel del córtex frontal, del hipocampo y
del núcleo accumbens.
Entre las diferentes clases de auto-
y heterorreceptores de monoaminas implicadas en los mecanismos de
regulación, los receptores \alpha_{2}-AR
(autorreceptores) y 5-HT_{2c} han demostrado tener
una importancia capital. Estos dos subtipos de receptores actúan en
el mismo sentido, inhibiendo la transmisión dopaminérgica y
adrenérgica. Por una parte, los receptores
\alpha_{2}-AR autorreceptores ejercen un
retrocontrol sobre las neuronas noradrenérgicas (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1994, 270, 958) y, por otra parte, los receptores
\alpha_{2}-AR y 5-HT_{2c}
heterorreceptores ejercen un control inhibidor sobre la transmisión
dopaminérgica y noradrenérgica (Neuropharmacology, 1997, 36,
609, J. Psychopharmacol. 2000, 14 (2),
114-138).
Hace tiempo que es conocido que los compuestos
que se unen a uno u otro de estos subtipos de receptores tienen
influencia potencial en el tratamiento de algunas patologías.
Así, se ha estudiado el papel beneficioso de los
compuestos antagonistas \alpha_{2}-AR en el
tratamiento de trastornos cognitivos (J. Pharmacol., 1992, 6,
376) de la enfermedad de Parkinson (CNS Drugs, 1998, 10,
189), la esquizofrenia (Science 1999, 286,
105-107), la depresión (J. Psychopharmacol. 1996,
10 Suppl. 3, 35-42), trastornos de la líbido
y disfunciones sexuales (J. Pharmacol., 1997, 11, 72). Del
mismo modo, los ligandos de los receptores 5HT_{2c} han demostrado
su utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales (J.
Pharmacol., ibid.), enfermedad de Parkinson (Drug News
Perspect., 1999, 12, 477), así como de la ansiedad (Br. J.
Pharmacol., 1996, 117, 427), depresión (Pharmacol. Biochem.
Behav. 1988, 29, 819-820), alteraciones
impulsivas (Biol. Psych. 1993, 33, 3-14),
trastornos del apetito (British J. Pharmacol. 1998, 123,
1707-1715), trastornos del sueño (Neuropharmacology
1994, 33 (3/4), 467-471) y de la
esquizofrenia (Neurosci. Lett., 1996, 181, 65).
Los compuestos que tienen un carácter doble como
antagonistas \alpha_{2}-AR y
5-HT_{2c} pueden ser de gran utilidad para los
clínicos, con el fin de obtener, con la administración de un único
compuesto, una acción reforzada mejorando igualmente la tolerancia.
Este tipo de compuestos presenta, además, una ventaja considerable
en lo referente a la administración de dos productos diferentes.
Los compuestos de la invención presentan una
estructura original que les confiere este carácter doble antagonista
\alpha_{2}/5-HT_{2c} y, por tanto, son útiles
en el tratamiento de la depresión, trastornos de comportamiento
impulsivo, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson,
trastornos cognitivos, trastornos de la líbido, disfunciones
sexuales, trastornos del apetito y trastornos del sueño.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \bullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro o amino,
- o bien R_{1} con R_{2}, R_{2} con R_{3} o R_{3} con R_{4} forman juntos, con los átomos de carbono que los portan, un anillo bencénico eventualmente sustituido o heteroaromático eventualmente sustituido,
- \bullet
- X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
- \bullet
- A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
-
2 representa un heterociclo de nitrógeno insaturado, eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, fenilo eventualmente sustituido, tienilo eventualmente sustituido, furilo eventualmente sustituido y pirrolilo eventualmente sustituido, y
- \bullet
- R_{5} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo(C_{1}-C_{6}) designa una cadena hidrocarbonada que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término alcoxi(C_{1}-C_{6}) designa un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término alquileno(C_{1}-C_{6}) designa una cadena hidrocarbonada bivalente, que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) designa una cadena carbonada que contiene de uno a seis átomos de carbono y de 1 a 9 átomos de halógeno,
- -
- el término anillo heteroaromático designa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
- -
- el término heterociclo de nitrógeno insaturado designa un anillo insaturado con una, dos o tres insaturaciones, de 5 a 7 miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos el átomo de nitrógeno y el resto de los heteroátomos eventualmente presentes se eligen de entre átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre,
- -
- el término eventualmente sustituido atribuido a las expresiones anillo bencénico, anillo heteroaromático, fenilo, tienilo, furilo o pirrolilo significa que estos grupos están eventualmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro o amino.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico,
tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanosulfónico, canfórico,
oxálico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se
pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, trietilamina, etc.
Entre los anillos heteroaromáticos se pueden
citar, a título no limitativo, tiofeno, piridina, furano, pirrol,
imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirimidina.
Los heterociclos de nitrógeno insaturados
preferentes son 1,2-dihidropiridina,
2,3-dihidro-1,3-tiazol
y 2,3-dihidrooxazol.
Por compuesto (3a\alpha,9b\alpha) o
(3a\beta,9b\beta) se entiende aquel compuesto donde la unión del
ciclo correspondiente es de configuración cis.
\newpage
Por compuesto (3a\alpha,11c\alpha) o
(3a\beta,11c\beta) se entiende aquel compuesto donde la unión
del ciclo correspondiente es de configuración cis.
Por compuesto (3a\alpha,9b\beta) o
(3a\beta,9b\alpha) se entiende aquel compuesto donde la unión
del ciclo correspondiente es trans.
Por compuesto (3a\alpha,11c\beta) o
(3a\beta,11c\alpha) se entiende aquel compuesto donde la unión
del ciclo correspondiente es trans.
En los compuestos de fórmula (I) preferentes,
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
hidroxilo.
Los compuestos preferentes de la invención son
aquellos en los cuales R_{1} y R_{2} forman juntos y con los
átomos de carbono que los portan un anillo bencénico y R_{3},
R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
De forma preferente, X representa un átomo de
oxígeno.
De forma ventajosa, la invención se refiere a
aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales A representa una
cadena etileno, propileno o butileno.
Más en particular, la invención se refiere a
aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales 2
representa el grupo 3 , eventualmente sustituido con
uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre
átomos de halógeno y grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro, amino y tienilo.
Otros compuestos preferentes de la invención se
refieren a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales
2 representa el grupo 4 ,
eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o
diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno y grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro y amino.
La presente invención se refiere más en
particular a aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales A
representa una cadena etileno, X representa un átomo de oxígeno,
R_{5} representa un grupo metilo y 2 representa el
grupo 5 eventualmente sustituido en posición 2' con
un átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
ciano y tienilo.
Entre los compuestos preferentes de la invención,
se pueden citar más particularmente:
- \bullet
- 3-[2-((3a\alpha,9b\alpha)-9-metoxi-1,3a,4,9b-tetrahidrocromen[3,4-c]pirrol-2(3H)il) etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- \bullet
- 3-[2-((3a\alpha,11c\alpha)-1,3a,4,11c-tetrahidrobenzo[5,6]cromen[3,4-c]pirrol-2(3H)il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, así como sus enantiómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y
- \bullet
- 3-[2-((3a\beta,11c\alpha)-1,3a,4,11c-tetrahidrobenzo[5,6]cromen[3,4-c]pirrol-2(3H)il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, así como sus enantiómeros y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
La invención se extiende igualmente a un
procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque un compuesto de fórmula (II):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido en la fórmula (I),
se somete a una hidrogenación
catalítica, para conducir al compuesto de fórmula
(III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
que
reacciona,
bien sea con un compuesto de fórmula (IV):
- en la cual A, B y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I) e Y_{1} representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo tosilato, triflato o mesilato,
o bien, en condiciones de aminación
reductora, con un compuesto de fórmula
(V):
- en la cual B y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I) y A' representa un enlace o una cadena alquileno(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificada,
para conducir al compuesto de
fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según técnicas
clásicas de purificación, del cual se separan, si se desea, sus
estereoisómeros según técnicas clásicas de separación, y que se
transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (II) para los cuales X
representa un átomo de oxígeno (compuestos de fórmula (IIa)) pueden
obtenerse a partir del compuesto de fórmula (VI):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
sobre el cual se realiza una
cicloadición con
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina
en las condiciones descritas por K. Achiwa y col. (Chem. Pharm.
Bull, 1985, 33 (7),
2762-66),
para conducir al compuesto de fórmula (VII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
el cual a continuación se
transforma, por reducción seguida de desprotección de la función
fenol, en el compuesto de fórmula
(VIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
que seguidamente se transforma en
el compuesto de fórmula (IIa) mediante una reacción de
Mitsunobu.
La configuración de la unión de ciclo del
compuesto de fórmula (IIa) así obtenido se determina según la
configuración (Z ó E) del compuesto de fórmula (VI) utilizado.
Los compuestos de fórmula (IIa) pueden obtenerse
igualmente a partir del compuesto de fórmula (IX):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
que se oxida al compuesto de
fórmula
(X):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
y que se hace reaccionar con
propiolato de metilo para conducir a la cumarina de fórmula
(XI):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
la cual se
somete:
- -
- o bien, cuando se desea acceder a un compuesto de fórmula (IIa) cuya unión de ciclo sea trans, a una reacción con metanolato de sodio, seguida de una reacción de cicloadición con N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina en las condiciones descritas por K. Achiwa y col. (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33 (7), 2762-66), y posterior reacción de reducción, para conducir a un compuesto de fórmula (VIII) cuya configuración es trans, el cual se transforma seguidamente en un compuesto de fórmula (IIa) trans mediante una reacción de Mitsunobu,
- -
- o bien, cuando se desea acceder a un compuesto de fórmula (IIa) cuya unión de ciclo sea cis, a una reacción de cicloadición con N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina en las condiciones descritas por K. Achiwa y col. (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33 (7), 2762-66), para conducir al compuesto de fórmula (XII), cuya unión de ciclo es cis:
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
- que se reduce seguidamente al compuesto de fórmula (VIII) cuya configuración es cis, el cual se transforma, a continuación, en el compuesto de fórmula (IIa) cis mediante una reacción de Mitsunobu.
Los compuestos de fórmula (II) en los cuales X
representa un grupo metileno (compuestos de fórmula (IIb)) pueden
obtenerse a partir del compuesto de fórmula (XIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la fórmula (I),
el cual reacciona con acrilato de
etilo para conducir al compuesto de fórmula
(XIV):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
que se transforma, por reducción
seguida de saponificación, en el compuesto de fórmula
(XV):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
el cual se cicla dando el compuesto
de fórmula
(XVI):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
el cual seguidamente se transforma
en el compuesto de fórmula
(XVII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
a continuación, por adición de
cianuro de litio, se obtiene el compuesto de fórmula
(XVIII):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
del cual se transforman sus grupos
ciano en grupos carboxi antes de someterlos a una condensación, para
conducir al compuesto de fórmula
(XIX):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
que seguidamente se hace reaccionar
con bencilamina para conducir al compuesto de fórmula
(XX):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido anteriormente,
que se transforma, por reducción,
en el compuesto de fórmula
(IIb).
La invención se extiende también a las
composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo un
compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes,
no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones
farmacéuticas según la invención, se pueden citar en particular
aquellas adecuadas para su administración oral, parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), nasal, los comprimidos
simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas,
supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones
inyectables, suspensiones bebibles, etc.
La posología útil se adapta según la naturaleza y
la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la
edad y el peso del paciente y posibles tratamientos eventualmente
asociados. Esta posología varía de 0,5 mg a 2 g cada 24 horas en una
o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
Los productos de partida utilizados son o bien
productos conocidos o bien se preparan siguiendo métodos de síntesis
conocidos.
Las estructuras de los compuestos descritos en
los ejemplos se determinaron según las técnicas espectrométricas
usuales (infrarrojos, RMN, espectrometría de masa).
Fase
A
A una solución enfriada a 5ºC que contenía 120
mmol cis-(2,6-dimetoxi)cinamato de metilo y
0,1 ml de ácido trifluoroacético en 150 ml de acetato de etilo, se
añadieron lentamente 100 mmol de
N-bencil-N-(metoximetil)trimetilsililmetilamina.
El medio de reacción se llevó de 30ºC a 55ºC en 75 minutos. Se
añadieron entonces 0,75 g de carbonato de potasio y el conjunto se
mantuvo bajo agitación 15 minutos. Después de filtración y
evaporación de los disolventes, el residuo se recuperó con 100 ml de
acetato de etilo y la solución se llevó a 50ºC. Se añadieron
entonces 110 mmol de ácido oxálico en solución en 100 ml de acetona
con fuerte agitación. Ésta se mantuvo durante 15 horas. Tras
filtración y posterior lavado con éter, el oxalato obtenido se trató
con dos equivalentes de hidróxido potásico 1N para conducir al
producto esperado.
Fase
B
A 120 mmol de hidruro de
litio-aluminio en suspensión en 800 ml de
tetrahidrofurano a +5ºC se añadieron 100 mmol del compuesto obtenido
en la fase precedente en solución en 400 ml de tetrahidrofurano.
Después de una hora de agitación a esta temperatura, el medio se
trató mediante adición lenta de 11 ml de agua, 15 ml de hidróxido
sódico 2N y 26 ml de agua. El medio se agitó durante 10 horas y
luego se filtró. El disolvente se evaporó para conducir al producto
esperado.
Fase
C
A 8,9 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 170 ml de diclorometano, se añadieron 44,5 ml de una
solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. El medio de
reacción se colocó 8 horas a reflujo y luego se trató con hidróxido
sódico concentrado durante una hora. El medio se neutralizó entonces
con ácido clorhídrico. Después de extracción con diclorometano, el
producto esperado se obtuvo tras purificar el residuo mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol
95/5).
Fase
D
A 80 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 1 litro de tetrahidrofurano se adicionaron,
sucesivamente, 120 mmol de dietilazodicarboxilato y 120 mmol de
trifenilfosfina. El medio se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. El disolvente se evaporó y el producto bruto se recuperó en 1
litro de éter isopropílico y se llevó a reflujo durante una hora. El
precipitado obtenido se eliminó y el filtrado se concentró antes de
ser cromatografiado (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 70/30).
El producto obtenido se salificó con ácido clorhídrico.
\newpage
Fase
E
11,6 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 50 ml de dimetilformamida se añadieron a una solución
que contenía 14 mmol de hidruro de sodio en 50 ml de
dimetilformamida. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron
11,6 mmol de yoduro de metilo. Después de 1 hora a temperatura
ambiente y posterior hidrólisis, se evaporaron los disolventes. El
residuo se recuperó entonces con agua. Después de extracción con
éter, secado y evaporación, el producto esperado se obtuvo después
de purificar el residuo por cromatografía en columna de sílice
utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
(75/25).
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 68,77 | 6,68 | 4,22 | 10,68 |
| Encontrado | 68,66 | 4,48 | 4,45 | 10,97 |
Fase
F
50 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se pusieron en solución en una mezcla de 200 ml de
metanol y 50 ml de agua. Se añadieron 50 mmol de una disolución 5N
de ácido clorhídrico en etanol. Después de adición de 2 gramos de
dihidróxido de paladio, el medio de reacción se colocó bajo
atmósfera de hidrógeno. Tras la absorción del volumen teórico de
hidrógeno, el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. El
residuo obtenido se trató con hidróxido sódico 1N y se extrajo con
diclorometano para conducir al producto esperado.
Fase
G
A 7 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 100 ml de acetonitrilo se adicionaron 7 mmol de
carbonato de potasio. El medio se llevó a 60ºC. Se adicionaron
entonces, de una sola vez, 7 mmol de
3-(2-cloroetil)-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(preparada según Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110).
El medio se llevó a 80ºC durante 18 horas. Después de enfriamiento y
adición de agua, el medio se extrajo con diclorometano, luego se
lavó y se secó. Después de filtración y evaporación de los
disolventes, el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5). El producto obtenido
se salificó con ácido clorhídrico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 59,49 | 5,86 | 9,05 | 15,27 |
| Encontrado | 59,57 | 5,89 | 9,09 | 15,41 |
Fase
A
A 416 mmol de
2,4-dimetoxi-3-metilbenzaldehido
en solución en 200 ml de diclorometano se añadieron 624 mmol de
ácido meta-cloroperbenzoico. El medio de
reacción se llevó a reflujo durante 5 horas antes de ser filtrado.
El filtrado se lavó 3 veces con 200 ml de una disolución saturada de
NaHCO_{3}, luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de
evaporación del disolvente, el producto bruto se recuperó con 400 ml
de metanol. Se añadieron 624 mmol de una disolución de KOH al 10%.
El medio se agitó durante una hora y luego se llevó a pH = 4 con una
disolución 1N de ácido clorhídrico. Después de una hora de
agitación, el volumen se redujo a 1/3. El producto bruto se recuperó
en 400 ml de agua y se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas se recogieron y se secaron. Después de evaporación de los
disolventes, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía
en columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 90/10)
para conducir al producto esperado.
\newpage
Fase
B
A 270 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en solución en 500 ml de ácido metanosulfónico anhidro se
añadieron 270 mmol de propiolato de metilo. El medio de reacción se
llevó a 90ºC durante 30 minutos, luego se refrigeró a 0ºC. Después
de adición lenta de agua, el medio se extrajo con diclorometano. Las
fases orgánicas se recogieron, se lavaron con una disolución 1N de
hidróxido sódico y luego se secaron. Después de evaporación de los
disolventes, el residuo obtenido se trituró en éter etílico y se
filtró para conducir al producto esperado.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases A y B del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase
D
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase D del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,10 | 6,97 | 3,73 | 9,43 |
| Encontrado | 66,90 | 7,00 | 3,92 | 9,57 |
Fase
E
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase F del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase
F
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente. El producto obtenido se
salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 61,07 | 5,80 | 6,89 |
| Encontrado | 61,73 | 6,03 | 7,19 |
Fase
A
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C a F del Ejemplo 2 a partir de
benzo[f]cromen-3-ona.
\newpage
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,30 | 5,54 | 7,96 |
| Encontrado | 67,87 | 5,57 | 7,79 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando como
productos de partida el compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo
3 y
6-(2-cloroetil)-7-metiltiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona.
El producto obtenido se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 63,03 | 5,10 | 7,87 | 6,01 |
| Encontrado | 62,91 | 5,08 | 7,77 | 5,83 |
Fase
A
A 60 mmol de
3-(2-cloroetil)-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(preparada según Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110)
en 140 ml de sulfóxido de dimetilo se añadieron 120 mmol de cianuro
potásico. El medio de reacción se colocó a 100ºC durante 3 horas.
Después de evaporar el sulfóxido de dimetilo, el producto bruto se
recuperó con diclorometano y agua, se extrajo con diclorometano. Las
fases orgánicas se lavaron y se secaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol
95/5), a continuación el producto obtenido se colocó en solución con
100 ml de diclorometano. El medio se refrigeró a -70ºC y
se introdujeron 120 mmol de hidruro de diisobutilaluminio. Después
de 2 horas de agitación a esta temperatura, el medio se trató con 50
ml de metanol y 100 ml de agua, la fase orgánica se lavó y se secó
para conducir al producto esperado
Fase
B
A 10 mmol del compuesto descrito en la Fase A del
Ejemplo 3 en solución en 1,2-dicloroetano se
añadieron 10 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente, a
continuación 14 mmol de triacetoxiborohidruro de sodio. Después de 4
horas de agitación, se añadió agua, luego el medio de reacción se
decantó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas
se secaron, se filtraron y evaporaron. El residuo así obtenido se
purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente:
diclorometano/metanol 95/5), para conducir, después de salificación
con ácido fumárico, al producto esperado.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 72,03 | 6,04 | 8,69 |
| Encontrado | 71,68 | 5,95 | 8,59 |
Fase
A
A 1,26 mol de
naftalen-2-ilmetanol en 1,5 l de
tolueno se añadieron lentamente 3,8 mol de cloruro de tionilo. El
medio se colocó seguidamente a reflujo durante dos horas. Después de
enfriamiento, el disolvente se evaporó. El producto bruto se
recuperó dos veces con tolueno y se evaporó. El aceite obtenido se
recuperó con diclorometano, se lavó y se secó. Después de filtración
y evaporación, el aceite obtenido se destiló para conducir al
producto esperado.
Fase
B
A 863 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 206 ml de tributilamina se añadieron 1,07 mol de
acrilato de etilo y 10 mmol de acetato de paladio. El medio de
reacción se llevó a reflujo durante cinco horas. Después de
enfriamiento, el medio se hidrolizó y se extrajo una vez con
diclorometano. La fase orgánica se lavó con una disolución de ácido
clorhídrico 1N, luego con agua antes de secarse. El producto se
purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo (95/5) para conducir al producto
esperado.
Fase
C
A 490 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 3 l de etanol, se añadieron 7 g de paladio/carbono al
10%. El medio se colocó bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la
absorción de la cantidad teórica de hidrógeno, el medio se filtró y
el disolvente se evaporó para conducir al producto esperado.
Fase
D
A 484 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 1,5 l de etanol, se adicionaron 490 ml de una solución
titulada de hidróxido sódico 2N. El medio se llevó y mantuvo a
reflujo durante una hora. A continuación se evaporó el etanol. El pH
se llevó a un valor de 5-6 con ácido clorhídrico 1N.
El precipitado formado se filtró y lavó con agua para conducir al
producto esperado.
Fase
E
A 550 g de ácido polifosfórico se añadieron 240
mmol del compuesto obtenido en la fase precedente. El medio de
reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas, luego se vertió sobre
hielo. Después de una hora de agitación, el precipitado formado se
filtró, se lavó con agua y se secó para conducir al producto
esperado.
Fase
F
A 207 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 500 ml de tetrahidrofurano se adicionaron
sucesivamente 243 mmol de cianuro de trimetilsilano, luego 16 mmol
de una disolución 0,5M de cianuro de litio en dimetilformamida. El
medio de reacción se agitó durante 2 horas, luego se vertió sobre
hielo y se extrajo 4 veces con éter. Las fases orgánicas se
recogieron y lavaron con agua antes de secarse. Después de
filtración, los disolventes se evaporaron. El residuo se colocó en
solución en 325 ml de piridina. Se adicionaron 42 ml de POCl_{3}.
El medio se colocó a 100ºC durante 3 horas y luego se refrigeró
antes de vertirse en 400 ml de ácido clorhídrico helado. Después de
adición de diclorometano, el medio se decantó y luego se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron y luego se
secaron. Después de filtración, los disolventes se evaporaron. El
residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílice
(eluyente: ciclohexano/diclorometano 70/30) para conducir al
producto esperado.
\newpage
Fase
G
A 87 mmol de ácido acético se adicionaron 105
mmol de una disolución 0,5M de cianuro de litio, luego, a 5ºC, 82
mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 500
ml de dimetilformamida. El medio de reacción se llevó a 100ºC
durante dos horas antes de ser refrigerado, secado y vertido sobre
hielo. El precipitado obtenido se filtró y lavó para conducir al
producto esperado.
Fase
H
Ácido
1,2,3,4-tetrahidrofenantren-3,4-dicarboxílico
A 68 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadieron sucesivamente 42 ml de ácido acético y luego
84 ml de ácido clorhídrico concentrado. El medio de reacción se
llevó a reflujo durante 5 días antes de ser refrigerado y vertido en
un litro de agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las
fases orgánicas se recogieron y secaron. Después de filtración y
evaporación del disolvente, el residuo obtenido se purificó por
cromatografía (eluyente: diclorometano/metanol/ácido acético
95/5/0,5) para conducir al producto esperado.
Fase
I
A 37 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente se añadieron 1,67 mol de anhídrido acético. El medio de
reacción se llevó a reflujo durante 2 h, luego se evaporó a
sequedad. El residuo obtenido se trituró en éter para conducir al
producto esperado en forma de cristales.
Fase
J
A 18 mmol del compuesto obtenido en la fase
precedente en 400 ml de tolueno se adicionaron 18 mmol de
bencilamina. El medio de reacción se llevó a reflujo durante 30
horas. Se añadieron 70 ml de una disolución 0,1N de ácido
clorhídrico. El medio se decantó. La fase orgánica se secó, se
filtró y luego se evaporó. El residuo obtenido se purificó por
cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/ciclohexano
60/40) para conducir al producto esperado.
Fase
K
Sobre 93 mmol de hidruro de
aluminio-litio se vertieron 180 ml de éter anhidro.
Después de enfriamiento a 10ºC, se añadieron 15,5 mmol del compuesto
obtenido en la fase precedente en solución en 250 ml de
diclorometano. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y luego se refrigeró a -10ºC. Se
añadieron lentamente 90 ml de agua. El gel obtenido se filtró y lavó
con abundante diclorometano. Las fases orgánicas y el filtrado se
reunieron y decantaron. La fase orgánica se secó, se filtró y luego
se evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 80/20). El producto
obtenido se salificó con ácido clorhídrico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 78,95 | 6,91 | 4,00 | 10,13 |
| Encontrado | 78,60 | 6,99 | 4,28 | 10,04 |
Fase
L
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases F y G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente. El producto obtenido se
salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,49 | 5,88 | 7,85 |
| Encontrado | 70,84 | 5,94 | 7,99 |
Fase
A
A 70 mmol del compuesto obtenido en la Fase B del
Ejemplo 2 en 100 ml de metanol se añadieron lentamente 205 mmol de
una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. El medio de
reacción se llevó a reflujo durante 4 horas antes de ser hidrolizado
con una disolución de ácido clorhídrico 1N. El precipitado se
filtró, se lavó con agua y se secó para conducir al producto
esperado.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases C y D del Ejemplo 2 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 67,10 | 6,97 | 3,73 | 9,43 |
| Encontrado | 67,15 | 7,13 | 3,76 | 9,73 |
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en las Fases F y G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la fase precedente. El producto obtenido se
salificó con ácido fumárico.
Fase
A
El producto se preparó según un protocolo
descrito en la literatura (Liebigs Ann. Chem. 1973,
103-110) utilizando
2-amino-5-cloropiridina
como reactivo de partida.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando el
compuesto descrito en la fase precedente y el compuesto obtenido en
la Fase A del Ejemplo 3 (el producto se salificó con ácido
fumárico).
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 63,21 | 4,97 | 7,18 | 6,08 |
| Encontrado | 62,98 | 5,08 | 7,03 | 6,19 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 utilizando como producto de
partida la
7-cloro-3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
preparada en la Fase A del Ejemplo 8 en lugar de
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto obtenido se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 59,44 | 5,50 | 7,17 | 6,05 |
| Encontrado | 58,94 | 5,43 | 6,97 | 6,34 |
Fase
A
El producto se preparó como en las Fases
A-F del Ejemplo 1 a partir de ácido
cis-(2,3-dimetoxi)cinámico.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo a partir del
compuesto preparado en la fase precedente según el modo operativo
utilizado en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando
6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona.
El producto se salificó con ácido fumárico
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 58,47 | 5,30 | 8,18 | 6,24 |
| Encontrado | 58,78 | 5,22 | 8,27 | 6,20 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase G, utilizando como
productos de partida el compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo
10 y
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto obtenido se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,90 | 5,76 | 8,28 |
| Encontrado | 63,03 | 5,77 | 7,91 |
Fase
A
El producto se preparó según el procedimiento
descrito en la Fase A del Ejemplo 8 utilizando
2-amino-5-bromopiridina
como reactivo de partida.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11 a partir del compuesto del
Ejemplo 10 y de la pirimidinona preparada en la fase precedente. El
producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Br% | |
| Calculado | 55,30 | 4,81 | 7,17 | 13,63 |
| Encontrado | 54,02 | 4,75 | 7,12 | 13,81 |
Fase
A
El producto se preparó según el procedimiento
descrito en la Fase A del Ejemplo 8 utilizando
2-amino-5-metilpiridina
como reactivo de partida.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 a partir del
compuesto preparado en la fase precedente y del compuesto de la Fase
A del Ejemplo 3. El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,75 | 5,77 | 7,76 |
| Encontrado | 67,96 | 5,60 | 7,67 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase G, utilizando como
productos de partida el compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo
13 y el producto de la Fase E del Ejemplo 2. El producto se salificó
con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 63,70 | 6,24 | 7,43 |
| Encontrado | 63,57 | 6,09 | 7,36 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Fase G, utilizando como
productos de partida el compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo
3 y el producto obtenido en la Fase A del Ejemplo 12. El producto se
salificó con ácido fumárico
\newpage
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Br% | |
| Calculado | 59,41 | 4,65 | 6,93 | 13,18 |
| Encontrado | 59,04 | 4,69 | 6,81 | 12,93 |
Fase
A
Se añadieron, a 0ºC, 64 ml de una solución molar
de tribromuro de boro en diclorometano a una solución de 20 g del
compuesto descrito en la Fase D del Ejemplo 2. Después de tres horas
de agitación a 20ºC, se hidrolizó con 200 ml de una disolución
saturada de bicarbonato de sodio y se decantó la fase orgánica. El
residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol
98/2.
Fase
B
El producto preparado en la fase precedente se
desbenciló aplicando el modo operativo descrito en la Fase F del
Ejemplo 1.
Fase
C
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando como
reactivo de partida el compuesto descrito en la fase precedente y
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 62,56 | 5,81 | 7,82 |
| Encontrado | 61,61 | 5,97 | 7,42 |
Fase
A
Una mezcla de 5,7 g de
2-acetil-5-hexenoato
de metilo, 3,15 g de 2-aminopiridina y 0,65 g de
ácido polifosfórico se colocó durante 2 horas a 160ºC. A
continuación se adicionaron en frío 30 ml de agua y se extrajo todo
con diclorometano. El residuo obtenido después de la evaporación del
disolvente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol 98/2.
Fase
B
A una solución de 5,4 g del producto obtenido en
la etapa precedente en 100 ml de tetrahidrofurano se añadieron 55,2
ml de una solución molar de borano en tetrahidrofurano. Después de
una hora se refrigeró a 0ºC y se adicionaron 10 ml de agua y luego
25,4 g de borato de sodio. Se dejó agitar una hora y luego se
concentró, se recuperó el residuo en 100 ml de agua y se extrajo con
diclorometano. Después de evaporar el disolvente, el residuo
obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/metanol 98/2.
\newpage
Fase
C
Una mezcla de 4,5 g del producto obtenido en la
etapa precedente y 8,1 g de
1-hidroxi-1-oxo-benzo[d][1,2]iodoxol-3-ona
en 200 ml de tetrahidrofurano se colocó 3 horas a reflujo. Se filtró
en frío y se concentró el filtrado.
Fase
D
La secuencia de la síntesis se realizó aplicando
el modo operativo descrito en la Fase B del Ejemplo 5 a partir del
aldehído obtenido en la fase precedente.
El producto se salificó con ácido fumárico
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,06 | 5,89 | 7,26 |
| Encontrado | 67,25 | 5,85 | 6,82 |
Fase
A
Separación del racemato
1,2,3,3a,4,11c-hexahidrobenzo[5,6]cromen[3,4-c]pirrol:
Se disolvieron 53,6 g del producto obtenido en la Fase A del
Ejemplo 3 en 450 ml de etanol y se llevó todo a reflujo. Se añadió
una solución de 85,2 g de ácido
(+)2,3-dibenzoil-D-tártrico
en 450 ml de etanol. Se filtró el precipitado 12 horas más tarde. Se
recristalizó este precipitado tres veces en una mezcla etanol/agua:
85/15. El compuesto se obtuvo en forma de base después del
tratamiento con hidróxido sódico acuoso.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando como
productos de partida el enantiómero preparado en la fase precedente
y
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,30 | 5,54 | 7,96 |
| Encontrado | 68,24 | 5,41 | 8,12 |
Fase
A
Separación del racemato
1,2,3,3a,4,11c-hexahidrobenzo[5,6]cromen
[3,4-c]pirrol: Se disolvieron 10,3 g del
producto obtenido en la Fase A del Ejemplo 3 en 200 ml de etanol y
se llevó todo a reflujo. Se añadió una solución de 16,4 g de ácido
(-)2,3-dibenzoil-L-tártrico
en 200 ml de etanol. Se filtró el precipitado 12 horas más tarde. Se
recristalizó este precipitado tres veces en una mezcla etanol/agua:
85/15. El compuesto se obtuvo en forma de base después de
tratamiento con hidróxido sódico acuoso.
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando como
productos de partida el enantiómero preparado en la fase precedente
y
3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,30 | 5,54 | 7,96 |
| Encontrado | 68,85 | 5,45 | 7,81 |
Fase
A
A una solución de 100 g de
2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
en 2 l de acetona se añadieron 79,5 ml de bromuro de alilo y luego,
progresivamente, 272 g de carbonato de potasio. Se llevó 4 horas a
reflujo y luego se filtró, se concentró a vacío el filtrado, se
recuperó el residuo con 1 l de diclorometano y se lavó esta solución
con ayuda de una disolución de hidróxido de sodio normal, luego con
una disolución de cloruro sódico saturada. Se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío.
Fase
B
Se calentó a 200ºC durante 15 horas una solución
de 125 g del producto obtenido en la Fase A en 300 ml de
N,N-dimetilanilina. Se evaporó seguidamente el
disolvente a vacío, se recuperó el residuo en 1 l de éter
isopropílico, se extrajo esta solución 10 veces con 100 ml de una
disolución de hidróxido de sodio normal, luego se aciduló el
conjunto de estos extractos con ácido clorhídrico 3N. Se extrajo
entonces la solución acuosa ácida con diclorometano, se secó y se
concentró la fase orgánica.
Fase
C
Se llevó 5 horas a reflujo una mezcla de 108 g
del producto obtenido en la fase precedente, 74,4 g de sulfato de
dimetilo, 233 g de carbonato de potasio en 2 l de acetona. Se filtró
en frío y se concentró la solución obtenida. El residuo se recuperó
en éter isopropílico, se lavó con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio y luego con agua. Se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente
una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 96/4.
Fase
D
Se hidrogenaron a temperatura ambiente y bajo
presión atmosférica 64 g del producto obtenido en la Fase C con la
ayuda de 35 g de catalizador de Wilkinson (cloruro de
tristrifenilfosfina-rodio) en 500 ml de benceno. El
producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
92/8.
\newpage
Fase
E
La secuencia de la síntesis se realizó aplicando
los modos operativos descritos en el Ejemplo 2 (Fases A a F)
utilizando el aldehído obtenido en la fase precedente como reactivo
de partida.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 64,24 | 6,43 | 7,25 |
| Encontrado | 63,33 | 6,30 | 7,05 |
Fase
A
El producto se preparó siguiendo el modo
operativo descrito en la Fase C del Ejemplo 18 utilizando
7-cloro-3-(2-hidroxietil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
como reactivo de partida, obtenido siguiendo un procedimiento
descrito en la literatura (Liebigs Ann. Chem. 1973,
103-110).
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 5 utilizando el
compuesto preparado en la Fase A del Ejemplo 19 y el aldehído
preparado en la fase precedente.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 64,11 | 5,02 | 7,48 | 6,31 |
| Encontrado | 63,82 | 5,02 | 7,35 | 6,63 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 5 utilizando el
compuesto preparado en la Fase A del Ejemplo 20 y el aldehído
preparado en la Fase A del Ejemplo 22. El producto se salificó con
ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 64,11 | 5,02 | 7,48 | 6,31 |
| Encontrado | 64,30 | 4,92 | 7,53 | 6,56 |
A una solución de 1,83 mmol del compuesto
obtenido en el Ejemplo 15 en 12 ml de dimetilformamida se añadieron,
bajo atmósfera inerte, 1,1 mmol de cianuro de zinc y 0,073 mmol de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se calentó el medio
de reacción 12 horas a 90ºC. Se evaporó el medio de reacción, se
recuperó con cloruro de metileno, se filtró sobre celita y luego se
evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre
sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5). El producto se
salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 68,52 | 5,18 | 10,58 |
| Encontrado | 68,63 | 5,05 | 10,58 |
Fase
A
En un matraz y bajo paso de argon se mezclaron 5
g de
7-bromo-3-(2-hidroxietil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
6,2 ml de
tributil-tiofen-2-il-estaño,
1 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 250 ml de
N-metilpirrolidona. Se llevó esta solución a 130ºC
durante 2 horas y luego se evaporó el disolvente a vacío, se
recuperó el residuo en 200 ml de diclorometano, se lavó la solución
con una disolución de fluoruro de potasio al 10%, se filtró, se
decantó la fase orgánica y se lavó con agua. Después de secado sobre
sulfato de magnesio y evaporación, el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente
una mezcla diclorometano/metanol
95/5.
95/5.
Fase
B
El producto de la fase precedente se transformó
en el derivado clorado aplicando un modo operativo descrito en la
literatura (Liebigs Ann.Chem. 1973, 103-110).
Fase
C
La secuencia de la síntesis se realizó aplicando
el modo operativo descrito en el Ejemplo 1 (Fase G) utilizando el
producto obtenido en la fase precedente en lugar de
3-(2-cloroetil)-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
El producto se salificó con ácido fumárico.
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | S% | |
| Calculado | 66,98 | 5,12 | 6,89 | 5,26 |
| Encontrado | 66,02 | 5,07 | 6,85 | 4,94 |
Fase
A
Este compuesto se obtuvo según el mismo protocolo
experimental que el descrito en la solicitud de patente EP 691 342
(Ejemplo 33).
Fase
B
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando el
compuesto descrito en la fase precedente y el compuesto obtenido en
la Fase A del Ejemplo 8 (el producto se salificó con ácido
fumárico).
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 66,16 | 5,16 | 8,15 | 6,88 |
| Encontrado | 66,33 | 5,10 | 8,31 | 7,40 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando el
compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 26 con
6-(2-cloroetil)-7-metil-5H-[1,3]tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona
(el producto se salificó con ácido fumárico).
| Microanálisis elemental: | ||||
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Calculado | 65,09 | 5,26 | 8,63 | 6,58 |
| Encontrado | 64,98 | 5,28 | 8,61 | 6,67 |
El producto esperado se obtuvo según el
procedimiento descrito en la Fase G del Ejemplo 1 utilizando el
compuesto descrito en la Fase A del Ejemplo 26 con
3-(2-cloroetil)-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(el producto se salificó con ácido fumárico).
| Microanálisis elemental: | |||
| C% | H% | N% | |
| Calculado | 70,90 | 5,74 | 8,73 |
| Encontrado | 70,99 | 5,70 | 8,77 |
El ensayo permitió evaluar la capacidad de los
agentes farmacológicos para inhibir las erecciones penianas
provocadas por la administración de un agonista selectivo
5-HT_{2c}, el RO 60-0175.
Ratas macho de clase Wistar con un peso de
120-140 g el día del ensayo se colocaron
individualmente en cajas de observación de plexiglas, justo después
de haber recibido el compuesto a ensayar o el vehículo. Treinta
minutos más tarde, los animales recibieron RO
60-0175 (1,25 mg/kg vía subcutánea) y se contabilizó
el número de erecciones habidas durante los 30 minutos
siguientes.
Resultados: Revelan que los compuestos de
la invención son capaces de inhibir las erecciones penianas
provocadas por la administración del agonista selectivo
5-HT_{2c}. Por consiguiente presentan un carácter
antagonista a nivel de los receptores 5-HT_{2c}. A
título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 tiene una dosis de
inhibición 50 (ID_{50}) de 2,6 mg/kg, s.c.
Los animales utilizados fueron ratones macho
CD-1. Desde su llegada, los ratones se aislaron en
jaulas individuales con alimento y bebida a voluntad. Después de un
período de aislamiento de un mes, se seleccionaron parejas de
ratones estables en cuanto a su agresividad observando cuando se
produjeron los ataques, su latencia, su número y su duración.
El ensayo se realizó una vez por semana. El día
del ensayo cada ratón de la pareja (residente e intruso) recibió una
inyección intraperitoneal del vehículo (animales control) o del
producto a ensayar (animales tratados) con un volumen de 10 ml/kg.
Después de 30 minutos, el ratón intruso se introdujo en la jaula del
ratón residente. La latencia del primer ataque, el número y la
duración de los ataques fueron entonces medidos durante un periodo
de tiempo de tres minutos.
Un producto se considera como específicamente
antiagresivo cuando disminuye el número y la duración de los ataques
con dosis no sedantes.
Resultados: Revelan que los compuestos de
la invención disminuyen de forma significativa el número y la
duración de los ataques. A título de ejemplo, el compuesto del
Ejemplo 3 presenta una dosis de inhibición 50 (ID_{50}) de 7
mg/kg, i.p.
El ensayo permitió evaluar la capacidad de los
agentes farmacológicos para inhibir el comportamiento espontáneo de
ocultamiento de bolas en el ratón, siendo esta inhibición predictiva
de acciones antidepresivas y/o antiimpulsivas.
Ratones macho de la clase NMRI con un peso de 20
a 25 g el día del ensayo, se colocaron individualmente en cajas de
macrolon conteniendo 5 cm de serrín y cubiertas por una placa de
plexiglas perforada. Veinticuatro bolas de cristal "ojo de
gato" se repartieron regularmente por el serrín por toda la caja.
Al cabo de 30 minutos de exploración libre, los animales se
retiraron de la caja y se contabilizó el número de bolas
ocultadas.
Resultados: Revelan que los compuestos de
la invención inhiben el comportamiento espontáneo de ocultamiento de
bolas en ratones. A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3
presenta una dosis de inhibición 50 (ID_{50}) de 4,1 mg/kg,
s.c.
La afinidad se determinó por ensayos de
competición con [^{3}H]-RX 821,002. Las membranas
se prepararon a partir de córtex cerebral de rata y se incubaron por
triplicado con 0,4 nM de [^{3}H]-RX 821,002 y el
compuesto a ensayar en un volumen final de 1,0 ml, durante 60
minutos a 22ºC. El tampón de incubación contiene 50 nM de
TRIS-HCl (pH 7,5), 1 mM de EDTA y 100 \muM de
GppNHp. La fijación no específica se determinó con 10 \muM de
fentolamina.
Análisis de datos: Al final de la
incubación, el medio de incubación se filtró a través de filtros
WHATMAN GF/B impregnados con un 0,1% de polietilenimina y se lavó
tres veces con 5 ml de tampón refrigerado. La radioactividad
retenida en los filtros se determinó por recuento del líquido de
centelleo. Las isotermas de aglutinación se analizaron por regresión
no lineal.
Resultados: Los compuestos de la invención
interactúan de forma específica con los receptores
\alpha_{2}-adrenérgicos; por ejemplo para el
compuesto del Ejemplo 3 con un pK_{i} de 7,5.
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos
dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 3
\dotl10 g
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2 g
Almidón de trigo
\dotl10 g
Lactosa
\dotl100 g
Estearato de magnesio
\dotl3 g
Talco
\dotl3 g
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- \bullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro o amino,
- o bien R_{1} con R_{2}, R_{2} con R_{3} o R_{3} con R_{4} forman juntos, con los átomos de carbono que los portan, un anillo bencénico eventualmente sustituido o heteroaromático eventualmente sustituido,
- \bullet
- X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno,
- \bullet
- A representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada,
- \bullet
-
2 representa un heterociclo de nitrógeno insaturado, eventualmente sustituido con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y los grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, amino, fenilo eventualmente sustituido, tienilo eventualmente sustituido, furilo eventualmente sustituido y pirrolilo eventualmente sustituido, y
- \bullet
- R_{5} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
sus enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables,
entendiéndose que:
- -
- el término alquilo(C_{1}-C_{6}) designa una cadena hidrocarbonada que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término alcoxi(C_{1}-C_{6}) designa un grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término alquileno(C_{1}-C_{6}) designa una cadena hidrocarbonada bivalente, que contiene de uno a seis átomos de carbono,
- -
- el término polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) designa una cadena carbonada que contiene de uno a seis átomos de carbono y de 1 a 9 átomos de halógeno,
- -
- el término anillo heteroaromático designa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre,
- -
- el término heterociclo de nitrógeno insaturado designa un anillo insaturado con una, dos o tres insaturaciones, de 5 a 7 miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de estos heteroátomos el átomo de nitrógeno y el resto de los heteroátomos eventualmente presentes se eligen de entre átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre,
- -
- el término eventualmente sustituido atribuido a las expresiones anillo bencénico, anillo heteroaromático, fenilo, tienilo, furilo o pirrolilo significa que estos grupos están eventualmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre átomos de halógeno y grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro o amino.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado o hidroxilo, así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros y sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1, para los cuales R_{1} y R_{2} forman juntos y
con los átomos de carbono que los portan un anillo bencénico, y
R_{3}, R_{4} representan cada uno un átomo de hidrógeno, así
como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales de adición de
un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, para los cuales X representa un átomo
de oxígeno, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales
de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, para los cuales A representa una
cadena etileno, propileno o butileno, así como sus enantiómeros,
diastereoisómeros y sus sales de adición de un ácido o de una base
farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para los cuales 2
representa el grupo 26 , eventualmente sustituido con
uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre
átomos de halógeno y los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro, amino y tienilo, así como sus
enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para los cuales 2
representa el grupo 27 , eventualmente sustituido con
uno o dos sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre
átomos de halógeno y los grupos
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, polihaloalquilo(C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, ciano, nitro y amino, así como sus
enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales de adición de un ácido o
de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, para los cuales A representa una
cadena etileno, X representa un átomo de oxígeno, R_{5} representa
un grupo metilo y 2 representa el grupo
28 , eventualmente sustituido en posición 2' con un
átomo de halógeno o un grupo seleccionado entre
alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
ciano y tienilo así como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus
sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente
aceptables.
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 2, 4 a 6 y 8 que es
3-[2-((3a\alpha9b\alpha)-9-metoxi-1,3a,4,9b-tetrahidrocromen[3,4-c]pirrol-2(3H)il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros y sus sales de adición
de un ácido farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula según una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 3 a 6 y 8 que son
3-[2-((3a\alpha,11c\alpha)-1,3a,4,11c-tetrahidrobenzo
[5,6]cromen[3,4-c]pirrol-2(3H)il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
y
3-[2-((3a\beta,11c\alpha)-1,3a,4,11c-tetrahidrobenzo[5,6]cromen[3,4-c]
pirrol-2(3H)il)etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
así como sus enantiómeros y sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptables.
11. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque un compuesto de fórmula (II):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido en la fórmula (I),
se somete a hidrogenación
catalítica para conducir al compuesto de fórmula
(III):
- en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X son como se han definido anteriormente,
que se hace reaccionar, o bien con
un compuesto de fórmula
(IV):
- en la cual A, B y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I) e Y_{1} representa un grupo saliente como, por ejemplo, un átomo de halógeno o un grupo tosilato, triflato o mesilato,
o bien, en condiciones de aminación
reductora, con un compuesto de fórmula
(V):
- en la cual B y R_{5} son como se han definido en la fórmula (I) y A' representa un enlace o una cadena alquileno(C_{1}-C_{5}) lineal o ramificada,
para conducir al compuesto de
fórmula (I), que se purifica, llegado el caso, según técnicas
clásicas de purificación, del cual se separan, si se desea, sus
estereoisómeros según técnicas clásicas de separación, y que se
transforma, si se desea, en sus sales de adición de un ácido o de
una base farmacéuticamente
aceptables.
12. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en combinación con uno o varios excipientes
o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, útiles como medicamentos antagonistas dobles
\alpha_{2}/5-HT_{2c} en el tratamiento de la
depresión, de los trastornos de comportamiento impulsivo, de la
ansiedad, de la esquizofrenia, de la enfermedad de Parkinson, de
trastornos cognoscitivos, trastornos de la líbido, disfunciones
sexuales, trastornos del apetito y trastornos del sueño.
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|---|---|---|---|
| FR0105216 | 2001-04-18 | ||
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|---|---|---|---|
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